Острый гепатит C: стоит ли его лечить? - congress

Острый гепатит C: стоит ли его лечить?
Арвидас Амброзайтис, M.D., Ph.D.
Профессор медицины
Кафедра инфекционных болезней, дерматовенерологии и микробиологии
Вильнюсского университета, Вильнюс, Литва
18 июня 2009, Санкт-Петербург
Острый гепатит С
•
Распространенность острого гепатита С в последние годы
снизилась, однако новые случаи инфекции продолжают
возникать
•
Наряду с передачей при в/в введении наркотиков,
передача гепатита С все еще нередко происходит при
медицинских манипуляциях
(e.g. Santantonio et al.,Clin.Infect.Dis. 2006; Martinez-Bauer et al., J.
Hepatology 2008; Deterding et al., J Hepatol 2008)
•
У 10-50% больных острым гепатитом С инфекция может
исчезать спонтанно
(e.g. Gerlach et al., Gastroenterology 2003; Wiese et al., J.
Hepatology 2005; Mosley et al., J. of Viral Hepatitis 2008)
Мета-анализ 16 клинических испытаний
лечения острого гепатита С стандартным
интерфероном альфа
Дизайны исследований отличались:
- Различные дозы ИФН (3-6 МЕ)
- Различная продолжительность курса (4-24 нед.)
- Начало терапии на 15-89 дни после появления симптомов
Результаты:
- лечение ИФН достоверно повышает вероятность стойкого
вирусологического ответа:
отношения рисков 49% (95% ДИ: 32,9-65%)
NNT=2
Licata A et al. J Hepatol. 2003;39:1056-1062.
Мета-анализ 16 клинических испытаний
лечения острого гепатита С стандартным
интерфероном альфа
вышение недельной дозы ИФН в течение первых месяцев лечен
повышает вероятность сдвига стойкого вирусологического
ответа от 5% до 90%
Licata A et al. J Hepatol. 2003;39:1056-1062.
HCV-РНК-негативн.
Немецкое исследование при остром гепатите C
(Trial – I ;1998-2000)
ИФН-альфа-2b – монотерапия в течение 6 мес.
100%
98%
80%
60%
N=44
40%
20%
0%
0
4
8
12
Нед.
Отсроченные результаты:
16
20
24
48
=F24
Jaeckel, Wedemeyer, Manns et al., NEJM 2001
31 пациент
Наблюдение - медиана 144 нед. после окончания лечения (48-204)
¾
Все пациенты оставались HCV-РНК-негативными (порог 600 МЕ/мл)
TMA-Assay /TaqMan дали отрицательный результат у 20 из 20 исследованных
пациентов (порог 5-50 МЕ/мл)
Wiegand, Manns, Wedemeyer et al.
Hepatology 2004
Открытые вопросы
¾Следует ли лечить всех пациентов?
¾Если лечить, то когда начинать?
¾Если начали лечение,
какая схема наилучшая?
(Требуется ли рибавирин?, Продолжительность
курса? Дозировка? Разновидность интерферона?)
Как заражаются HCV?
¾ Инъекционные наркоманы (+++)
¾ При половых контактах (-/+)
¾ Вертикальная передача (-/+)
¾ Медработники (+)
¾ При медицинских манипуляциях (- (+))
Естественное течение острого гепатита C
Симптомы +/-
HCV-РНК
АЛТ
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес.
4
5
Время после заражения
6
Лечение острого гепатита C:
Когда лечить?
После контакта ?
Симптомы +/-
HCV-РНК
АЛТ
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес.
4
5
Время после заражения
6
Риск передачи HCV после
профессиональных контактов
(уколы инструментами и др.)
Согласно учебникам:
лишь “1-3%”
Низкий уровень сероконверсии HCV после
производственных контактов с HCV
Медицинская школа Ганновера 2000-2005
166 уколов иглами, зараженными HCV
Тесты на HCV-РНК после 2-4 нед., анти-HCV на 12+24 нед
Нет случаев обнаружения HCV-РНК или анти-HCV
Kubitschke, Manns, Wedemeyer et al. DER INTERNIST 2007
Сероконверсия HCV после профессиональных
контактов
Страна
Случаи [n]
Сероконверсия [n]
Сероконверсия [%]
Всего
6,956
52
0.75
Япония/Ю. Корея
1,689
25
1.48
Индия/Пакистан
65
2
3.3
Кувейт
24
0
0
США
50
3
6.0
Европа
5,128
22
0.42
Kubitschke, Manns, Wedemeyer et al. EASL 2007
Риск передачи HCV после
профессиональных контактов
Chung et al., J Gastroenterol 2003
¾ 684 медработника
¾ 3 мес. наблюдения
Без профилактики
после контакта (n=405)
1 HCV-инфекция (0,2%)
ИФН-терапия (1-3 дня)
на 1-12 день после
контакта (n=279)
1 HCV-инфекция (0,4%)
Лечение острого гепатита C:
Когда лечить?
После контакта ? Нет!
Когда пациент стал
HCV-РНК-позитивным?
Симптомы +/-
HCV-РНК
АЛТ
Нет данных !
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес.
4
5
Время после заражения
6
Лечение острого гепатита C:
Когда лечить?
При клинических
проявлениях?
Симптомы +/-
HCV-РНК
АЛТ
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес
4
5
Время после заражения
6
Лечение острого гепатита C:
Когда лечить?
Лечение на ранних сроках:
Jäckel et al. NEJM 2001
Симптомы +/-
Стойкий вир. ответ в 98%
HCV-РНК
АЛТ
Отсроченные
результаты:
Wiegand: Hepatology 2004
Отсутствие поздних
рецидивов!
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес.
4
5
Время после заражения
6
Пегилированные интерфероны?
Santantonio et al. J Hepatol 2005
• 16 пациентов
• 10 инфицированы
вирусами генотипов 2
или 3
• Лечение в течение 12
нед. после начала
гепатита
Исследование острого HCV-II (n=89) (2001-2003)
Лечение
1,5 мкг/кг ПЭГ-ИФН альфа-2b
1x / нед.
Продолжительность 24 нед.
Наблюдение 24 нед.
Инъекц. наркоманы 22%
Половой путь 22%
Мед. манипуляции 19%
Уколы инструментами 11%
Другое 8%
Неизвестно 17%
Приверженность лечению улучшает стойкий
вирусологический ответ
94%
100
Стойкий вир. ответ (%)
82%
80
89%
71%
60
40
20
0
ETR
SVR
ITT
n=89
ETR
SVR
Приверженность лечению (80/80)
n=65
Wiegand et al., Hepatology 2006
Лечение острого гепатита C:
Когда лечить?
Gerlach et al.:
Gastroenterology 2003
Симптомы +/-
Отсроченное лечение
(подождать 12 нед. или
еще 3?)
- Спонтаное
выздоровление в 48%
- Общий SVR составляет
90%
HCV-РНК
АЛТ
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес.
4
5
Время после заражения
6
Лечение острого гепатита C:
Когда лечить?
Nomura et al.:
Hepatology 2004
SVR:
Ранний 100%, отсроч. 53%
Симптомы +/-
HCV-РНК
Монотерапия ИФН,
ежедневное введение
Продолжительность
лечения:
1 (-6) мес.
АЛТ
Анти-HCV
АЛТ
0
1
2
3
Мес.
4
5
Время после заражения
6
Раннее лечение острого гепатита C против
отсроченного:
Немецкое HEP-NET исследование острого
HCV- III
- Рандомизированное контролируемое
испытание Katja Deterding, Norbert Grüner, Johannes Wiegand, Peter Buggisch,
Peter Galle, Ulrich Spengler, Holger Hinrichsen, Thomas Berg,
Markus Cornberg, Andrej Potthoff, Helmut Diepolder, Sandra Feyerabend,
Maria Christina Jung, Michael P. Manns, Heiner Wedemeyer
for The German Hep-Het Acute HCV- III Study Group
Цель исследования
острого HCV- III (Hep-Net)
Сравнить эффективность и безопасность
немедленного лечения ПЭГ-ИНФ-альфа-2b
в течение 6 мес.
и
отсроченного лечения ПЭГ-ИНФ-альфа-2b плюс
рибавирин в течение 6 мес.
у больных острым гепатитом С
Критерии для включения
•
Острый гепатит С
установленный на основании по меньшей мере одного из следующих
критериев:
- документированная сероконверсия - появление анти-HCV
- известный или предположительный контакт с HCV в течение
предшествующих 4 мес.
- уровень АЛТ более чем в 10 раз превышающий норму
•
•
•
•
•
Мужчины и женщины ‡ 18 years of age
Определяемая HCV-РНК в сыворотке
Компенсированная патология печени
ВИЧ-негативные, HBsAg-негативные, anti-HAVIgM-негативные
Отсутствие инъекционной наркомании
Исследование острого HC–III (HEP-NET): раннее
лечение против отсроченного
• Всего отобрано 108 пациентов в 72 Hep-Net центрах
• Анализ эффективности основывался на 89 пациентах,
19 вышли из протокола
• Пациенты в основном были заражены
разновидностью генотипа 1 (67%) и 62%
были желтушны
Исследование острого HC–III (HEP-NET): раннее
лечение против отсроченного
• Две стратегии лечения острого HC:
- раннее лечение посредством ИФН-альфа (SVR >85%)
- отсроченное на 3 мес. лечение тех, у кого HCV не исчез
спонтанно
• С 2004 г. проспективное рандомизированное исследование для
сравнения эффективности и безопасности немедленного
лечения ПЭГ-ИФН-альфа-2b в течение 24 нед. (группа A)
против отсроченного лечения ПЭГ-ИФН-альфа-2b плюс
рибавирин в течение 24 нед., начиная с 12 нед. от рандомизации у
пациентов которые остались HVC РНК-позитивными (группа B)
• Всем бессимптомным пациентам назначили раннее лечение
ПЭГ-ИФН-альфа-2b (группа C)
Дизайн исследования
(начало 4-2004)
A
Симптомы
4 нед.
ПЭГ-ИФНa-2b
1.5 мкг/кг
24 нед.
HCV-РНК
поз
ПЭГ-ИФНa-2b
1,5 мкг/кг
Рибавирин
> 10.6 мг/ кг
24 нед.
HCV-РНК
нег
24 нед.
ждать и наблюдать
рандомизация 1:1
B
12 нед.
FU 24 нед.
FU 24 нед.
HCV-РНК
нег
HCV-ДНК поз
ПЭГ-ИФНa-2b
1,5 мкг/кг
Рибавирин
> 10.6 мг/ кг
24 нед.
Бессимпт.
HCV
C
ПЭГ-ИФНa-2b
1.5 мкг/кг
24 нед.
FU 24 нед.
FU 24 нед.
Вирусологический ответ при раннем лечении
симптоматических (гр. A) и бессимптомных (гр. C)
пациентов
Намерение лечить (ITT)
100
84
% пациентов
80
78
75
69
60
40
20
A
C
A
C
0
Нед. 24 (конец курса)
Гр. A - ITT
Гр. C - ITT
Нед. 48 (конец наблюдения)
Вирусологический ответ при раннем лечении
симптоматических (группа A) + бессимптомных
пациентов (группа C)
Намерение лечить (ITT) / Приверженность лечению (ATT)
100
94
88
84
% пациентов
80
88
88
A
C
78
75
69
60
40
20
A
C
A
C
A
C
0
Нед. 24 (конец курса)
Гр. A - ITT
Гр. C - ITT
Нед. 48 (конец наблюдения)
Гр. A - ATT
Гр. C - ATT
Уровни вирусологического ответа (ITT-анализ):
немедленного (гр. A и C) против отсроченного (гр. B)
лечения
Лечение гр. A
Наблюдение гр. A
Лечение гр. C
Наблюдение гр. C
Наблюдение гр. B
Лечение гр. B
Наблюдение гр. B
100
p = 0.034
94 93
80
84
78
% пациентов
75
68
60
69
65
54
40
38
20
A
C
B
A
C
B
B
A
C
B
0
Нед. 12
Нед. 24
Нед. 36
Нед. 48
Нед. иследования
Гр. A - ITT
Гр. C - ITT
Гр. B - ITT
Нед. 60
Заключения
• Это, на сегодняшний день, самое большое проспективное и
первое рандомизированное европейское исследование острого
гепатита С, подтвердившее, что раннее немедленное лечение
ПЭГ-ИФН-альфа-2b высокоэффективно как при клинических
проявлениях, так и в их отсутствие.
• Отсроченное применение ПЭГ-ИФН-альфа-2b + рибавирин
сопровождается более низкими уровнями вирусологического
ответа в данных конкретных условиях, однако, если обеспечена
приверженность лечению, эта стратегия, вероятно, обладает
сходной эффективностью у пациентов с клиническими
проявлениями.
Как лечить острый
гепатит C?
Рибавирин не требуется
¾Исследование острого HCV-I: 98% SVR
без рибавирина
¾Исследование острого HCV-II: 89% SVR
(80/80) без рибавирина
(Jaeckel et al., NEJM 2001, Wiegand et al.,
Hepatology 2006)
¾ПЭГ-ИФН против ПЭГ-ИФН+рибавирин:
Нет значимых различий (SVR 80%
против 85%)
(Kamal et al., Hepatology 2004)
Продолжительность лечения
Срок
Авторы
SVR
¾ 6 мес.:
Jaeckel et al., NEJM 2001
Santantiono et al. , J Hepatol 2005
Wiegand et al. Hepatology 2006
98%
94%
89% (71%)
¾ 3 мес.:
De Rosa J Antimicrob Chemother 2006
74%
¾ 2 мес.:
Delwaide, Aliment Pharmacol Ther. 2004
84%
¾ 1 (+5) мес.:
Nomura, Hepatology 2004
100%
Доза ПЭГ-ИФН ?
De Rosa et al. J Antimicrob Chemother 2006
Calleri G et al. J Viral Hepatitis 2007
Более высокий ответ при дозе >1,33 мкг/кг
Как лечить острый гепатит C?
Срок: 2-6 мес.
Стандартный ИФН:
Ежедневно по меньшей мере 4 нед.
ПЭГ-ИФН:
(3-) 6 мес.
Рибавирин:
не требуется
Стратегии лечения острого
гепатита C
Ранняя противовирусная терапия высокоэффективна и
предотвращает хронический гепатит С
Самая лучшая стратегия –
предотвратить острую
HCV-инфекцию!
Благодарности
Michael P. Manns
Heiner Wedemeyer
Katja Deterding
Медицинская школа Ганновера
Германия
Спасибо за внимание!
Patients with acute HC and injecting drug use:
To treat or not to treat?
PRO
CON
SVR >90% if adherent
Risk for drug relapse
Short treatment duration Adherence may be a problem
Treatment of acute Hepatitis C in IDUs: The Swiss
Assocation
for the Study of the Liver Study (SASL 18)
27 patients
22 patients
treatment indicated
14 patients
treatment initiated
8 patients
adherent to
therapy
5 spontaneous clearance
6 refused therapy
2 patients lost to observation
6 premature stop due
to side-effects (1 SVR)
7 patients with SVR
Broers, Negro et al., J Hepatology 2005
Treatment of acute Hepatitis C in IV-Drug Addicts:
The Swiss Assocation
for the Study of the Liver Study (SASL 18)
27 patients
5 spontaneous clearance
Only 13/27 patients (48%)
22 patients
6 refused therapy
with
documented
treatment indicated
2 patiens lost to observation
HCV clearance
14 patients
treatment initiated
6 premature stop due
to side-effects (1 SVR)
SVR
in
8/22
patients
(36%)
8 patients
7 patients with SVR
to
withadherent
indication
for
treatment
therapy
Broers, Negro et al., J Hepatology 2005
However:
de Rosa et al., Clin Infect Dis 2007, September 1st
- Good compliance of Italian IVDU
- SVR in 17/23 patients
- Treated for 12 weeks
Sustained Virol. Response (%)
Only baseline ALT levels were
associated with treatment response
96%
100
80
75%
60
40
20
0
<500
(n=20)
ALT (U/l)
>500
(n=45)
Wiegand et al., Hepatology 2006
Decline of HCV-specific CD8+ T cells
during treatment of acute hepatitis C
Homing to the liver
Upregulation of chemokine receptors
Apoptosis
Anergy
The quality rather than the quantity of
immune responses correlates with
spontaneous HCV clearance.
Treatment induced responses have to
be considered for the design of
prophylactic and therapeutic HCV
vaccines.
HEP-NET Study: Acute Hepatitis C – III (start 4-2004)
Fu 24 weeks
PEG-IFNa-2b 1,5 µg/kg
24 weeks
Symptoms
<4 weeks
Randomisation
1:1
HCV RNA
pos
PEG-IFNa-2b 1,5 µg/kg
Ribavirin > 10.6 mg/ kg
24 weeks
Fu 24 weeks
Fu 12 weeks
Fu 24 weeks
HCV RNA
HCV RNA
neg
Fu 24 weeks
neg
HCV RNA pos
PEG-IFNa-2b 1,5 µg/kg
Ribavirin > 10.6 mg/ kg
24 weeks
asymptomatic
PEG-IFNa-2b 1,5 µg/kg
24 weeks
Fu 24 weeks
Fu 24 weeks
HEP-NET Acute HC–III Study: early vs. delayed Tx
Results
• ITT-SVR rates were 78% in the early treatment Arm A (n=36)
and 54% in the delayed treatment Arm B (n=37; p=0.034)
• Adherent pts in Arm A (80% of study drug; n=31) showed a SVR
of 87%
• Spontaneous SVR was observed in 22% of pts (n=8) in Arm B
• The lower overall SVR in Arm B was due to drop-puts during the
first 12 weeks of F-U
• However, delayed PegIFN alpha-2b and RBV treatment was very
effective as all Arm B pts who completed treatment and F-U
achieved SVR
• Patients with asymptomatic acute HC (n=16, Arm C) showed an
ITT-SVR of 69%, all 10 adherent patients lost HCV
40
The German Hep-Net Acute HCV Cohort:
Modes of infection in different age groups
37%
35
31%
30
26%
25%
25
20
29%
21%
20%
19%
15
14%
13%
10
6%
5
2%
0
Sex
Drug Abuse
Medical Procedures
Unknown
<30 Years (n=80)
30-50 Years (n=128)
>50 Years (n=51)
Deterding et al., Z Gastroenterol 2009
Therapy of acute hepatitis C:
When to start treatment?
Genotyp 1,4 Genotype 1,4 Genotype 2,3
no sympt.
symptom.
Symptoms +/-
HCV-RNA
ALT
Anti-HCV
ALT
0
1
2
3
Months
4
Time after infection
5
6