ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОСТРОФАЗНЫХ БЕЛКОВ ПРИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
advertisement
На правах рукописи ШРАМКО Светлана Владимировна ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОСТРОФАЗНЫХ БЕЛКОВ ПРИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПРИДАТКОВ МАТКИ 14.00.01 – Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного государственный профессионального институт образования усовершенствования «Новокузнецкий врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители: доктор медицинских наук Баженова Людмила Григорьевна доктор биологических наук Зорина Раиса Михайловна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Буянова Светлана Николаевна доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Защита состоится «____» __________ 2008г. в ____ ч. на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Автореферат разослан «____» ____________2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Серова О.Ф. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки (ГВЗПМ) являются одной из наиболее актуальных проблем в гинекологии, характеризуются стертостью клинической картины и высоким удельным весом атипичных форм, что значительно затрудняет своевременную диагностику и выбор оптимальной программы лечения при ГВЗПМ (Батуревич Н.В., 1997; Баранников В.В. и соавт., 1997; Кузмин В.Н., 2002; Краснопольский В.И. и соавт., 2006; Sorbye I.K. et al., 2005). Трансвагинальная эхография, компьютерная томография и лапароскопия позволяют на более высоком методическом уровне выполнять детальное обследование больных и выбирать рациональную программу лечения. Тем не менее, многие авторы подчеркивают сложность дифференциально-диагностического этапа при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки (Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М., 1996; Озерская и соавт., 2003; Бисюк Ю.В., Голева И.В., 2006). В последнее десятилетие лечение ГВЗПМ приобрело консервативнохирургическую направленность с выполнением органосохраняющих операций (Краснопольский В.И., 1998; Габитов Р.К., 2001; Newkirk G.R., 1996; Corsi P.J. et al, 1999). Клиническая эффективность и целесообразность щадящих методик напрямую связана с правильной диагностикой, а именно определением изначально необратимого процесса, его степени и глубины (Краснопольский В.И. и соавт., 2003). В настоящее время активно изучается роль острофазных белков − лактоферрина (ЛФ) и а-2-макроглобулина (МГ) в регуляции воспаления (Зорин Н.А. и соавт., 2004; Caccavo D. Et al., 2002; Togawa J. Et al., 2002). Полифункциональность, способность координировать многие механизмы и системы, придают «негативному» реактанту МГ свойства универсального иммунорегулятора и панингибитора протеиназ (Зорин Н.А. и соавт., 2004; Birkenmeier G., 2001). ЛФ, в свою очередь, выступает как «позитивный» реактант воспалительной реакции и отражает степень ее выраженности. Изучение белков с разными биологическими свойствами, определяющими 3 защитный потенциал организма, логично с позиции оценки патогенетических механизмов повреждения тканей и развития необратимых изменений в органах при гнойно-деструктивных заболеваниях придатков матки. Особую актуальность это приобретает в свете широкой распространенности ГВЗПМ и низкой эффективности традиционных методов диагностики. В литературе отсутствуют сообщения, касающиеся сравнительных данных содержания ингибиторов протеиназ и ЛФ при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки, что и послужило поводом к изучению данных белков и определения их значимости в диагностике необратимых изменений в органах при ГВЗПМ. Цель работы. Повышение эффективности диагностики и оптимизация тактики ведения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки путем разработки и внедрения лабораторных критериев гнойно-некротической деструкции в органах. Задачи работы: 1. Установить частоту и причины тактических ошибок в выборе метода лечения и объема оперативного вмешательства при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки. 2. Определить диагностическую значимость традиционных клиниколабораторных тестов в оценке гнойно-некротической деструкции тканей при воспалительных заболеваниях придатков матки. 3. Исследовать содержание острофазных белков: альфа-2-макроглобулина (МГ), ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ), альфа-1-антитрипсина (АТ), лактоферрина (ЛФ), фибриногена (ФБГ) в сыворотке крови женщин с различными вариантами воспалительных процессов придатков матки. 4. Установить диагностическую значимость острофазных белков как маркеров гнойно-некротической деструкции в органах при воспалительных заболеваниях придатков матки. 4 5. Разработать алгоритм дифференциально-диагностических и лечебнотактических мероприятий при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки. Научная сывороточных новизна. Впервые концентраций проведено острофазных сравнительное белков с изучение различными биологическими функциями: МГ, АБГ, АТ, ЛФ и ФБГ при воспалительных процессах придатков матки. Установлена взаимосвязь низкого уровня ингибитора протеиназ МГ с наличием гнойно-некротической деструкции в придатках матки. Показано, что распространение воспалительного процесса за пределы половых органов, независимо от наличия или отсутствия гнойнонекротической деструкции в придатках матки, сопровождается значимо высоким содержанием ЛФ в сравнении с локализованными формами заболеваниями. Впервые в качестве маркеров гнойно-некротической деструкции в органах при воспалительных заболеваниях придатков матки предложены: показатели МГ, ЛФ и КМГ/ЛФ (отношение концентраций МГ и ЛФ). Практическая значимость работы заключается в разработке дифференциально-диагностического алгоритма с использованием показателей остро-фазных белков, который, наряду с клиническими данными, позволяет своевременно верифицировать наличие гнойно-некротической деструкции в придатках матки при воспалительных процессах, оптимизировать выбор лечебной программы и оперативный доступ. Положения, выносимые на защиту: 1. Динамика сывороточной концентрации МГ у больных с ГВЗПМ имеет разнонаправленные тенденции в зависимости от наличия или отсутствия гнойно-некротической деструкции в придатках матки: уровень МГ снижается при наличии деструктивного процесса в придатках матки и повышается – при его отсутствии. 2. Распространение воспалительного процесса за пределы половых органов, независимо от наличия или отсутствия гнойно-некротической 5 деструкции в придатках матки, характеризуется значительным повышением сывороточного уровня ЛФ. 3. Дифференциально-диагностический алгоритм при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки, включающий совокупную оценку показателей острофазных белков – МГ, ЛФ, ФБГ и КМГ/ЛФ, наряду с клиническими данными, позволяет диагностировать наличие гнойно-некро-тической деструкции в органах, рационально выбирать тактику лечения и оперативный доступ. Диагностическая чувствительность метода составляет 82,3%, специфичность – 80,3%. Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на VII Международной научной конференции «Здоровье семьи – XXI век» – г. Пермь, 2-5 мая 2003; Интернациональном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» – г. Москва, 3-8 октября 2005; 8-м Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» – Москва, 3-6 октября 2006; 9м Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя». – Москва, 2-5 октября 2007, а также на межрегиональных, областных и городских конференциях. Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в лечебной практике гинекологических отделений МЛПУ «ГКБ №1» г. Новокузнецка и учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава». Основные рекомендации включены в семинары и лекции для врачей-курсантов, врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 – в рецензируемых журналах, получено 2 патента на изобретение. Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4-х глав, посвященных анализу данных, полученных в ходе работы, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 13 рисунками и 11 графиками. 6 Библиография включает 274 литературных источников, из них 160 отечественных и 114 зарубежных авторов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования Локализованный серозноинфильтративный процесс 26 Гнойный сальпингит, пельвиоперитонит 26 Ретроспективное исследование 346 Воспалительные Пельвиотубоовариальные перитонит образования 174 172 Проспективное клинико-лабораторное исследование 163 Здоровые женщины репродуктивного возраста 60 Локализованный гнойнодеструктивный процесс 26 Рис. 1. Дизайн Распространенный гнойнодеструктивный процесс 25 Группы обследованных больных 103 исследования. Для решения поставленных задач был проведен ретроспективный анализ тактики ведения 346 больных с осложненными формами воспалительных заболеваний органов малого таза, пролеченных в экстренном оперативном гинекологическом отделении МЛПУ «ГКБ №1» г. Новокузнецка за 2003 г. Из них 172 пациентки были госпитализированы с клиникой пельвиоперитонита и 174 – с воспалительными тубоовариальными образованиями. Иммунохимическое исследование с оценкой острофазного ответа и изучением особенностей клинического течения проведено у 103 больных с различными вариантами воспалительных процессов придатков матки. Пациентки были разделены на четыре группы по принципу: наличия или отсутствия гнойнонекротической деструкции в придатках матки и распространенности воспалительного процесса за пределы половых органов. Первая группа больных (локализованный серозно-инфильтративный вариант воспаления) была представлена 26 женщинами с воспалительными опухолевидными образованиями придатков матки в возрасте 27,07±1,1 лет. 7 Носительницами ВМК были 3 (11,5%) женщины, при этом срок использования внутриматочного контрацептива не превышал 5 лет. Оперативные вмешательства на половых органах в анамнезе перенесли 7 (26,9%) женщин. Соматическая патология была установлена у 21 (80,8%) пациентки: заболевания желудочно-кишечного тракта – у 9 (34,6%), сердечно-сосудистой системы – у 7 (26,9%), анемия – у 6 (23,0%). Вторая группа больных (гнойный сальпингит, пельвиоперитонит) состояла из 26 пациенток в возрасте 26,6±1,2 лет. 3 (11,5%) пациентки использовали ВМК в течение 1,5 лет. Оперативные вмешательства на половых органах перенесла 1 (3,8%) женщина. Соматический анамнез был отягощен у 23 (88,5%) пациенток: заболеваниями почек – 11(42,3%), желудочно-кишечного тракта – 6 (23,0%), сердечно-сосудистой системы – 7 (26,9%), анемией – 8 (30,7%), наркоманией – 1 (3,84%). Третья группа больных (локализованный гнойно-деструктивный процесс) была представлена 26-ю больными с тубоовариальными абсцессами без клиники перфорации в возрасте 30,4±1,7 лет. 8 (30,7%) женщин более 5 лет использовали ВМК. Оперативные вмешательства на половых органах перенесли 7 (26,9%) пациенток. Сопутствующая соматическая патология выявлена у 21 (80,8%) больной: заболевания желудочно-кишечного тракта − 9 (34,6%), дыхательной системы – 6 (23,0%), мочевыделительной – 5 (19,2%), сердечно-сосудистой – 4 (15,4%), ЛОР-органов – 3 (11,4%), анемия – 5 (19,2%). Четвертая группа (распространенный гнойно-деструктивный процесс) состояла из 25-ти пациенток 40,6±1,4 лет с перфорацией тубоовариального абсцесса, клиникой пельвио- или перитонита. В 15 (60,0%) случаях женщины длительно использовали ВМК (7-16 лет). Оперативные вмешательства на половых органах перенесли 5 (20,0%) женщин, в 1 (4,0%) случае – по поводу тубоовариального абсцесса. Соматически здоровых женщин в группе не было: анемией страдали 19 (76,0%) больных, заболеваниями желудочно-кишечного тракта – 6 (24,0%), дыхательной системы – 14 (16,0%), мочевыделительной – 2 (8,0%), сердечно-сосудистой – 6 (24,0%), алкоголизмом – 2 (8,0%). Лабораторные методы исследования включали: 8 • Определение сывороточного уровня альфа-2-макроглобулина (МГ), ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (AБГ), альфа-1антитрипсина (АТ) методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических антисывороток к данным белкам (Зорин Н.А. и соавт., 1992). • Определение сывороточной концентрации лактоферрина (ЛФ) методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тестсистем «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). • Определение содержания иммуноглобулинов классов G, М, А в сыворотке крови моноспецифических методом Mancini антисывороток G. (1965) производства с использованием НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. • Стандартные биохимические методы исследования: определение концентрации общего белка плазмы – биуретовым методом; концентрации фибриногена – весовым методом по Рудбергу. Статистический анализ полученных результатов проведен при помощи методов медицинской статистики с использованием лицензионной версии сертифицированной РС программы для биостатистики InStat II (Sigma, 0 50 точка разделения 0 100 Чувствительность, % (частота истинно положительных результатов) США). 50 100 0 50 100 0 50 100 1 – специфичность, % (частота ложноположительных результатов) а) высокоинформативный б) информативный в) неинформативный Рис. 2. Примеры характеристических кривых. 9 Расчет диагностической специфичности (Sp) и чувствительности (Se) показателей выполнялся с помощью программы SPSS-14 (США). Для отдельных показателей строились характеристические кривые: по оси ординат обозначалась частота истинно положительных результатов (чувствительность), по оси абсцисс − частота ложно положительных результатов (специфичность). Наиболее значимые в диагностическом плане показатели отграничивают большее количество площади (S). При этом высокоинформативной считается кривая, максимально выгнутая в сторону левого верхнего угла графика (вариант (а) рис.2). РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Проведенный ретроспективный анализ выявил, что хирургические методы лечения больных с воспалительными тубоовариальными образованиями в 58,3%, а с пельвиоперитонитом в 33,3% случаях необоснованно агрессивны, когда результаты патогистологического исследования удаленных придатков матки свидетельствовали об отсутствии гнойно-некротической деструкции в органах. Клиническая характеристика заболевания и лечебные мероприятия при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки Первая группа больных. Догоспитальный этап в данной группе составлял 6,9±0,7 дней. Ведущим в клинике заболевания являлся умеренно выраженный тазовый болевой синдром, который в 12 (46,2%) случаях сочетался с субфебрильной температурой тела и слабостью. В 5 (19,2%) случаях больные были госпитализированы в гинекологическое отделение после лечения в женской консультации. Консервативная терапия у 12 (46,1%) больных имела положительный эффект, в 14 (53,8%) случаях на фоне противовоспалительной терапии, в придатках матки сохранялись воспалительные образования и на 7±1,1 сутки больные оперированы эндоскопическим доступом. Результаты патогистологического исследования 10 не подтвердили гнойно-некротическую деструкцию в удаленных органах. Установлено наличие кист с кровоизлиянием и воспалением на фоне хронического сальпингита, хронического пери-оофорита. Вторая группа больных. Догоспитальный этап составлял 2,8±0,7 дней. Клиническая картина характеризовалась ярко выраженными проявлениями синдромов: тазовой боли, воспалительно-интоксикационного и воспаления смежных органов. Все больные госпитализированы в тяжелом состоянии, из них 3 (11,5%) пациентки поступили после безуспешного лечения в женской консультации, в 3 (11,5%) случаях женщины ошибочно доставлены в хирургический стационар. Средняя температура тела на момент госпитализации составляла 38,8±0,09ºС. Консервативные методы лечения оказали положительный эффект в первые 4-6 часов у 15 (57,7%) больных, в 11 (42,1%) случаях лечебный эффект отсутствовал, что потребовало выполнения санационной лапароскопии. Третья группа больных. Длительность догоспитального этапа составила 14,8±2,9 дней. Клиническая картина была обусловлена невыраженными проявлениями локально-воспалительного синдрома: умеренная тазовая боль носила мигрирующий и перманентный характер. Воспалительно- интоксикационный синдром реализовался: субфебрильной температурой тела – в 11 (42,3%) случаях; ремиттирующей лихорадкой – в 15 (57,7%); слабостью – в 15 (57,7%). В стационар пациентки поступили в удовлетворительном состоянии, при этом в 4 (15,3%) случаях госпитализации предшествовало самолечение, в 2 (7,6%) случаях – лечение в женской консультации, в 2 (7,6%) − у терапевта. В 3 (11,5%) случаях больные ошибочно госпитализированы в непрофильные отделения (урологию, терапию). Средняя температура тела при поступлении составляла 37,3±0,15ºС. В 14 (53,8%) случаях при госпитализации диагностирован тубоовариальный абсцесс, и больные оперированы эндоскопическим доступом после предоперационной подготовки в течение 2,6±0,7 дней. В 12 (46,2%) случаях по клиническим и лабораторным данным наличие гнойно-некротической деструкции 11 в придатках матки не предполагалось, изначально выбрана консервативная тактика лечения. Через 57 дней при отсутствии эффекта больные оперированы в условиях эндоскопического доступа. Результаты патогистологического исследования свидетельствовали о наличии гнойно-некротической деструкции в удаленных органах. Четвертая группа больных. Длительность догоспитального этапа составила 17,8±2,6 дней, при этом клиническая картина имела стертые и невыраженные интенсивности, проявления, носил тазовый болевой перманентный и синдром был мигрирующий слабой характер. Ремиттирующая лихорадка установлена у 20 (80,0%) женщин, субфебрильная температура – у 3 (12,0%), отсутствие гипертермии – у 2 (8,0%) пациенток. За 1-4 дня до поступления в стационар все пациентки указывали на иррадиацию боли (в прямую кишку, правое подреберье, крестец, бедро), появление дизурии – в 12 (48%) случаях, жидкого стула – в 7 (28,0%), запора – в 12 (48,0%). Госпитализации предшествовало лечение у терапевта в 6 (24,0%) случаях и в 3 (12,0%) – самолечение. В 3 (12%) случаях пациентки ошибочно госпитализированы в непрофильные отделения: урологическое, хирургическое, инфекционное. Состояние при поступлении было тяжелым, обусловленным клиникой пельвио- и перитонита и гипертермией (38,1±0,13ºС). Все больные оперированы лапаротомным доступом после предоперационной подготовки в течение 2-х часов. Наличие гнойнонекротической деструкции подтверждено результатами патогистологического исследования удаленных макропрепаратов придатков матки. Традиционные показатели воспалительной реакции в диагностике гнойно-некротической деструкции органов при воспалительных заболеваниях придатков матки Сывороточное содержание общего количества белка у больных во всех группах было сопоставимо между собой (I группа – 72,7±0,89 г/л; II – 12 70,6±0,82 г/л; III – 70,2±1,14 г/л; IV – 73,2±1,45 г/л) и значимо не отличалось от показателей здоровых женщин (73,2±0,6 г/л). Показатели лейкоцитоза у больных с серозно-инфильтративным вариантом воспаления (8,93х109/л±0,91) не отличались от значений здоровых женщин (6,56х109/л ±0,29), при этом были достоверно ниже в сравнении с гнойными процессами (I – II p<0,05; I – III p<0,01; II – V р<0,05). У больных с ГВЗПМ независимо от отсутствия гнойно-некротической деструкции в придатках матки (II − 12,8х109/л ±0,83) или её наличия (III −13,48х109/л ±0,91), а также при распространении инфекции за пределы половых органов (IV−12,77х109/л ±1,0), показатели лейкоцитоза были сопоставимы между собой и значимо ниже в сравнении с нормой (р<0,001). 7 6,27±0,56 6 4,9±0,61 5 4 2,76±0,34 3 2 1,83±0,15 1,9±0,17 1 0 I гр. II гр. III гр. IV гр. Рис. 3. Показатели ЛИИ при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки. График 1. Характеристическая кривая показателей ЛИИ (S=0,647). Значения ЛИИ при локализованных формах заболевания, независимо от наличия (III группа) или отсутствия гнойно-некротической деструкции в придатках матки (I группа), были сопоставимы с показателями здоровых женщин и между собой. При распространенных воспалительных процессах независимо от того, что являлось источником пельвио- и перитонита: гнойный сальпингит (II) или очаг гнойно-некротической деструкции в придатках матки (IV), показатели ЛИИ были сопоставимы между собой и значимо выше в сравнении с локализованными формами заболевания (I−II p<0,001; I−IV, 13 III−II p<0,001; III−IV p<0,01) (рис.3). Изучение диагностической значимости ЛИИ выявило низкую информативность показателей при верификации гнойно-некроти-ческой деструкции в органах. Значение площади низко, а характеристическая кривая расположена на центральной линии (граф.1). Значимое повышение СОЭ выявлено у больных во всех группах в сравнении с показателями здоровых женщин (I− p<0,05; II, III, IV− p<0,001), при этом максимальные значения установлены у больных с 50,52±3,24 36,3±2,21 36,46±3,0 19,2±1,98 7,33±0,6 распространенными гнойно-деструктивными заболеваниями (IV) (рис.4). В то же время, значения СОЭ у больных с гнойным сальпингитом и пельвиоперитонитом (II) были сопоставимы с показателями пациенток, где воспалительный процесс имел локализованный гнойно-деструктивный характер (III). Рис. 4. Показатели СОЭ при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки (мм/ч). График 2. Характеристическая кривая показателей СОЭ (S=0,776). Изучение диагностической значимости СОЭ выявило недостаточную информативность показателей для верификации гнойно-некротической деструкции в органах: характеристическая кривая уплощена и расположена близко к центральной линии (график 2). Показатели IgM у больных с гнойным сальпингитом и пельвиоперитонитом (1,998±0,195 г/л) были сопоставимы с уровнем здоровых женщин (1,240±0,105 г/л). Наряду с этим, установлена значимо высокая 14 концентрация IgМ у больных с серозно-инфильтративным вариантом воспаления (3,353±0,304 г/л) в сравнении c другими группами: III − 2,052±0,195 г/л (p<0,001); IV − 2,238±0,179 г/л (p<0,01); (II, здоровые женщины − p<0,001). Содержание IgА было сопоставимо во всех группах обследованных больных (I − 1,987±0,184 г/л; II − 2,682±0,243 г/л; III − 2,316±0,115 г/л; IV − 2,306±0,179 г/л; здоровые женщины − 2,600±0,166 г/л). Нами выявлено значимое снижение уровня IgG при распространенных гнойно-деструктивных процессах (IV− 8,109±0,356 г/л), что согласуется с данными других исследователей (Подзолкова Н.М., 1993; Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М., 1996). Достоверно значимые различия в IV группе установлены в сравнении: с I − 11,838±0,385 г/л; III− 10,162±0,385 г/л; здоровыми женщинами − 12,920±0,410 г/л, (p<0,001). Характеристические кривые основных классов иммуноглобулинов расположены близко к центральной линии, а значения площади крайне низки: IgА (S=0,588); IgG (S=0,247); IgМ (S =0,209), что не позволяет использовать данные показатели для диагностики гнойно-некротической деструкции в придатках матки при воспалительных процессах. Реактанты острой фазы воспаления и их диагностическая значимость как маркеров гнойно-некротической деструкции тканей при воспалительных заболеваниях придатков матки Концентрация АТ у больных с гнойно-деструктивными процессами (III, IV) была сопоставима с уровнем белка здоровых женщин (рис. 5). 2,5 2,44±0,12 2,22±0,1 1,9±0,1 2 1,8±0,13 1,5 1 0,5 0 I гр. II гр. III гр. IV гр. 15 1,8±0,2 Рис. 5. Сывороточное содержание АТ при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки (г/л). График 3. Характеристическая кривая показателей АТ (S=0,343). При отсутствии деструкции в органах (I, II) уровень данного белка повышался, причем при распространении воспалительного процесса за пределы половых органов (II) – значимо в сравнении с нормой (р<0,05) и показателями больных с гнойно-деструктивными процессами (с III – р<0,05; с IV – p<0,01). При этом, значение площади при построении характеристической кривой для АТ крайне низко, потому показатели не представляют диагностической значимости в выявлении гнойно- некротической деструкции в придатках матки при воспалительных процессах (граф. 3). Содержание АБГ значимо увеличивалось только при распространенных гнойно-деструктивных процессах (0,016±0,002 г/л) в сравнении с нормой (0,005±0,0007 г/л) (р<0,05). В первых трёх группах концентрация АБГ (I − 0,012±0,002 г/л; II − 0,012±0,001 г/л; III − 0,012±0,002 г/л) была сопоставима с уровнем белка здоровых женщин. Нами не установлено информативности показателей АБГ в выявлении гнойно-некротической деструкции в органах, значение площади показателей крайне низко (S=0,344). Содержание ФБГ у больных с серозно-инфильтративным вариантом воспаления (I) не отличалось от показателей здоровых женщин, при этом было значимо ниже в сравнении с гнойными процессами (рис. 6). Уровень белка в группах с ГВЗПМ значимо отличался между собой (p<0,001), прогрессивно увеличиваясь при распространении воспалительного процесса за пределы половых органов (II), наличии гнойно-некротической деструкции в придатках матки (III) и 7,8±0,23 8 генерализации 7 6 4 3 (IV). 5,3±0,14 5 4,43±0,17 2,95±0,13 2,9±0,05 2 1 16 0 I гр. II гр. III гр. IV гр. инфекции Рис. 6. Содержание ФБГ при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки (г/л). Изучение диагностической значимости ФБГ выявило его высокую информативность при выявлении гнойно-некротической деструкции в придатках матки, как при локализованных формах заболевания, так и при распространенных воспалительных процессах органов малого таза (график 5, 6). График 5. Характеристическая кривая показателей ФБГ при локализованных воспалительных процессах (S=0,984; Se=96,2%; Sp=92,3%), пограничное значение показателя 4,3 г/л. График 6. Характеристическая кривая показателей ФБГ при распространенных воспалительных процессах (S=0,988; Se=100,0%; Sp=96,2%), пограничное значение показателя 6,1 г/л. Нами установлено значимое увеличение содержание МГ у больных с отсутствием гнойно-некротической деструкции в придатках матки и снижение содержания МГ – при гнойно-деструктивных процессах (рис.7). Возможно, исходно высокий уровень МГ и достаточный резервный пул ингибитора при воздействии патогена обеспечивает надежную защиту ткани 17 и реализует адекватный иммунный ответ. В то время как низкий уровень белка создает условия для беспрепятственного проникновения патогенов в клетку, её чрезмерного повреждения воспалительными агентами и каскадного нарастания процессов самодеструкции. Известно, что МГ способен осуществлять презентацию патогенов периферическим макрофагам, запуская тем самым каскад иммунного ответа (Бутюгов А.А., 1998; Дорофейков В.В. и соавт., 2000; Chu C.T., Pizzo S.V., 1993). В подтверждение этому, при распространенных гнойно-деструктивных процессах нами выявлен критически низкий уровень МГ, наряду с низкими показателями IgG. Кроме того, установлена достоверная положительная корреляция уровней IgA и МГ (r=0,486; p=0,013), свидетельствующая о влиянии белка на антителогенез, что совпадает с данными Л.Г. Баженовой (2007) и подтверждено результатами реакций in vitro (Зорин Н.А. и соавт., 1993; Зорина Р.М., 2002). 3,5 3,2±0,1 4 2,7±0,1 3 2,5 2,43±0, 11 2,1±0,1 2 2 1,5 1,6±0,1 3 1 0,5 0 I гр. II гр. III гр. IV гр. Рис. 7. Сывороточное содержание МГ при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки (г/л). Изучение диагностической информативность показателей График 7. Характеристическая кривая показателей МГ при распространенных воспалительных процессах (S=0,956; Se=100,0%; Sp=84,0%), пограничное значение показателя 2,1 г/л. значимости белка в МГ качестве установило маркеров высокую гнойно- некротической деструкции в придатках матки при распространенных воспалительных процессах (II, IV) (граф. 7). 5,0±0,3 3 5 4,5 4,67±03 6 4 3,5 2,8±0,0 9 3 2,5 2 1,68±0,07 1,22±0, 15 1,5 1 0,5 0 I гр. II гр. III гр. IV гр. 18 Рис. 8. Сывороточное содержание ЛФ при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки (мкг/мл). График. 8. Характеристическая кривая показателей ЛФ при локализованных воспалительных процессах (S=0,976; Se=92,3%; Sp=93,3%), пограничное значение показателя 2,2 мкг/мл. Содержание ЛФ у больных с воспалительными опухолевидными образованиями в придатках матки (I) было сопоставимо с уровнем белка здоровых женщин и значимо ниже в сравнении с показателями больных с ГВЗПМ (рис. 8). При распространении воспалительного процесса за пределы половых органов, независимо от наличия (IV) или отсутствия гнойнонекротической деструкции в придатках матки (II) уровень белка был сопоставим между собой и значимо выше в сравнении с локализованными формами заболевания (p<0,001). Изучение диагностической чувствительности и специфичности ЛФ установило высокую информативность показателей белка как маркера гнойнонекротической деструкции тканей при локализованных воспалительных процессах придатков матки (I, III группы) (граф. 8). Нами изучено соотношение концентраций МГ/ЛФ (коэффициент МГ/ЛФ) при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки. Наличие воспалительного опухолевидного образования в придатках матки при серозноинфильтративном характере воспаления (I) сопровождалось показателями коэффициента более 1,0, тогда как при гнойно-деструктивном процессе в придатках матки (III) – менее 1,0. При распространенных воспалительных заболеваниях органов малого таза, если источником пельвиоперитонита являлся гнойный сальпингит (II), то показатель коэффициента был более 0,5, а если очаг гнойно-некротической деструкции в придатках матки (IV) – то менее 0,5 (рис. 9). 19 2,3±0,27 2,4 2 1,72±0,1 1,6 1,2 0,71±0,07 0,8 0,77±0,04 Рис. 9. Коэффициент (КМГ/ЛФ) при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки. 0,36±0,04 0,4 0 I гр. II гр. III гр. IV гр. Характеристические кривые коэффициента (КМГ/ЛФ) при воспалительных процессах придатков матки демонстрировали высокую информативность данного показателя при дифференциальной диагностике гнойно-некротической деструкции тканей как при локализованных, так и при распространенных формах заболевания (граф. 9, 10). График 9. Характеристическая кривая показателей К при МГ/ЛФ локализованных воспалительных процессах (S=0,961; Se=92,3%; Sp=84,6%), пограничное значение показателя 1,0. График 10. Характеристическая кривая показателей К МГ/ЛФ при распространенных воспалительных процессах (S=0,875; Se=80,8%; Sp=84,0%), пограничное значение показателя 0,49. Таким образом, в качестве маркеров гнойно-некротической деструкции в придатках матки при локализованных воспалительных процессах установлена высокая диагностическая значимость показателей ФБГ, ЛФ и К МГ/ЛФ, а при распространенных формах заболевания − ФБГ, МГ и К 20 МГ/ЛФ. На основании пограничных значений данных показателей, создана дифференциально-диагностическая таблица (табл. 1). Таблица 1 Итоговая дифференциально-диагностическая таблица при ВЗОМТ Вариант воспалительного процесса I Серозно-инфильтративный вариант воспаления II Гнойный сальпингит, пельвиоперитонит III Локализованный очаг гнойно-некротической деструкции IV Распространенный гнойнодеструктивный процесс ФБГ (г/л) ЛФ (мкг/мл) МГ (г/л) К МГ/ЛФ <4,3 <2,2 – >1,0 <6,1 – >2,1 >0,5 >4,3 >2,2 – <1,0 >6,1 – <2,1 <0,5 Использование представленных показателей, наряду с клиническим данным, позволят практическому врачу своевременно верифицировать наличие гнойно-некротической деструкции в придатках матки, выбрать оптимальную программу лечения и оперативный доступ. Такой подход при наличии воспалительного опухолевидного образования в придатках матки, с одной стороны позволяет исключить выполнение необоснованных органоуносящих операций, с другой стороны − ограничить назначение неэффективной консервативной терапии при наличии изначально необратимого процесса. При наличии клиники пельвиоперитонита, когда детальный осмотр придатков матки значительно затруднен, предложенные дифференциальнодиагностические критерии гнойно-некротической деструкции тканей позволяют, с одной стороны, исключить выполнение необоснованной лапаротомии и расширение объёма оперативного вмешательства, в том 21 случае, если источником распространенного процесса является гнойный сальпингит. С другой стороны, при распространенном гнойно-деструктивном процессе обоснованно склониться к выполнению лапаротомии и полноценной ревизии очага инфекции. ВЫВОДЫ 1. Осложненные формы гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки в 31,4% случаях протекают атипично, что является причиной позднего обращения за помощью, диагностических и тактических ошибок на амбулаторном этапе. 2. Эффективность традиционных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования при ГВЗПМ недостаточна для верификации гнойно-некротической деструкции в органах, что является причиной выполнения необоснованных органоуносящих операций в 58,3% случаях. 3. При распространенных гнойных процессах маркерами гнойнонекротической деструкции в придатках матки установлены сывороточные концентрации фибриногена и альфа-2-макроглобулина: показатели фибриногена > 6,1 г/л, альфа-2-макроглобулина < 2,11 г/л соответствуют наличию гнойно-некротической деструкции в органах. 4. При локализованных формах заболевания маркерами гнойно- некротической деструкции в придатках матки установлены сывороточные уровни фибриногена и лактоферрина: показатели лактоферрина > 2,2 мкг/мл указывают на фибриногена > 4,3 г/л, наличие очага гнойно- некротической деструкции в придатках матки. 5. Дифференциально-диагностический определение концентраций фибриногена, алгоритм, включающий альфа-2-макроглобулина, лактоферрина и КМГ/ЛФ, позволяет установить наличие гнойно-некротической деструкции в органах в различных клинических ситуациях, выбрать оптимальную программу лечения и оперативный доступ. Диагностическая чувствительность метода составляет 82,3%, диагностическая специфичность – 80,3%. 22 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для повышения эффективности диагностики при ГВЗПМ и выбора оптимальной программы лечения, дополнительно к клиническим данным, целесообразно определение сывороточных концентраций острофазных белков − альфа-2-макроглобулина и лактоферрина и использование КМГ/ЛФ (отношение концентраций МГ и ЛФ) в качестве критерия наличия гнойнонекротической деструкции в органах: − при наличии воспалительного образования в придатках матки и значении КМГ/ЛФ>1,0 – крайне низка вероятность гнойно-некротической деструкции в органах, оперативная тактика ведения на данном этапе лечения нецелесообразна; − при наличии воспалительного образования в придатках матки и показателе КМГ/ЛФ<1,0 – высока вероятность наличия локализованного очага гнойно-некротической деструкции в органах, в данной ситуации консервативная тактика ведения не имеет смысла, методом выбора является оперативное лечение и его выполнение возможно в условиях эндоскопического доступа; − при наличии клиники пельвиоперитонита и значении КМГ/ЛФ>0,5 – маловероятно наличие гнойно-некротической деструкции в придатках матки, в лечении больных целесообразен хирургический компонент с использованием эндоскопического доступа; − сочетание клиники пельвиоперитонита с показателями КМГ/ЛФ<0,5 – указывает на высокую вероятность очага гнойно-некротической деструкции в придатках матки как источника распространенного воспалительного процесса, основополагающим лечением в такой ситуации является хирургический компонент с полноценной санацией очага инфекции и ревизией брюшной полости открытым доступом, применение эндоскопических технологий в таких случаях нецелесообразно. Список работ, опубликованных по теме диссертации 23 1. Shramko S.V., Arkhipova S.V., Bagenova L.G. Diagnostic potentialities of serum alpha-2-macroglobulin and lactoferrin levels in pyoinflammatory diseases of uterine appendages // Abstracts of the Congress «Immunemedi ated diseases. From theory to therapy in journal». – Moscow, 2005. − P.220. 2. Шрамко С.В., Архипова С.В., Баженова Л.Г., Зорина Р.М. Диагностическое значение некоторых острофазных белков при гнойновоспалительных заболеваниях придатков матки // Бюллетень сибирской медицины. − 2006. − № 3. − С.112–116. 3. Bagenova L.G., Shramko S.V., Zorina R.M. The contens of total alpha-2macroglobulin (α2-MG) in different biological liquids of women with malignant and nonmalignant ovarian tumors // International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. Tumor Biology. − 2006. − Vol.27. − P.67. 4. Шрамко С.В., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Зорина Р.М. Особенности острофазного ответа при различных вариантах воспалительных процессов придатков матки // Бюллетень сибирской медицины. − 2007. − №1. − С.105–110. 5. Зорина В.Н., Шрамко С.В., Зорина Р.М., Краюшкина Н.А., Чирикова Т.С. Изменение гуморального иммунитета, белков острой фазы и семейства макроглобулинов при воспалении придатков матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. − Т.6. − №3. − С.32–35. 6. Шрамко С.В., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Архипова С.В., Белогорлова Т.И., Чирикова Т.С. Способ диагностики гнойно-некротической деструкции тканей и распространенности процесса при воспалительных заболеваниях придатков матки // Патент на изобретение №2295134 от 10.03.2007. 7. Шрамко С.В., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Архипова С.В., Зорина Р.М., Панченко В.А., Краюшкина Н.А. Способ выбора метода лечения и оперативного доступа при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки // Патент на изобретение №2303263 от 20.07.2007. 8. Шрамко С.В., Баженова Л.Г., Зорина Р.М. Дифференциальнодиагностический критерий гнойно-некротической деструкции в органах при осложненных формах воспалительных заболеваний придатков матки // 24 Материалы 8-го Всероссийского форума «Мать и дитя». − М., 2006. − С.573– 574. 9. Шрамко С.В., Баженова Л.Г., Зорина Р.М. Сравнительная оценка лабораторных критериев гнойно-некротической деструкции придатков матки при воспалительных процессах // Материалы 9-го Всероссийского форума «Мать и дитя». − М., 2007.− С.575–576. 10. Баженова Л.Г., Шрамко С.В., Зорин Н.А., Белов В.Н., Головнина И.В., Грачева Л.М. Белки семейства макроглобулинов (МГ, АБГ) при воспалительных и пролиферативных опухолевидных образованиях, доброкачественных и злокачественных опухолях яичников // Материалы 9-го Всероссийского форума «Мать и дитя». − М., 2007.− С.330–331. 25
