ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ИВАНОВА АЛЕВТИНА ОЛЕГОВНА ИМПУЛЬСНОЕ НИЗКОЧАСТОТНОЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОЕ ПОЛЕ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С СОЧЕТАННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, ОБЪЕДИНЕННЫМИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 14.01.08 – педиатрия 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор С.О. Ключников Доктор медицинских наук, профессор С.А. Обрубов Москва – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ стр. ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………. 6 ГЛАВА 1. 13 1.1. Обзор литературы…………………………………………. Современные представления о синдроме дисплазии соединительной ткани………………….....………………. 1.2. Роль дисплазии соединительной ткани при патологии органов мочевой системы…………….…………………... 1.3. 22 Офтальмологические проявления нефрологической патологии………………………………………………….. 1.4. 13 28 Подходы к лечению сочетанных заболеваний, объединенных недифференцированной дисплазией соединительной ткани……………..………..…………….. 34 Материалы и методы исследований……………………… 39 2.1. Общая характеристика……..……………………………… 39 2.2. Клинические методы исследования…………..………...... 41 2.2.1. Общие клинические методы исследования детей…….… 41 2.2.2. Методы офтальмологического исследования...…..…...… 44 ГЛАВА 2. 2.2.3. Метод воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем при лечении детей с хронической болезнью почек и близорукостью, объединенными недифференцированной дисплазией соединительной ткани………..…………………………… 2.3. Материалы и методы экспериментальных исследований………………………………………………. 2.4. 46 47 Статистическая обработка результатов исследования……………………………………….……… 2 52 ГЛАВА 3. Анализ частоты и структуры нефрологической патологии, сочетающейся с близорукостью, у учащихся общеобразовательного учреждения...…………….……… ГЛАВА 4. 53 Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани у детей с заболеваниями органов мочевой системы, сочетающихся с близорукостью.......... ГЛАВА 5. 60 Экспериментальное обоснование применения импульсного низкочастотного электромагнитного поля на биологической модели хронического тубулоинтерстициального нефрита……………………..... 5.1. 67 Морфологические изменения почек при экспериментальном хроническом тубулоинтерстициальным нефрите……………..………... 5.2. 67 Особенности изменений органа зрения при экспериментальном хроническом тубулоинтерстициальном нефрите………….………….… 5.3. 80 Состояние иммунного статуса экспериментальных животных с моделью хронического тубулоинтерстициального нефрита...………..…………… 5.4. 85 Иммунотропные эффекты импульсного низкочастотного электромагнитного поля у животных с экспериментальным хроническим тубулоинтерстициальным нефритом…………………….. ГЛАВА 6. 86 Эффективность применения импульсного низкочастотного электромагнитного поля в лечении хронической болезни почек и близорукости, объединенных недифференцированной дисплазией соединительной ткани…………………...……….….……. 3 94 6.1. Анализ частоты рецидивов хронической болезни почек в отдаленные сроки после воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем…...……........ 6.2. 94 Состояние органа зрения после курса воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем……………………………………………………….. 6.3. 95 Состояние органа зрения в отдаленные сроки после воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем………………......……………... 102 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………..…………… 104 ВЫВОДЫ……………………………………….………………………….. 114 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………..………………. 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………..……………………………………... 117 4 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ БАД – биологически активная добавка ГАГ – гликозаминогликаны ГН – гломерулонефрит ДСТ – дисплазия соединительной ткани ДСТС – дисплазия соединительной ткани сердца ЗОА – запас относительной аккомодации ИЛ-1 – интерлейкин-1 ИЛ-4 – интерлейкин-4 ИЛ-8 – интерлейкин-8 ИНЭМП – импульсное низкочастотное электромагнитное поле ОМС – органы мочевой системы ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция ПЗВП – паттерн-зрительные вызванные потенциалы ПЗО – переднезадняя ось глаза ПН – пиелонефрит СТ – соединительная ткань Тc/Тk – Т-супрессоры/киллеры ТИН – тубулоинтерстициальный нефрит Т-х – Т-хелперы ФНОα – фактор некроза опухоли-α ХБП – хроническая болезнь почек ХПН – хроническая почечная недостаточность ЭРГ – электроретинографии ЭФИ – электрофизиологическое исследование NK – Natural killer cells, натуральные (естественные) киллеры OCT – optical coherence tomography, оптическая когерентная томография 5 ВВЕДЕНИЕ Рост числа хронических заболеваний, требующих «постоянного вмешательства на протяжении лет или десятилетий», является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [83, 160, 298, 333]. Особое внимание обращает неуклонный рост у детей и подростков хронических заболеваний органов мочевой системы, в первую очередь пиелонефрита (ПН), гломерулонефрита (ГН) и тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) [64, 65, 74, 80, 118, 136, 137, 218, 227, 254, 286]. Заболевания органов мочевой системы занимают второе по частоте место среди заболеваний детского возраста после ОРВИ, их распространенность варьирует от 12 до 210 на 1000 детей [21, 71, 93, 160, 161, 194, 212]. В клинической практике педиатр нередко сталкивается со сложными диагностическими требующими случаями проведения заболеваний сложного органов мочевой системы, дифференциально-диагностического поиска [212]. Поздняя диагностика и неправильная тактика ведения таких пациентов приводят к развитию у них осложнений в виде хронической почечной недостаточности. В исследованиях последних лет отмечается увеличение количества детей с хронической почечной недостаточностью [16, 74, 76, 77, 79, 80, 161]. К концу XX века было установлено, что механизмы прогрессирования различных по этиологии и патогенезу заболеваний органов мочевой системы идентичны, а меры их профилактики заключаются в замедлении прогрессирования почечной недостаточности [75, 76, 77, 79, 195, 227, 260, 261, 270, 286, 287]. В связи с этим создана концепция «Хронической болезни почек» (ХБП), которая отражает единые подходы к повышению качества лечения и улучшению исходов у пациентов с заболеваниями органов мочевой системы [74, 75, 76, 77, 79, 102, 143, 260, 261, 270, 287]. В последние годы наблюдается отчетливая тенденция к росту числа детей с хроническими соматическими заболеваниями на фоне дисплазии 6 соединительной ткани (ДСТ) [1, 5, 36, 37, 46, 62, 63, 66, 67, 68, 85, 89, 91, 103, 106, 108, 120, 127, 129, 149, 173, 174, 188, 214, 218, 220, 241]. Синдром ДСТ у детей с заболеваниями органов мочевой системы наблюдается с частотой 68,3 % [173]. Патология органа зрения является чрезвычайно распространенным явлением при ДСТ [15, 47, 106, 140, 141, 173, 187, 215, 220]. Прогрессирующая близорукость у детей часто ассоциирована с ДСТ, являясь значимым её маркером [47, 91, 140, 141, 159, 181, 187, 220]. Распространенность близорукости, сочетающейся с синдромом ДСТ, у детей школьного возраста, по данным различных авторов, находится в пределах от 39,0% до 79,2% [140, 141, 181]. Несмотря на высокую частоту патологии органов мочевой системы и органа зрения при ДСТ, данные заболевания в сочетании до настоящего времени изучены недостаточно. Вопросы тактики патогенетического лечения пациентов с ДСТ являются открытыми, единых общепризнанных подходов к ведению таких пациентов нет [66, 89, 91, 106, 149, 173]. В качестве перспективного метода лечения сочетанных заболеваний, ассоциированных с недифференцированной ДСТ можно рассматривать использование (ИНЭМП), импульсного генерируемого низкочастотного аппаратом электромагнитного ИНФИТА-М, в поля связи с полиорганностью действия данного физического фактора [15, 47, 59, 169]. Для изучения эффективности методов лечения сочетанных заболеваний возможно использование экспериментальных моделей. Однако, экспериментальные исследования, за немногими исключениями, проводятся на здоровых экспериментальных животных без моделирования патологического состояния, что затрудняет оценку истинной эффективности лечебных методов. 7 Все эти обстоятельства свидетельствуют об актуальности проблемы и требуют дальнейшей разработки новых комплексных методов лечения сочетанных заболеваний, ассоциированных с ДСТ у детей. Цель исследования: клинико-экспериментальное обоснование применения комплексного подхода к лечению детей при сочетанных заболеваниях (ХБП и прогрессирующая близорукость), объединенных недифференцированной ДСТ. Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: 1. Изучить частоту и структуру патологии органов мочевой системы, сочетающейся с близорукостью, у детей младшего и старшего школьного возраста. 2. Исследовать внешние и внутренние фенотипические признаки ДСТ у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью. 3. Оценить в условиях экспериментально индуцированной почечной патологии особенности изменений органа зрения. 4. Исследовать иммунный статус и определить влияние курса ИНЭМП на иммунологические показатели животных с моделированным хроническим ТИН. 5. Оценить электрогенез сетчатки и проводимость по зрительному нерву у детей после курса воздействия ИНЭМП. 6. Изучить эффективность применения комплексной технологии лечения детей с сочетанными заболеваниями (ХБП и прогрессирующей близорукостью), объединенными недифференцированной ДСТ. Научная новизна работы 1. У детей младшего распространенность и старшего школьного нефрологической близорукостью. 8 возраста патологии, определена сочетающейся с 2. Выявлены внешние и внутренние фенотипические признаки ДСТ у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью. 3. Определены изменения сосудистого тракта и сетчатки глаз животных в условиях индуцированной почечной патологии. 4. Экспериментально обосновано иммуномодулирующее действие ИНЭМП при ТИН. 5. Уточнены данные влияния ИНЭМП на электрогенез сетчатки и проводимость по зрительному нерву у детей. 6. Показана эффективность применения комплексного метода лечения сочетанных заболеваний (ХБП и прогрессирующая близорукость), объединенных недифференцированной ДСТ. Практическая значимость 1. Частое сочетание патологии органов мочевой системы с близорукостью указывает на целесообразность комплексного контингента пациентов на обследования данного междисциплинарном уровне, включая педиатра, офтальмолога, нефролога, кардиолога, гастроэнтеролога. 2. Разработана новая технология комплексного лечения у детей сочетанных заболеваний (ХБП и прогрессирующая близорукость), объединенных недифференцированной ДСТ. 3. Модель хронического ТИН возможно использовать в качестве оригинальной методики получения токсико-аллергического увеита в эксперименте и для иммунологических исследований при хронической воспалительной нефрологической патологии 4. Разработаны методические рекомендации для практического здравоохранения по применению комплексного лечения при сочетанных заболеваниях, объединенных недифференцированной ДСТ. 9 Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Развитие сочетанной патологии органов мочевой системы и органа зрения, объединенной ДСТ, анамнеза, отклонениями неблагоприятным обусловлено отягощенностью семейного на течением этапе внутриутробного перинатального периода, развития, частой заболеваемостью в постнатальном периоде развития. 2. ИНЭМП, генерируемое аппаратом ИНФИТА-М, в условиях индуцированной почечной патологии оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действия. 3. Комплексный метод лечения у детей сочетанных заболеваний (ХБП и прогрессирующая близорукость) позволяет снизить частоту обострений ХБП и уменьшить годичный градиент прогрессирования близорукости. Внедрение результатов исследования в практику Результаты работы внедрены в практику детского офтальмологического кабинета ФГБУ «Поликлиника № 4» Управления делами Президента РФ, поликлинического отделения Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова. Материалы проведенных исследований включены в программу лекций для студентов, клинических ординаторов, аспирантов и используются при проведении практических занятий с врачами на кафедрах госпитальной педиатрии №1 (заведующий кафедрой - профессор П.В. Шумилов), офтальмологии педиатрического факультета (заведующий кафедрой - Членкорр. РАМН, профессор Е.И. Сидоренко) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, а также при проведении лекций для врачей педиатрического корпуса ФГБУ «Поликлиника № 4» Управления делами Президента РФ (главный врач – Е.Ю. Журавлева). 10 Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Биомеханика глаза» в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий, Москва, 2009; 9-ом Съезде офтальмологов России, Москва, 2010; Юбилейной научной конференции «Невские горизонты», Санкт-Петербург, 2010; I-ой Всероссийской конференции «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы», Москва, 2010; II-ой Всероссийской конференции «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы» Москва, 2011; VII Международной конференции по реабилитологии, Москва, 2011; научной конференции офтальмологов «Невские горизонты», Санкт- Петербург, 2012; научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2013; научной конференции офтальмологов «Невские горизонты», Санкт-Петербург, 2014. Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета (заведующий кафедрой - профессор П.В. Шумилов) и кафедры офтальмологии педиатрического факультета (заведующий кафедрой – член-корр. РАМН, профессор Е.И. Сидоренко) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России от 30.01.2014 г. Публикации По теме диссертации опубликовано 29 научных работ. Из них 13 работ в журналах и изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией. Получено 2 патента РФ на изобретения: № 2371146 от 27.10.2009 г. и № 2373970 от 27.11.2009 г. Подана заявка на изобретение 11 (регистрационный номер 2013152177 от 25.11.2013 г.) в ФГБУ «Федеральный институт промышленной собственности». Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных данных (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 14 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 339 источников, в том числе 226 отечественных и 113 иностранных. 12 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о синдроме дисплазии соединительной ткани Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – это группа генетически гетерогенных и клинически полиморфных патологических состояний, объединенных нарушением формирования соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах [91]. Впервые данный синдром была описан в 1682 году хирургом из Амстердама J.Van Meekeren, затем Вильямсом (1876 г.), а также русским исследователем А.Н.Черногубовым (1891 г.) и Марфаном (1896 г.). В дальнейшем описали ДСТ Ehlers (1901 г.) и Danlos (1908 г.) [91, 92, 126, 189, 238, 273, 288, 314, 339]. ДСТ характеризуется распространенностью в популяции, прогредиентностью течения, полиорганностью поражения, клиническим полиморфизмом. Эти особенности обусловлены многообразием функций, повсеместным распространением в организме соединительной ткани и приводят к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях [26, 66, 89, 90, 92, 149, 189, 190, 225, 239, 316, 274]. Соединительная ткань (СТ) составляет около 50% всей массы тела и выполняет многообразные и жизненно важные функции, обеспечивая структуру органов и тканей, постоянство тканевой проницаемости, водносолевого равновесия, иммунологическую защиту [20, 26, 91, 125, 189, 193, 197]. Собственно СТ состоит из клеточных элементов, волокнистых структур и основного (межуточного) вещества. Фибробласты являются основными специфическими клетками СТ, в них осуществляется синтез и секреция коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон, гликопротеинов, протеогликанов и ферментов. Кроме фибробластов в биосинтезе макромолекул СТ принимают участие тучные 13 клетки. Макрофаги и плазматические клетки занимают ведущее место в обеспечении защитной функции СТ в организме. Ретикулярные клетки осуществляют синтез ретикулярных и тонких коллагеновых волокон. Волокнистые структуры СТ представлены коллагеновыми, эластическими и ретикулярными волокнами, состоящими из коллагена и эластина. На долю коллагена в целом приходится около 30% всех белков организма. Особенности метаболизма и функции коллагена оказывают существенное влияние на формирование и развитие органов и систем человека. Пространство между волокнами заполнено комплексами полисахаридов – гликозаминогликанами и их соединениями с белками – протеогликанами и гликопротеидами [14, 17, 125, 128, 131, 189, 193, 197, 248, 325, 336]. В настоящее время идентифицировано 19 типов коллагеновых белков, включающих более чем 30 полипептидных альфа-цепей, гены которых расположены на 12-ти хромосомах. Каждая альфа-цепь содержит в среднем около 1000 аминокислотных остатков. Сложное строение коллагена определяется чередованием молекул пролина, глицина, лизина, а также свойственных коллагену их гидроксильных форм – оксилизина и оксипролина. Коллагеновые белки подразделяют на 2 класса. К первому классу относят интерстициальные коллагены (I, II, III, V типов), составляющие 95% коллагеновых белков. Второй класс представлен нефибриллярными (минорными) коллагенами (IV, VI –XIX типов) [17, 264]. В основе ДСТ лежат молекулярно-генетические онтогенетические механизмы, которые приводят к изменениям структуры и функции соединительной ткани. Аномалии десмогенеза тесно связаны как с нарушениями синтеза коллагена и фибриллогенеза, так и с нарушением его биодеградации, ферментопатиями, дефектом фибронектина, эластина, гликопротеидов, протеогликанов, а также дефицитом различных кофакторов ферментов (меди, цинка, аскорбиновой кислоты, кислорода и др.), участвующих в образовании 14 поперечных ковалентных связей для стабилизации коллагеновых структур [132, 193, 246, 248, 252, 256, 267, 281, 289, 300, 307, 326, 332]. Ведущее значение в развитии клиники ДСТ имеют мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, ответственных за формирование компонентов экстрацеллюлярного матрикса, многочисленных ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании коллагена и процессов фибриллогенеза [90, 247, 264, 275, 304, 340]. Удлинение (инсерция) или укорочение (деления) цепи коллагена, разнообразные точковые мутации, сопровождающиеся заменой даже одной аминокислоты, вызывают нарушение образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его термической стабильности, замедление спиралеобразования, изменение посттрансляционных модификаций и усиление внутриклеточного распада [87, 236, 238, 239, 268, 306]. Аномальные тримеры коллагена гиперчувствительны не только к подъему температуры, но и изменению рН, механическим нагрузкам [268, 295, 300, 301, 302]. В свою очередь, нарушение биологических свойств коллагена приводит к проградиентности соединительнотканных нарушений на уровне тканей и организма в целом [87, 226]. Имеются данные о роли экзогенных факторов в развитии дезорганизации соединительной ткани. B. Steinmann с соавторами [321] показал, что разнообразие клинических проявлений ДСТ можно объяснить не только наличием различных мутантных генов или вариабельной экспрессивностью одного гена, но также действием средовых факторов. Высокая частота патологии соединительной ткани может быть обусловлена также патогенными воздействиями неблагоприятной экологической обстановки, плохого питания, стрессов, имевшими место в онтогенезе [50, 200, 221, 229, 245, 247, 282, 308, 309, 327, 321]. Выделяют дифференцированные и недифференцированные формы ДСТ [94, 104, 274, 321]. 15 К дифференцированным (синдромным) ДСТ относятся болезни монофакторного характера с установленным генным дефектом и, как правило, выраженной и четко очерченной клинической симптоматикой. Классическим примером дифференцированных коллагенопатии - синдромы ДСТ являются наследственные Марфана, Элерса-Данлоса и Альпорта, возникновение которых обусловлено мутациями в генах, контролирующих синтез определенных типов коллагена. Распространенность дифференцированных форм ДСТ в популяции составляет 0,9% [67, 68, 89, 149, 229, 238, 340]. Дифференцированные ДСТ характеризуются тяжелым течением и осложнениями, наиболее серьезными из них являются расслоение и разрыв аневризмы аорты, декомпенсация врожденных пороков сердца, спонтанные разрывы внутренних органов [67, 68, 89, 149, 231, 237, 238]. В клинической практике гораздо чаще приходится сталкиваться с многочисленными недифференцированными формами ДСТ. Недифференцированные ДСТ диагностируются в тех случаях, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в один из дифференцированных синдромов [39, 66, 89, 149] В их возникновении играют роль как мутации большого числа генов (наследственная отягощенность в 79,68% случаев), так и воздействие разнообразных факторов внешней среды (заболевания матери в первом триместре беременности, тератогенный эффект медикаментов, влияние неблагоприятных экологических факторов и т.д.). В патогенезе недифференцированной дисплазии соединительной ткани значимую роль играют генные полиморфизмы [101]. Распространенность недифференцированных форм ДСТ в популяции составляет 34,25% [66, 67, 68, 89, 94, 173]. Недифференцированная ДСТ иногда может напоминать одну из известных дифференцированных наследственных болезней (так называемые неклассифицированные комплексы дефектов развития с марфаноподобным или элерсоподобным 16 фенотипом), но обычно имеет невыраженные клинические проявления [40, 104, 106, 150, 165, 289, 308]. Распространенность в популяции, разнообразие возможных осложнений определяют актуальность проблемы своевременной диагностики недифференцированной ДСТ. Однако диагноз недифференцированная ДСТ редко встречается в медицинской документации. Во многих врачебных специальностях выделены нозологические формы, представляющие собой отдельные проявления наследственной «слабости» соединительной ткани со стороны определенного органа или системы. Подобная практика не ориентирует практического врача на целенаправленный поиск системных проявлений ДСТ, выходящих за рамки его специальности или не имеющих клинической манифестации [20, 106, 133, 135, 207, 274, 289, 305, 324, 337]. Помимо чрезвычайного полиморфизма симптоматики, непопулярность диагноза недифференцированной ДСТ обусловлена и отсутствием единых подходов к возможности лабораторной и инструментальной молекулярно-генетических методов диагностики. диагностики, Так, столь значимых в верификации синдромов Марфана и Элерса-Данлоса, ограничены при недифференцированной ДСТ в связи с генетической неоднородностью недифференцированной ДСТ. Открытие новых генов, имеющих отношение к данной патологии, перспективны с точки зрения понимания её клинического полиморфизма, а не диагностики [90, 91, 101, 104, 149, 188, 207, 237, 282, 289, 300, 308]. Относительное значение при недифференцированной ДСТ имеет и генеалогический анализ. Несмотря на существование семейных случаев клинических вариантов недифференцированной ДСТ, определенный тип наследования прослеживается далеко не всегда, а клиническое разнообразие и бессимптомное течение многих проявлений данной патологии делает малоинформативным изучение семейного анамнеза [135, 165]. 17 Ограниченными возможностями в диагностике ДСТ обладают и биохимические методы исследования, в частности определение экскреции с суточной мочой оксипролина – одной из основных аминокислот коллагена. Если при дифференцированной оксипролинурия, то ДСТ наблюдается значительная при недифференцированной – уровень оксипролина может быть ниже или выше нормы, что, по-видимому, определяется особенностями метаболизма коллагена при конкретном варианте течения заболевания [90, 135, 224, 232]. Отсутствие биохимических специфических маркеров только молекулярно-генетических подчеркивает приоритет и оценки клинических проявлений в диагностике недифференцированной ДСТ [90, 91, 106, 150, 173, 224]. Клинические проявления недифференцированной ДСТ представляют собой сочетание многочисленных симптомов, отражающих аномальные биосинтез или деградацию волокнистых структур соединительной ткани, важнейшим компонентом которых является коллаген. Всеобъемлющее распространение в организме соединительной ткани определяет системность, полиорганность проявлений недифференцированных ДСТ, наиболее выраженные поражения претерпевают ткани с высоким содержанием коллагена. Качественные и количественные изменения состава коллагена сопровождаются структурных вторичными элементах метаболическими соединительной сдвигами ткани: в других эластических и ретикулиновых волокнах, протеогликановых комплексах и гликопротеинах [39, 50, 189, 201, 232, 235, 323, 328]. Клинические проявления (фенотипические маркеры) недифференцированной ДСТ принято подразделять на внешние, выявляемые при общем осмотре, и висцеральные. К внешним фенотипическим маркерам недифференцированной ДСТ относятся астенический тип конституции, антропометрические особенности (высокий рост, дефицит массы тела, 18 относительное преобладание длины конечностей), разнообразные аномалии строения скелета, связочного аппарата, глаз, кожи и ее придатков [40, 88, 94, 201, 243, 282, 318]. Внешним фенотипическим маркерам принадлежит особая роль в своевременной диагностике недифференцированной ДСТ. Их выявление позволяет заподозрить наличие сопутствующих висцеральных аномалий. Чем больше фенотипических признаков выявляется при осмотре, тем больше оснований ожидать патологические изменения и во внутренних органах [13, 221, 234, 283, 328]. Патология органа зрения является распространенным явлением при ДСТ [15, 47, 106, 173, 187, 215, 217, 220]. Прогрессирующая близорукость у детей часто ассоциирована с ДСТ, являясь значимым её маркером [15, 47, 91, 140, 141, 181, 187, 217, 220]. Распространенность близорукости, сочетающейся с синдромом ДСТ, у детей школьного возраста, по данным различных авторов, находится в пределах от 39,0% до 79,2% [140, 141, 181, 250, 313]. В основе близорукости лежит осевой компонент, который в свою очередь связан с опорными функциями склеры. Опорная функция склеры определяется ее характеристиками: прочностью, упругостью, механическим напряжением, анизотропностью. Изменение толщины и упруго-прочностных параметров склеры, которые в большей степени определяются снижением содержанием в ней гликозаминогликанов, общего коллагена, снижением уровня поперечных связей, стабилизирующих коллагеновое волокно, являются одним из механизмов развития близорукости [2, 28, 31, 117, 119, 140, 146, 147, 148, 192, 208, 233, 262, 285, 291, 292, 299, 315]. Описанные аномалии структуры коллагенового остова склеры часто являются следствием ДСТ. В связи с высоким уровнем содержания коллагена в глазном яблоке наличие генетически обусловленного дефекта коллагена приводит к полиморфизму клиники близорукости [121, 123, 140, 244, 249, 250, 258, 262, 263, 265, 266, 277, 285, 290, 292, 296, 297]. 19 Отслойка сетчатки, миопическая макулопатия, периферические витреохориоретинальные дистрофии сетчатки, деструкция стекловидного тела, увеличение длины глазного яблока при слабости склеры заднего полюса, голубые склеры, увеличенный угол передней камеры глаза признаки, определяющиеся при недифференцированной ДСТ [26, 66, 90, 91, 97, 98, 149, 188, 265, 291]. Развитие миопии при ДСТ сопровождается и влиянием на аккомодационный аппарат. В большинстве случаев при этом отмечается снижение объема относительной аккомодации [140]. Однако, у детей при близорукости, ассоциированной с ДСТ, отмечается большее разнообразие вариантов аккомодационного ответа: слабость аккомодации, нормальный аккомодационный ответ, привычно-избыточное напряжение ресничной мышцы, что отражает большие функциональные возможности ресничной мышцы [19]. При этом состояние аккомодационного ответа не зависит от величины близорукости встречаемости и отмечается тенденция к большей частоте нормального аккомодационного ответа у детей с близорукостью, ассоциированной с ДСТ, по сравнению с близорукостью без признаков ДСТ [19]. Поэтому можно предположить о большем терапевтическом эффекте консервативных методов лечения у пациентов с близорукостью на фоне недифференцированной ДСТ [19]. Выраженность близорукости вышеперечисленных увеличивается по клинических мере проявлений повышения уровня соединительнотканной стигматизации [140, 296]. Наиболее часто из соединительно-тканных признаков у детей с миопий встречаются астеническая конституция, долихостеномелия, аномалии прикуса, малые или приросшие мочки ушей, гипермобильность суставов и повышенная растяжимость кожи. Частота встречаемости вышеуказанных признаков нарастает по мере повышения величины близорукости [140]. 20 При ДСТ поражение часто не ограничивается одной системой. Так описано сочетание пролапса митрального клапана и близорукости в 43 – 65,5% случаев [24, 40, 90, 126, 188, 198, 217], ТИН и близорукости в 43,5% случаев [72, 116]. Исследования М.И. Кожановой [111] также подтверждают, что подростки с близорукостью чаще страдают заболеваниями органов пищеварения (74,4%), далее идут болезни почек и мочевыводящих путей (65,0%), органов дыхания (61,2%), патология костей и суставов (58,6%), сердечно-сосудистой системы (49,1%) [111]. Выявлена взаимосвязь близорукости с вегетативными нарушениями (чаще в виде вегетососудистой дистонии) [111]. Таким образом, распространенность в популяции, многообразие клинических проявлений и последствий определяют актуальность изучения недифференцированной ДСТ. Диагностику данной патологии затрудняют чрезвычайный полиморфизмом симптоматики, отсутствие специфических биохимических и молекулярно-генетических критериев. Клинический диагноз определяет совокупность внешних и висцеральных фенотипических маркеров «слабости» соединительной ткани, а ведущая роль принадлежит клиницисту. Вопросы роли ДСТ в патогенезе сочетанной патологии остаются недостаточно исследованными. Близорукость часто рассматривают как изолированную офтальмологическую патологию без учета вероятности системной патологии соединительной ткани, что снижает эффективность лечения. В литературе нет данных об исследовании роли ДСТ при близорукости, сочетающейся с нефрологической патологией. 21 хронической воспалительной 1.2. Роль дисплазии соединительной ткани при патологии органов мочевой системы Патология органов мочевой системы (ОМС) в настоящее время относится к одной из важнейших проблем медицинской науки и практики, а в структуре заболеваемости детей Российской Федерации занимает одно из ведущих мест. Последние годы характеризуются нарастающим распространением заболеваний почек, в первую очередь пиелонефрита (ПН), гломерулонефрита (ГН), тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) [11, 49, 64, 65, 68, 75, 80, 136, 142, 218, 221, 261]. Заболевания ОМС занимают второе по частоте место среди заболеваний детского возраста после ОРВИ, их распространенность варьирует от 12 до 210 на 1000 детей [21, 29, 71, 93, 161, 194]. Концепция «Хронической болезни почек» (ХБП) отражает единые подходы к повышению качества лечения, улучшению исходов у пациентов с заболеваниями ОМС и используется в детской нефрологии с 2003 года [49, 74, 75, 76, 77, 79, 102, 143, 270]. Под ХБП принято понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза [143]. Срок 3 месяца был выбран в связи с тем, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса [143, 261]. ХБП является наднозологическим понятием, причины его выделения базируются на единстве основных патогенетических механизмов прогрессирования патологического процесса в почках, общности многих факторов риска развития и прогрессирования заболевания при повреждениях ОМС разной этиологии [143]. Диагноз ХБП следует устанавливать на основании следующих критериев [143]: 22 1. наличие любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных с интервалом не менее 3 месяцев; 2. любые маркеры выявленные необратимых однократно структурных при изменений прижизненном органа, морфологическом исследовании органа или при его визуализации; 3. снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 кв.м в течение трех и более месяцев, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек. Разнообразие клинических форм заболеваний у детей определяется уровнем поражения ОМС, наличием или отсутствием обструкции мочевых путей, нарушением почечной гемодинамики, а также условиями инфицирования [174, 254, 259, 317, 338]. Наиболее серьёзный прогноз при инфекции ОМС имеет развитие ПН, при котором в патологический процесс вовлекаются интерстициальная ткань почки, чашечно-лоханочная система с изменением канальцевого аппарата и внутрипочечных сосудов [95, 96, 115, 274]. Большое значение для формирования ПН имеет преморбидный фон у детей, в частности, компроментированность иммунной системы, наличие различных пороков развития органов мочевой системы или других органов и систем [78, 103, 161]. Синдром ДСТ выявляется у детей с почечной патологией с высокой частотой, в том числе при острых и хронических формах ПН, ГН и ТИН [34, 44, 68, 89, 92, 129, 162, 190, 206, 225, 259, 265, 274, 293, 294, 338] По данным Рахматуллиной З.А. [173, 174] синдром ДСТ наблюдается у детей с заболеваниями ОМС в 68,3% [173]. Выявленный синдром ДСТ утяжеляет течение основного заболевания, диктует необходимость уточнения терапевтической тактики [91, 104, 137, 190]. Дети, имеющие фенотипические признаки ДСТ, составляют группу риска по формированию почечной патологии и требуют проведения диагностических мероприятий, включающих: анализ анамнеза, оценку 23 антропометрических параметров, выявление специфических признаков дисплазии соединительной ткани, общеклиническое обследование с проведением ультразвукового исследования почек [34, 44, 173, 174, 218, 294]. Известно, что у каждого третьего больного с синдромом ДСТ наблюдаются симптомы со стороны ОМС: частые мочеиспускания, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурия, энурез, симптомы дисметаболической нефропатии, а при углубленном обследовании выявляется поликистоз, дивертикулез мечевого пузыря, нефроптоз, атония чашечно-лоханочной системы, удвоение почки и мочевыводящих путей [90, 92, 319, 331]. Так, при синдроме Марфана отмечены: нефроптоз, реноваскулярная обструкция шейки чашечки с локальным гидрокаликозом, снижение клиеренса контрольного препарата, уменьшение почек в размере на 14-29% [26, 332]. При несовершенном остеогенезе описаны обструктивные процессы по ходу мочевых путей, остаточные явления дольчатости почек, пиелоэктазия, признаки недостаточной зрелости органов мочевого тракта, обилие микроаномалий [26, 91, 251, свидетельствуют о генерализованной обусловленной прогрессирующей 278]. Литературные неиммунной дегенерацией данные мембранопатии, коллагена с преимущественным вовлечением гломерулярных базальных мембран у лиц с различной выраженностью ДСТ [26, 330]. Аномалии почек (подковообразная почка, дистопия, удвоение и другие) часто сочетаются с внешними и внутренними признаками ДСТ. [26, 91, 137] При ангиографическом исследовании сосудов почек у больных с ДСТ нередко наблюдается поражение артерий среднего и мелкого калибра – множественные аневризмы почечных сосудов с высоким риском развития вазоренальной гипертензии [51, 92, 313] При проведении полного нефрологического обследования у детей, имеющих 5 и более фенотипических признаков ДСТ, заболевание почек 24 выявляется у 39% детей, а сочетание высокой стигматизации с патологией органов мочевой системы в семейном анамнезе свидетельствует о заболеваними почек у ребенка в 90% случаев [78]. Наиболее часто при нефропатиях встречается высокое (готическое) небо, расширенная переносица. При дисплазиях почечной ткани и при наследственном нефрите часто отмечаются аномалии строения ушных раковин, эпикант, костные аномалии. Среди других аномалий строения весьма характерной оказывается варусная деформация мизинца [78, 274] При ДСТ поражение не ограничивается одной системой. Поскольку дифференцировка перечисленных структур происходит в одни и те же сроки фетального развития частота сочетания диспластических изменений в позвоночнике, клапанах сердца, сосудах и коже, почках очень высока [24, 37, 40, 47, 90, 126, 188, 198, 217, 305, 323]. В.А. Гаврилова с соавт. [37] изучала взаимосвязь и выраженность структурных изменений сердца у детей с заболеваниями мочевыводящей системы. Дисплазия соединительной ткани сердца (ДСТС) была выявлена у подавляющего числа обследованных больных (в 71% наблюдений, р<0,05). Автором выделено три степени выраженности ДСТС: 1 степень характеризовалась наличием изолированной аномально расположенной хорды в полости левого желудочка; при 2 степени отмечалось сочетание пролабирования одного из атриовентрикулярных клапанов и аномально расположенной хорды; 3 степень диагностировалась при выявлении множественных аномально расположенных хорд, пролабирования атриовентрикулярных клапанов 2 степени, миксоматозной дегенерации и открытого овального окна. Проведенный анализ показал, что у большинства обследованных больных отмечалась 2 и 3 степень ДСТС, что расценивалось как выраженные проявления, которые наблюдались в 74% случаев: у детей с острым ГН (75%), с хроническим ГН (72%), интерстициальным нефритом (100%), с острым ПН (74%), хроническим ПН (70%), с хроническим ПН с 25 нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря (72%), с изолированной нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря (90%), у детей с "малыми" аномалиями почек (64%) [37]. Е.П.Тимофеева [206] отмечает особенности течения ПН у детей с ДСТ на фоне врожденных аномалий развития мочевыделительной системы: чаще протекает малосимптомно и проявляется, как правило, лишь мочевым синдромом, с двусторонним поражением, сочетанием разнообразных врожденных аномалий развития мочевой системы, наличием мембранодеструктивного процесса и недостаточностью пиридоксина. Некоторыми авторами отмечены следующие особенности течения хронического ПН на фоне ДСТ: заболевание протекает нетипично, стерто, имеет склонность к торпидному течению, в период обострений на первый план выступают вегетативные жалобы [173, 174]. Развитие вторичного ПН в пубертатном возрасте в значительной мере ассоциировано с тяжестью недифференцированной ДСТ и наличием таких фенотипических признаков как гипермобильный суставной синдром, сколиоз позвоночника, положительный синдром «запястья» и «большого пальца» [191]. У большинства больных с ТИН имеются многочисленные признаки дисэмбриогенеза соединительной ткани, в том числе с аномалиями развития мочевой системы [62]. Это позволяет рассматривать в ряде случаев наличие дисплазии в почках как причину бактериально-воспалительного процесса [37, 62] Наиболее значимыми признаками ДСТ у детей с хроническим циститом являются: фенотипические (астеническая форма грудной клетки, тонкая просвечивающая кожа, кифосколиоз, гипермобильность суставов, расширение пупочного кольца, деформация грудной клетки, астеническое телосложение, снижение массо-ростовых показателей в подростковом возрасте, мышечная гипотония, мышечная гипотрофия); висцеральные (синдром ДСТС, малые аномалии развития почек и желчного пузыря, 26 реберно-позвонковые аномалии); биохимические (повышение уровня гликозаминогликанов в сыворотке крови) [137]. Хронический цистит у детей с ДСТ имеет ранний дебют заболевания, более длительное малосимптомное течение с частыми обострениями, более тяжелые формы (гранулярный и буллезный циститы), нередко протекает на фоне нейрогенной дисфункции мочевого пузыря преимущественно по гипорефлекторному типу, имеет осложненное течение, высокий процент выявления пузырно-мочеточникового рефлюкса, хронического пиелонефрита, рефлюкс-нефропатии и врожденных аномалий развития почек [137] Исследования С.Н. Шальновой [218] выявили различия фенотипических проявлений ДСТ между различными нозологическими группами. Так, при ПН наблюдается астеническое телосложение, долихостеномелия (за счет удлинения кисти гипермобильность суставов, деформация и стопы), высокое небо, позвоночника, плоскостопие, арахно- дактилия, тонкая растяжимая кожа, гипертелоризм глаз, широкая переносица, диспластический рост зубов, неправильный прикус, длинные ресницы, деформация птеригодактилия, ушных неполная раковин, синдактилия гипертелоризм II-III пальцев сосков, стопы, сандалиевидная щель [218]. При ТИН часто наблюдается астеническое телосложение, увеличение длины кисти, высокое небо, гипермобильность суставов, тонкая, растяжимая кожа, аномалия рефракции, гипертелоризм сосков, птеригодактилия, деформация ушных раковин, сандалиевидная щель [218]. При ГН обращает на себя внимание нормостеническое и гиперстеническое телосложение, высокое небо, гипотелоризм глаз, низкий рост волос на лбу, диспластический рост зубов, ямка на подбородке, деформация ушных раковин, гипертелоризм сосков, сандалиевидная щель [218]. 27 Наиболее прогностически значимыми для формирования патологии почек у детей автор отмечает повышенную растяжимость кожи, тонкую кожу, гипермобильность суставов, деформацию позвоночника, плоскостопие, птериго дактилию, диспластический рост зубов, неполная синдактилию II-III пальцев стопы, сандалиевидную щель [218]. Таким образом, структурно-функциональные компоненты СТ активно участвуют в воспалительных, деструктивных и защитных процессах при различных острых и хронических патологических состояниях. ДСТ нередко осложняется рецидивирующим, хроническим воспалительных процессом в различных органах и системах, при этом изменяются особенности клинической картины, течение и исходы заболеваний у детей. 1.3. Офтальмологические проявления нефрологической патологии При заболеваниях органов мочевой системы в патологический процесс часто вовлекается орган зрения. Это объясняется несколькими причинами: синхронность эмбриогенеза тканей почек и глаза; ДСТ как морфологическая основа ряда наследственных заболеваний органа зрения и почек; изменения органа зрения при вазоренальной гипертензии; нарушение фосфорно-кальцевого обмена при заболеваниях почек с нарушением процесса коллагенеза; анатомо-морфологическое сходство структур почек и органа зрения; глаз, как забарьерный орган, является мишенью системного иммуновоспалительного патологического процесса; генерализация инфекционного процесса мочевыводящих путей с поражением органа зрения по механизму системной воспалительной реакции; комплекс офтальмологических изменений при хронической почечной недостаточности. 28 Изучение эмбрионального развития глаза и почки впервые началось в середине 19-го века. В дальнейшем была выявлена общность молекулярной регуляции органогенеза почек и глаз [271]. Результаты современных молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о существовании генов-регуляторов эмбриогенеза, таких как Pax-2, WT1, BMP-7 и др. Наряду с регуляцией метанефрального развития эти гены обеспечивают межтканевые взаимодействия, контролируя развития глаз, органов слуха, костной и других систем мезенхимного происхождения [3, 257, 269, 279, 280]. Так, Pax являются ключевыми регуляторами в течение органогенеза почки, глаза, уха, носа, мышц конечностей, позвоночного столба и мозга, кодирующими ядерные транскрипционные факторы. Pax 2 экспрессируется в вольфовом протоке, мочеточниковом выросте, метанефрогенной ткани, зрительной плакоде, глазном пузырьке, области зрительной щели и области вдоль длины зрительного стебелька [48]. WT1 индуцирует образование мочеточника из мезонефроса, участвует в рецепции существующего сигнала от зачатка мочеточника, а также он необходим для дифференцировки ганглиозных клеток в развивающейся сетчатке [48, 271]. BMP-7 является ранним индуктором нефрогенеза, почечным фактором дифференцировки канальцев, участвует в процессе формирования хрусталика [271]. Мутации гена Pax 2 приводит к развитию дисплазии почек, пузырномочеточниковому рефлюксу и колобоме [48 ,271]. При мутации гена WT1 возникают, в частности, опухоль Вильмса (нефробластома), WAGR синдром (аниридия, нефробластома, почечная недостаточность) и др. [48, 271]. Установлено, что эмбриональные стадии развития глаз и почек происходят почти синхронно [242], поэтому различные факторы могут поражать одновременно глаза и почки, что обуславливает развитие окулоренальных синдромов [271]. 29 Отражением сочетанного поражения глаза и почек могут служить синдром «почки-колобома», синдром Альпорта, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек и многие другие [114, 228, 265, 271]. Как было указано выше, частой морфологической основой ряда наследственных заболеваний является ДСТ, который часто сочетается с патологией почек и органа зрения [15, 47, 66, 89, 91, 104, 106, 109, 134, 137, 149, 220] У больных с ДСТ нередко наблюдается поражение артерий среднего и мелкого калибра – множественные крупные аневризмы почечных сосудов с высоким риском развития вазоренальной гипертензии [3, 62, 90, 149]. В структуре вторичных артериальных гипертензий нефрогенная занимает ведущие позиции [109, 134]. Заболевания почек довольно часто вызывают изменения в сосудах сетчатки с развитием почечной ангиопатии, почечной ретинопатии и почечной нейроретинопатии сетчатки [42, 134]. Близорукость на фоне заболеваний почек в виде обменной нефропатии и воспалительной патологии наблюдается в 3% случаев [217]. При этом у таких детей выявлялись нарушения фосфорно-кальциевого обмена, при котором нарушается процесс коллагеногенеза. Близорукость характеризовалась быстрым прогрессированием, резким снижением остроты зрения и амблиопией, увеличением размеров глаз [217]. Глаз, как забарьерный иммуновоспалительного орган, является патологического мишенью процесса [61, системного 211, 303]. Объясняется это сходством анатомии почечных клубочков и комплекса хориокапилляров, мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки [303]. Сходство почечных клубочков и сосудистого тракта глаза проявляется наибольшей васкуляризацией, высокой объемной скоростью кровотока на единицу массы, наличием у клеток почечных клубочков и эндотелиальных клеток рецепторов для Fc-фрагмента комплимента иммуноглобулинов и С3- 30 компонента комплемента [204, 303]. Это позволяет рассматривать сосудистый тракт глаза как «ловушку» для иммунных комплексов [204]. Заболевания глаз, обусловленные нефропатиями различного генеза отличаются разнообразием форм и проявлений, нередко рецидивирующим течением и неблагоприятными исходами [178, 185, 204, 217]. Установлена корреляционная связь между гиперконцентрациями сывороточных циркулирующих иммунных комплексов и активностью увеита [61, 116, 204, 335]. Депонирование циркулирующих иммунных комплексов происходит в трабекулярной ткани, радужной оболочке, плоской части ресничного тела, шлеммовом канале, базальной мембране хориоидального эпителия, в стенках хориоидальных сосудов [204, 335]. У больных с различными клиническими формами нефропатий также обнаружен и эписклерит [178, 217]. При мезангиокапиллярном ГН II типа описаны изменения глаз. Было выявлено, что отложения в хориокапиллярах и мембране Бруха имеют такие же гистопатологические характеристики, что и в клубочках, но клинически проявляются в виде друз [303]. У пациентов с мезангиокапиллярным ГН II типа существует нарушение гематоретинального барьера. Отложения, найденные в глазах пациентов с мезангиокапиллярным ГН II типа, подобны друзам. Со временем подлежащий пигментный эпителий может атрофироваться [303, 310, 311]. В результате влияния отложений на слой пигментного эпителия сетчатки существует дисфункция пигментного эпителия сетчатки в виде нарушения гематоретинального барьера [303]. Острый ТИН у части больных также сопровождается поражением органа зрения. В 1975 году впервые был описан случай сочетания острого ТИН и увеита [54, 116]. В последующие годы появились многочисленные сообщения об остром ТИН в сочетании с увеитом без признаков системных заболеваний и в отдельных случаях с гранулемами в костном мозге и лимфоузлах [24, 39]. Это сочетание было предложено выделить как отдельный синдром (ТИН-увеит) [54]. Основой содружественного поражения 31 органа зрения и почек является механизм T-клеточного иммунного ответа TH1-типа с секрецией интерферона–γ, интерлейкина-2 (ИЛ-2). Гиперпродукция провоспалительных цитокинов – α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) и ИЛ-1β с последующим гранулематозным воспалением играют ключевую роль в патогенезе увеита и острого ТИН. Не исключается также роль нарушений гуморального предрасположенность к иммунитета и генетическая ТИН-увеит синдрома [54, 62]. Выявлена тесная ассоциация между HLA-DQ и HLA-DR и развитием ТИН-увеит синдромом [54,62]. В случаях острого ТИН возможно появление близорукости и конъюнктивита. У таких больных в течение недели развертывается картина острого ТИН, проявляющаяся острой почечной недостаточностью [62, 116]. У больных с острым ТИН также может наблюдаться клиническая картина периферического, заднего увеита и центральной серозной ретинопатии [54, 62, 204]. Одним из самых частых метастатических осложнений, исходящих из мочевых путей в результате генерализации инфекционного процесса является возникновение метастатического (эндогенного) эндофтальмита – гнойного воспаления внутренних оболочек глаза с образованием абцесса в стекловидном теле [98, 151]. Микроорганизмы попадают в глаз через увеальные или ретинальные сосуды и оседают в капиллярах, образуя там септический очаг. Следующим шагом является выход бактерий во влагу передней камеры и в стекловидное тело, причем пациенты с иммунодефицитом особенно склонны к быстрому вовлечению стекловидного тела [98]. Поражение переднего сегмента глаза при очаговом инфекционном процессе проявляется передним увеитом той или иной степени выраженности. При диффузном распространении инфекции развивается очень тяжелым фибринозный передний увеит [98, 151]. 32 Хронические нефрологические заболевания при прогрессировании приводят к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН). Данные литературы свидетельствуют о том, что ХПН в 100 % случаев приводит к функциональным и органическим изменениям зрительного анализатора [163]. Для органа зрения у больных с ХПН характерны следующие особенности: снижение чувствительности пространственных частот зрительного анализатора, кальцификация конъюнктивы и роговицы интерпальпебрального отдела глазного яблока, начальная катаракта, дистрофия радужки, широкий иридо-корнеальный угол с экзогенной пигментацией, деструкция стекловидного тела, сниженные и неустойчивые гидродинамические показатели, транссудативный синдром глазного дна. Патогенез офтальмологических проявлений при ХПН можно представить следующим образом. Нарушение фосфорно-кальцевого обмена и развитие вторичного гиперпаратиреоза приводят к кальцификации глазного яблока (конъюнктива, веки,склера, зрительный нерв, мышцы), развитию начальной катаракты. Развитие анемии – к возникновению геморрагий бульбарной конъюнктивы, геморрагическому синдрому на глазном дне. Субуремия, симптомотическая гипертония, и нарушение липидного обмена связаны с развитием артериосклероза бульбарной конъюнктивы, ангиосклерозом сетчатки. Снижение и неустойчивость гидродинамических показателей обусловлено субуремией, симптоматической гипертонией, а также колебаниями осмотического давления плазмы крови [163, 297]. Таким образом, приведенные данные литературы служат подтверждением частого сочетания офтальмологической и нефрологической патологии. Учитывая распространенность нефрологической патологии, необходима высокая настороженность для выявления и должного лечения сочетающейся с ней патологии глаз. 33 1.4. Подходы к лечению сочетанных заболеваний, объединенных недифференцированной дисплазией соединительной ткани Анализ данных литературы показывает, что в настоящее время единого подхода к лечению пациентов с сочетанными заболеваниями, объединенными недифференцированной ДСТ нет [66, 89, 91, 138, 149, 182]. Основные принципы терапии можно разделить на медикаментозные и немедикаментозные. Базовая медикаментозная реабилитация ДСТ впервые определена в Российских рекомендациях «Наследственные нарушения соединительной ткани» [138]. Несмотря на низкий уровень доказательности [138], всем пациентам с признаками ДСТ рекомендуется курсовой прием основных 4 групп препаратов, воздействующих на метаболизм соединительной ткани: I группа – стимуляторы коллагенообразования: витамин С (аскорбиновая кислота), кроме случаев кальциурии и оксалатно-кальциевой кристаллурии, кальцитрин, стекловидное тело, карнитин, солкосерил в сочетании с витаминами группы В (В1, В2, фолиевая кислота, В6) и микроэлементами Cu2+, Zn2+, Mg2+, Mn2+ и др. Среди препаратов I группы для лечения различных проявлений ДСТ наиболее часто используется магниевая соль оротовой кислоты [37, 66, 138, 149, 173]. II группа – корректоры гликозаминогликанов (ГАГ): нарушения синтеза хондропротекторы и катаболизма из класса хондроитинсульфатов и ГАГ – глюкозаминосульфат, БАДы, содержащие ГАГ. III группа – стабилизаторы минерального обмена: α-кальциферол (витамин D2), кальций-D3. IV группа – корректоры биоэнергетического состояния организма: препараты, содержащие фосфорные соединения, и БАДы с комплексами эссенциальных аминокислот. 34 В медикаментозной терапии недиференцированной ДСТ важное место занимает лечение вегетативной дисфункции [66, 149]. Особенно часто недифференцированная ДСТ сопровождается гиперсимпатикотонией, что делает бета-адреноблокаторы препаратами выбора при лечении таких состояний [66, 149]. В качестве немедикаментозной терапии применяется психологическую поддержку, индивидуализацию режима дня, диету, лечебную физкультуру, физиотерапию и массаж [66, 91]. Фактором, ограничивающим достижение целевого уровня физических нагрузок у пациентов с ДСТ, является плохая субъективная переносимость тренировок (обилие астенических, вегетативных жалоб, эпизоды гипотонии) [89, 91, 149, 188]. Диетотерапия пациентов с недифференцированной ДСТ должна учитывать повышенную потребность пациента в белках, незаменимых аминокислотах и микроэлементах [89, 91, 138]. Перспективным методом немедикаментозной терапии заболеваний, ассоциированных с недифференцированной ДСТ, является применение импульсного низкочастотного электромагнитного поля (ИНЭМП). Данный физический фактор с успехом применялся при лечении детей с близорукостью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированных с недифференцированной ДСТ [15, 47]. При использовании ИНЭМП в лечении близорукости, сочетающейся с хроническим гастродуоденитом, наблюдается улучшение аккомодационной способности ресничной мышцы за счет увеличения положительной части запаса относительной аккомодации, повышение некоррегированной остроты зрения, снижение годичного градиента прогрессирования близорукости [15, 47]. На экспериментальной модели сочетанных заболеваний (модель дистрофической формы близорукости, сочетающейся с экстраокулярной патологией в виде хронического гастрита) показано, что при воздействии 35 ИНЭМП наблюдаются ультраструктурные изменения в соединительной ткани в виде активизации синтетических процессов в фиброцитах, увеличения количества фибробластов с ультраструктурными признаками активного синтеза коллагена, появления клазмоцитоза у различных клеточных типов склеры и образование регенерата коллагеновой сети [15]. Аппарат ИНФИТА (ИНФИТА-М), генерирующий ИНЭМП низкой интенсивности, широко используется в физиотерапии. В зоне индукции (терапии) электромагнитное поле имеет преимущественно электрическую составляющую (магнитная составляющая стремится к нулю). Основными особенностями электромагнитного поля в зоне терапии является то, что электрическое поле в каждый момент времени имеет структуру поля электростатического диполя, сохраняет следы стационарности и называется квазистационарным электростатическим полем [209]. Первые исследования с использованием ИНЭМП были проведены в 1977-1980 годах в Научно-методическом центре олимпийской подготовки с целью реабилитации спортсменов и до 1987 годах данный физический фактор применялся лишь при реабилитации спортсменов в олимпийских сборных, в экстремальной эмоциональных стрессов, и авиационной физических медицине перегрузок, для снятия купирования перетренированности, при травмах, для нормализации сна и при других патологических состояниях организма, возникающих в чрезвычайных ситуациях [184, 209]. Лечебный эффект ИНЭМП выявлен у пациентов с артериальной гипертензией, гинекологических больных с нарушением менструального цикла, сексуально – репродуктивных расстройствах у мужчин, язвенной болезнью. В офтальмологической практике низкочастотное электромагнитное поле, генерируемое аппаратом ИНФИТА, используется в комплексном лечении центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки. 36 Известен положительный эффект ИНЭМП при лечении у детей и подростков гинекологических заболеваний, хронического гастродуоденита, бронхиальной астмы, отита, хронического тонзиллита, нейросенсорной тугоухости, [4, 15, 41, 47, 52, 53, 55, 107, 112, 124, 130, 156, 157, 184, 213] При неконтактном воздействии лечебное действие ИНЭМП реализуется через оптико- таламо- и гипоталамо-гипофизарную систему за счёт регуляции подкорково-кортикальных биоэлектрических процессов, обмена нейромедиаторов, эндорфинной и иммунной систем, гормональной деятельности эндокринных желез, улучшения нейродинамики, в результате чего нормализуется микроциркуляция в тканях, общее и периферическое кровообращение, реология крови [4, 124, 167]. Механизм действия ИНЭМП на зрительный анализатор окончательно не установлен, он сложный и многосторонний [168]. Данное излучение обладает как стимулирующим действием для всего организма, так и активирует ретинальный метаболизм [52]. Некоторые авторы полагают, что входными воротами для ИНЭМП является роговица, сетчатка и сосудистая оболочка, в результате чего происходит прямое воздействие на регуляторные центры головного мозга через гипоталамус и гипофиз, а далее на гомеостаз, активность желез внутренней секреции и вегетативные функции [52]. ИНЭМП обладает анальгетическим, седативным и противовоспалительным эффектом, оказывает положительное влияние на общую гемодинамику, нейродинамику и микроциркуляцию [209]. Таким образом, несмотря на имеющиеся успехи в разработке стратегии лечения у детей сочетанных заболеваний, объединенных недифференцированной ДСТ, эта проблема далека от оптимального решения. Результаты лечения детей с сочетанными заболеваниями отражены лишь в незначительном числе исследований, что обосновывает исследования в данном направлении. 37 В заключение можно констатировать, что по современным представлениям СТ является мишенью для воздействий как внешней, так и внутренней среды. В результате таких воздействий вначале формируются ее донозологические патогенетическими изменения, факторами, впоследствии они индуцирующими или становятся утяжеляющими течение различных заболеваний. Несмотря на высокую частоту ХБП и органа зрения при ДСТ, данные заболевания в сочетании до настоящего времени изучены недостаточно. Вопросы тактики патогенетического лечения пациентов с ДСТ являются открытыми, единых общепризнанных подходов к ведению таких пациентов нет. К настоящему времени есть все основания к применению ИНЭМП при лечении сочетанных синхронизацией функционирования заболеваний, объединенных колебательного различных процесса систем ДСТ, ИНЭМП организма, что в связи и с ритма вызывает биорезонансные влияния, изменяющие функции органа или системы. Обоснование и эффективность применения ИНЭМП у детей в лечении ХБН и прогрессирующей близорукости, объединенных недифференцированной ДСТ, в литературе отсутствует. Этому и посвящено настоящее исследование. 38 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. Общая характеристика Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии №1 (заведующий кафедрой - профессор П.В. Шумилов) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России с 2010 по 2013 гг. и представлена клинико-экспериментальным исследованием, выполненным в 4 этапа (табл. 1) На первом этапе проведен анализ частоты и структуры нефрологической патологии у 825 детей младшего и старшего школьного возраста, обучающихся в общеобразовательном учреждении г. Москвы (Центр образования № 109 ЮЗАО) и наблюдающихся в Поликлинике № 203 Департамента здравоохранения г. Москвы. На втором этапе изучены фенотипические признаки (внешние и внутренние) недифференцированной ДСТ 109 детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, и 97 детей с ХБП без близорукости. Дети находились на обследовании и лечении в отделении нефрологии ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России и состояли на диспансерном учете в ФГБУ «Поликлиника № 4» Управления Делами Президента РФ. Третий этап работы представлял собой экспериментальные исследование, в ходе которого воспроизведена модель хронического ТИН. На экспериментальной модели изучены изменения сосудистого тракта и сетчатки глаз животных, обосновано противовоспалительное и иммуномодулирующее действия ИНЭМП. Исследования проведены на 20 кроликах породы шиншилла на базе вивария Научно-исследовательского института фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России. На 10 животных воспроизведена биологическая модель хронического ТИН. 39 Таблица 1. Этапы клинико-экспериментального исследования № этапа 1 этап 2 этап 3 этап 4 этап Содержание исследования Количество участников Анализ частоты и структуры нефрологической патологии у детей младшего и старшего школьного возраста общеобразовательного учреждения (формы № 026/у-2000 и № 112/у) Сравнительный анализ внешних и внутренних фенотипических признаков недифференцированной ДСТ у детей с ХБП. Экспериментальное моделирование хронического ТИН. Исследование изменений органа зрения при экспериментальном хроническом ТИН. Обоснование противовоспалительного и иммуномодулирующего действий ИНЭМП. Оценка эффективности комплексного лечения детей с ХБП и близорукостью, объединенными недифференцированной ДСТ Четвертый этап работы включал 825 206 20 86 оценку ближайших и отдаленных результатов лечения и наблюдения 86 детей с сочетанными заболеваниями (ХБП и близорукостью), объединенными недифференцированной ДСТ. Исследование проведено на базе отделения нефрологии и офтальмологии ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России и ФГБУ «Поликлиника №4» Управления Делами Президента РФ. 40 2.2. Клинические методы исследования 2.2.1. Общие клинические методы исследования детей Определение частоты и структуры нефрологической патологии у 825 детей младшего и старшего школьного возраста проводилось путем анализа медицинской документации (форма № 112/у, форма № 026/у-2000) и сбора анамнестических данных у родителей. Для клинического исследования отобрано 206 детей в возрасте 7 - 14 лет с ХБП. В структуре ХБП у 192 детей диагностирован хронический ПН, у 14 детей – хронический ТИН (подтвержденный морфологическими исследованиями при биопсии почки). У 109 детей ХБП сочеталась с приобретенной близорукостью слабой (0,5-3,0 дптр) и средней (3,25-6,0 дптр) величины с годичным градиентом прогрессирования 0,5-0,75 дптр. Длительность заболеваний составляла не менее 2 лет. Для определения у детей недифференцированной ДСТ использовался критерий, согласно которому данный синдром диагностируется при наличии двух и более главных признаков соединительнотканных стигм [218, 220]. Для исключения дифференцированных форм ДСТ всем детям проводились молекулярно-генетические исследования периферической крови в ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева методом полимеразной цепной реакции на амплификаторе детектирующем ДТ-96 (ООО “НПО ДНК-Технология”) с выявлением полиморфизма генов Col1A1, Col2A1, Col3A1, Col4A2 [101]. При обследовании детей проводился сбор анамнестических сведений о родителях, течении беременности и родов, данных анамнеза жизни и заболеваний ребенка, жалоб и оценка клинического состояния ребенка с использованием методов исследования для выявления внешних фенотипических признаков ДСТ. Они включали определение показателей физического 41 развития, конституциональных типов и индекса массы тела; выявление нарушений опорно-двигательного аппарата (деформаций грудной клетки, сколиоза, плоскостопия, гипермобильности суставов); верификацию вентральных грыж [22, 33, 45, 67, 89, 90, 91, 113, 126, 149, 170, 182]. Внутренние фенотипические признаки ДСТ сердца, органов мочевой системы и желудочно-кишечного тракта у детей выявлялись совместно с врачом отделения функциональной диагностики ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, к.м.н. М.А. Швецовой. Ультразвуковое исследование сердца, органов мочевой системы (при наполненном мочевом пузыре), брюшной полости (натощак и с нагрузочными пробами) проводилось на ультразвуковом аппарате «Voluson 730 Expert» (США). Исследование сердца выполняли секторальным датчиком при частоте излучения 2-5 МГц в В-режиме с использованием цветного допплеровского картирования [13, 25, 27, 32, 105, 122, 145, 179, 180, 230]. При исследовании органов мочевой системы и органов брюшной полости использовали конвексный датчик при частоте излучения 2-7 МГц [18, 25, 99, 105, 139, 196]. На основании собранного у родителей анамнеза, данных соматического развития ребенка, наличия хронической патологии мочевой системы и 2-х и более главных признаков соединительнотканных стигм были отобраны 86 детей в возрасте от 7 до 14 лет с ХБП, сочетающейся с прогрессирующей близорукостью. Средний возраст детей составил 11,2±0,2 года. Среди пациентов было 35 мальчиков (40,7%) и 51 девочка (59,3%). Все дети были разделены на 2 группы: основная группа и группа сравнения. Структура ХБП у исследуемых детей указана в табл. 2. Распределение близорукости у детей в зависимости от ее величины представлено в табл. 3. 42 Таблица 2. Структура ХБП у исследуемых детей Исследуемые группы Количество детей Основная группа Группа сравнения Всего 47 39 86 ХБП Хронический ПН Хронический ТИН 43 4 35 4 78 8 Таблица 3. Распределение детей с близорукостью, сочетающейся с ХБП в зависимости от ее величины Величина близорукости Исследуемые слабая средняя группы Хронический Хронический Хронический Хронический ПН ТИН ПН ТИН Основная 26 чел. 2 чел. 17 чел. 2 чел. группа (52 глаз) (4 глаз) (34 глаз) (4 глаза) Группа 20 чел. 3 чел. 15 чел. 1 чел. сравнения (40 глаз) (6 глаз) (30 глаз) (2 глаза) Лечение 47 детей (основная группа) осуществляли по следующей технологии: консервативное лечение ХБП и курсовое (4-5 раз в год) воздействие дистанционно на область головы ИНЭМП с помощью аппарата ИНФИТА-М в течение 10 дней (Патент РФ № 2371146 от 04.07.2008 г.) в период клинико-лабораторной ремиссии нефрологического заболевания. Консервативное лечение ХБП включало: диетотерапию (стол 7, курсы минеральной воды), антибактериальную терапию, противовоспалительную терапию, диуретики, а также симптоматическую терапию. В группу сравнения вошло 39 детей, идентичных по возрасту, клиническим проявлениям ХБП и 43 величине сочетающейся с нефрологической патологией близорукости пациентам из основной группы. Эти дети получали только консервативную терапию ХБП. Дети основной группы и группы сравнения в течение всего срока наблюдения выполняли ежедневные инстилляции Ирифрина 2,5% и принимали внутрь поливитаминные комплексы 1 месяц 3-4 раза в год. При оценке результатов лечения и наблюдения 86 детей с ХБП и близорукостью, объединенными недифференцированной ДСТ, использовали комплекс общепринятых в нефрологии клинических и лабораторных методов [33, 162] и офтальмологических исследований с помощью современных методик. 2.2.2. Методы офтальмологического исследования Все пациенты проходили детальное офтальмологическое обследование с применением современной диагностической аппаратуры. Остроту зрения без коррекции и с оптимальной коррекцией определяли с помощью проектора CP-50 фирмы Bon (Германия). Подбор полной коррекции для каждого глаза осуществляли с помощью набора пробных очковых линз [73, 97]. Динамическую рефракцию оценивали с помощью набора очковых линз по наименьшей сферической линзе или сфероцилиндрической комбинации линз, дающей максимальную остроту зрения. Клиническую скиаскопии циклоплегии (статическую) преимущественно после Клиническую рефракцию в рефракцию первой инстилляции половине раствора определяли автокераторефрактометра Speedy-K исследовали также дня в методом условиях цикломеда с 1%. помощью фирмы Nikon (Япония). Измерения производились для каждого глаза отдельно. Биомикроскопию выполняли на щелевой лампе SL-85 фирмы Bon (Германия) по общепринятой методике [97, 222]. 44 Определение запаса относительной аккомодации осуществлялось по методике Э.С. Аветисова [2]. Осмотр глазного дна проводили в условиях цииклоплегии с помощью прямого офтальмоскопа BETA 200 Heine (Германия) [2]. Эхобиометрию осуществляли на аппарате «Ultrasonic Biometer Model 820» (США) с измерением переднезаднего размера глаза (ПЗО), глубины передней камеры, толщины хрусталика [139, 210]. До воздействия и после 10-дневного курса воздействия ИНЭМП у 10 пациентов (20 глаз) с ХБН и близорукостью, ассоциированными с недифференцированной ДСТ, было проведено электрофизиологическое исследование (ЭФИ) – регистрация электроретинографии (ЭРГ) и паттернзрительных вызванных потенциалов (ПЗВП) [73, 219]. Электрофизиологические исследования выполняли совместно с врачомэлектрофизиологом Морозовской детской городской клинической больницы, к.м.н. И.Е. Хаценко. ЭРГ, ПЗВП регистрировали на электрофизиологическом комбайне ЕР1000 Рго фирмы “TOMEY” (Япония), соответствующем стандартам Международного общества клинической электрофизиологии зрения (ISCEV) [219, 240]. ЭРГ выполняли по протоколу “ERG Standart” с регистрацией палочкового ответа, максимальной ЭРГ, колбочкового ответа, ритмической ЭРГ на красный стимул частотой 30 Гц. При регистрации ЭРГ использовали хлорсеребряный чашечковый электрод, который крепился лейкопластырем на кожу в области между внутренней и средней третью нижнего века. Запись проводили монокулярно, зрачок не расширялся. При регистрации ЭРГ проводился анализ амплитуды и латентности аволны, отражающей гиперполяризацию, и функцию b-волны фоторецепторов (или сетчатки трансретинального и их потенциала) основным источником генерации которой является мембрана клеток Мюллера и отражающей биоэлектрическую активность в зависимости от 45 условий адаптации, функции фотопической и скотопической системы сетчатки [73, 219]. ПЗВП регистрировали на внешнем мониторе по протоколу “VEP Patt ext” на шахматные поля с размерами клеток 60; 20; 8 угл. мин. монокулярно с оптимальной коррекцией. Расположение электродов: индифферентный на лбу, заземляющий на мочке уха, активный по средней линии на 2 см выше затылочного бугра. При регистрации ПЗВП учитывали основные волны – негативную N80 (латентность) и позитивную P100 (амплитуду и латентность) [73, 219]. 2.2.3. Метод воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем при лечении детей с хронической болезнью почек и близорукостью, объединенными недифференцированной дисплазией соединительной ткани Для воздействия ИНЭМП при лечении детей основной группы использовали отечественный аппарат ИНФИТА-М (рис. 1), являющийся электромагнитным физиотерапевтическим аппаратом [4, 15, 47, 53, 59, 60, 130, 155, 156, 157, 158, 184, 187, 209]. Рис. 1. Аппарат ИНФИТА-М (Россия). 46 Методика лечения осуществлялась следующим образом: включали аппарат ИНФИТА-М. Пациент находился в положении сидя за столом в 2030 см от аппарата ИНФИТА-М, глаза на уровне излучателя. Осуществлялось воздействие ИНЭМП на область головы через излучатель, расположенный на расстоянии 20-30 см от глаз больного, и напряженностью поля в зоне воздействия 1-2 мВ/см2, с ежедневной экспозицией поля на одной частоте 9 минут, при этом частота следования импульсов ежедневно изменялась как 40 – 60 – 80 – 60 – 40 – 60 – 80 – 60 – 40 – 60 Гц [155]. 2.3. Материалы и методы экспериментальных исследований Экспериментальные исследования были выполнены на 20 кроликахсамцах породы шиншилла массой тела 2,0-2,5 кг в возрасте 4-5 мес. Исследования проведены в соответствии с Резолюцией ARVO «По использованию животных в экспериментальных исследованиях», правилами Good Clinical Practice (GCP) [144, 272]. При выполнении экспериментальных исследований на 10 кроликах (20 глаз) воспроизведена модель хронического ТИН. 10 животных (20 глаз) включены в контрольную группу. Хронический ТИН воспроизведен путем однократного введения в ушную вену нормальной лошадиной сыворотки крови (производство БиолоТ, Россия), подогретую до 370С, в количестве 12-15 мл на 1 кг массы тела. В целях десенсибилизации для предупреждения аллергического шока за 24 часа до введения сыворотки проводили преиммунизацию (вводили 1 мл/кг той же сыворотки) [171, 172] (рис. 2, рис. 3). Клинические исследования глаз кроликов включали: биомикроскопию, офтальмоскопию и оптическую когерентную томографию (ОCT) на сканере «3 D OCT-1000 MARK II» фирмы «Topcon» (Япония) (рис. 4). Оценивалась архитектоника слоев сетчатки, толщина слоя нервных волокон, пигментного эпителия и хороидеи. 47 Фоторегистрация глазного дна животных производилась с помощью педиатрической ретинальной камеры RetCam II («Clarity Medical Systems», США) (рис. 5). Рис. 2. Нормальная лошадиная сыворотка крови («БиолоТ», Россия). Рис. 3. Методика введения нормальной лошадиной сыворотки в ушную вену кролика. 48 Рис. 4. Трехмерный оптический когерентный томограф «3D OCT-1000 MARK II» фирмы Topcon (Япония). Рис. 5. Педиатрическая ретинальная камера Systems, США). 49 RetCam II (Clarity Medical Через 1 мес кролики с моделированным хроническим ТИН подвергались воздействию ИНЭМП, генерируемым аппаратом ИНФИТА, на область головы животных, в течение 10 дней, дистанционно, через излучатель, расположенный на расстоянии 20-30 см от глаз, и напряженностью поля в зоне воздействия 1-2 мВ/см2. Частота следования импульсов ежедневно менялась как 40 – 60 – 80 – 60 – 40 – 60 – 80 – 60 – 40 – 60 Гц (Рис. 6). Параметры ИНЭМП, генерируемого аппаратом ИНФИТА, были идентичны параметрам физического фактора, генерируемого аппаратом ИНФИТА-М. Рис. 6. Методика воздействия ИНЭМП на экспериментальных животных. Для изучения иммунного статуса и оценки влияния ИНЭМП на системный иммуновоспалительный процесс у животных опытной и контрольной группы проведены иммунологические исследования на базе ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева совместно с д.м.н., профессором С.А. Румянцевым. Были сформированы две группы животных: здоровые кролики, которых не подвергали воздействию 50 импульсного низкочастотного электромагнитного поля (n=10), кролики с хронической воспалительной патологией (n=10), обследованные до воздействия ИНЭМП и после окончания 10-ти дневного курса воздействия ИНЭМП. Объектом исследования служила кровь из ушной вены кроликов [176]. Подсчет клеток крови производили с использованием автоматического анализатора клеток крови Pentra 60 C+ Horiba АВХ (Франция). На проточном цитометре FACSCalibur «Becton Dickinson», (США) в реакции прямой иммунофлюоресценции выявляли лимфоциты, несущие мембранные маркеры той или иной субпопуляции иммунокомпетентных клеток. С помощью иммуноферментного анализа проводили количественное определение в сыворотке крови цитокинов. [103, 176]. Морфологические исследования тканей почки животных опытной группы выполняли на кафедре гистологии лечебного факультета и кафедре морфологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России совместно с доцентом, к.б.н. А.А. Древалем и доцентом, к.б.н. Г.В. Ставицкой. Исследования почек животных проводили через 45 дней после моделирования хронического ТИН. Животных выводили из эксперимента путем передозировки наркоза. Применяли двухкомпонентный наркоз: для премедикации вводили 2% раствор ксилозина гидрохлорида (рометар). Через 10-16 мин. внутривенно в краевую ушную вену вводили золетил-50 в дозе более 6,6 мг/кг массы тела [15]. Материалом для морфологических исследований явились почки животных, полученные после их препарирования. Кусочки ткани фиксировали в 2,5% растворе глутаральдегида на 0,2 М какодилатном буфере, затем осуществляли промывание в дистиллированной воде. Далее проводили обезвоживание в растворах восходящей концентрации ацетона и высушивали. Полутонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином. 51 Исследование гистологических препаратов проводили методом световой микроскопии, а фоторегистрация осуществлялась на цифровую камеру в комплекте аппаратно-програмного комплекса автоматической морфоденситометрии «Диаморфобъектив» («ДиаМорф», Россия). 2.4. Статистическая обработка результатов исследования Статистическая обработка результатов клинико-экспериментального исследования выполнялась по стандартным статистическим алгоритмам [175] с использованием программных средств Microsoft Office 2007 для операционной среды Windows-XP и программу STATISTICA 6.0 с применением параметрических и непараметрических критериев. При наличии нормального распределения величин статистические данные приведены как средняя арифметическая ± ошибка средней арифметической (M±m). Разница средних величин считалась достоверной при р<0,01 (99% уровень значимости) и р<0,05 (95% уровень значимости). 52 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 3 АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ И СТРУКТУРЫ НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С БЛИЗОРУКОСТЬЮ, У УЧАЩИХСЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ Ретроспективный анализ медицинских карт 825 детей младшего и старшего школьного возраста выявил в 8,2% случаев патологию ОМС. В 30,9% случаев данная патология сочеталась с близорукостью. Структура нефрологической патологии, сочетающейся с близорукостью, представлена на рис. 7. Среди нефрологической патологии, сочетающейся с близорукостью, преобладал хронический ПН хронический ГН (23,8%), (33,3%). Достаточно часто встречался хронический ТИН (19,0%) и пузырно- мочеточниковый рефлюкс (19,0%). С меньшей частотой у детей с близорукостью выявлялась пиелоэктазия (9,5%), врожденная патология органов мочевой системы - нефроптоз (4,8) и удвоение почки (4,8%). В 14,3% случаев наблюдалось сочетание хронического ПН и пузырно- мочеточникового рефлюкса, в 9,5% случаев - сочетание хронического ТИН и дисметаболической нефропатии, а в 4,8% случаев – сочетание хронического ГН и дисметаболической нефропатии. С целью определения возможных факторов, предрасполагающих к развитию сочетанной патологии ОМС и органа зрения, нами проведен сравнительный анализ анамнестических данных детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью (основная группа, 21 человек), и детей с патологией ОМС без близорукости (группа сравнения, 47 человек) (табл. 4.). 53 4,8% 9,5% 4,8% 33,3% 14,3% 19,0% 23,8% 19,0% хронический пиелонефрит хронический гломерулонефрит хронический тубулоинтерстициальный нефрит пузырно-мочеточниковый рефлюкс дисметболическая нефропатия пиелоэктазии нефроптоз удвоение почки Рис. 7. Структура патологии ОМС, сочетающейся с близорукостью, у детей При анализе анамнестических данных выявлено, что у детей с патологией ОМС, сочетающейся достоверно отягощена (в с 61,9% близорукостью, случаев) по наследственность нефроурологическим заболеваниям относительно детей группы сравнения (в 36,2%, p<0,05). Отягощенная наследственность по заболеваниям ОМС встречалась чаще по линии матери, чем по линии отца (в основной группе – в 2,3 раза, в группе сравнения - в 1,6 раз). Среди заболеваний ОМС у родителей в основной группе чаще наблюдался хронический ПН, с меньшей частотой – хронический ГН, мочекаменная болезнь и нефроптоз. 54 Таблица 4. Анализ данных анамнеза в группах детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью (основная группа), и детей с патологией ОМС без близорукости (группа сравнения) Анамнестические данные Заболевания органов мочевой системы у родителей: из них: - хронический пиелонефрит - хронический гломерулонефрит - мочекаменная болезнь - нефроптоз Близорукость у родителей Профессиональные вредности Возраст матери во время беременности: - 18-28 лет - старше 28 лет Осложненное течение беременности Родился: - в срок - недоношенный - переношенный Осложнения в родах Закричал: - сразу - после реанимационных мероприятий Масса ребенка при рождении - от 3000 г до 3800 г - менее 3000 г - более 3800 г К груди приложен на: - первые сутки 55 Основная группа Группа сравнения 61,9%* 36,2% 61,5%* 23,1% 7,7% 7,7% 28,6% 23,8%* 52,9% 23,5% 11,8% 11,8% 27,7% 8,5% 71,4%* 28,6%* 66,7%* 83,0% 17,0% 31,9% 85,7% 9,5% 4,8% 76,2%* 91,5% 8,5% 38,3% 90,5% 9,5% 93,6% 6,4% 61,9% 19,0% 19,1% 70,2% 14,9% 14,9% 14,3%* 66,0% - вторые сутки - третьи сутки Грудное вскармливание до: - 1 мес - 3 мес - 6 мес - 8-12 мес - искусственное Из р/дома переведен в стационар Заболевания в периоде новорожденности ОРВИ до года Наблюдение невропатологом до года: - по поводу перинатального поражения центральной нервной системы - по поводу другой патологии Обращение к невропатологу после года Частые заболевания после года Физическое развитие детей в школьном возрасте: - среднее - ниже среднего - выше среднего - гармоничность развития - дисгармоничность развития 42,9%* 42,8%* 21,3% 12,7% 19,0%* 28,6%* 14,3%* 14,3%* 23,8%* 9,5% 28,6%* 61,9%* 8,5% 23,4% 21,3% 38,3% 8,5% 8,5% 10,6% 29,8% 66,7%* 29,8% 23,8% 42,9%* 81,0%* 23,4% 21,3% 38,3% 28,6%* 57,1%* 14,3% 52,4%* 47,6%* 68,1% 14,9% 17,0% 76,6% 23,4% * - р<0,05 В обоих группах детей также отмечалась отягощенность анамнеза по близорукости, однако различия между группами недостоверны (в основной группе 28,6%, в группе сравнения 27,7%, p>0,05). Реализация наследственной предрасположенности в заболевание происходит под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды в периоды закладки, формирования и развития органов и систем. 56 Анализ анамнестических данных детей показал, что у 23,8% детей основной группы родители имели профессиональные вредности (в группе сравнения данный показатель равен 8,5%, р<0,05). У детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, чаще, чем у детей группы сравнения, возраст матери во время беременности был старше 28 лет (28,6% и 17,0% соответственно, p<0,05). Осложненнное течение беременности достоверно чаще встречалось у детей основной группы, чем в группе сравнения (66,7% и 31,9% соответственно, р<0,05). Среди патологии беременности отмечались угрозы прерывания беременности, ранние токсикозы, гестозы, беременность на фоне ОРВИ в ранние сроки, фолликулярная ангина, ПН, анемии, гипотония, синдром вегетативной дисфункции. Согласно анамнестическим данным, роды в срок отмечались у 85,7% детей основной группы и у 91,5% детей группы сравнения (р>0,05). Существенные отличия двух групп наблюдались в течении интранатального периода. Осложнения последующей в родах стимуляцией, (слабость быстрые родовой роды, деятельности кесарево с сечение, преждевременная отслойка плаценты, длительный безводный период (более 12 часов), применение акушерских щипцов, обвитие пуповиной шеи ребенка) имели 76,2% матерей детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, в отличие от 38,3% матерей детей группы сравнения (p<0,05). Послеродовый период у большинства матерей детей обеих групп не выявил существенных различий. 9,5% детей основной группы и 8,5% детей группы сравнения родились в асфиксии и были переведены из родильного дома в стационар (p>0,05). Достоверных различий по массе тела при рождении в обеих группах не было выявлено. У детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, реже отмечалось ранее прикладывание к груди (на 1-е сутки), чем в группе 57 сравнения (14,3% и 66,0% случаев соответственно, p<0,05). Различия в группах касались и продолжительности грудного вскармливания. В основной группе продолжительность грудного вскармливания была меньше, а процент детей, находившихся на искусственном вскармливании с рождения, выше, чем у детей группы сравнения. Неблагоприятное течение неонатального периода с большей частотой встречалось у детей основной группы. Преобладающей патологией было перинатальное поражение центральной нервной системы (66,7 % случаев в основной группе, 29,8% случаев в группе сравнения, p<0,05). До 1 года дети основной группы чаще наблюдались у невролога по поводу синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензионно- гидроцефального синдрома, синдрома мышечной дистонии (23,8 % случаев в основной группе, 23,4% случаев в группе сравнения, p>0,05). В группе детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, в неонатальный период чаще отмечались такие заболевания как везикулопустулез, гнойный омфалит, инфекции мочевыводящих путей, различные формы стафилококковой инфекции, дисбактериоз кишечника (28,6 % случаев в основной группе, 10,6% случаев в группе сравнения, p<0,05). ОРВИ у детей до года достоверно чаще наблюдались у детей основной группы (61,9% случаев), чем у детей группы сравнения (29,8% случаев, p<0,05). Анализ особенностей развития детей в раннем возрасте показал, что после года дети основной группы чаще (42,9% случаев), чем дети группы сравнения (21,3% случаев, p<0,05) наблюдались у невролога по поводу невротических реакций (в виде нарушений сна, повышенной возбудимости, плаксивости), неврозоподобного синдрома (энурез), задержки психоречевого развития. После 1 года у детей основной группы достоверно чаще наблюдались острые респираторные заболевания, инфекции, хронические расстройства питания (p<0,05). 58 острые кишечные Оценка физического развития детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, в школьном возрасте показала, что средние антропометрические показатели имели лишь треть (28,6% случаев в отличие от 68,1% случаев в группе сравнения, p<0,05). У большинства детей основной группы физическое развитие было ниже среднего. У 47,6% детей с патологией мочевой системы, сочетающейся с близорукостью, физическое развитие расценивалось как дисгармоничное за счет дефицита массы тела. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой частоте сочетанной патологии ОМС и близорукости у учащихся общеобразовательного учреждения. Выявленная отягощенность семейного анамнеза, отклонения на этапе внутриутробного развития и в постнатальном периоде развития, отклонения морфофункционального статуса детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, позволили предположить общие механизмы развития сочетанной патологии в виде системного дефекта соединительной ткани [46, 89, 91, 106, 149]. 59 ГЛАВА 4 АНАЛИЗ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С БЛИЗОРУКОСТЬЮ В связи с высокой частотой встречаемости у детей сочетания ХБП с близорукостью; высоким содержанием коллагена в тканях почек и органа зрения; имеющимися данными о нарушении при нефрологической патологии фосфорно-кальциевого обмена и, соответственно, процесса коллагеногенеза [217]; данным о наличии у большинства больных с ХБП многочисленных признаков дисэмбриогенеза соединительной ткани [62] исследование роли ДСТ в патогенезе ХБП, сочетающейся с близорукостью, является весьма актуальной практической задачей. Для решения этой задачи нами изучены внешние и внутренние фенотипические признаки недифференцированной ДСТ у 109 детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, (основная группа) и 97 детей с ХБП без близорукости (группа сравнения). Анализ частоты внешних фенотипических признаков ДСТ показал, что этот показатель наблюдался у детей основной группы в 67,0%, что достоверно превышает показатель детей группы сравнения – 26,8% (р<0,05) (рис. 8). 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 67,0% 30,0% 20,0% 26,8% 10,0% 0,0% ХБП, сочетающаяся с близорукостью ХБП без близорукости Рис. 8. Внешние фенотипические признаки ДСТ (более 2-х). 60 Внешние фенотипические признаки ДСТ у детей основной группы и детей группы сравнения представлены в табл. 5. Таблица 5. Внешние фенотипические признаки ДСТ Внешние Нозология обследуемых детей фенотипические признаки ХБП, сочетающаяся с близорукостью ХБП без близорукости Абс. % Абс. % Астеническая конституция 39 35,7* 27 27,8 Дефицит массы тела 44 40,4* 28 28,9 «Прямая спина» 9 8,3 7 7,2 Сколиоз 70 64,2* 28 28,9 Гиперкифоз 2 1,8 0 0 гиперлордоз 1 0,9 0 0 Узкая грудная клетка 23 21,1* 9 9,3 Воронкообразная деформация грудной клетки 39 35,8* 7 7,2 Килевидная деформация грудной клетки 2 1,8 0 0 Нестабильность шейного отдела позвоночника 5 4,6 3 3,1 Крыловидные лопатки 2 1,8 0 0 Плоскостопие 61 60,0* 23 23,7 Врожденная дисплазия тазобедренных суставов 5 4,6* 1 1,0 Гипермобильность суставов 65 59,6* 20 20,6 Сандалевидная щель 22 20,2 17 17,5 Арахнодактилия 8 7,3* 0 0,0 Гиперрастяжимость кожи 39 35,8* 21 21,6 Тонкая кожа 30 27,5* 18 18,6 61 Пигментные пятна 45 41,3* 6 6,2 Гемангиомы 3 2,8 2 2,1 Мышечная гипотония 30 27,5 27 27,8 Пупочные и паховые грыжи 35 32,1* 15 15,5 Искривление носовой перегородки 10 9,2 11 11,3 Аномалии прикуса 37 33,9* 17 17,5 Высокое (готическое) небо 32 29,4* 4 4,1 Аномалии формы ушных раковин 24 22,0 28 28,9 Эпикант 11 10,1 12 12,4 Гипертелоризм 13 11,9 11 11,3 Суммарно более 2-х внешних фенотипических признаков 73 67,0* 26 26,8 *р<0,05 относительно показателя детей группы сравнения Анализ физического развития детей показал, что астеническую конституцию, характерную для ДСТ, имели 35,7% детей основной группы. В группе сравнения данный показатель составлял 27,8% (p<0,05). Количество детей с дефицитом массы тела также было достоверно больше в группе с ХБП, сочетающейся с близорукостью (40,4% по сравнению с 28,9%, p<0,05). Достоверно чаще у детей основной группы наблюдались изменения со стороны кожи и опорно-двигательной системы, а именно: астеническая конституция, дефицит массы тела, сколиоз, узкая грудная клетка, воронкообразная грудная клетка, плоскостопие, врожденная дисплазия тазобедренных суставов, гипермобильность суставов, арахнодактилия, гиперрастяжимость кожи, тонкая кожа, пигментные пятна, пупочные и паховые грыжи, аномалии прикуса и высокое (готическое) небо. Анализ частоты внутренних фенотипических признаков ДСТ показал, что этот показатель наблюдался у детей с ХБП, сочетающейся с 62 близорукостью, в 69,1%, что достоверно превышает показатель детей с ХБП без близорукости – 26,3% (р<0,05) (рис. 9). 70,0% 60,0% 50,0% 69,1% 40,0% 30,0% 20,0% 26,3% 10,0% 0,0% ХБП, сочетающаяся с близорукостью ХБП без близорукости Рис. 9. Внутренние фенотипические признаки ДСТ. Внутренние фенотипические признаки ДСТ у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, и детей с ХБП без близорукости оценивались со стороны органов мочевой системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (табл. 6). Таблица 6. Внутренние фенотипические признаки ДСТ Нозология обследуемых детей Внутренние фенотипические признаки ХБП, сочетающаяся с близорукостью Абс. % ХБП без близорукости Абс. % Органы мочевой системы Пиелоэктазия Повышенная почек Нефроптоз экскурсия 35 32,1* 3 3,1 9 8,3 6 6,2 27 24,8* 5 5,2 63 Органы желудочно-кишечного тракта Лабильный перегиб желчного пузыря 5 4,6 5 5,2 S-образный перегиб желчного пузыря 27 24,8* 9 9,3 Рефлюксная патология 25 22,9* 4 4,1 Гастроптоз 4 3,7* 0 0 Органы сердечно-сосудистой системы Аномально расположенные хорды 33 30,3* 14 14,4 Пролапс митрального клапана 52 47,7* 22 22,7 Пролапс митрального клапана + аномально расположенные хорды 5 4,6 1 1,0 Пролапс трикуспидального клапана 11 10,1 5 5,2 Пролапс митрального клапана + пролапс трикуспидального клапана 4 3,7 2 2,1 3 2,8 2 2,1 Наличие нескольких вариантов ДСТС: пролабирование атриовентрикулярных клапанов, миксоматозная дегенерация створок атриовентрикулярных клапанов, дилатация магистральных сосудов открытого овального окна *р<0,05 относительно показателя детей группы сравнения 64 Анализ внутренних фенотипических признаков ДСТ со стороны органов мочевой системы показал, что наиболее часто в основной группе детей наблюдаются пиэлоэктазии (в 32,1% случаев) и нефроптоз (в 24,8% случаев), что достоверно превышает данные показатели у детей группы сравнения (в 3,1% и 5,2% случаев соответственно, p<0,05). Повышенная экскурсия почек в обеих группах встречалась приблизительно с одинаковой частотой. Частота внутренних фенотипических признаков ДСТ органов брюшной полости оценивалась по результатам ультразвукового исследования. Выявлено, что у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, в 24,8% случаев наблюдается S-образный перегиб желчного пузыря (в группе сравнения - в 9,3% случаев, p<0,05). Рефлюксная патология у детей основной группы отмечалась в 22,9% случаев, что достоверно выше соответствующего показателя в группе сравнения – 4,1% случаев. Гастроптоз у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, встречался в 3,7% случаев и не наблюдался у детей с ХБП без близорукости. Cердечно-сосудистая система одна из первых реагирует на патологические процессы, происходящие в организме [45, 46, 68, 69, 106, 115, 145], поэтому нами был проведен анализ патологии соединительнотканных структур сердца на основании данных метода ЭХОКГ с допплерографией. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца (ДСТС) у детей, согласно данным литературы, наблюдается в популяции от 15 до 69% случаев. [37, 68, 69, 91, 149]. Было отмечено, что у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, с наибольшей частотой выявлялись пролапс митрального клапана (в 47,7% случаев) и аномально расположенные хорды (в 30,3% случаев), что достоверно превышает показатели детей группы сравнения (в 22,7% и 14% случаев соответственно, p<0,05). 65 Сочетание пролапса митрального клапана и аномально расположенных хорд, пролапс трикуспидального клапана, а также сочетание пролапса митрального и трикуспидального клапанов у детей основной группе превышают показатели группы детей с ХБП без близорукости, но при данном числе наблюдений достоверных отличий выявлено не было (p>0,05). Несколько вариантов ДСТС (пролабирование атриовентрикулярных клапанов, миксоматозная дегенерация створок атриоентрикулярных клапанов, дилатация магистральных сосудов, открытое овальное окно) в обоих группах детей наблюдались с приблизительно одинаковой частотой 2,8% случаев в группе детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, и 2,1% случаев в группе детей с ХБП без близорукости. Полученные данные по частоте встречаемости внешних и внутренних признаков ДСТ у детей с ХБП, сочетающимся с близорукостью, сопоставимы с данными предыдущих исследований [47, 173]. Таким образом, анализ внешних и внутренних признаков ДСТ свидетельствует о значении ДСТ в развитии у детей сочетанной патологии в виде ХБП и близорукости. По современным представлениям иммунопатогенез занимает значимое место в патогенезе хронических заболеваний, в том числе ассоциированных с ДСТ [37, 62, 70, 91, 164, 176]. У детей и подростков с недифференцированной ДСТ наблюдаются иммунологические нарушения в виде иммунного дефицита [201]. Для осуществления целенаправленного воздействия на показатели иммунной системы при ХБП и близорукости, объединенных недифференцированной ДСТ, нами было предложено использовать ИНЭМП. Целесообразность включения ИНЭМП в комплексное лечение детей с сочетанными заболеваниями изучено моделировании хронического ТИН [172]. 66 при экспериментальном ГЛАВА 5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИМПУЛЬСНОГО НИЗКОЧАСТОТНОГО ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ПОЛЯ НА БИОЛОГИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ХРОНИЧЕСКОГО ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО НЕФРИТА 5.1. Морфологические изменения почек при экспериментальном хроническом тубулоинтерстициальном нефрите Исследование препаратов экспериментальных образов почек животных с моделью хронического ТИН с помощью световой микроскопии при увеличении в 400 раз позволяет отметить расширение интерстиция коркового и мозгового вещества почек в основном за счет отека соединительной ткани. Степень выраженности подобных морфологических изменений стромы можно оценить как умеренную и выраженную. Максимальная степень выраженности отечности интерстиция характерна для коркового вещества (рис. 10), периваскулярных зон (рис. 11) и участков между собирательными трубочками. Умеренное расширение интерстициальной ткани проявлялось в мозговом слое (рис. 12). В интерстиции коркового вещества, и в меньшей степени в мозговой части почек экспериментальных животных, наблюдаются диффузные и /или очаговые скопления инфильтрата, состоящие преимущественно из лимфогистиоцитарных клеточных элементов. Важно отметить, отсутствие каких либо морфологических особенностей со стороны соединительной ткани, указывающих на склеротические изменения интенстициальных элементов, несмотря на присутствие признаков характерных для пресклероза, в частности, наличие клеточной инфильтрации в строме. 67 Рис. 10. Почка животного с моделью хронического ТИН. Расширение интерстиция коркового вещества. Ув. 400. Рис. 11. Почка животного с моделью Периваскулярный отек интерстиция. Ув. 400. 68 хронического ТИН. Рис. 12. Почка животного с моделью хронического ТИН. Расширение интерстиция мозгового вещества. Ув. 400. Учитывая характер наблюдаемых патологических изменений соединительной ткани почек в экспериментальных условиях, а именно, отек интерстиция и лимфогистиоцитарная инфильтрация межуточной ткани, развивающийся процесс можно определить как интерстициальных нефрит. Гистологическое исследование опытной ткани почек животных позволяет отметить изменения и со стороны сосудов всех калибров, как в корковом, так и в мозговом веществе. Соединительная ткань, окружающая кровеносные сосуды отечна, коллагеновые волокна располагаются рыхло, между волокнами наблюдаются скопления мононуклеаров. Распространение периваскулярного инфильтрата в основном характеризуется как диффузное, однако вокруг крупных сосудов чаще отмечаются очаговые скопления лимфо-гистиоцитарных клеток. 69 Сосуды микроциркуляторного русла значительно расширены, сосудистое русло сладжировано, периваскулярная ткань отечна и инфильтрована (рис. 13). Во всех слоях почки отмечается гиперемия сосудов. Гиперемия капиллярной сети сосудистых клубочков выявляется не повсеместно. Рис. 13. Почка животного с моделью хронического ТИН. Расширение и сладжирование сосудов микроциркуляторного русла коркового вещества. Периваскулярный инфильтрат. Ув. 400. Следует особо отметить, присутствие моноцитов на эндотелиальной выстилке артериальных сосудов, наличие крупнокалиберного инфильтрата в кровяном русле (рис. 14). 70 Рис. 14. Почка животного с моделью хронического ТИН. Расширение сосудов коркового вещества. Крупноклеточный инфильтрат в кровяном русле. Ув. 400. Таким образом, принимая во внимание условия проводимого эксперимента, и наблюдаемые морфологические изменения сосудистого русла и периваскулярных структурных элементов интерстиция можно предположить развитие спазма сосудов, ишемии почечной ткани, и как следствие снижение почечного кровотока. Микроскопическое исследование препаратов экспериментальных образцов почек кроликов позволяет говорить о морфо логических изменениях со стороны тубулярной системы как максимально выраженных в сравнении с интерстициальными, гломерулярными и сосудистыми расстройствами в условиях эксперимента. Поражение тубулярной системы носило очаговый характер, и выражалось в следующем. В корковом веществе присутствовали зоны с дистрофически измененными извитыми канальцами и участки некрозов почечной ткани (рис. 15). 71 Рис. 15. Почка животного с моделью хронического ТИН. Участки некротически измененной ткани коркового вещества. Ув. 400. Для большинства проксимальных канальцев характерно отсутствие просвета. Эпителий, выстилающий извитые канальцы, имеет округлую форму, светлую, плохо прокрашенную цитоплазму и ядра в состояние некробиоза. Подобного рода морфологические особенности эпителиальных клеток указывают на дистрофию эпителиального пласта (рис. 16). Эпителий дистальных канальцев также подвержен дистрофии, с той лишь разницей, что просвет рассматриваемых канальцев, как правило, был расширен (рис. 17). Необходимо особо отметить, присутствие в корковой зоне участков некротически измененной почечной ткани. Для этих областей характерен некроз эпителия всех почечных канальцев (рис. 18). 72 Рис. 16. Почка животного с моделью хронического ТИН. Дистрофические изменения эпителиального пласта проксимальных канальцев. Ув. 400. Рис. 17. Почка животного с моделью хронического ТИН. Дистрофия эпителиального пласта дистальных канальцев. Ув. 400. 73 Рис. 18. Почка животного с моделью хронического ТИН. Некроз эпителия почечных канальцев коркового вещества. Ув. 400. Таким образом, световой уровень исследования позволяет отметить, что большинство извитых канальцев коркового вещества почки в экспериментальных условиях подвергаются дистрофическим и некротическим изменениям (поражение эпителия почечных канальцев). При светомикроскопическом исследовании мозгового вещества препаратов экспериментальных образцов отмечаются атрофические изменения со стороны эпителия прямых канальцев и собирательных трубочек (рис. 19). Просветы большинства собирательных трубочек значительно расширены, их эпителий уплощен, а в просвете часто выявляются дескамированные эпителиоциты и участки коллоида эозинофильного цвета (рис. 20). 74 Рис. 19. Почка животного с моделью хронического ТИН. Атрофические изменения эпителия прямых канальцев и собирательных трубочек. Ув. 400. Рис. 20. Почка животного с моделью хронического Десквамированные эпителиоциты в просвете канальцев. Ув. 400. 75 ТИН. Эпителиальные клетки собирательных трубочек плоские, цитоплазма интенсивно окрашена эозином, ядра мелкие, окрашиваются гематоксилином в насыщенный темно-синий цвет. Наблюдаемые морфологические особенности эпителия собирательных трубочек можно трактовать как неоспоримое свидетельство атрофического состояния эпителиального пласта (рис. 21). Единично наблюдались просветы собирательных трубочек, в которых присутствовали слоистые структуры, возможно микролиты (рис. 22). Следовательно, в отличие от извитых почечных канальцев, эпителий которых в экспериментальных условиях подвергается дистрофическим и некротическим изменениям, поражение эпителиального пласта собирательных трубочек и прямых канальцев связано с атрофией. Просветы собирательных трубочек расширены, выстланы атрофическим эпителием и в отдельных случаях заполнены разрушенными эпителиоцитами и плотными эозинофильными массами (рис. 23). Рис. 21. Почка животного с моделью хронического ТИН. Атрофия эпителиального пласта собирательных трубочек. Ув. 400. 76 Рис. 22. Почка животного с моделью хронического ТИН. Присутствие слоистых структур (микролиты) в просвете собирательных трубочек. Ув. 400. Рис. 23. Почка животного с моделью хронического ТИН. Просвет собирательных трубочек с разрушенными эпитиоцитами. Ув. 400. 77 Различия в характере патологических изменений в извитых и прямых канальцах экспериментальных образцов почек свидетельствуют о регенерационных особенностях почечных канальцев. Так, для эпителиальных клеток проксимальных и дистальных канальцев более характерен внутриклеточный тип регенерации. Именно, поэтому даже при выраженной дистрофии эпителиоцитов или/и парциальном некрозе обычно сохраняется ядро и часть цитоплазме возле базальной мембраны, которые собственно и являются в дальнейшем источником восстановления эпителиальной выстилки канальцев. Для собирательных трубочек характерен клеточный или пролиферативный тип регенерации, и поэтому при создании условий для восстановления в прямых канальцах можно наблюдать увеличение количества ядер. Следовательно, восстановление эпителиального пласта почечных канальцев возможно как за счет гиперплазии клеток, так и путем внутриклеточной регенерации. При проведении морфологического исследования препаратов почки экспериментальных животных выявлено очаговое повреждение почечной ткани. Светомикроскопически в зонах неповрежденных условиями опыта морфология почечных клубочков отмечается без изменений. Участки исследуемого органа, в которых наблюдались некротические изменения со стороны канальцевой системы почки, характеризуются гистологическими изменения в строении большинства клубочков. Использование световой микроскопии позволяет отметить увеличение клубочков в размерах со сниженным кровенаполнением (рис. 24). При этом состояние отдельных капиллярных сетей клубочковых структур можно характеризовать как расширенное и полнокровное. Для всех исследуемых клубочковых структур в пораженных участках почки характерна подчеркнутая дольчатость 78 морфологической единицы (лобулярность), с визуально выраженным увеличением количества ядер в капсуле (вероятней всего, увеличение количества клеток мезангия) (рис. 25). Рис. 24. Почка животного с моделью хронического ТИН. Почечные клубочки со сниженным кровенаполнением. Ув. 400. Рис. 25. Почка животного с моделью хронического ТИН. Выраженная лобулярность почечных клубочков. Ув. 400. 79 Таким образом, в условиях эксперимента в патологический процесс через сосудистую систему органа вовлекаются элементы интерстиция, тубулярные структуры и часть клубочкового компонента почки. Выявленные морфологические признаки, такие как неспецифическая инфильтрация и отек интерстиция; дистрофические изменения эпителия проксимальных канальцев и атрофия эпителиоцитов дистальной канальцевой системы, ишемические изменения почечных сосудов при умеренно выраженных изменениях со стороны клубочковых элементов органа являются свидетельством неспецифического воспаления соединительной ткани почек с поражением тубулярного аппарата. Следует отметить, что повреждения почек носило очаговый характер, с присутствием зон некрозов в корковой части органа. Проведенное морфологическое исследование препаратов экспериментальных образцов почек на световом уровне позволяет с высокой долей уверенности отметить развитие хронического ТИН у животных в условиях опыта. 5.2. Особенности изменений органа зрения при экспериментальном хроническом тубулоинтерстициальном нефрите Известно, что при заболеваниях ОМС в патологический процесс часто вовлекается орган зрения. Это объясняется несколькими причинами, в том числе и тем, что глаз, как забарьерный орган, является мишенью системного иммуновоспалительного патологического процесса [61, 176, 303, 334]. Данный факт обусловлен сходством анатомии почечных клубочков и комплекса хориокапилляров, мембраны Бруха и пигментного эпителия сетчатки [303]. Сходство почечных клубочков и сосудистого тракта глаза проявляется наибольшей васкуляризацией, высокой объемной скоростью кровотока на единицу массы, наличием у клеток почечных клубочков и 80 эндотелиальных клеток рецепторов для Fc-фрагмента комплимента иммуноглобулинов и С3-компонента комплемента [204, 303], что позволяет рассматривать сосудистый тракт глаза как «ловушку» для иммунных комплексов [204]. Это позволило нам предположить наличие изменений органа зрения у животных с моделью хронического ТИН. Офтальмологические исследования у животных в условиях экспериментальной модели ТИН показали, что на 4-5 сутки появляется умеренная перикорнеальная инъекция, единичные преципитаты на задней поверхности роговицы и расширение сосудов радужки. В стекловидном теле образовывались полиморфные помутнения. Офтальмоскопически определялась очаговая гиперплазия пигментного эпителия сетчатки (рис. 26, рис. 27). Вышеназванная клиническая картина токсико-аллергического увеита сохранялась в течение недели, а затем постепенно шла на убыль. Через 28 суток от начала проведения эксперимента у животных опытной группы (20 глаз) проведена оценка архитектоники слоев сетчатки, толщины слоя нервных волокон, пигментного эпителия и хороидеи с помощью оптической когерентной томографии. Результаты исследования представлены в табл. 7. На оптических томограммах у животной опытной группы, по сравнению с контрольной группой, определялся массивный отек сетчатки (рис. 28, рис. 29). Средняя толщина сетчатки составляла 148,6±5,0 мкм, что статистически достоверно превышает данный показатель контрольной группы животных (134,7±3,0 мкм). В пигментном эпителии сетчатки определялись признаки очаговой гипертрофии. Средняя толщина пигментного эпителия опытной группы животных по сравнению с контролем была увеличена по сравнению с показателем контрольной группы. 81 Рис. 26. Глазное дно животного с моделью хронического ТИН. Очаговая гиперплазия пигментного эпителия сетчатки. Рис. 27. Глазное дно животного контрольной группы. 82 Таблица 7. Сравнительная оценка толщины ультраструктурных слоев глаз опытной и контрольной групп животных по данным оптической когерентной томографии Показатель Опытная группа животных (n=20) Контрольная группа животных (n=20) Толщина сетчатки, мкм 148,6±5,0* 134,7±3,0 Толщина пигментного эпителия сетчатки, мкм 49,3±2,0* 32,8±2,0 Толщина слоя нервных волокон сетчатки, мкм 44,8±3,0* 99,5±4,0 Толщина хороидеи, мкм 78,3±4,0 84,9±3,0 * - р < 0,05 по сравнению с соответствующим показателем контрольной группы животных У животных с моделью хронического ТИН определялись дегенеративные изменения в слое нервных волокон сетчатки. Толщина слоя нервных волокон сетчатки у животных опытной группы была достоверно меньше толщины слоя нервных волокон контрольной группы животных У животных опытной группы наблюдалась тенденция к уменьшению толщины хороидеи (в среднем до 78,3±4,0 мкм). В контрольной группе животных толщина хороидеи составляла 84,9±3,0 мкм. 83 Рис. 28. Оптический срез сетчатки глаза животного с моделью хронического ТИН (по данным ОСТ). Рис. 29. Оптический срез сетчатки глаза животного контрольной группы (по данным ОСТ). 84 Таким образом, экспериментальный хронический ТИН приводит к развитию отека сетчатки, вызывает дисфункцию пигментного эпителия сетчатки, дистрофические изменения в слое нервных волокон. Выявленные нами изменения сетчатки при токсико-аллергическом увеите подтверждают литературные данные [12, 38, 110, 177]. В основе клинической картины увеита, вызванного экспериментальным ТИН, лежит, по-видимому, повышение проницаемости гематоофтальмического барьера. 5.3. Состояние иммунного статуса экспериментальных животных с моделью хронического тубулоинтерстициального нефрита Лейкоциты участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, обеспечивают распознавание и обезвреживание чужеродных компонентов, устранение измененных и разрушающихся клеток собственного организма и составляют основу антимикробной защиты организма [176]. Иммунологическое исследование крови животных на 28 сутки эксперимента показало, что среднее содержание лейкоцитов в единице объема крови животных опытной группы было достоверно снижено (3,12±0,14 х109/л) по сравнению со средним значением группе (3,63±0,06 х109/л, p<0,05). Кроме того, на воспалительного фоне в контрольной хронического процесса зарегистрирован дефицит абсолютного количества циркулирующих в крови лимфоцитов (1,18±0,02 х109/л по сравнению с 1,38±0,03 х109/л в контрольной группе, p<0,05). Опытная и контрольная группы животных различались и по соотношению основных типов клеток внутри пула циркулирующих в крови лейкоцитов. У животных с хронической воспалительной патологией, по сравнению с контролем, обнаружено достоверное снижение среднего относительного содержания моноцитов (р<0,05) и увеличение средней доли нейтрофилов (р<0,05). То есть статистически значимые изменения касаются предшественников тканевых макрофагов и клеток, высвобождающих 85 большое количество биологически активных веществ, усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг [176]. Анализ, направленный на определение количества лимфоцитов, принадлежащих к той или иной функциональной популяции клеток показал, что у животных опытной группы отмечен дефицит абсолютного содержания в крови Т-клеток (CD3+), Т-хелперов (CD4+), естественных киллеров (NK, CD16+CD56+) (p<0,05 сравнению с контрольной группой). При исследовании содержания в крови цитокинов у животных опытной и контрольной групп отмечено, что в крови животных с моделированным хроническим воспалительным процессом наблюдалось достоверное повышение содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α) (р<0,05 по сравнению контрольной группой). Иммунологические показатели крови экспериментальных животных представлены в табл. 8. Изменение иммунного статуса кроликов с хроническим ТИН впоследствии изучено при воздействии ИНЭМП. 5.4. Иммунотропные эффекты импульсного низкочастотного электромагнитного поля у животных с экспериментальным хроническим тубулоинтерстициальным нефритом Иммунотропные эффекты ИНЭМП, генерируемого аппаратом ИНФИТА, оценивались на уровне циркулирующего пула лейкоцитов крови, на уровне иммунокомпетентных клеток крови и на уровне содержания в крови цитокинов (табл. 8). 86 Таблица 8. Динамика изменений иммунологических показателей крови экспериментальных животных Опытная группа (n = 10) Показатели Контрольная группа (n = 10) до воздействия ИНЭМП после воздействия ИНЭМП Лейкоциты 3,63±0,06● 3,12±0,14 3,32±0,12 Лимфоциты 1,38±0,03●* 1,18±0,02 1,31±0,01 Нейтрофилы 1,94±0,06* 1,76±0,11 1,70±0,12 Моноциты 0,28±0,02● 0,11±0,01 0,22±0,03 Т-лимфоциты 0,94±0,03●* 0,70±0,02 0,83±0,01 Т-х (CD4+) 0,57±0,01●* 0,32±0,03 0,49±0,01 Тc/Тk (CD8+) 0,37±0,03● 0,27±0,02 0,32±0,02 CD4+/CD8+ 1,54±0,03● 1,28±0,02 1,53±0,02 NK 0,16±0,01● 0,08±0,02 0,15 ± 0,02 0,29±0,01 0,28±0,02 0,26±0,02 ИЛ-1 513,40±14,25● 698,10±11,02 505,00±10,12 ИЛ-4 21,62±1,08 21,48±0,26 23,59±0,75 ИЛ-8 185,12±6,27● 315,00±1,52 191,00±6,24 ФНОα 1,83±0,12● 4,05±0,14 2,21±0,11 B-лимфоциты ●- достоверные отличия от опытной группы до воздействия ИНЭМП (p<0,05) * - достоверные отличия от опытной группы после воздействия ИНЭМП (p<0,05) 87 Регистрация эффекта импульсного низкочастотного электромагнитного поля на уровне циркулирующего пула лейкоцитов крови Воздействие ИНЭМП на кроликов с хронической воспалительной патологией вызвало снижение по сравнению с исходным уровнем (р<0,05), существовавшим до воздействия, абсолютного числа нейтрофилов, увеличение содержания моноцитов и лимфоцитов (табл. 8). После воздействия ИНЭМП среднее содержание в крови лейкоцитов и моноцитов в опытной группе (3,32±0,12 х109/л, соответственно) достоверно (р<0,05) не отличалось 0,22±0,03 х109/л от показателей в контрольной группы (3,63±0,06 х109/л, 0,28±0,02 х109/л, соответственно). То есть воздействие ИНЭМП компенсировало дефицит этих клеток, свойственный кроликам с хронической воспалительной патологией. Эффект ИНМЭП проявился и в перераспределении клеток внутри пула циркулирующих в крови лейкоцитов (рис. 30). После воздействия произошло достоверное (р<0,05) увеличение среднего относительного содержания моноцитов и уменьшение среднего относительного содержания нейтрофилов. Регистрация эффекта импульсного низкочастотного электромагнитного поля на уровне иммунокомпетентных клеток крови Анализ, направленный на определение количества лимфоцитов, принадлежащих к той или иной функциональной популяции клеток, обнаружил различия между кроликами с хронической воспалительной патологией и здоровыми кроликами. Как следует из данных, представленных в табл. 8 и на рис. 31, воздействие ИНЭМП на кроликов с хронической воспалительной патологией вызвало повышение, по сравнению с исходным уровнем, абсолютного числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров (p<0,05). 88 А) контрольная группа 7,7±0,3% 0,9±0,1% 38,0±0,9% 53,4±0,8% Б) опытная группа до воздействия ИНЭМП 3,5±0,6% 2,3±0,2% 37,8±1,2% 56,4±0,9% В) опытная группа после воздействия ИНЭМП 6,6±0,4% 2,7±0,5% 39,5±0,8% 51,2±0,7% Лимфоциты Нейтрофилы Моноциты Другие клетки ● - достоверные отличия от опытной группы до воздействия ИНЭМП (p<0,05) - достоверные отличия от опытной группы после воздействия ИНЭМП (p<0,05) Рис. 30. Влияние ИНЭМП на распределение клеток внутри пула лейкоцитов крови. 89 Анализ средних показателей (рис. 31) обнаружил, что воздействие ИНЭМП компенсировало существовавшие до начала воздействия различия между кроликами с хронической воспалительной патологией до воздействия ИНЭМП и кроликами контрольной группы по величине популяций Т-лимфоцитов, Тхелперов, естественных киллеров. 1,2 Абсолютное содержание, х 10 9/л 1 0,8 0,94 0,83 0,6 0,7 0,57 0,4 0,49 0,37 0,32 0,2 0,27 0,32 0,29 0,16 0,08 0 Т-лимфоциты Контрольная группа Т-х Tc/Tk Опытная группа до воздействия ИНЭМП 0,28 0,26 0,15 NK В-лимфоциты Опытная группа после воздействия ИНЭМП ● - достоверные отличия от контрольной группы (p<0,05) - достоверные отличия от опытной группы до воздействия ИНЭМП (p<0,05) Рис. 31. Абсолютное содержание иммунокомпетентных клеток в крови здоровых кроликов и кроликов с хронической воспалительной патологией до воздействия ИНЭМП и через 10 дней после воздействия ИНЭМП. Данные, представленные на рис. 32, иллюстрируют изменение под воздействием ИНЭМП соотношения Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитовсупрессоров/киллеров (CD4+/CD8+), то есть иммунорегуляторного индекса. При анализе иммунорегуляторного индекса у животных с хронической воспалительной патологией выявлено его достоверное снижение (индекс равен 1,28±0,02) по сравнению с показателем контрольной группы (индекс 90 равен 1,54±0,03, р<0,05). После воздействия ИНЭМП в опытной группе отмечали нормализацию дисбаланса CD4+ и СD8+ клеток с повышением количества Т-лимфоцитов-хелперов (индекс равен 1,53±0,02). 1,80 Иммунорегуляторный индекс 1,60 1,40 1,20 1,53 1,54 1,00 1,28 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 Контрольная группа Опытная группа до воздействия ИНЭМП Опытная группа после воздействия ИНЭМП - достоверные отличия от контрольной группы (p<0,05) - достоверные отличия от опытной группы до воздействия ИНЭМП (p<0,05) Рис. 32. Влияние ИНЭМП на количественное соотношение CD4+ и CD8+ лимфоцитов (иммунорегуляторный индекс). Регистрация эффекта импульсного низкочастотного электромагнитного поля на уровне содержания в крови цитокинов Исследование эффекта ИНЭМП на уровне содержания в крови цитокинов показало, что воздействие ИНЭМП вызвало снижение концентрации ИЛ-1 (р<0,05), ИЛ-8 (р<0,01), ФНО-α (р<0,05) и увеличение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 (р<0,05). После воздействия ИНЭМП средние концентрации ИЛ-1, обладающего выраженным воспалительным и пирогенным действием [176], и ИЛ-8, способствующего миграции нейтрофилов в очаг воспаления [176], не отличаются от контрольного уровня у здоровых кроликов (р>0,05). На фоне 91 воздействия ИНЭМП средняя концентрация ФНО-α снизилась, приближаясь к контрольному уровню (р=0,05). После воздействия ИНЭМП средняя концентрация ИЛ-4 у кроликов с хронической воспалительной патологией превышала показатель контрольной группы, однако, при данном числе наблюдений эти различия не были статистически значимыми (р>0,05) (табл. 8, рис. 33). 800 Концентрация, пг/мл 700 698 600 500 513 505 400 300 405 315 200 191 185 100 221 183 216 215 236 0 ИЛ-1 ИЛ-8 Контрольная группа ФНО-α Опытная группа до воздействия ИНЭМП ИЛ-4 Опытная группа после воздействия ИНЭМП - на рисунке приведены концентрации ФНО-α х102 пг/мл и концентрации ИЛ-4 х10 пг/мл - достоверные отличия от контрольной группы (p<0,05) - достоверные отличия от опытной группы до воздействия ИНЭМП (p<0,05) Рис. 33. Регистрация эффекта ИНЭМП на уровне содержания в крови цитокинов. Резюмируя основные экспериментальных итоги исследований можно проведенных сформулировать комплексных следующие основные результаты. Воспроизведенная экспериментальная модель ТИН носит характер хронического воспаления, адекватна и сходна со своим клиническим оригиналом. При моделировании хронического ТИН выявлено наличие воспаления всех отделов сосудистого тракта глаза и возникновение аллергического увеита с генерализацией изменений в сетчатке. 92 токсико- Применение ИНЭМП на экспериментальной модели хронического ТИН демонстрирует противовоспалительное и иммуномодулирующее действия. Эти принципиально важные результаты являются обоснованием целесообразности применения ИНЭМП для лечения сочетанных заболеваний (ХБП и прогрессирующей близорукости), недифференцированной ДСТ. 93 объединенных ГЛАВА 6 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИМПУЛЬСНОГО НИЗКОЧАСТОТНОГО ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ПОЛЯ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И БЛИЗОРУКОСТИ, ОБЪЕДИНЕННЫХ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Выявленное нами противовоспалительное предыдущих положительное действия исследованиях ИНЭМП, положительное иммунотропное а и также доказанное в действие ИНЭМП на органотипическую регенерацию соединительной ткани склеры [15, 47, 158] явилось основой для применения данного физического фактора в клинической практике для лечения сочетанных заболеваний (ХБП и прогрессирующей близорукости), объединенных недифференцированной ДСТ. Мы предположили, что физиотерапевтическое воздействие при сочетанных заболеваниях может повлиять как на частоту рецидивов ХБП, так и на течение прогрессирующей близорукости, поскольку взаимодействие иммунной и зрительной систем имеет мультипараметрический принцип организации: положительное воздействие на одну из систем положительно влияет и на течение другой [164]. 6.1. Анализ частоты рецидивов хронической болезни почек в отдаленные сроки после воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем Оценка эффективности лечения детей с сочетанными заболеваниями нами была проведена по показателю частоты рецидивов ХБП в сроки 1 и 2 года в зависимости от наличия мочевого синдрома [161] (Рис. 34). 94 45 40 рецидивы, % 35 30 25 38,5 35,9 20 26,1 15 19,1 10 5 0 1 год 2 года основная группа группа сравнения * - достоверные отличия от основной группы (р<0,05) Рис. 34. Частота рецидивов ХБП у детей основной группы и группы сравнения в сроки 1 и 2 года. Через 1 год у детей группы сравнения, получавших только консервативную терапию ХБП, рецидивы заболевания наблюдались в 38,5% случаев, а в группе детей регулярно проходивших курсы лечения ИНЭМП в сочетании с консервативной терапией ХБП, рецидивы наблюдались лишь в 26,1% (p<0,05). Спустя 2 года рецидивы заболевания у детей группы сравнения наблюдались в 35,9% случаев, а в основной группе детей, проходивших регулярно курсы лечения ИНЭМП в сочетании с консервативной терапией ХБП - в 19,1% (p<0,05). 6.2. Состояние органа зрения после курса воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем Эффективность воздействия ИНЭМП оценивалась и на основании клинического исследования состояния зрительной системы. 95 При проведении лечения с помощью ИНЭМП каких-либо побочных реакций у детей не отмечалось. После курсового лечения ИНЭМП дети субъективно отмечали снижение зрительного утомления. Исследование остроты зрения без коррекции показало, что у детей основной группы с близорукостью слабой величины после курса лечения ИНЭМП острота зрения без коррекции достоверно в 62,5% случаев повысилась в среднем на 0,13 (p<0,05) (табл. 9). Таблица 9. Изменение остроты зрения без коррекции у детей основной группы после курсового лечения ИНЭМП Величина близорукости Слабая Средняя Число глаз Среднее Острота зрения без значение всего коррекции повысилась не до после изменилась лечения лечения 56 35 (62,5%)* 21 (37,5%) 0,42±0,02 0,55± 0,04* 38 16 (42,1%) 22 (57,9%) 0,10±0,01 0,13±0,02 *р<0,05 по сравнению с показателем до лечения У детей основной группы с близорукостью средней величины наблюдалась тенденция к повышению остроты зрения без коррекции, но изменения были недостоверными (p>0,05). Курсовое функциональном лечение ИНЭМП состоянии положительно ресничной мышцы сказалось детей с близорукостью, объединенными недифференцированной ДСТ. и на ХБП и Изменение ЗОА у детей после 10 дневного курса воздействия физическим фактором представлено на рис. 35. Установлено, что 10-дневный курс лечения ИНЭМП вызывает достоверное (p<0,05) улучшение ЗОА у детей с близорукостью, как со слабой, так и со средней величины. 96 8 7 6 дптр 5 6,22 4 3 3,61 3,15 2 1 1,45 0 близорукость слабой величины близорукость средней велчины степень близорукости до лечения после лечения * - достоверные отличия от показателя до курсового лечения ИНЭМП (р<0,05) Рис. 35. Изменение положительной части ЗОА после курса ИНЭМП у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью слабой и средней величины Положительная часть ЗОА в группе детей с близорукостью слабой величины, сочетающейся с ХБП, увеличилась в среднем с -3,61±0,41 дптр до -6,22±0,56 дптр (p<0,05) в 92,9% случаев, а не изменилась лишь в 7,1% случаев. При близорукости средней величины положительная часть ЗОА увеличилась с - 1,45±0,22 дптр до - 3,15±0,38 дптр (p<0,05) в 84,2% случаев. Изменения не наблюдались в 15,8% случаев. Отрицательная часть запаса группах имела относительной аккомодации в обеих тенденцию к повышению, однако изменения были статистически недостоверны (p>0,05). При анализе клинической рефракции (сферического эквивалента) у детей основной группы, получавших лечение ИНЭМП в течение 10 дней, выявлена некоторая тенденция к её ослаблению, однако изменения были статистически недостоверны в группе детей с близорукостью, как со слабой, так и средней величины (p>0,05) (табл. 10). 97 Таблица 10. Изменение клинической рефракции у детей основной группы после курса лечения ИНЭМП Величина близорукости Слабая Средняя Число глаз 56 38 Клиническая рефракция до лечения после лечения 2,01±0,07 1,89±0,09* 4,26±0,11 4,21±0,13* * - p>0,05 по сравнению с показателем до лечения Результаты исследования изменений эхобиометрических показателей у детей основной группы приведены в табл. 11. Таблица 11. Изменение переднезаднего размера глазного яблока у детей основной группы после курса лечения ИНЭМП Величина близорукости Слабая Средняя Число глаз 56 38 Переднезадний размер глазного яблока до лечения после лечения 23,73±0,04 23,71±0,03* 24,40±0,06 24,36±0,08* * - p>0,05 по сравнению с показателем до лечения Выявлено, что изменения переднезаднего размера глазного яблока после лечения в группах детей с близорукостью слабой и средней степени были статистически недостоверными (p>0,05). Однако в группе детей со слабой близорукостью значительно чаще (в 62,5% случаях) наблюдается уменьшение переднезаднего размера глазного яблока. В 37,5% случаев в данной группе не отмечено изменений переднезаднего размера глазного яблока. В группе детей cо средней близорукостью уменьшение переднезаднего размера глазного яблока наблюдалось в 55,2% случаев, а отсутствовали изменения в 44,8% случаев. 98 Определенный научно-практический интерес представляют данные электрофизиологического состояния сетчатки и зрительного нерва, характеризующие функциональное состояние рецепторного и проводящего отделов зрительного анализатора, после 10-дневного курса воздействия ИНЭМП. Оценить функцию зрительной системы и проведение возбуждения от сенсорной сетчатки к зрительным центрам позволяет одновременная регистрация ЭРГ и ПЗВП [219]. Результаты исследования показателей ЭРГ до воздействия и после 10-дневного курса воздействия ИНЭМП полем, генерируемым аппаратом ИНФИТА-М, представлены в табл. 12. Таблица 12. Изменение показателей ЭРГ после 10-дневного воздействия ИНЭМП Показатели ЭРГ b-волна палочкового ответа а-волна максимального ответа b-волна максимального ответа а-волна колбочкового ответа b-волна колбочкового ответа ритмическая ЭРГ на единичный красный стимул, частота 30 Гц спектр мощности: ритм red, частота 30 Гц Латентность, мс Амплитуда, мкВ до после до после 64,33±1,93 63,20±1,08* 19,97±2,06 19,51±1,91* 17,15±0,28 17,20±0,29* 45,81±4,20 39,22±3,43* 38,73±0,79 39,51±0,59* 96,94±7,26 93,19±6,71* 13,90±0,54 14,03±0,47* 7,85±0,63 7,10±0,97* 31,00±0,46 31,17±0,57* 18,89±1,62 17,62±1,77* 7,86±1,61 8,04±1,70* 3,96±0,81 3,97±0,84* - - - - * - p>0,05 по сравнению с показателем до воздействия ИНЭМП 99 При анализе латентности и амплитуды b-волны палочкового ответа в темноадаптированном глазу (первый сигнал после темновой адаптации вследствие высокой чувствительности палочек к световой адаптации), а- и bволны максимального ответа в темноадаптированном глазу (комбинация ответов палочковой и колбочковой систем), а- и b-волны колбочкового ответа (регистрируется на светлом фоне, подавляющем палочковую активность) достоверных изменений показателей ЭРГ до воздействия и после 10-дневного курса воздействия ИНЭМП выявлено не было (р>0,05). При регистрации мелькающего (ритмического) ответа на красный стимул с помощью Ганцфельд-стимулятора при том же фоновом освещении, подавляющем палочковую активность, после регистрации колбочкового ответа на единичный стимул (частота стимула 30 Гц) и при анализе спектра мощности (ритм red, частота 30 Гц) достоверных изменений амплитуды также выявлено не было (р>0,05). Результаты исследования показателей ПЗВП до воздействия и после 10-дневного курса воздействия ИНЭМП, генерируемым аппаратом ИНФИТА-М, представлены в табл. 13. Таблица 13. Изменение показателей ПЗВП после 10-дневного воздействия ИНЭМП Показатели ПЗВП волна N80 при размерах клеток шахматного поля 60 угл. мин. волна P100 при размерах клеток шахматного поля 60 угл. мин. Латентность, мс до после 70,62±1,89 71,71±1,69* Амплитуда, мкВ до после - - 100,52±1,63 102,89±1,82* 12,57±1,25 12,66±1,24* 100 волна N80 при размерах клеток шахматного поля 20 угл. мин. волна P100 при размерах клеток шахматного поля 20 угл. мин. волна N80 при размерах клеток шахматного поля 8 угл. мин. волна P100 при размерах клеток шахматного поля 8 угл. мин. 78,01±1,46 79,31±1,46* - - 103,08±0,83 104,13±0,96* 14,26±1,22 14,10±0,98* 90,72±1,49 93,45±1,40* 124,23±2,47 123,88±1,89* - - 8,91± 1,92 8,68±2,42* * - p>0,05 по сравнению с показателем до воздействия ИНЭМП Выявлено, что при регистрации ПЗВП латентность волны N80, латентность и амплитуда волны P100 при размерах клеток шахматного поля 60 угл. мин., 20 угл. мин. и 8 угл. мин. до и после 10-дневного курса воздействия ИНЭМП достоверно не изменяются (p>0,05). Таким образом, впервые проведенный анализ показателей ЭРГ и ПЗВП не выявил негативного действия ИНЭМП на электрогенез сетчатки и проводимость по зрительному нерву, что расширяет возможности применения методики воздействия вышеназванного физического фактора в клинической практике. 101 6.3. Состояние органа зрения в отдаленные сроки после воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем Отдаленные результаты лечения и наблюдения детей основной группы и группы сравнения прослежены в сроки до 3 лет (табл. 14). Таблица 14. Отдаленные результаты лечения и наблюдения детей в сроки до 3 лет Основная группа Критерии оценки слабая Величина близорукости в начале -2,12±0,09 наблюдения, дптр Величина близорукости в конце -2,61±0,13 наблюдения, дптр Годичный градиент прогрессирования, 0,37±0,04 дптр/год средняя Группа сравнения слабая средняя -4,13±0,11 -2,23±0,08 -4,35±0,09 -4,56±0,08 -3,29±0,11 -5,10±0,12 0,41±0,05 0,61±0,07* 0,65±0,07* * - p<0,05 по сравнению с показателем основной группы Результаты лечения детей основной группы через 3 года показали, что стабилизация статической рефракции у детей с близорукостью слабой величины отмечена в 67,9% случаев, а с близорукостью средней величины – в 60,5% случаев (в группе сравнения в 32,6% и 25,0% случаев соответственно, p<0,05 относительно показателей основной группы). Оценка эффективности лечения детей с ХБП и близорукостью выполнялась и по годичному градиенту прогрессирования близорукости в сроки 3 года. Выявлено, что данный показатель у детей основной группы достоверно ниже по сравнению с соответствующим показателем детей группы сравнения 102 и составляет при слабой близорукости 0,37±0,04 дптр/год, при средней близорукости – 0,41±0,05 дптр/год (у детей группы сравнения 0,61±0,07 дптр/год, 0,65±0,07 дптр/год соответственно). Таким образом, применение ИНЭМП в комплексном лечении детей с ХБП и прогрессирующей близорукостью, объединенными недифференцированной ДСТ, позволяет снизить частоту обострений, повысить запас относительной аккомодации и остроту зрения, а также снизить годичный градиент прогрессирования близорукости. Проведенное комплексное клинико-экспериментальное исследование позволило установить факторы риска развития и распространенность у детей школьного возраста нефрологической патологии и сопутствующей с ней патологии глаз, установить роль ДСТ у детей с ХБП, сочетающихся с близорукостью, а также обосновать и изучить эффективность применения ИНЭМП в комплексном лечении детей с ХБП и прогрессирующей близорукостью, объединенными ДСТ. 103 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В последние годы наблюдается отчетливая тенденция к росту числа детей с хроническими соматическими заболеваниями на фоне ДСТ [1, 5, 35, 37, 46, 62, 63, 85, 89, 106, 108, 120, 127, 129, 149, 166, 173, 174, 214, 241, 188]. Синдром ДСТ у детей с заболеваниями органов мочевой системы наблюдается с частотой 68,3 % [173]. Патология органа зрения является чрезвычайно распространенным явлением при ДСТ [15, 47, 65, 106, 140, 141, 173, 187, 220]. Прогрессирующая близорукость у детей часто ассоциирована с ДСТ, являясь значимым её маркером [47, 91, 140, 141, 159, 181, 187, 220]. Распространенность близорукости, сочетающейся с синдромом ДСТ, у детей школьного возраста, по данным различных авторов, находится в пределах от 39,0% до 79,2% [91, 140, 141, 181]. Несмотря на высокую частоту патологии органов мочевой системы и органа зрения при ДСТ, данные заболевания в сочетании до настоящего времени изучены недостаточно. Вопросы тактики патогенетического лечения пациентов с ДСТ являются открытыми, единых общепризнанных подходов к ведению таких пациентов нет [66, 89, 91, 106, 149, 173]. В качестве перспективного метода лечения сочетанных заболеваний, ассоциированных с недифференцированной ДСТ можно рассматривать использование ИНЭМП, генерируемого аппаратом ИНФИТА-М, в связи с полиорганностью действия данного физического фактора [47, 59, 82, 99, 169, 187, 209]. Для изучения эффективности методов лечения сочетанных заболеваний возможно использование экспериментальных моделей. Однако, экспериментальные исследования, за немногими исключениями, проводятся на здоровых экспериментальных животных без моделирования патологического состояния, что затрудняет оценку истинной эффективности лечебных методов. 104 Все эти обстоятельства свидетельствуют об актуальности данной проблемы и требуют дальнейшей разработки новых комплексных методов лечения сочетанных заболеваний, объединенных ДСТ у детей. Поэтому целью настоящего исследования явилось клинико- экспериментальное обоснование применения комплексного подхода к лечению детей при сочетанных заболеваниях (ХБП и прогрессирующая близорукость), объединенных недифференцированной ДСТ. Клинико-экспериментальное исследование выполнено в 4 этапа. На первом этапе проведен анализ частоты и структуры нефрологической патологии у 825 детей младшего и старшего школьного возраста. На втором этапе изучены фенотипические признаки (внешние и внутренние) недифференцированной ДСТ 109 детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, и 97 детей с ХБП без близорукости. Третий этап работы представлял собой экспериментальные исследование, в ходе которого воспроизведена модель хронического ТИН. На экспериментальной модели изучены изменения сосудистого тракта и сетчатки глаз животных, обосновано противовоспалительное и иммуномодулирующее действие ИНЭМП. Четвертый этап работы включал оценку ближайших и отдаленных результатов лечения и наблюдения 86 детей с сочетанными заболеваниями (ХБП и близорукостью), объединенных недифференцированной ДСТ. Поскольку ряд авторов подтверждает высокую частоту как общесоматической патологии, так и близорукости среди детей, обучающихся в общеобразовательном учреждения [6, 7, 8, 9, 10, 15, 47, 56, 57, 58, 71, 84, 93, 118, 152, 159, 161, 194, 216, 223, 320, 322, 329], одним из аспектов исследования явилось выявление факторов риска развития и распространенность у детей школьного возраста нефрологической патологии и сопутствующей с ней патологии глаз. Ретроспективный анализ медицинских карт 825 детей младшего и старшего школьного возраста, обучающихся 105 в общеобразовательном учреждении г. Москвы, выявил в 8,2% случаев патологию ОМС. В 30,9% случаев данная патология сочеталась с близорукостью. Среди нефрологической патологии, сочетающейся с близорукостью, преобладал хронический ПН хронический ГН (23,8%), (33,3%). Достаточно часто встречался хронический ТИН (19,0%) и пузырно- мочеточниковый рефлюкс (19,0%). С меньшей частотой у детей с близорукостью выявлялась пиелоэктазия (9,5%), врожденная патология органов мочевой системы - нефроптоз (4,8) и удвоение почки (4,8%). В 14,3% случаев наблюдалось сочетание хронического ПН и пузырно- мочеточникового рефлюкса, в 9,5% случаев - сочетание хронического ТИН и дисметаболической нефропатии, а в 4,8% случаев – сочетание хронического ГН и дисметаболической нефропатии. С целью определения возможных факторов, предрасполагающих к развитию сочетанной патологии ОМС и органа зрения, нами проведен сравнительный анализ анамнестических данных детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью (основная группа), и детей с патологией ОМС без близорукости (группа сравнения). Сравнительный анализ показал, что у детей с патологией органов мочевой системы, сочетающейся с близорукостью, достоверно чаще (p<0,05) встречались: отягощенность семейного анамнеза по органам мочевой системы (61,9%), наличие профессиональных вредностей родителей (23,8%), возраст матери во время беременности старше 28 лет (28,6%), осложненное течение беременности (66,7%), осложнения в родах (76,2%), более позднее прикладывание к груди, уменьшение продолжительности грудного вскармливания, искусственное вскармливание (23,8%), заболевания в период новорожденности (28,6%), наблюдение невропатологом по поводу перинатального поражения центральной нервной системы до года (66,7%) и после года (42,9%), ОРВИ до года (61,9%), частая заболеваемость после года 106 (81,0%), физическое развитие ниже среднего (57,1%) и дисгармоничность физического развития (47,6%). Известно, что ткани почек и органа зрения являются тканями с высоким содержанием коллагена. В литературе имеются данные о нарушении при нефрологической патологии фосфорно-кальциевого обмена, которое приводит к нарушению процесса коллагеногенза [30, 100, 186, 199, 217, 284]. Наличие дисплазии в почках рассматривается предрасполагающий фактор для развития бактериально-воспалительного процесса [26, 37, 62, 91, 149, 173, 174, 220]. Выявленная отягощенность семейного анамнеза, отклонения на этапе внутриутробного развития и в постнатальном периоде развития, отклонения морфофункционального статуса детей с патологией ОМС, сочетающейся с близорукостью, позволили нам предположить общие механизмы развития сочетанной патологии в виде системного дефекта соединительной ткани [15, 46, 47, 90, 91, 94, 173, 174]. Анализ частоты внешних фенотипических признаков ДСТ показал, что этот показатель наблюдался у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, в 67,0%, что достоверно превышает показатель детей с ХБП без близорукости – 26,8% (р<0,05). Среди внешних фенотипических признаков ДСТ для группы детей основной группы были: нарушения осанки в виде сколиоза (64,2%), поперечное плоскостопие (60,0%), гипермобильность суставов (59,6%), пигментные пятна на коже (41,3%), дефицит массы тела (40,4%), гиперрастяжимость кожи (35,8%), воронкообразная деформация грудной клетки (35,8%), астеническая конституция (35,7%), аномалии прикуса (33,9%), пупочные и паховые грыжи (32,1%), высокое (готическое) небо (29,4%), тонкая кожа (27,5%), узкая грудная клетка (21,1%), арахнодактилия (7,3%) (р<0,05 по сравнению с показателями группы сравнения). 107 Анализ внутренних фенотипических признаков ДСТ со стороны органов мочевой системы показал, что у детей с ХБП, сочетающимся с близорукостью, наблюдаются пиелоэктазии (в 32,1% случаев) и нефроптоз (в 24,8% случаев), что достоверно превышает данные показатели в группе детей с ХБП без близорукости (р<0,05). Внутренними фенотипическими признаками ДСТ органов желудочно-кишечного тракта у детей основной группы были в 24,8% случаев - S-образный перегиб желчного пузыря, в 22,9% случаев - рефлюксная патология, а в 3,7% случаев – гастроптоз (р<0,05 по сравнению с показателями группы сравнения). Синдром ДСТ сердца наблюдался в виде пролапса митрального клапана (в 47,7% случаев) и аномально расположенных хорд (в 30,3% случаев) (р<0,05 по сравнению с показателями группы сравнения). Полученные данные по частоте встречаемости внешних и внутренних признаков ДСТ у детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, сопоставимы с данными предыдущих исследований [47, 173]. По современным представлениям иммунопатогенез занимает значимое место в патогенезе хронических заболеваний, в том числе ассоциированных с ДСТ [23, 36, 43, 70, 91, 164, 176, 183]. В основе патогенеза дисплазии соединительной ткани лежат комплексные нарушения в интегрированных системах иммунитета и соединительной ткани [43, 89, 137, 202, 205, 253, 255, 276]. У детей и подростков с недифференцированной ДСТ наблюдаются иммунологические нарушения в виде иммунного дефицита [201]. Выявленные отклонения в ряде иммунологических параметров позволяют обосновывать новые методы ранней диагностики и прогноза клинических вариантов дисплазии соединительной ткани и наметить пути коррекции функций иммунной системы и метаболизма соединительной ткани [26, 43, 202, 255]. 108 Для осуществления целенаправленного воздействия на показатели иммунной системы при ХБН и близорукости, объединенных недифференцированной ДСТ, нами было предложено использовать ИНЭМП. Известно, что ИНЭМП обладает анальгетическим, седативным и противовоспалительным эффектом, оказывает положительное воздействие на общую гемодинамику, нейродинамику и микроциркуляцию [15, 41, 47, 59, 81, 82, 167, 168, 209], что позволяет применять данный фактор в педиатрии при лечении сочетанных заболеваний. Целесообразность включения ИНЭМП в комплексное лечение детей с сочетанными заболеваниями изучено при экспериментальном моделировании хронического ТИН [171, 172]. Сходство заболеванием моделируемого человека было хронического ТИН подтверждено с аналогичным морфологическими исследованиями экспериментальных образцов почек. Морфологической особенностью почек при экспериментальном ТИН являлись неспецифическая инфильтрация и отек интерстиция, дистрофические изменения эпителия проксимальных канальцев и дистрофия эпителиоцитов дистальной канальцевой системы, атрофические изменения эпителия прямых канальцев и собирательных трубочек, ишемические изменения почечных сосудов при умеренно выраженных изменениях со стороны клубочковых элементов органа, что свидетельствует о воспалении соединительной ткани почек с поражением тубулярного аппарата. Известно, что при заболеваниях ОМС в патологический процесс часто вовлекается орган зрения. Это объясняется несколькими причинами, в том числе и тем, что глаз, как забарьерный орган, является мишенью системного иммуновоспалительного патологического процесса [61, 176, 303, 334]. Офтальмологические исследования у животных в условиях экспериментальной модели ТИН показали, что на 4-5 сутки появляется умеренная перикорнеальная инъекция, единичные преципитаты на задней 109 поверхности роговицы и расширение сосудов радужки. В стекловидном теле образовывались полиморфные помутнения. Офтальмоскопически определялась очаговая гиперплазия пигментного эпителия сетчатки. С помощью ОСТ выявлен отек сетчатки, увеличение толщины пигментного эпителия сетчатки и дегенеративные изменения в слое нервных волокон. Вышеназванная клиническая картина токсико-аллергического увеита сохранялась в течение недели, а затем постепенно шла на убыль. Выявленные нами изменения сетчатки при токсико-аллергическом увеите подтверждают литературные данные [12, 38, 110, 177]. В основе клинической картины увеита, вызванного экспериментальным ТИН, лежит, по-видимому, повышение проницаемости гематоофтальмического барьера. Исследованиями иммунного статуса крови животных на модели хронического ТИН установлено снижение среднего абсолютного содержания лейкоцитов, лимфоцитов (в том числе Т-клеток, Т-хелперов, естественных киллеров) и повышение содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α). Кроме того, обнаружено достоверное снижение среднего относительного содержания моноцитов и увеличение средней доли нейтрофилов. Следовательно, статистически значимые изменения касались предшественников тканевых макрофагов и клеток, высвобождающих большое количество биологически активных веществ, усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг [103, 176]. Изменение иммунного статуса крови животных впоследствии изучено при воздействии ИНЭМП. Влияние ИНЭМП регистрировалось на уровне циркулирующего пула лейкоцитов крови, на уровне иммунокомпетентных клеток крови и на уровне содержания в крови цитокинов. Воздействие ИНЭМП вызвало достоверное по сравнению с исходным уровнем (p<0,05) снижение абсолютного и среднего относительного содержания нейтрофилов, увеличение абсолютного содержания лимфоцитов (в том числе Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров), абсолютного и 110 среднего относительного содержания моноцитов, а также снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α и увеличение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4. При анализе иммунорегуляторного индекса у животных с хронической воспалительной патологией после воздействия ИНЭМП мы отмечали нормализацию существовавшего дисбаланса Т-лимфоцитов-хелперов и Тлимфоцитов-киллеров с повышением количества Т-лимфоцитов-хелперов. Таким образом, хронического ТИН экспериментальные исследования продемонстрировали на модели противовоспалительное и иммуномодулирующее действие ИНЭМП. В предыдущих исследованиях было изучено влияние ИНЭМП на соединительную ткань склеры [15, 47]. Учитывая, что при близорукости, ассоциированной с синдромом ДСТ, наблюдается изменение биомеханического состояния склеральной оболочки, связанное с нарушением метаболизма надмолекулярных соединительнотканных структур склеры – коллагена и уступчивости гликозамингликанов, склеры, необходимое повышение для биомеханической стабилизации миопического процесса, может быть достигнуто путем направленного воздействия на определенные звенья ее метаболизма [47, 86, 153, 154, 203, 217]. Согласно проведенным исследованиям, воздействие на область головы ИНЭМП, с ежедневно изменяемой частотой следования импульсов создает оптимальные условия для органотипической регенерации соединительной ткани склеры [15, 47, 158]. Выявленное нами противовоспалительное предыдущих положительное действия исследованиях ИНЭМП, положительное иммунотропное а также действие и доказанное в ИНЭМП на органотипическую регенерацию соединительной ткани склеры [15, 47, 158] явилось основой для применения данного физического фактора в клинической практике для лечения сочетанных заболеваний (ХБП и 111 прогрессирующей близорукости), объединенных недифференцированной ДСТ. Мы предположили, что физиотерапевтическое воздействие при сочетанных заболеваниях может повлиять как на частоту рецидивов ХБП, так и на течение прогрессирующей близорукости, поскольку взаимодействие иммунной и зрительной систем имеет мультипараметрический принцип организации: положительное воздействие на одну из систем положительно влияет и на течение другой [164]. Оценка эффективности лечения детей с сочетанными заболеваниями, проведенная по показателю частоты рецидивов ХБП, выявила, что через 1 и 2 года у детей, получавших лечение ИНЭМП курсами 4-5 раз в год, рецидивы наблюдались достоверно реже (p<0,05), чем у детей группы сравнения. Эффективность воздействия ИНЭМП оценивалась и на основании клинического исследования состояния зрительной системы. Субъективно после курсового лечения ИНЭМП дети отмечали снижение зрительного утомления. Изучение изменений ЗОА у детей после курса воздействия физическим фактором выявило достоверное увеличение положительной части ЗОА у детей с близорукостью слабой и средней величины. Исследование остроты зрения без коррекции показало, что у детей основной группы с близорукостью слабой величины после курса лечения ИНЭМП острота зрения без коррекции достоверно в 62,5% случаев повысилась в среднем на 0,13 (p<0,05). У детей основной группы с близорукостью средней величины наблюдалась тенденция к повышению остроты зрения без коррекции, но изменения были недостоверными (p>0,05). Определенный научно-практический интерес представляют данные электрофизиологического состояния сетчатки и зрительного нерва, характеризующие функциональное состояние рецепторного и проводящего отделов зрительного анализатора, после 10-дневного курса воздействия 112 ИНЭМП [15, 47, 52, 209, 219]. Проведенный впервые анализ показателей ЭРГ и ПЗВП не выявил негативного действия данного физического фактора на электрогенез сетчатки и проводимость по зрительному нерву, что расширяет возможности применения методики воздействия ИНЭМП в клинической практике. Отдаленные результаты лечения и наблюдения детей основной группы и группы сравнения прослежены в сроки до 3 лет. Результаты лечения детей основной группы через 3 года показали, что стабилизация статической рефракции у детей с близорукостью слабой величины отмечена в 67,9% случаев, а с близорукостью средней величины – в 60,5% случаев (в группе сравнения в 32,6% и 25,0% случаев соответственно, p<0,05 относительно показателей основной группы). Оценка эффективности лечения детей с ХБП и близорукостью выполнялась и по годичному градиенту прогрессирования близорукости в сроки 3 года. Выявлено, что данный показатель достоверно ниже по сравнению с соответствующим показателем детей группы сравнения и составляет при слабой близорукости 0,37±0,04 дптр/год, при средней близорукости – 0,41±0,05 дптр/год (у детей группы сравнения 0,61±0,07 дптр/год, 0,65±0,07 дптр/год соответственно). Таким образом, проведенное комплексное междисциплинарное клинико-экспериментальное исследование позволило установить факторы риска развития и распространенность у детей школьного возраста нефрологической патологии и сопутствующей с ней патологии глаз, установить роль ДСТ у детей с ХБП, сочетающихся с близорукостью, а также обосновать и изучить эффективность применения ИНЭМП в комплексном лечении детей с ХБП и прогрессирующей близорукостью, объединенных недифференцированной ДСТ. 113 ВЫВОДЫ 1. У детей младшего и старшего школьного возраста с патологией органов мочевой системы в 30,9% случаев наблюдается близорукость. Нефрологическая патология проявляется хроническим пиелонефритом (33,3%), хроническим гломерулонефритом (23,8%), хроническим ТИН (19,0%), пузырно-мочеточниковым рефлюксом (19,0%), пиелоэктазией (9,5%), нефроптозом (4,8%), удвоением почки (4,8%). Сочетание хронического пиелонефрита наблюдалось в нефропатии - 14,3%, в и пузырно-мочеточникового хронического 9,5%, ТИН хронического и рефлюкса дисметаболической гломерулонефрита и дисметаболической нефропатии – в 4,8%. 2. У детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, распространенность внешних фенотипических признаков ДСТ ткани наблюдается в 67,0% случаев, что в 2 раза превышает показатели в детской популяции. Среди внешних фенотипических признаков с наибольшей частотой выявлены изменения со стороны кожи и опорно-двигательной системы. Наиболее распространенными внутренними фенотипическими признаками являются признаки ДСТ сердца в виде пролапса митрального клапана и аномально расположенных хорд. Синдром ДСТ со стороны органов мочевой системы в виде пиелоэктазий наблюдался в 32,1% случаев, в виде нефроптоза - в 24,8% случаев. 3. При экспериментально индуцированном хроническом ТИН выявлено наличие воспаления возникновение всех отделов сосудистого токсико-аллергического увеита тракта с глаза и генерализацией изменений в сетчатке. 4. Установлено, что моделирование хронического ТИН сопровождается снижением в крови среднего абсолютного содержания лейкоцитов, лимфоцитов (в том числе Т-клеток, Т-хелперов, естественных киллеров) и повышением содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, 114 ФНО-α). Общей закономерностью изменения иммунного статуса после применения ИНЭМП является иммуномодулирующее и противовоспалительное действия. 5. Не выявлено влияния курса воздействия ИНЭМП на электрогенез сетчатки и проводительность по зрительному нерву у детей. 6. Применение ИНЭМП в комплексном лечении прогрессирующей близорукостью, детей с ХБП и объединенными недифференцированной ДСТ, позволяет снизить частоту обострений ХБП, а также добиться стабилизации прогрессирования близорукости в 60,5%67,9%, снизить годичный градиент прогрессирования близорукости до 0,37±0,04 дптр/год в группе детей со слабой близорукостью и до 0,41±0,05 дптр/год в группе детей со средней близорукостью. 115 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Детей с ХБП, сочетающейся с близорукостью, следует обследовать на предмет выявления признаков ДСТ, в том числе с проведением молекулярно-генетического исследования (определение полиморфизма генов). 2. При лечении детей с ХБП и прогрессирующей близорукостью, объединенными недифференцированной ДСТ, помимо проводимого медикаментозного лечения нефрологической патологии и близорукости, рекомендуется дополнительное курсовое (4-5 раз в год) воздействие ИНЭМП, генерируемым аппаратом ИНФИТА-М, на область головы в течение 10 дней (Патент РФ № 2371146 от 04.07.2008 г.). 3. Модель хронического ТИН полезно использовать в качестве оригинальной методики получения токсико-аллергического увеита в эксперименте. 4. Принимая во внимание изменения сосудистого тракта и сетчатки глаз животных в условиях индуцированной почечной патологии целесообразно наблюдение за состоянием органа зрения у пациентов с ХБП, что позволит вовремя выявлять ранние офтальмологические осложнения. 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абу–Джабаль Гасан Хронический гастродуоденит у детей на фоне дисплазии соединительной ткани: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1997. – 21 с. 2. Аветисов Э.С. Близорукость. – М.: Медицина, 2000. – 288 с. 3. Аксенова М.Е., Харина Е.А., Назарова Н.Ф. и др. Гематурия у ребенка с множественными врожденными пороками развития // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – №5. – С. 50-53. 4. Альтов А. А. Импульсное низкочастотное электромагнитное поле в терапии зудящих дерматозов: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2001. – 20 с. 5. Артамонова В.А., Кантемирова М.Г., Ибрагимова Г.Ф. Влияние некоторых иммуногенетических и врожденных особенностей организма па течение и исход реактивных артритов после носоглоточной инфекции у детей // Педиатрия. – 1999. – № 4. – С. 22-25. 6. Баранов А.А., Щеплягина Л.А. фундаментальные исследования по проблемам роста и развития детей и подростков // Российский педиатрический журнал. – 2000. – № 5. – С. 5-12. 7. Баранов А.А.., Кучма В.Р., Сухарева Л.М. Оценка здоровья детей и подростков при профилактических медицинских осмотрах. – М.: Медицина, 2005. – С. 8-17. 8. Баранов A.A., Альбицкий В.Ю., Зелинская Д.И., Терлецкая Р.Н. Инвалидность детского населения России. – М.: Центр развития межсекторальных программ, 2008. – 240 с. 9. Баранов A.A., Кучма В.Р. Сухарева Л.M. Оценка состояния здоровья детей, новые подходы к профилактической и оздоровительной работе в образовательных учреждениях: Руководство ГУ НЦЗД РАМН, 2006. – 412 с. 117 для врачей. – М.: 10. Баранов A.A., Кучма В.Р., Скоблина H.A. Физическое развитие детей и подростков на рубеже тысячелетий. – М.: ГУ НЦЗД РАМН, 2008. – 216 с. 11. Батюшин М.М., Тереньтьев В.П., Сычева Н.Н. Инфекции мочевых путей: Методические рекомендации. – Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского государственного медицинского университета, 2003. – 165с. 12. Белов Ю.А., Лихникевич Е.Н. Новая модификация получения аллергического увеита в эксперименте // Сборник научных трудов: Возрастные особенности органа зрения в норме и патологии. / Под ред. Е.И. Ковалевского. – М.: Изд-во 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1971. – С. 178-180. 13. Белоозеров Ю.М., Гнусаев С.Ф. Пролапс митрального клапана у детей. – М.: Мартис, 1995. – 128 с. 14. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. – М.: Медицина, 2007. – 704 с. 15. Беспалюк Ю.Г. Экспериментально-клиническое обоснование применения импульсного низкочастотного электромагнитного поля при сочетанных заболеваниях, объединенных недифференцированной дисплазией соединительной ткани: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 27 с. 16. Бикбов Б.Т. Н.А. Томилина Состояние заместительной терапии больных с ХПН в Российской Федерации 1998-2005 гг. // Нефрология и диализ. – 2007. – № 1. – С. 9-16. 17. Биохимия: учеб. для вузов. / Под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР– Медиа, 2003. – 779 с. 18. Биссет Р.А., Хан А.Н. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании. / Под ред. С.И. Пиманова. – М.: Мед. литература, 2001. – 272 с. 118 19. Богинская О.А., Обрубов С.А., Румянцев С.А. и др. Исследование аккомодации при близорукости на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Вестник офтальмологии. – 2012. – Т. 128, № 5. – С. 22-25. 20. Богомолец А.А. Избранные труды. – Т. 2. – Киев: Изд–во АН УССР, 1957. – С. 452. 21. Бондар И.В., Волков И.М. , Леодестов А.А., Родионов В.А. Динамика структуры заболеваемости детского населения России в 1995–2005 гг. // Материалы XII конгресса союза педиатров России. – М., 2008. – С. 5051. 22. Букуп К. Клинические исследования костей, суставов и мышц. – М.: Мед. литература, 2008. – 320 с. 23. Бушуева Н.Н. Влияние стрессового хирургического фактора на выраженность нарушений иммунного статуса у детей с миопией // Тезисы докл. Всесоюзной конференции «Стресс и иммунитет (психонейроиммунология)». – Л., 1989. – С. 158-159. 24. Вальцова Е. Д. Особенности течения патологии органов пищеварения у больных с синдромом пролапса митрального клапана: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1998. – 23 с. 25. Васильев А.Ю., Ольхова Е.Б. Ультразвуковая диагностика в детской практике. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 160 с. 26. Викторова И.А. Клинико–биохимическая диагностика дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 1993. – 26 с. 27. Вилкенс Хоф У., Крук И. Справочник по эхокардиографии. – М.: Мед. литература, 2008. – 240 с. 28. Вит В.В. Строение зрительной системы человека. – Одесса: Астропринт, 2003. – С. 190-191. 119 29. Возианов А.Ф., Майданник В.Г., Бидный В.Г., Багдасарова И.В. Основы нефрологии детского возраста. - Киев: Книга плюс, 2002. – С. 22-100. 30. Волков М.М. Значимость нарушений фосфорно-кальциевого обмена в развитии костной и сердечнососудистой патологии у пациентов с хронической болезнью почек: Автореф. диc. … канд. мед. наук – СПб., 2009. – 23 с. 31. Волколакова Р.Ю., Аветисов Э.С., Шехтер А.Б. Инфраструктура склеры эмметропических и миопических глаз // Миопия: сборник научных статей. – Рига, 1979. – С. 37-42. 32. Воробьев А.С., Бутаев Т.Д. Клиническая эхокардиография у детей и подростков: Руководство для врачей. – СПб.: Специальная литература, 1999. – 251 с. 33. Воронцов И.М., Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней. – СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2009. – 1008 с. 34. Вьюшкова Н.В. Хронический пиелонефрит у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани: клинико-морфологические особенности: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Омск, 2010. – 23 с. 35. Гавалов С.М., Зеленская В.В. Особенности клинических проявлений и течения различных форм бронхолегочной патологии у детей с малыми формами дисплазии соединительной ткани // Педиатрия. – 1999. – № 1. – С. 49–52. 36. Гавалов С.М., Зеленская В.В. Дисморфогенез соединительной ткани и его влияние на течение некоторых хронических заболеваний у детей // Консилиум. – 2000. – Т. 11, № 1. – С. 27-32. 37. Гаврилова В.А. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца у детей с заболеваниями органов мочевой системы: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2002. – 42 с. 120 38. Геймос Е.К. Этиологическая диагностика и возрастные особенности увеитов у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1971. – 23 с. 39. Генова О.А. Распространенность и некоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Хабаровск, 2011. – 23 с. 40. Герасимова Т.С. Клинико-фенотипическая характеристика и состояние системного кровотока у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2005 – 24 с. 41. Гимранов Р. Ф. Функциональные перестройки в зрительном анализаторе при воздействии ритмической фотостимуляцией и импульсным магнитным полем в норме и при дефиците зрительной афферентации: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1997 – 22 с. 42. Глазные болезни: Учебник. / Под ред. В.Г. Копаевой. – М.: Медицина, 2002. – C. 24-28, 455-457. 43. Глотов А.В. Клиническая и структурно-функциональная характеристика иммунной систмы при дисплазии соединительной ткани: Автореф. диc. … канд. мед. наук. – М., 2005. – 25 с. 44. Глухова Л.В. Особенности клинического течения и гемодинамики почек у детей с хроническим пиелонефритом, развившимся на фоне дисплазии соединительной ткани: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Ростов-наДону, 2006. – 22 с. 45. Гнусаев С. Ф., Белозеров Ю.М. Эхокардиографические критерии диагностики и классификация малых аномалий сердца у детей // Ультразвуковая диагностика. – 1997. – № 3. – С. 21-27. 46. Гнусаев С.Ф., Федерякина О.Б., Капустина Л.В. и др. Тактика ведения детей с дисплазией соединительной ткани сердца // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2011. – № 6. – С. 41-46. 121 47. Демидова М.Ю. Близорукость, сочетающаяся с соединительно-тканной дисплазией у детей (обоснование и эффективность нового метода лечения): Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 27 с. 48. Детская нефрология / Под. ред. Н. Сигела. – М.: Практика, 2006. – С. 1117, 111-118. 49. Детская нефрология: Руководство для врачей. / Под ред. М.С. Игнатовой. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. – 696 с. 50. Долгих В.В., Малышев В.В., Белозеров Ю.М. Применение пошагового дискриминантного анализа в прогнозировании риска прогрессирования наследственно детерминированной соединительно-тканной дисплазии у детей в онтогенезе // Проблемы здоровья женщин и детей Сибири. – 1996. – № 3. – С. 17-19. 51. Донская А.А. Гемодинамика и показатели углеводного обмена у мужчин молодого возраста с дисплазией соединительной ткани и артериальной гипертензией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 1996. – 21с. 52. Евсегнеева И. В. Комплексное лечение центральной хориоретинальной инволюционной дистрофии с использованием импульсного электростатического поля низкой частоты: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2001. – 21 с. 53. Евсеева М. М. Интенсивное лечение хронического сальпингоофорита импульсным электростатическим полем низкой частоты: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1997. – 23 с. 54. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю., Захарова Е.В. и др. Идиопатический острый тубулоинтерстициальный нефрит с увеитом // Терапевтический архив. – 2005. – № 6. – С. 73-75. 55. Ещенко И.Н., Ещенко А.И. Использование аппарата Инфита при лечении сексуально-репродуктивных расстройств у мужчин // Тезисы 122 научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. – М., 2007. – С. 96. 56. Журавлёва И.В. Здоровье подростков: социологический анализ. – М.: Институт социологии РАН, 2002. – 240 с. 57. Заключительные материалы XVI съезда педиатров России. XVI съезд педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». / Под ред. А.А. Баранова // Педиатрия. – 2009. – № 3. – С. 1-5. 58. Заплатников A.JI., Коровина H.A. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы // Вопросы практической педиатрии. – 2008. – Т.З, № 5. – С. 103-110. 59. Заславский А.Ю., Маркаров Г.С. Импульсный низкочастотный физиотерапевтический аппарат «ИНФИТА» // Медицинская техника. – 1994. – № 5. – С. 8-11. 60. Заславский А.Ю., Тарутин Н.П., Комарова Е.Т., Голубева М.А. Устройство для воздействия на биологический объект импульсным электромагнитным полем низкой частоты // Патент России № 1836116 // Изобретения. – 1993. – № 3. – С. 98-99. 61. Захарова И.А. Клинические, иммунологические, морфологические взаимоотношения при первичной глаукоме и роль иммунных процессов в её патогенезе: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Воронеж, 1988. – 48 с. 62. Захарова И.Н. Клинические и патогенетические аспекты тубулоинтерстициальных заболеваний почек у детей: Автореф. дис. ... дра мед. наук. – М., 2001. – 39 с. 63. Зеленская B.B. Особенности бронхиальной астмы у детей с дисплазией соединительной ткани: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Новосибирск, 1998. – 24 с. 64. Зеленцова B.JI Нефропатии перинатального периода, особенности течения и исходы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – Екатеринбург, 2003. – 44 с. 123 65. Зеленцова В.Л., Шилко В.И. , Бабина Р.Т. и др. Динамика заболеваемости и распространенности заболеваний мочевыводящей системы у детей г. Екатеринбурга и Свердловской области // Педиатрия. – 2003. – № 2. – С. 31-36. 66. Земцовский Э.В. Диагностика и лечение дисплазии соединительной ткани // Медицинский вестник. – 2006. – № 11. – С. 15-17. 67. Земцовский Э.В. Малые соединительно-тканные дисплазии и патология внутренних органов: Сборник докладов. – СПб., 2000. – Ч. 1. – С.148152. 68. Земцовский Э.В. Соединительно-тканные дисплазии сердца. – СПб.: Политекс, 2000. – 115 с. 69. Земцовский Э. В., Малев Э.Г. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы: Монография. – СПб.: ИВЭСЭП, 2012. – 160 с. 70. Зиновьева Н.В. Оптимизация диагностики и лечения детей с рецидивирующими вирусными и/или бактериальными инфекциями: Автореф. дис. …канд. наук – М., 2005. – 25 с. 71. Зоркин С.Н., Пинелис В.Г., Артемьева Е.Н., Абрамов К.С. Противорецидивная терапия инфекции мочевыводящих путей у детей // Педиатрия: приложение к Consilium medicum. – 2005. – № 2. – С. 20-23. 72. Зорькина Т.В. Диагностика, профилактика и прогнозирование исходов острого тубулоинтерстициального нефрита при бактериально– воспалительных заболеваниях у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 1999. – 24 с. 73. Зрительные функции и их коррекция у детей: Руководство для врачей. / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшиновой. – М.: Медицина, 2005. – С. 38-39. 74. Иванов Д.Д. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность у детей // Нефрология. – 2006. – Т. 10, № 3. – С. 123-126 124 75. Игнатова М.С. О хронических болезнях почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях // Педиатрия. – 2008. – Т. 8, № 3. – С. 128. 76. Игнатова М.С. Полезность дискуссии о хронических болезнях почек // Педиатрия. – 2008. – Т. 87, № 3. – С. 128-129. 77. Игнатова М.С. Профилактика нефропатий и предупреждение прогрессирования болезней почек у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2005. – № 6. – С. 3-8. 78. Игнатова М.С. Современные подходы к диагностике наследственных и врожденных нефропатий у детей // Педиатрия. – 1997. – № 3. – С. 12-14. 79. Игнатова М.С., Лебеденкова М.В., Длин В.В., Турпитко О.Ю. Хронические болезни почек: точка зрения педиатра // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – № 6. – С. 4-10. 80. Игнатова М.С. Распространенность заболеваний органов мочевой системы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – Т. 45, № 1. – С. 24-29. 81. Илларионов В.Е. Информационно–волновые технологии и их эффективность при медицинской реабилитации больных с патологией внутренних органов // Сборник научных трудов: Реабилитология. – М., 2004. – С. 76-79. 82. Илларионов В.Е. Научно–практические основы информационной медицины. – М.: Центр, 2004. – 173 с. 83. Ильенко Л.И., Харитонова Н.А. Принципы использования гомеопатической терапии в педиатрии // Вопросы современной педиатрии. – 2002. – Т. 1, № 5. – C. 58-62. 84. Ильин А.Г., Агапова Л.А. Функциональные возможности организма и их значение в оценке состояния здоровья подростков // Гигиена и санитария. – 2000. – № 5. – С. 43-46. 125 85. Инзель Т.Н., Гаглоева Т.М., Ковальский C.B. Диагностическое значение специфических фенотипических маркеров аномалий развития почек, ассоциированных с синдромом дисплазии соединительной ткани // Урология. – 2000. – № 3. – С. 8-12. 86. Иомдина Е.Н. Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: Диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция: Автореф. дис. … д-ра биол. наук. – М., 2000. – 40 с. 87. Кабак С.Л., Фещенко С.П., Аниськова Е.П. Костно–суставная система (морфологические и биохимические аспекты формирования). – Минск: Наука и техника, 1990. – 181 с. 88. Кавалерский Г.М., Силин Л.Л., Гаркави А.В. Травматология и ортопедия. – М.: Издательский центр «Академия», 2005. – 624 с. 89. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани у детей (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2003. – 47 с. 90. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). – СПб.: Невский Диалект, 2000. – С. 184190. 91. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: Руководство для врачей. – СПб.: ЭЛБИ, 2009. – 714 с. 92. Кадурина Т.Н. Поражение сердечно – сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани Вестник аритмологии. – 2000. – № 18. – С. 87. 93. Калдыбекова A.A. Недифференцированный синдром соединительнотканной дисплазии в нефрологической практике // Уральский медицинский журнал. – 2006. – № 8. – С. 5-8. 94. Калмыкова А.С. Синдром дисплазии соединительной Российский педиатрический журнал. – 2007. – № 5. – С. 27-30. 126 ткани // 95. Калугина Г.В., Клушанцева М.С., Шехаб Л.Ф. Хронический пиелонефрит. – М.: Медицина, 1993. – 236 с. 96. Калугина Г.В., Клушанцева М.С., Шехаб Л.Ф. Хронический пиелонефрит // Клиническая медицина. – 1996. – № 2. – С. 54-56. 97. Кански Дж.Дж. Клиническая офтальмология: систематизированный подход: Пер. с англ. – М.: Логосфера, 2006. – 744 с. 98. Кански Дж.Дж., Милевски Ст. А., Дамато Б. Э., Тэннер В. Заболевания глазного дна: Пер. с англ. – М.: Логосфера, 2008. – С. 197–198. 99. Капустин С.В., Оуен Р., Пиманов С.И. Ультразвуковое исследование в урологии и нефрологии. – Минск: Минск М, 2007. – 170 с. 100. Каюков И.Г., Хадикова Н.Г., Ермаков Ю.А. и др. Прогностическое и патогенетическое значение нарушений почечного транспорта кальция при хроническом гломерулонефрите // Нефрология. – 1997. – Т. 1, № 2. – С. 66-72. 101. Кесова М.И. Беременность и недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патогенез, клиника, диагностика: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2012. – 44 с. 102. Китаева Ю.Ю. Эпидемиология и профилактика хронической болезни почек у детей и подростков: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Омск, 2010. – 22 с. 103. Кишкун А.А. Иммунологические и серологические исследования в клинической практике: Практическое пособие. – М.: Медицинское информационное агентство, 2006. – 536 с. 104. Клеменов А.В. Клиническое значение недифференцированной дисплазии соединительной ткани: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2005. – 46 с. 105. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. / Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. – М.: Видар, 1998. – Т. 5. – С. 86-94 127 106. Ключникова М.А. Значение соединительно-тканной дисплазии в развитии некоторых соматических заболеваний у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2003. – 21 с. 107. Князева Т.А., Отто Л.П., Маркаров Г.С. и др. Эффективность низкоинтенсивных воздействий при гипертонической болезни // Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. – 1994. – № 1. – С. 8-9. 108. Ковалева Г.П. Нарушение ритма и проводимости сердца у больных с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 1995. – 20 с. 109. Ковалевский Е.И. Болезни глаз при общих заболеваниях у детей. – М.: Медицина, 2003. – С. 61–85, 202-208. 110. Ковалевский Е.И., Ромашенков Ф.А., Стебаева Л.Ф. О связи проницаемости гемато-офтальмологического барьера с обменными процессами в глазу при токсио-аллергическом увеите // Возрастные особенности органа зрения в норме и патологии: Труды 2 МОЛГМИ. – М., 1971. – Вып. 3. – С. 180-182. 111. Кожанова М.И. Анализ взаимосвязи патологии органа зрения с психосоматическим состоянием и профилактика прогрессирования близорукости у подростков: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2002. – 19 с. 112. Конова О.М., Хан М.А., Реутова В.С. Импульсное низкочастотное электромагнитное поле в терапии бронхиальной астмы у детей // Материалы научно–практической конференции «Актуальные вопросы организации санаторно–курортной помощи детям и подросткам». – М., 2001. – С. 119–120. 113. Корнилов Н.В. Травматология и ортопедия: Руководство для врачей. – СПб.: Гиппократ, 2004. – Т. 1. – С. 175-188. 114. Коровенков Р.И. Справочник по офтальмологической семиологии. Эпонимы. – СПб.: ХИМИЗДАТ, 1999. – С. 14-15. 128 115. Коровина Н.А., Гаврюшова Л.П., Тарасова А.А. Клинико– электрокардиографические и эхокардиографические параллели у детей с малыми аномалиями развития сердца // Вестник аритмологии. – 2000. – № 18. – С. 92-93. 116. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Современные представления о тубулоинтерстициальном нефрите у детей // Педиатрия. – 2002. – № 2. – С. 99-101. 117. Кривенков С.Г. О механизме начала деформации глаз и повышении ВГД при конвергенции // Сборник научных трудов: Возрастные особенности органа зрения в норме и при патологии. / Под ред. Е.И. Ковалевского. – Вып. 3. – М.: Изд–во 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1973. – С. 69-77. 118. Кучма В.Р. Показатели здоровья детей и подростков в системе социально–гигиенического мониторинга // Школа здоровья. – 2004. – № 6. – С. 25-28. 119. Лапочкин И. В. Приобретенная близорукость: диагностика, клиника, лечение: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1999. – 23 с. 120. Лебеденко Т.Н. Клинико–морфологическая кобактер-ассоциироваииого гастрита у характеристика больных с хели– дисплазией соединительной ткани: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Омск, 1999. – 22 с. 121. Левченко О.Г. Патогенетические особенности близорукости и ее течения у детей и подростков: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Ташкент, 1983. – 34 с. 122. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. – М.: Реальное Время, 2003. – 336 с. 123. Либман Е.С., Шахова Е.В. Ликвидация устранимой слепоты: всемирная инициатива ВОЗ // Материалы симпозиума. – М., 2003. – С. 38-43. 129 Российского межрегионального 124. Лощилов В.И. Информационно-волновая медицина и биология. – М.: Аллегро-пресс, 1998. – 256 с. 125. Лукашева Е.В. Материалы к лекциям по биохимии соединительной ткани: Учебно-методическое пособие. – М.: Изд-во РУДН, 2009. – 40 с. 126. Луцевич Е.Э., Плехова Л. Ю., Бородина Н.В. Изучение синдрома гиперэластичности соединительной ткани у больных с миопией высокой степени // Вестник офтальмологии. – 2002. – № 6. – С. 33-35. 127. Маев И.В. Пролапс митрального клапана как риск развития заболеваний органов пищеварения // Врач. – 1998. – № 1. – С. 34-36. 128. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков. – М.: Медицина, 1974. – 247 с. 129. Мамбетова А.М. Особенности механизмов прогрессирования заболеваний почек врожденного и приобретенного характера на фоне дисплазии соединительной ткани у детей // Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Спб., 2012. – 44 с. 130. Маркаров Г.С., Есенин В.И., Горбачевская Т.А. и др. Дистанционное применение импульсного низкочастотного поля (ИНЭМП) в диапазоне 20-40 Гц (от аппарата ИНФИТА) у больных гипертонической болезнью // Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. – 1994. – № 1. – С. 8-9. 131. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэл В. Биохимия человека: Пер. с англ. – М.: Мир, 2009. – 795 с. 132. Мартынов А.И., Степура О.Б., Остроумова О.Д. и др. Пролапс митрального клапана. Фенотипические особенности и клинические проявления // Кардиология. – 1998. – № 1. – С. 72-80. 133. Мартынов А.И., Степура О.В., Остроумова О.Д. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атриовентрикулярных клапанов и аномально расположенными хордами // Терапевтический Архив. – 1996. – № 2. – С. 40-43. 130 134. Махмудян Д. Ф. Частота и характер изменений почек у лиц с дисплазией соединительной ткани при различном уровне артериального давления: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 2003. – 21 с. 135. Машкова М.В. Клинические и лабораторные критерии диагностики дисплазии соединительной ткани: скрининговые исследования, судебно– медицинская оценка // Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2002. – 23 с. 136. Меркоданова Ю.А. Клинико–диагностическое значение медиаторов воспаления и фиброгенеза при хроническом пиелонефрите у детей.: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Саратов, 2012. – 20 с. 137. Митрофанов К.В. Клинические особенности хронического цистита у детей с дисплазией соединительной ткани: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2005. – 23 с. 138. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации // Приложение 5 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – 2009. – Т. 6, № 8 – 24 с. 139. Насникова И.Ю., Маркина Н.Ю. Ультразвуковая диагностика: учебное пособие. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 176 с. 140. Насу Х., Краснова Е.Е., Чемоданов В.В., Селезнев А.В. Состояние здоровья детей с миопией на фоне дисплазии соединительной ткани. – Российский сборник научных трудов с международным участием: Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, Е.А. Николаевой. – М. – Тверь – СПб., 2013 – С. 371-374. 141. Насу Х., Чемоданов В.В., Е.Е. Краснова Особенности миопии у детей с дисплазией соединительной ткани // Российский сборник научных трудов с международным участием: Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. / Под ред. 131 СФ. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. – М. – Тверь – СПб.: ООО РГ «ПРЕ100», 2011. – С. 367–372. 142. Наумова В.И., Ефимова A.A., Шляхтина С.Э. и др.. Распространенность и структура болезней мочевой системы у детей в различных регионах страны // Педиатрия. – 1985. – № 10. – С. 6-9. 143. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению // Клиническая нефрология. – 2012. – № 4. – С. 4-26. 144. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379–2005 "Надлежащая клиническая практика" // утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст. 145. Нелсон Б. Шиллер, Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М.: Практика, 2005. – 344 с. 146. Нестеров А.П. Основные аспекты проблемы близорукости. Заключение по дискуссии // Казанский медицинский журнал. – 1973. – № 2. – С. 5456. 147. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел субтенонова пространства // Вестник офтальмологии – 1991. – № 5. – С. 49-51. 148. Нестеров А.П., Свирин А.В., Лапочкин В.И. О медикаментозном лечении прогрессирующей близорукости // Вестник офтальмологии. – 1990. – № 2. – С. 25-28. 149. Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. – Омск: ООО «Типография БЛАНКОМ», 2007. – 188 с. 132 150. Нечаева Г.И. Кардио–гемодинамические синдромы при дисплазиях соединительной ткани (клиника, диагностика, прогноз): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Томск, 1994. – 24 с. 151. Николюк О.В., Гилазетдинов К.С. Эндоофтальмит как осложнение у больных с инфекцией мочевыводящих путей // Вестник офтальмологии. – 2004. – № 6. – С. 34-35. 152. О состоянии здоровья детей в Российской Федерации (по итогам Всероссийской диспансеризации 2002г.): Доклад МЗ РФ, М., 2003. 153. Обрубов С.А. Акустическая биометрия: обоснование и некоторые аспекты применения в офтальмологии // Сборник научных трудов: Охрана зрения детей и подростков на рубеже веков. – М.: Изд-во РГМУ, 2006. – С. 98-108 154. Обрубов С.А. Биомеханические закономерности распределения напряжений в тканях глаза при эмметропии и аметропиях у детей // Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1998. – 41 с. 155. Обрубов С.А., Демидова М.Ю., Беспалюк Ю.Г., Иванова А.О., Кузнецова Е.А., Чиненов И.М., Сидоренко Е.И., Свирчевский И.В., Сагалович М.Б., Делягин М.В., Заславский А.Ю., Маркаров Г.С., Гелис Ю.С., Сапожников Я.М. Способ лечения прогрессирующей близорукости у детей, сочетающейся с экстраокулярной патологией в виде воспалительных заболеваний почек // Патент РФ № 2371146. 2008. 156. Обрубов С.А., Демидова М.Ю., Беспалюк Ю.Г., Иванова А.О., Чиненов И.М., Сидоренко Е.И., Порядин Г.В., Делягин М.В., Заславский А.Ю., Маркаров Г.С., Гелис Ю.С., Сапожников Я.М. Способ лечения прогрессирующей близорукости, сочетающейся с экстраокулярной патологией в виде гастродуоденита // Патент РФ № 2358694. 2008. 157. Обрубов С.А., Демидова М.Ю., Иванова А.О., Кузнецова Е.А., Чиненов И.М., Сидоренко Е.И., Свирчевский И.В., Водолазов С.Ю., 133 Бограш Г.И., Маркаров Г.С., Гелис Ю.С., Сапожников Я.М. Способ лечения прогрессирующей близорукости у детей, сочетающейся с экстраокулярной патологией в виде хронического тонзиллита // Патент РФ № 2373970. 2008. 158. Обрубов С.А., Иванова А.О., Юрова М.Ю. и др. Импульсное низкочастотное электромагнитное поле в лечении близорукости, сочетающейся с недифференцированной дисплазией соединительной ткани у детей (медицинская технология) // Российская детская офтальмология. – 2012. – № 3. – С. 48-53 159. Обрубов С.А., Румянцев А.Г., Чиненов И.М. и др. Близорукость, сочетающаяся с экстраокулярной патологией, как ассоциированное проявление синдрома соединительнотканной дисплазии // Российская педиатрическая офтальмология. – 2008. – № 4. – С. 25-29. 160. Оказание помощи при хронических состояниях. Взгляд с позиций системы Здравоохранения: Пер. с англ. / Под ред. Nolte E. и McKee M. – Европейская обсерватория по системам и политике здравоохранения, 2011. – 286 с. 161. Папаян А.В., Савенков И.Д. Клиническая нефрология детского возраста: Руководство для врачей. – Спб: Левша, 2008. – 600 с. 162. Папаян А.В., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология: Руководство для врачей. – СПб: Питер, 2002. – С. 350-353. 163. Пасенко П.В. Орган зрения у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Краснодар, 1992. – 25 с. 164. Петров С.А. Клинико-функциональные и иммунопатогенетические механизмы формирования усиления рефракции: Автореф. диc. … д-ра мед. наук. – М., 2009. – 46 с. 134 165. Петров С.В. Клинико-электрофизиологические особенности у лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2005. – 25 с. 166. Пильх А.Д. Состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клинико–эхографические исследования): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 1989. – 18 с. 167. Пономаренко Г. Н. Основы физиотерапии: Учебник. – М.: Медицина, 2008. – 416 с. 168. Пономаренко Г.Н., Турковский И.И. Биофизические основы физиотерапии: Учебное пособие. – М.: Медицина, 2006. – 176 с. 169. Порядин Г.В., Обрубов С.А., Иванова А.О. и др. Информационно– волновые технологии: применению в обоснование педиатрии // и методические Патологическая подходы физиология к и экспериментальная терапия. – 2009. – №3. – С. 20-23. 170. Практикум по психофизиологической диагностике: Учебное пособие для студентов высших учебных заведений. – М.: Гуманитарный Издательский Центр «ВЛАДОС», 2000. – 128 с. 171. Проскурнева Е.П. Тубуло-стромальные взаимоотношения в нормальных почках и при вторичном тубуло-интерстициальном нефрите у человека и животных: Автореф. дис. … канд. биол. наук. – М., 1991. – 22 с. 172. Проскурнева Е.П., Тришкина Н.В., Леонова Е.С., Варшавский В.А. Морфологическая характеристика вторичного тубулоинтерстициального нефрита у человека и в эксперименте у кроликов // Архив патологии. – 1991. – Т.53, № 2. – С. 46-53. 173. Рахматуллина З.А. Соединительнотканные дисплазии у детей с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и органов мочевой системы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 21 с. 135 174. Рахматуллина З.А., Выхристюк О.Ф. Синдром дисплазии соединительной ткани и заболевания мочевой системы у детей // Вестник РГМУ. –2009. – № 5. – с. 29-32. 175. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. – М.: МедиаСфера, 2006. – 312 с. 176. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. – М.: Мир. – 2000. – 592 с. 177. Ромашенков Ф.А. Клинические аспекты развития сетчатки, изменения ее при увеите и подходы к лечению и профилактике осложнений (экспериментально–клиническое исследование): Автореф. диc. … канд. мед. наук. – М., 1995. – 23 с. 178. Руководство по нефрологии: Пер. с англ. / Под ред. Дж.А. Витворт, Дж.Р. Лоренса. – М.: Медицина, 2000. – С. 137-146. 179. Рыбакова М.К. Возможности современной эхокардиографии: краткий обзор // Техника в медицине. – 2003. – № 3. – С. 30-33. 180. Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография. – М.: Издательский дом «Видар», 2008. – 512 с. 181. Саматова Р.Р. Разработка методов прогноза и лечения прогрессирующей миопии у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб, 2011. – 25 с. 182. Сампиев М.Т. Сколиоз. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. – 144 с. 183. Самсыгин С.А., Долгина Е.Н., Экк Н.Д. и др. Иммунологические нарушения у детей с дефектами развитя грудной клетки // Хирургия. – 1990. – № 8. – С. 85-89. 184. Сапожников Я. М. Современные методы диагностики, лечения и коррекции тугоухости и глухоты у детей в возрастном аспекте: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1997. – 21 с. 136 185. Сафронова Л.Е. Клинические и патогенетические аспекты обменных нефропатий у детей: Автореф. … дис. канд. мед. наук. – Екатеринбург, 2002. – 18 с. 186. Свинцицкая В.И. Нарушение фосфорно–кальциевого обмена и костного метаболизма при тубулоинтерстициальных заболеваний почек у детей: Автореф. диc. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 24 с. 187. Свирчевский И.В. Обоснование и эффективность новых технологий лечения часто болеющих детей с сопутствующей близорукостью и нарушениями аккомодации.: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2011. – 22 с. 188. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1995. – 24 с. 189. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. – М.: Медицина, 1981. – 321 с. 190. Сибуль И.Э. Морфологические признаки мезенхимальной диеплазии и у больных клинические с нефроптозом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Барнаул, 1998. – 17 с. 191. Сидорович О.В. Развитие, особенности течения заболеваний, ассоциированных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, у детей пубертатного возраста: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Хабаровск, 2011. – 23 с. 192. Скородинская В.В. Роль соединительной ткани в развитии миопии // Сборник научных трудов: Диагностика и лечение глазных заболеваний. – Казань, 1967. – С. 216-217. 193. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. – Л.: Медицина, 1969. – 247 с. 137 194. Смагин А.А., Морозов В.В., Лутков А.А. Новый метод лиимфотропной терапии в лечении хронического пиелонефрита у детей // Современные наукоемкие технологии. – 2005. – № 9. – С. 111. 195. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек // Нефрология. – 2008. – Т. 12, № 1. – С. 7-13. 196. Смотрина Е.В., Римарчук Г.В., Пыков М.И. Ультразвуковая диагностика воспалительных изменений и двигательных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта у детей. // Тезисы докл. VIII Съезда педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» – М., 2001. – С. 531. 197. Современные представления о структуре и функции соединительной ткани в норме и при наследственной патологии у детей. / Под ред. Ю.Е. Вельтищева, А.А. Ананенко. – М.: Медицина, 1985. – С. 69. 198. Соловьева Л. В. Клинико-функциональная оценка сердечно–сосудистой системы у подростков с внешними фенотипическими признаками соединительно–тканной дисплазии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 1999. – 23 с. 199. Стенникова О.В. Клинико–лабораторная характеристика и профилактика нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей раннего и дошкольного возраста: Автореф. диc. … канд. мед. наук. – Екатеринбург, 2005. – 21 с. 200. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко К.В. Физиология и патология плода. – М.: Медицина, 2004. – 356 с. 201. Суменко В.В. Недифференцированный синдром соединительно-тканной дисплазии в популяции детей и подростков: Автореф. дис. … канд. наук. – Оренбург, 2000. – 26 с. 138 202. Суханова Г.А Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях. Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Барнаул, 1993. – 25 с. 203. Тарутта Е.П. Склероукрепляющее лечение и профилактика осложнений прогрессирующей близорукости у детей и подростков: Автореферат дис. … д-ра мед. наук. – М., 1993. – 40 с. 204. Теплинская Л.Е., Калибердина А.Ф. Диагностика, иммунопатогенез, клиника и лечение увеитов при нефропатиях // Вестник офтальмологии. – 2000. – № 5. – С. 18-20. 205. Терещенко Л.Г. Структурно–функциональное состояние мембран эритроцитов при дисплазии соединительной ткани: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 1994. – 23 с. 206. Тимофеева Е.П. Дисплазия соединительной ткани у детей с врожденными аномалиями развития органов мочевой системы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 1996. – 20 с. 207. Усольцева Л.В. Маркеры дисплазии соединительной ткани, их распространенность и варианты клинического проявления у лиц трудоспособного возраста: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2002. – 23 с. 208. Ферфильфайн клинические И.Л. и Инвалидность вследствие патогенетические критерии близорукости, экспертизы трудоспособности: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1975. – 33 с. 209. Физиотерапия и курортология. Книга I. [под ред. Боголюбова В.М.]. – М.: БИНОМ, 2008. – 408 с. 210. Фридман Ф.Е., Гундорова Р.А., Кодзов М.Б. Ультразвук в офтальмологии. – М.: Медицина, 1989.– 256 с. 211. Храйчик Д.Е., Седор Дж.Р., Ганц М.Б. Секреты нефрологии: Пер. с англ. – СПб.: Невский диалект, 2001. – С. 87-109. 139 212. Царегородцев А.Д, Длин В.В. Сложные диагностические случаи в практике детского врача. – М.: ООО «Пресс–Арт», 2010. – 429 с. 213. Цисельский Ю.В. Влияние импульсного электромагнитного поля на гидродинамику глаза при открытоугольной глаукоме // Офтальмологический журнал. – 1990. – № 2. – С. 89-91. 214. Чемоданов В.В., Буланкина Е.В., Горнаков И.С. Дисплазия соединительной ткани в популяции детей // Тезисы докл. 1–го Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2002. – С. 114. 215. Чемоданов В.В., Краснова Е.Е. Особенности течения заболеваний у детей с дисплазией соединительной ткани. – Иваново: Изд-во ИвГМА, 2010. – 140 с. 216. Черная H.Л, Иванова И.В. Клинико–лабораторные критерии выделения групп здоровья школьников // Российский педиатрический журнал. – 2007. – № 4. – С. 39-41. 217. Четыз Р.Р. Роль экстраокулярной патологии в патогенезе близорукости у детей и ее комплексное лечение: Автореф. дис. … канд. мед. наук. –М., 2007. – 23 с. 218. Шальнова С.Н. Клинические сопоставления синдрома дисплазии соединительной ткани и формирования патологии почек у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Иваново, 2004. – 23 с. 219. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. – М.: Медицина, 2004. – 432 с. 220. Шиляев Р.Р., Шальнова С.Н. Дисплазия соединительной ткани и её связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т. 2, № 5. – С. 61-67. 221. Шишмакова М.Ю. Кардиоваскулярные нарушения у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС и оптимизация их лечения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Екатеринбург, 2008. – 23 с. 140 222. Шульпина Н.Б. Биомикроскопия глаза. – М.: Медицина, 1966. – 288 с. 223. Щеплягина Л.А., Сухарева Л.М. Проблемы подготовки по подростковой медицине в условиях реформирования медицинской помощи детям подросткового возраста // Материалы Всероссийской конференции с международным участием: Современный подросток. – М.: Изд-во НЦЗД РАМН, 2001. – С. 36-43. 224. Яковлев В.М., биохимическая Дисплазия Викторова диагностика соединительной И.А. , Терещенко дисплазии ткани: Л.Г. соединительной тезисы второго Клиникоткани // регионарного симпозиума. – Омск, 1992. – С. 19-27. 225. Яковлев В.М., Глотов А.В., Нечаева Г.И. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани // Терапевтический архив. – 1994. – № 5. – С. 9-13. 226. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. – Омск: Изд-во ОГМА, 1994. – 217 с. 227. Abbate М. C. Zoja, G. Remuzzi How does proteinuria progressive renal damage? // Journal of the American Society of Nephrology. – 2006. – Vol. 17, № 11. – P. 2974-2984. 228. Alport A.C. Hereditary familial congenital haemorragic nephritis // British Medical Journal. – 1927. – № 1. – P. 504-506. 229. Anum E.A., Hill L.D., Pandya A., Strauss J.F. Connective tissue and related disorders and preterm birth: clues to genes contributing to prematurity // Placenta. – 2009. – Vol. 30, № 2. – P. 207-215. 230. Atlas of Tissue Doppler Echocardiography / ed. by Erbel R., Nesser H.J., Drozdz J. – Dramstadt: Steinkopff, 1995. – 200 p. 231. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers‐Danlos syndromes: Revised nosology // American Journal of Medical Genetics. – 1998. – Vol. 77, № 1. – P. 31-37. 141 232. Bobkowski W., Nowak A., Durlach J. The importance of magnesium status in the pathophysiology of mitral valve prolapse // Magnes Res. – 2005. – № 18. – P. 35-52. 233. Bosscher D., Cauwebergh R., Van der Auwera J. C., Robberecht H., Deelstra H. Calcium, iron and zinc availability from weaning meals // Acta Paediatrica. – 2002. – Vol. 91, № 7. – P. 761-768. 234. Boudoulas H., Kolibash A.J., Baker P. Mitral valve prolapse and the mitral valve prolapse syndrome: a diagnostic classification and pathogenesis of symptoms // American Heart Journal. – 1999. – Vol. 118, № 4. – P. 796-818. 235. Bravo I.F, Wolff C. Clinical study of hereditary disorders of connective tissues in a Chilean population. Joint hypermobility syndrome and vascular Ehlers-Danlos Syndrome // Arthritis and rheumatism. – 2006. – Vol. 54, № 2. – P. 515-523. 236. Bruckner–Tuderman L. Hereditary skin diseases of anchoring fibrils // Journal of Dermatological Science. – 1999. – Vol. 20, № 2. – P. 122-133. 237. Burrows N.P. The molecular genetics of the Ehlers-Danlos syndrome // Clinical and Experimental Dermatology. – 1999. – Vol. 24, № 2. – P. 99-106 9 238. Byers P.H. Determination of the molecular basis of Marfan syndrome: a growth industry // Journal of Clinical Investigation. – 2004. – Vol. 114, № 2. – P. 161-163. 10 239. Byers P.H., Pyeritz R.E., Uitto J. Research perspectives in heritable disorders of connective tissue // Matrix. – 1992. – Vol. 4, № 12. – P. 333-342. 240. Byron L. Lam Electrophysiology of Vision. Clinical Testing and Applications. – Boca Raton: Taylor & Francis Group, 2005. – 514 p. 241. Calvert G.T, Shore E.M. Human leukocyte antigen B27 allele is not correlated with fibrodysplasia ossificans progressiva // Clinical Orthopaedics and Related Research. – 1998. – Vol. 34, № 6. – P. 66-70. 142 242. Carlson Bruce M. Human Embryology and Developmental Biology. – New York: Elsevier, 2013. – 520 р. 243. Carter E.M. Raggio C.L. Genetic and orthopedic aspects of collagen disorders // Current Opinion in Pediatrics. – 2009. – Vol. 21, № 1. – P. 46-54. 244. Chakravarthi S. V. V. K., Kannabiran C, Sridhar M. S., Vemuganti G. K. TGFBI gene mutations causing lattice and granular corneal dystrophies in Indian patients // Investigative Ophthalmology & Visual Science. – 2005. – Vol. 46. – P. 121–125. 245. Chen C., Hill L.D., Schubert C.M. et al. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse? // Amerian Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2010. – Vol. 202, № 5. – P. 505. 246. Cohen L., Bittermann H., Grenadier E. et al. Idiopathic magnesium deficiency in mitral valve prolapse // American Journal of Cardiology. – 1986. – Vol. 57, № 6. – P. 486-487. 247. Cole W.G. Collagen genes: mutations affecting collagen structure and expression // Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. – 1994. – Vol. 47. – P. 29-80. 248. Connor D.F., Steeber D.F., McBurnett K. A review of attentioneficit/hyperactivity disorder complicated by symptoms of oppositional defiant disorder or conduct disorder // Journal of developmental and behavioral pediatrics. – 2010. – Vol. 31, № 5. – P. 427-440. 249. Curtin B.J. The Myopia basic science and clinical management. – Philadelphia: Harper and Row Publishers, 1985. – 495 p. 250. Czepita D., Zejmo M., Mojsa A. Prevalence of myopia and hyperopia in a population of Polish schoolchildren // Ophthalmic Physiological Optics. – 2007. – Vol. 27, № 1. – P. 60-65. 251. Dadfar E„ Lundahl J., Jacobson S.N. Monocyte adhesion molecule expression in interstitial inflammation in patients with renal failure // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2004. – № 19. – P. 614-622. 143 252. Davies M.J., Moore B.P., Brambridge M.V. The floppy mitral valve: study of incidence, pathology and complications in surgical, microscopy, and forensic material // British Heart Journal. – 1978. – Vol.40. – P. 468-481. 253. De Grendeie H.C., Kosfiszer M., Estess P., Siegelman M.H. CD44 activation and associated primary adhesion is inducible via T-cell receptor stimulation // Journal of Immunology. – 1997. – Vol. 159. – P. 2549-2553. 254. De Jong P.E., Brenner B.M. From secondary to primary prevention of progressive renal disease: The case for screening for albuminuria // Kidney International. – 2004. – Vol. 66. – P. 2109-2118. 255. Debrus S., de Meeus A., Jean M.K., Bouvagnet P. Genetics of hereditary cardiopathies // Archives Des Maladies Du Coeur Et Des Vaisseaux. – 1996. – Vol. 89. – P. 5619-5627. 256. Devereux R.B., Kramer-Fox R., Shear M.K. et al. Diagnosis and classification of severity of mitral valve prolapse, methodologic, biologic,and prognostic considerations // American Heart Journal. – 1987. – Vol. 113, № 5. – P. 1265-1280. 257. Didley A., Lyons K., Robertson E. A requiment for bone morfogenetic protein-7 during development of the mammalian kidney and eye // Genes & Development. – 1995. – Vol. 9, № 22. – P. 2795-2807. 258. Duke-Elder W.S. Persons diseases of the eye. – London: Churchill Davson, 1970. – P. 597. 259. Eddy A.A. Molecular basis of renal fibrosis // Pediatric Nephrology. – 2000. Vol.15. – P. 290-301. 260. Eddy A.A. Progression in chronic kidney disease // Advances in Chronic Kidney Disease. – 2005. – Vol. 12, № 4. – P. 353-365. Eddy A.A., Nelson E.G. Chronic kidney disease progression // Journal of American Society of Nephrology. – 2006. – Vol. 11. – № 17. – P. 2964-2966. 144 261. Edward M.H. IOP in myopic children: the relationship between increases in IOP and development of myopia // Ophthalmic and Physiological Optics. – 1996. – Vol. 16, № 3. – P. 243-246. 262. Fong D.S. Is myopia related to amplitude of accommodation? // American Journal of Ophthalmology. – 1997. – Vol. 123, № 3. – P. 416-418. 263. Franzke C.W, Bruckner P., Bruckner-Tuderman L. Collagenous transmembrane proteins: recent insights into biology and pathology // Journal of Biological Chemistry. – 2005. – Vol. 11. – P. 280. 264. Frost M.R., Norton T.T. Differential protein expression in tree shrew sclera during development of lens-induced myopia and recovery // Molecular Vision. – 2007. – Vol. 13. – P. 1580-1588. 265. Glaser T., Jepeal L., Edwards J. PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophtalmia and central nervous system defects // Nature Genetics. – 1994. – Vol. 7. – P. 463-471. 266. Grond-Ginsbach C., Schnippering H., Hausser I. et al. Ultrastructural connective tissue aberration in patient with intracranial aneurysms // Stroke. – 2002. – Vol. 33, № 9. – P. 2192-2196. 267. Hermey A.M., Tsipouras P., Schwartz R.C. et al. Genetic evidens that mutations in the COL1A1, COL1A2, COL3A1 or COL5A2 collagen genes are not responsible for mitral valve prolaps // British Heart Journal. – 1989. – Vol. 61, № 3. – P. 292-299. 268. Higinbotham K., Karavanova J., Diwan B. Dificient expression of mRNA for the putative inductive factor bone morphogenetic protein–7 in chemically initiated rat nephroblastomas.// Molecular Carcinogenesis. – 1998. – Vol. 23, № 2. – P. 53-61. 269. Hogg R.J., Furth S., Lemeley K.V. National Kidney Fourdation's Kidney Disease Outcomes Quality Intiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescent: evaluation, classification and stratification // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111, № 6. – P. 1416-1421. 145 270. Izzedine H., Bodaghi B., Launay-Vacher V., Deray G. Eye and kidney: from clinical findings to genetic explanations // Journal of the American Society of Nephrology. – 2003. – Vol. 14. – P. 516-529. 271. Jingjing Sun, Yao Chen, Xinyu Chai et al. Penetrating electrode stimulation of the rabbit optic nerve: parameters and effects on evoked cortical potentials // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. – 2013. – № 9. – P. 24-28. 272. Judge D.P., Biery N.J., Keene D.R. et al. Evidence for a critical contribution of haploinsufficiency in the complex pathogenesis of Marfan syndrome // Journal of Clinical Investigation. – 2004. – Vol. 114. – P. 172-181. 273. Kadurina T. Clinical polimorphism of hereditary dysplasias of connective tissue // 9th International Congress of Human Genetics. – 1996. – Vol. 19, №2. – P. 218-218. 274. Kainulainen K., Pulkkinen L., Savolainen A. et al. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome // The New England Journal of Medicine. – 1990. – Vol. 323, № 14. – P. 935-939. 275. Kielty C.M., Shuttleworth C.A. Fibrillin–containing microfibrils: structure and function in health and disease // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. – 1995. – Vol. 27, № 8. – P. 747-760. 276. Krafchak C.M, Pawar H., Moroi S.E. et al. Mutations in TCF8 cause posterior polymorphous corneal dystrophy and ectopic expression of COL4A3 by corneal endothelial cells // American Journal of Human Genetics. – 2005. – Vol. 77. – P. 694-708. 277. Laus G., Watson A., Edefonti A. et al. Prevention arid treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renalfatlure: European guidelines // Pediatric Nephrology. – 2006. – Vol. 21, № 2. – P. 151-159. 278. Lipschutz J. Molrcular development of the kidney: review of results of gene disruption studies // American Journal of Kidney Disease. – 1998. – Vol. 31, № 3. – P. 383-397. 146 279. Luo G., Hofinan C., Bronckers A. BMP-7 is an inducer of nephrogenesis and is also requied for eye development and scleral patterning // Genes & Development. – 1995. – Vol.15, № 3. – P. 2808-2820. 280. Malfait F., De Paepe A. Bleeding in the heritable connective tissue disorders: mechanisms, diagnosis and treatment // Blood Reviews. – 2009. – Vol. 23, № 5. – P. 191-197. 281. Malfait F., Hakim AJ., De Paepe A., Grahame R. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes // Reumatology. – 2006. – № 45. – P. 502-507. 282. Markiewicz-Loskot G. Electrocardiographic abnormalities in young athletes with mitral valve prolapse // Clinical Cardiology. – 2009. – Vol. 32, № 8. – P. 6-39. 283. Matcovic V., Heaney R.P. Calcium balance during human growth: evidence for Threshold behavior // American Journal of Clinical Nutricion. – 1992. – Vol. 55. – P. 992-996. 284. McBrien N.A., Cornell L.M., Gentle A. Structural and ultrastructural changes to the sclera in a mammalian model of high myopia // Investigative Ophthalmology & Visual Science. – 2001. – Vol. 42, № 10. – P. 2179-2187. 285. McClellan W.M., Flanders W.D. Risk factors for progressive chronic kidney disease // Journal of American Society of Nephrology. – 2003. – № 14. – P. 65-70. 286. Metcalfe W. How does early chronic kidney disease progress? A background paper prepared for the UK Consensus Conference on early chronic kidney disease // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2007. – Vol. 22, № 9. – P. 26-30. 287. Mizuguchi T., Collod–Beroud G., Akiyama T. et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome // Nature Genetics. – 2004. – Vol. 36. – P. 855-860. 147 288. Murphy-Ryan M., Psychogios A., Lindor N.M. Hereditary disorders of connective tissue: a guide to the emerging differential diagnosis // Genetics in Medicine. – 2010. – Vol. 23. – P. 324-328. 289. Nastri G., Sellitti L., Benusiglio E. Experimental myopia: the role of the retina // International Journal of Ophthalmollgy. – 1998. – № 3. – P. 1-21. 290. Newell F.D. Ophtalmology: Principles and Concepts. – St. Louis: Mosby, 1996. – P. 426-439. 291. Nowak M., Swietochowska E., Jochan K., Buntner B. Evaluation of selected parameters of collagen metabolism in patients with myopia // Klinika Oczna. – 2000. – Vol. 102, № 3. – P. 201-205. 292. Ootaka T., Saito T., Soma J. Glomerulointerstitial interaction of adhesion molecules in Ig A nephropathy and membranoproliferative glomerulonephritis // American Journal of Kidney Disease. – 1997. – Vol. 29, № 6. – P. 843-850. 293. Papstein С., Lison A.E. Urinari tract infection causes, differential diagnosis and treatment // Z Arztl Fortbild (Jena). – 1996. – Vol. 90. – P. l79-185. 294. Pediatric and heritable disorders // Current Opinion in Rheumatology. – 1991. – Vol. 3, № 5. – P. 886-893. 295. Perkins E.S. Myopia and scleral stress // Third International Conference on Myopia: book of abstracts. – Copenhagen, 1981. – P. 121-127. 296. Perkins E.S. Ocular volume and ocular rigidity // Experimental Eye Research. – 1981. – Vol. 33. – P. 141-145. 297. Perrin J., Bloom S. and Gortmaker S. The increase of childhood chronic conditions in the United States // The Journal of the American Medical Association. – 2007. – Vol. 297. – P. 2755-2759. 298. Phillips J.R. Aetiology of myopia // British Journal of Ophthalmol. – 1990. – Vol. 74, № 1. – P. 47-48. 299. Prockop D.J. Mutations in collagen as a cause of connective tissue diseases // The New England Journal of Medicine. – 1992. – Vol. 326. – P. 540-546. 148 300. Prockop J.D., Kivirikko K.I. Heritable diseases of collagen // The New England Journal of Medicine. – 1984. – Vol. 311, № 5. – P. 376. 301. Pyeritz R.E. The Marfan syndrome // Annual Review of Medicine. – 2000. – Vol. 51. – P. 481-510. 302. Raines M.F., Duval–Yang J., Short C.D. Fundus changes in mesangiocapillary glomerulonephritis type II: vitreus fluorophotometry // British Journal of Ophthalmology. – 1989. – Vol. 73. – P. 907-910. 303. Remvig L., Jensen D.V., Ward R.C. Epidemiology of general joint hypermobility and basis for the proposed criteria for benign joint hypermobility syndrome: review of the literature // Journal of Rheumatology. – 2007. – Vol. 34, № 4. – P. 804-809. 304. Rikken-Bultman D.O., Wellink L., van Dongen P.W. Joint hypermobility syndrome according to the age aspect // Europe Journal Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. – 1997. – Vol. 73, № 2. – P. 189192. 305. Roman M.J., Devereux R., Kramer-Fox R., Spitzer M.C. Comparison of cardiovascular and sceletal features of primary mitral prolapse and Marfan Syndrome // American Journal of Cardiology. – 1989. – Vol. 62, № 1. – P. 317-321. 306. Ross J., Chahano R. Joint hypermobolity syndrome // British Medical Journal. – 2011. – Vol. 342. – P. 7167. 307. Royce P.M., Steinmann B.U. Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. – New-York: Wiley-Liss, 2002. – 1201 р. 308. Sacheti A., Szemere J., Bernstein B. Et al. Chronic pain is a manifestation of the Ehlers–Danlos syndrome // Journal of Pain and Symptom Management. – 1997. – Vol. 14, № 2. – P. 88-93. 149 309. Sadler L.S., Robinson L.K. Chorioretinal dysplasia–microcephalymental retardation syndrome: Report of an American family // American Journal of Medical Genetics. – 1993. – № 47. – P. 65-68. 310. Sarks S.H. Drusen and their relationship to senile macular degeneration // Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology. – 1980. – № 8. P. 117-130. 311. Saw S.M., Cheng A., Fong A. et al. School grades and myopia // Ophthalmic and Physiological Optics. – 2007. – Vol. 27, № 2. – P. 126-129. 312. Schievink W.I., Wijdicks E.F., Michels V.V. Heritable connective tissue disordersin cervical artery dissections: a prospective study // Neurology. – 1998. – Vol. 50, № 4. – P. 1166-1169. 313. Schwarze U., Hata R.L., McKusick V. A. et al. Rare autosomal recessive cardiac valvular form of Ehlers-Danlos syndrome results from mutations in the COL1A2 gene that activate the nonsense–mediated RNA decay pathway // American Journal of Human Genetics. – 2004. – Vol. 74. – P. 917-930. 314. Scott A., Kashani S., Towler H.M. Progressive myopia due to posterior staphyloma in Type I Osteogenesis Imperfecta // International Ophthalmology. – 2005. – Vol. 26, № 4-5. – P. 167-169. 315. Seckin U., Tur B.S., Yilmaz O. et al. The prevalence of joint hypermobility among high school students // Rheumatology International. – 2005. – Vol. 5, № 4. – P. 260-263. 316. Shaikh N., Morone N.E., Lopez J. et al.Does this child have a urinary tract infection? // Journal of Urology. – 2007. – Vol. 298. – P. 2895-2904. 317. Silventoinen K., Hasselbalch A.L., Lallukka T. Modification effects of physical activity and protein intake on heritability of body size and composition // American Journal Clinical Nutrition. – 2009. – Vol. 90, № 4. – P. 1096-1103. 150 318. Sorokin V., Johnson V., Rogovski N. Obsteric and gynecologic dysfunction the Ehlers-Danlos syndrome // Journal of Reproductive Medicine. – 1994 – Vol. 39, № 4. – P. 281-284. 319. Staal I.I., van den Brink H.A., Hermanns J.M., Schrijvers A.J., van Stel H.F. Assessment of parenting and developmental problems in toddlers: development and feasibility of a structured interview // Child Care Health and Development. – 2011. – № 3. – P. 1365. 320. Steinmann B., Rouse P.M., Superti-Furga A. Connective tissue and its heritable disorders molecular, genetic and medical aspects. – New York: Wiley-Liss, 2002. – P. 351-407. 321. Tamborini C.R., Cupito E., Shoffner D. A profile of social security child beneficiaries and their families: sociodemographic and economic characteristics // Social Security Bulletin. – 2011. – Vol. 71, № 1. – P. 1-15. 322. Thomas L.T., Freas J.L. The cardiovascular manifestations of genetic disorders of collagen metabolism // Annals of clinical laboratory science. – 1987. – Vol. 17, № 6. – P. 117-122. 323. Tomioka S., Myoshi K., Talata K. Clinical study of chronic tonsillitis with Ig A-nephropaty treated by tonsillectomy // Archives of Otolaryngology. – 1996. – Vol. 523. – P. 75-177. 324. Trelstad R.L., Birk D.E., Silver F.H. Collagen fibrillogenesis in tissue, in solution and from modeling: a syntesis // Journal of Investigative Dermatology. – 1982. – Vol. 79, № 1. – P. 1095-1129. 325. Uitto J. Heritable connective tissue disorders // Advances in Experimental Medicine and Biology. – 1999. – Vol. 455. – P. 15-21. 326. Uitto J., Bauer E.A. Diseases assotiated with collagen abnormalities [ed. by Weiss J.B., Jayson M.]. – New York: Churckill Livingston. – 1982. – 289 p. 327. Utz S.W., Whitmire V.M., Grass S. Perspectives of the person with mitral valve prolapse syndrome: a study of self care needs derived from a health 151 deviation // Progress in Cardiovascular Diseases. – 1993. – Vol. 8, № 1. – P. 31-39. 328. Van Berckelaer A.C., Mitra N., Pati S. Predictors of well child care adherence over time in a cohort of urban Medicaid-eligible infants // BMC Pediatrics. – 2011. – Vol. 15, № 11. – P. 36. 329. Vandenberg P. Molecular basis of heritable connective tissue diseases // Biochemical Medicine and Metabolic Biology. – 1993. – № 49. – P. 1-12. 330. Watson A.R. Urinary tract infection in early childhood // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 1994. – Vol. 34. – P. 53-60. 331. Weyman A.E., Scherrer-Crosbie M. Marfan syndrome and mitral valve prolapse // Journal of Clinical Investigation. – 2004. – Vol. 114. – P. 15431546. 332. WHO (2002) Innovative Care for Chronic Conditions: Building Blocks for Action. – Geneva: World Health Organization. 333. Witmer A., Vrensen G., Van Noorden C., Schlingemann R. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease // Retinal and Eye Research. – 2003. – № 22. – P. 1-29. 334. Woods A.C. Endogenous Inflammation of the Uveal Tract. – Baltimore: Lippincott Williams&Wilkins, 1961. – P. 76-79. 335. Wu S., Platteau A., Chen S. et al. Conditional overexpression of connective tissue growth factor disrupts postnatal lung development // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. – 2010. – Vol. 42, № 5. – P. 552-563. 336. Zakaria A., Kabiri M., Kabbaj M. et al. Diffuse arterial calcified elastopathy. A case report // Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. – 2009. – Vol. 16, № 11. – P. 1474-1476. 337. Zork J., Kiddoo D., Shau K. Diagnosis and Management of Pediatrics urinary tract infections// Clinical Microbiology Reviews. – 2005. – Vol. 18, № 2. – P. 417-422. 152 338. Zweers M.C, Bristow J., Steijlen P.M. et al. Haploinsufficiency of TNXB is associated with hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome // American Journal of Human Genetics. – 2003. – Vol. 73. – P. 214-217. 339. Zweers M.C., Dean W.B., van Kuppevelt T.H. et al. Elastic fiber abnormalities in hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome patients with tenascin-X mutations // Clinical Genetics. – 2005. – Vol. 67, № 4. – P. 330334. 153
