применение костных морфогенетических белков в эксперименте
advertisement
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÊÎÑÒÍÛÕ ÌÎÐÔÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÁÅËÊΠ ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÅ È ÊËÈÍÈÊÅ À.À. Áóëàòîâ, Â.È. Ñàâåëüåâ, À.Â. Êàëèíèí ÃÓ Ðîññèéñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò òðàâìàòîëîãèè è îðòîïåäèè èì. Ð.Ð. Âðåäåíà ÌÇ è ÑÐ ÐÔ, äèðåêòîð ä.ì.í. ïðîôåññîð Ð.Ì. Òèõèëîâ Ñàíêò-Ïåòåðáóðã  ïîñëåäíèå ãîäû çà ðóáåæîì íàóêà ñäåëàëà ðåøèòåëüíûé øàã íà ïóòè ïðåîäîëåíèÿ âèäîâûõ ðàçëè÷èé ïðè òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîé òêàíè. Ðå÷ü èä¸ò î ðàçðàáîòêå è ïîëó÷åíèè òàê íàçûâàåìûõ êîñòíûõ ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ (ÊÌÁ), ÷àñòü èç êîòîðûõ îòëè÷àåòñÿ ìîùíûìè îñòåîãåííûìè ñâîéñòâàìè è ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà â êà÷åñòâå çàìåíèòåëÿ àóòîêîñòè êàê ñàìîñòîÿòåëüíî, òàê è â ñî÷åòàíèè ñ íåé [4]. Ðàáîò îòå÷åñòâåííûõ àâòîðîâ â äàííîé îáëàñòè ìû íå âñòðåòèëè, ÷òî è ïîñëóæèëî îñíîâíîé ïðè÷èíîé äëÿ îïóáëèêîâàíèÿ íàñòîÿùåé ñòàòüè.  1965 ã. M.R. Urist [57] âïåðâûå ñîîáùèë î ïðèñóòñòâèè â äåìèíåðàëèçîâàííîé êîñòíîé òêàíè îñòåîãåííûõ áåëêîâ, ñïîñîáíûõ èíäóöèðîâàòü îñòåîãåíåç ïðè ýêòîïè÷åñêîé ïåðåñàäêå.  äàëüíåéøèõ ñâîèõ ðàáîòàõ [58] îí ïîêàçàë, ÷òî îñòåîãåííàÿ àêòèâíîñòü êîñòè ïåðåäà¸òñÿ ÷åðåç ïðîòåèíîïîäîáíûé êîìïîíåíò ìàòðèêñà, íàçâàííûé êîñòíûì ìîðôîãåíåòè÷åñêèì áåëêîì (ÊÌÁ). Ïåðâîíà÷àëüíûå ïîïûòêè èçîëèðîâàòü ýòîò áåëîê óñïåøíûìè íå áûëè [10, 59]. Ïðîðûâ áûë ñäåëàí â 1979 ã., êîãäà M.R. Urist ñ ñîàâòîðàìè [60] ñîîáùèëè î âûäåëåíèè îñòåîèíäóêòèâíîãî, ãèäðîôîáíîãî, íèçêîìîëåêóëÿðíîãî áåëêà èç íåðàñòâîðèìîãî æåëàòèíà êîñòíîãî ìàòðèêñà. H. Hanamura ñ ñîàâòîðàìè [28] ïðèìåíèëè ìåòîä äèññîöèàòèâíîãî ýêñòðàãèðîâàíèÿ, ïîñðåäñòâîì êîòîðîãî ïî÷òè íåðàñòâîðèìûå, íåêîâàëåíòíî ñâÿçàííûå ïðîòåèíû âûâîäèëè èç ñîåäèíèòåëüíîòêàííîãî ìàòðèêñà â äåíàòóðèðîâàííîì ñîñòîÿíèè ïîä âîçäåéñòâèåì ñèëüíûõ ïîäñàëèâàþùèõ ýëåêòðîëèòîâ â âûñîêîé êîíöåíòðàöèè. Ýòó æå ìåòîäèêó èëè å¸ ìîäèôèêàöèè èñïîëüçîâàëè è äðóãèå àâòîðû äëÿ ýêñòðàãèðîâàíèÿ ÊÌÁ èç áû÷üåãî, ñâèíîãî è ÷åëîâå÷åñêîãî êîñòíûõ ìàòðèêñîâ, à òàêæå èç îñòåîñàðêîì [3, 73]. Ïîëó÷åíèå ÊÌÁ â ÷èñòîì âèäå è îïèñàíèå åãî ñâîéñòâ ïîçâîëèëî ïî-íîâîìó âçãëÿíóòü íà îñíîâîïîëàãàþùèå ìåõàíèçìû ðåãåíåðàöèè êîñòè êàê â òåîðåòè÷åñêîì, òàê è â ïðèêëàäíîì àñïåêòàõ [1].  ñîâðåìåííîé ëèòåðàòóðå èññëåäîâàíèÿ ïî ÊÌÁ âåäóòñÿ â òð¸õ íàïðàâëåíèÿõ. Ïåðâîå íàïðàâëåíèå êàñàåòñÿ åãî î÷èñòêè è ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê, âêëþ÷àÿ ãåííîå êëîíèðîâàíèå. Âòîðîå èäåíòèôèêàöèÿ ïðîäóêòîâ êëåòî÷íîãî áèîñèíòåçà, âîçíèêàþùåãî ïîä âëèÿíèåì êîñòíîãî ìàòðèêñà èëè ñàìîãî ÊÌÁ. Òðåòüèì íàïðàâëåíèåì ÿâëÿåòñÿ ñòèìóëÿöèÿ ðå46 1(34) 2005 ïàðàòèâíîãî îñòåîãåíåçà ïîñëå çàìåùåíèÿ ðàçëè÷íûõ äåôåêòîâ êîñòè êîñòíûì ìàòðèêñîì èëè ýêñòðàãèðîâàííûì èç íåãî ÊÌÁ [61].  198889 ãã. E. Wang è J. Wosney èç Èíñòèòóòà ãåíåòèêè (Cambridge, ÌÀ, USA) [61, 70] âûäåëèëè è î÷èñòèëè òðè ðàçëè÷íûõ ÊÌÁ è îõàðàêòåðèçîâàëè èõ àìèíîêèñëîòíóþ ïîñëåäîâàòåëüíîñòü. Äëÿ ïîëó÷åíèÿ äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ÊÌÁ ïîòðåáîâàëñÿ äîâîëüíî çíà÷èòåëüíûé îáú¸ì êîñòíîé òêàíè, ïîñêîëüêó îêàçàëîñü, ÷òî â 1 êã å¸ ñîäåðæèòñÿ ïðèìåðíî 12 ìã ÊÌÁ. Ó÷èòûâàÿ ýòî, àâòîðû ïðåäïðèíÿëè ïîïûòêè èñïîëüçîâàíèÿ äëÿ äàííîé öåëè ìåòîäîâ ãåííîé èíæåíåðèè. Îíè ñîîáùèëè îá óñïåøíîì êëîíèðîâàíèè ðàçëè÷íûõ ÊÌÁ ïðè ïîìîùè òåõíîëîãèè ðåêîìáèíàíòíûõ ÄÍÊ, ÷òî ïîçâîëèëî â äàëüíåéøåì ïîëó÷àòü ðåêîìáèíàíòíûå ôîðìû ÊÌÁ ïðàêòè÷åñêè â íåîãðàíè÷åííîì êîëè÷åñòâå [31, 49]. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî íà ñåãîäíÿøíèé äåíü óæå îòêðûòî áîëåå 30 ðàçëè÷íûõ ÊÌÁ [38, 65]. Óñòàíîâëåíî òàêæå, ÷òî êîñòíûå ìîðôîãåíåòè÷åñêèå áåëêè, ïðåäñòàâëÿþùèå ñîáîé íèçêîìîëåêóëÿðíûå ðàñòâîðèìûå òðàíñìåìáðàííûå ãëèêîïðîòåèíû, ñóùåñòâóþò â âèäå äèìåðîâ, ñâÿçàííûõ ìåæäó ñîáîé äèñóëüôèäíûìè ñâÿçÿìè. Êàæäûé èç íèõ õàðàêòåðèçóåòñÿ ñâîåé àìèíîêèñëîòíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ. Õîòÿ ÊÌÁ ïåðâîíà÷àëüíî áûëè âûäåëåíû áëàãîäàðÿ ñâîåé ñïîñîáíîñòè ãåòåðîòîïè÷åñêè èíäóöèðîâàòü îáðàçîâàíèå êîñòè â ñòàíäàðòíûõ óñëîâèÿõ, òåì íå ìåíåå, íå âñå ÷ëåíû äàííîãî ñåìåéñòâà ó÷àñòâóþò â ïðîöåññå êîñòåîáðàçîâàíèÿ. Òàê, íàïðèìåð, ÊÌÁ 2, 4, 6 è 7 ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå àêòèâíûìè ôàêòîðàìè ðîñòà è äèôôåðåíöèàöèè [32, 75]. Èç íèõ ÊÌÁ-2 è ÊÌÁ-7 (ÎÁ-1) îñîáåííî õîðîøî èññëåäîâàíû êàê â ýêñïåðèìåíòàõ íà ðàçëè÷íûõ æèâîòíûõ, òàê è íà ÷åëîâåêå [37, 4042, 47, 50, 72]. Ðåêîìáèíàíòíûé ÷åëîâå÷åñêèé êîñòíûé ìîðôîãåíåíòè÷åñêèé áåëîê-2 (ð÷ÊÌÁ-2) ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îñòåîèíäóêòèâíûé ôàêòîð, êîòîðûé èãðàåò îñíîâíóþ ðîëü â ïðîöåññå ðîñòà è ðåãåíåðàöèè êîñòíîé òêàíè. Ïîëó÷åííûé â ðåêîìáèíàíòíîé ôîðìå, îí ïðîäåìîíñòðèðîâàë â ýêñïåðèìåíòå ÷¸òêóþ îñòåîèíäóêòèâíóþ àêòèâíîñòü, äîñòàòî÷íóþ äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ñðàùåíèÿ ïðè îðòîòîïè÷åñêîé èìïëàíòàöèè. E.A. Wang ñ ñîàâòîðàìè [67], ïî-âèäèìîìó, áûëè ïåðâûìè, êòî ïîêàçàë âîçìîæíîñòè ð÷ÊÌÁ-2 èíäóöèðîâàòü êî- ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß ÐÎÑÑÈÈ ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ ñòåîáðàçîâàíèå, êîãäà â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ èñïîëüçîâàëñÿ íåàêòèâíûé äåìèíåðàëèçîâàííûé êðûñèíûé êîñòíûé ìàòðèêñ. Äëÿ ïðîâåðêè îñòåîèíäóêòèâíîé ñïîñîáíîñòè ð÷ÊÌÁ-2 ïðè îðòîòîïè÷åñêîé èìïëàíòàöèè A.W. Yasko ñ ñîàâòîðàìè [74] ñôîðìèðîâàëè ñåãìåíòàðíûå 5-ìèëëèìåòðîâûå äåôåêòû â áåäðåííûõ êîñòÿõ 45 êðûñ-ñàìöîâ. Äâå äîçû (áîëüøàÿ è ìàëàÿ) ëèîôèëèçèðîâàííîãî ð÷ÊÌÁ-2 (1,4 è 11,0 ìêã) èìïëàíòèðîâàëè â êàæäûé äåôåêò âìåñòå ñ íåàêòèâíûì äåìèíåðàëèçîâàííûì ìàòðèêñîì êîñòè êðûñû â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ. Ðåçóëüòàòû ñðàâíèâàëè ñ îïûòàìè íà êðûñàõ, êîòîðûì èìïëàíòèðîâàëè òîëüêî íåàêòèâíûé êîñòíûé ìàòðèêñ. Îáðàçîâàíèå íîâîé êîñòè è çàæèâëåíèå äåôåêòà êîíòðîëèðîâàëè ðåíòãåíîãðàôè÷åñêèì, ãèñòîëîãè÷åñêèì è ìåõàíè÷åñêèì ïóòÿìè. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî óæå íà 7 äåíü ïîñëå îïåðàöèè èìåëèñü ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå ïðèçíàêè êîñòåîáðàçîâàíèÿ ó êðûñ, ïîëó÷èâøèõ áîëüøóþ äîçó. Ïðèçíàêè êîñòíîãî ñðàùåíèÿ áûëè îòìå÷åíû óæå íà 3 íåäåëå ïîñëå îïåðàöèè. ×åðåç 9 íåäåëü óñòàíîâëåíû äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ðåíòãåíîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ êîíñîëèäàöèè ìåæäó ãðóïïîé æèâîòíûõ, êîòîðûì èìïëàíòèðîâàëè áîëüøîå êîëè÷åñòâî ð÷ÊÌÁ-2 è äâóìÿ äðóãèìè ãðóïïàìè. Ó êðûñ, ïîëó÷èâøèõ ìàëóþ äîçó, ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ íà÷àëè ïðîñëåæèâàòüñÿ íå ðàíåå 34-îé íåäåëè ïîñëå îïåðàöèè. Ïðè îòñóòñòâèè ð÷ÊÌÁ-2 íåàêòèâíûé äåìèíåðàëèçîâàííûé ìàòðèêñ êðûñèíîé êîñòè âîîáùå íå èíäóöèðîâàë ñêîëü ëèáî çàìåòíîãî êîñòåîáðàçîâàíèÿ. Ãèñòîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå äàííûå. Àâòîðû óñòàíîâèëè, ÷òî îáðàçóþùàÿñÿ íîâàÿ êîñòü ìîðôîëîãè÷åñêè íåîòëè÷èìà îò ïðîäóöèðóåìîé àóòîëîãè÷íûì êîñòíûì òðàíñïëàíòàòîì è àêòèâíûì äåìèíåðàëèçîâàííûì êîñòíûì ìàòðèêñîì. Ïðè èñïûòàíèè íà ìåõàíè÷åñêóþ ïðî÷íîñòü áåäðåííûå êîñòè ïîñëå èìïëàíòàöèè áîëüøîé äîçû ð÷ÊÌÁ-2 äåìîíñòðèðîâàëè ðèãèäíîñòü, ñðàâíèìóþ ñî çäîðîâîé áåäðåííîé êîñòüþ. Òàêèì îáðàçîì, ðàáîòà óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàëà ñïîñîáíîñòü ð÷ÊÌÁ-2 èíäóöèðîâàòü îñòåîãåíåç ïðè îðòîòîïè÷åñêîé èìïëàíòàöèè ó êðûñ, à òàêæå çàâèñèìîñòü ýôôåêòà îñòåîèíäóêöèè îò âðåìåíè ñ ìîìåíòà èìïëàíòàöèè è äîçû îñòåîãåííîãî ôàêòîðà. M.P.G. Bostrom ñ ñîàâòîðàìè [6] èçó÷àëè âëèÿíèå ð÷ÊÌÁ-2 íà çàæèâëåíèå äåôåêòà ëîêòåâîé êîñòè ó 60 êðîëèêîâ.  êà÷åñòâå íîñèòåëÿ èñïîëüçîâàëè àáñîðáèðóþùóþ êîëëàãåíîâóþ ãóáêó. Âîññòàíîâëåíèå êîñòíîé ñòðóêòóðû îöåíèâàëè ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì è áèîìåõàíè÷åñêèì ìåòîäàìè â ñðîêè îò 2 äî 6 íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè. Æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà òðè òåñò-ãðóïïû: 1) ð÷ÊÌÁ-2 ñ êîëëàãåíîâûì íîñèòåëåì; 2) îäèí ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß êîëëàãåíîâûé íîñèòåëü; 3) êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà áåç ïðèìåíåíèÿ èìïëàíòàòîâ. Ïåðåñàæèâàåìûé ìàòåðèàë óêëàäûâàëè â ìåñòî îñòåîòîìèè òàêèì îáðàçîì, ÷òîáû íå ïîâðåæäàëàñü ìåæêîñòíàÿ ìåìáðàíà. Ðåçóëüòàòû îöåíèâàëè ÷åðåç 2, 3, 4 è 6 íåäåëü. Îïûòû ïîêàçàëè, ÷òî îáðàçóþùàÿñÿ êîñòíàÿ ìîçîëü, ñõîæàÿ ïî âñåì ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì è áèîìåõàíè÷åñêèì ïîêàçàòåëÿì ñ èíòàêòíîé êîñòüþ, ïîÿâëÿåòñÿ ó æèâîòíûõ ñ ïåðåñàæåííûì ð÷ÊÌÁ-2 ê êîíöó 4 íåäåëè.  êîíòðîëüíîé ãðóïïå è â ãðóïïå, ãäå ïðèìåíÿëàñü êîëëàãåíîâàÿ ãóáêà, ïîëíîöåííàÿ ìîçîëü îáðàçîâàëàñü òîëüêî ÷åðåç 6 íåäåëü. Îñîáåííî áîëüøîé îáú¸ì ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîò çà ðóáåæîì ïîñâÿùåí èñïîëüçîâàíèþ îñòåîãåííûõ ôàêòîðîâ ðîñòà ïðè îðòîïåäè÷åñêèõ îïåðàöèÿõ íà ïîçâîíî÷íèêå. Òàê, H.S. Sandhu ñ ñîàâòîðàìè [53] èçó÷àëè äåéñòâèå ð÷ÊÌÁ-2 ïðè îïåðàöèÿõ íà ïîçâîíî÷íèêå ó ñîáàê. Öåëü âìåøàòåëüñòâà çàêëþ÷àëàñü â ñîçäàíèè àíêèëîçà ìåæäó ïîïåðå÷íûìè îòðîñòêàìè ïîçâîíêîâ. Àâòîðû óñòàíîâèëè, ÷òî äîçà îñòåîãåííîãî ôàêòîðà ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç âàæíûõ ìîìåíòîâ ïðè âûïîëíåíèè ïîäîáíûõ âìåøàòåëüñòâ.  äàëüíåéøåì îíè ïîêàçàëè, ÷òî ïðè èñïîëüçîâàíèè ÊÌÁ îòïàäàåò íåîáõîäèìîñòü ïðîèçâîäèòü äåêîðòèêàöèþ êîñòè. Áûëî òàêæå âûÿâëåíî, ÷òî îñòåîãåííàÿ àêòèâíîñòü ð÷ÊÌÁ-2 (â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ ñëóæèëà ïîëèìîëî÷íàÿ êèñëîòà) áûëà âûøå, ÷åì ó àóòîòðàíñïëàíòàòà, âçÿòîãî èç êðûëà ïîäâçäîøíîé êîñòè. Ïðèìåíÿåìûå äîçû áåëêà îò 57ìã äî 2,3 ìã ïðèâîäèëè ê 100%-íîìó ñðàùåíèþ ÷åðåç 3 ìåñÿöà ïîñëå îïåðàöèè, òîãäà êàê àóòîòðàíñïëàíòàòû íå äàâàëè ïîäîáíîãî ýôôåêòà â òå æå ñðîêè. Êðîìå òîãî, àâòîðû îòìåòèëè, ÷òî îáðàçóþùàÿñÿ êîñòíàÿ ìîçîëü áûëà áîëåå ïðî÷íîé ïðè èñïîëüçîâàíèè áîëüøèõ äîç ð÷ÊÌÁ-2. Ïîõîæèå ðåçóëüòàòû áûëè ïîëó÷åíû J.H. Schimandle ñ ñîàâòîðàìè [55] íà 45 áåëûõ êðîëèêàõ, êîòîðûì ïîñëå ëàìèíýêòîìèè âûïîëíÿëñÿ àðòðîäåç ïîïåðå÷íûõ îòðîñòêîâ. Àâòîðû èñïîëüçîâàëè ð÷ÊÌÁ-2 â ðàçíûõ äîçàõ, à â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ ïðèìåíÿëè ãèäðîêñèàïàòèò. Êîíòðîëüíóþ ãðóïïó ñîñòàâëÿëè æèâîòíûå, êîòîðûì ïåðåñàæèâàëàñü àóòîêîñòü. Ðåçóëüòàòû îöåíèâàëèñü ìåõàíè÷åñêèì, ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì è ãèñòîëîãè÷åñêèì ìåòîäàìè. Èññëåäîâàòåëè òàêæå ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî ëó÷øåå ñðàùåíèå äîñòèãàåòñÿ ïðè ìàêñèìàëüíûõ äîçàõ ÊÌÁ. Ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò ð÷ÊÌÁ-2 â ýêñïåðèìåíòàõ íà ðàçíûõ æèâîòíûõ áûë îòìå÷åí è äðóãèìè àâòîðàìè [23, 30, 44, 76]. Èíòåðåñíûé îïûò áûë ïîñòàâëåí J.M. Lane ñ ñîàâòîðàìè [39]. Îíè ïðåäïîëîæèëè, ÷òî ñî÷åòàíèå ð÷ÊÌÁ-2 è êîñòíîãî ìîçãà â êà÷åñòâå åäèíîãî òðàíñïëàíòàòà ìîæåò îêàçàòü áîëåå âûðàæåííîå îñòåîãåííîå äåéñòâèå ïî ñðàâíåíèþ ñ èçîëèðîâàííûì èñïîëüçîâàíèåì êàæäîãî èç íèõ. ÐÎÑÑÈÈ 1(34) 2005 47 ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ Êðûñàì ôîðìèðîâàëè 5-ìèëëèìèòðîâûé äåôåêò äèàôèçà áåäðåííîé êîñòè. Âñå æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà 5 ãðóïï.  ïåðâîé ãðóïïå â äåôåêò áåäðåííîé êîñòè ïåðåñàæèâàëè ð÷ÊÌÁ-2 âìåñòå ñ êîñòíûì ìîçãîì; âî âòîðîé èñïîëüçîâàëè òîëüêî ð÷ÊÌÁ-2; â òðåòüåé êîñòíûé ìîçã; â ÷åòâ¸ðòîé ãóá÷àòûé àëëîòðàíñïëàíòàò; â ïÿòîé êîëëàãåíîâûé íîñèòåëü. Ðåíòãåíîëîãè÷åñêèé êîíòðîëü âûïîëíÿëè ÷åðåç 3, 6, 9 è 12 íåäåëü. Òåñò íà ìåõàíè÷åñêóþ ïðî÷íîñòü ïðîèçâîäèëè ÷åðåç 12 íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè. Ðåçóëüòàòû îïûòîâ ïîêàçàëè, ÷òî êîìáèíàöèÿ ð÷ÊÌÁ-2 è êîñòíîãî ìîçãà äàâàëà êîñòíîå ñðàùåíèå â 100% ñëó÷àåâ ÷åðåç 6 íåäåëü, ðÊÌÁ-2 ñàìîñòîÿòåëüíî ïðèâîäèë ê êîñòíîìó ñðàùåíèþ â 80% ñëó÷àåâ ÷åðåç 12 íåäåëü.  ýòîò æå ñðîê êîñòíîå ñðàùåíèå ïðè ïåðåñàäêå öåëüíîãî òðàíñïëàíòàòà ïðîèñõîäèëî òîëüêî â 38% ñëó÷àåâ, îäíîãî êîñòíîãî ìîçãà â 47%, à êîëëàãåíîâûé íîñèòåëü âîîáùå íå âûçûâàë ñðàùåíèÿ. Äàííîå èññëåäîâàíèå ïîäòâåðäèëî âàæíîñòü áèîëîãè÷åñêîãî ñèíåðãèçìà ïðè âçàèìîäåéñòâèè îñòåîãåííûõ ôàêòîðîâ è ïðîãåíèòîðíûõ êëåòîê, ïîñòàâëÿåìûõ èç êîñòíîãî ìîçãà. Ýêñïåðèìåíòàëüíûå ðàçðàáîòêè ïîêàçàëè, ÷òî èíäóöèðóåìàÿ ð÷ÊÌÁ-2 êîñòíàÿ òêàíü ñîîòâåòñòâóåò àíàòîìè÷åñêîìó ìåñòó ïåðåñàäêè è áèîëîãè÷åñêè ôóíêöèîíèðóåò êàê íàòèâíàÿ êîñòü, îòâå÷àÿ âñåì íîðìàëüíûì ãèñòîëîãè÷åñêèì, áèîìåõàíè÷åñêèì è ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì êðèòåðèÿì [2, 56, 68]. Èññëåäîâàíèÿ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè, ÷òî ïðîöåññ êîñòåîáðàçîâàíèÿ, èíäóöèðóåìûé ðÊÌÁ-2, ñêëîíåí ê ñàìîîãðàíè÷åíèþ, êîòîðîå ìîæíî îáúÿñíèòü ïîñòåïåííûì èñ÷åçíîâåíèåì îñòåîãåííîãî áåëêà èç ìåñòà ïåðåñàäêè, ïðèñóòñòâèåì èíãèáèòîðîâ ÊÌÁ â îêðóæàþùèõ òêàíÿõ, à òàêæå äåéñòâèåì ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ îòðèöàòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè [25, 47]. Îäíèì èç âàæíåéøèõ óñëîâèé ïðèìåíåíèÿ îñòåîãåííîãî ôàêòîðà in vivo ÿâëÿåòñÿ ñïîñîá åãî äîñòàâêè ê ìåñòó íàçíà÷åíèÿ, ïîñêîëüêó ìàêñèìàëüíàÿ ñîõðàííîñòü ÊÌÁ èãðàåò ðåøàþùóþ ðîëü äëÿ åãî îïòèìàëüíîé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Ïî ýòîé ïðè÷èíå ëþáîé êîñòíûé ìîðôîãåíåòè÷åñêèé áåëîê ÷àùå âñåãî êîìáèíèðóþò ñ êàêèì-ëèáî ìàòåðèàëîì, êîòîðûé ñàìîñòîÿòåëüíî, êàê ïðàâèëî, íå ïðîÿâëÿåò îñòåîèíäóêòèâíîãî äåéñòâèÿ. Ðîëü ìàòðèêñà â äàííîì ñëó÷àå, ïîâèäèìîìó, çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî îí çàìåäëÿåò äèôôóçèþ áåëêà èëè ïðèâëåêàåò ê ñåáå ñîîòâåòñòâóþùóþ êëåòî÷íóþ ïîïóëÿöèþ ñ ïîñëåäóþùåé àäãåçèåé è ïðîëèôåðàöèåé ýòèõ êëåòîê [74]. Ñëåäîâàòåëüíî, ìàòðèêñ ÿâëÿåòñÿ êàê áû ñóáñòðàòîì äëÿ êëåòî÷íîãî ðîñòà è äèôôåðåíöèðîâêè. Íå èñêëþ÷åíî òàêæå, ÷òî èäåàëüíûé òèï íîñèòåëÿ ìîæåò çàâèñåòü íå òîëüêî îò àíàòîìè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ìåñòà, êóäà ïåðåñàæèâàåòñÿ ÊÌÁ, 48 1(34) 2005 íî è îò ñòðóêòóðû ñàìîãî ìàòðèêñà. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü íàèáîëåå ðàñïðîñòðàí¸ííûìè íîñèòåëÿìè äëÿ ÊÌÁ ÿâëÿþòñÿ: êîëëàãåíîâûå ìàòåðèàëû, äåìèíåðàëèçîâàííûé êîñòíûé ìàòðèêñ, ðàçëè÷íûå áèîäåãðàäèðóþùèå ñèíòåòè÷åñêèå ïîëèìåðû [29, 71]. Ïðèìåðîì ìîæåò ñëóæèòü ïðåïàðàò Helistat (USA) ïðåäñòàâëÿþùèé ñîáîé àáñîðáèðóþùóþ êîëëàãåíîâóþ ãóáêó, êîòîðàÿ ïðîèçâîäèòñÿ èç êîëëàãåíà I òèïà, ïîëó÷åííîãî èç áû÷üèõ ñóõîæèëèé. Äàííûé íîñèòåëü ÷àñòî èñïîëüçóþò äëÿ èìïëàíòàöèè â ñî÷åòàíèè ñ ð÷ÊÌÁ-2 è ð÷ÊÌÁ-7 [64]. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî òðàíñïîðòíûå ñèñòåìû äîñòàâêè ÊÌÁ ìîãóò áûòü äâóõ âèäîâ: òðåáóþùèå õèðóðãè÷åñêîé îïåðàöèè è ïðèìåíÿåìûå ñ ïîìîùüþ èíúåêöèé. Çäåñü íåëüçÿ íå îòìåòèòü èññëåäîâàíèÿ T.A. Einhorn ñ ñîàâòîðàìè [20], êîòîðûå ïðåäëîæèëè óñêîðÿòü çàæèâëåíèå ïåðåëîìà ïóò¸ì ëîêàëüíîé èíúåêöèè â åãî îáëàñòü ð÷ÊÌÁ-2. Äëÿ ïðîâåðêè ñâîåé ãèïîòåçû àâòîðû ïðîâåëè ýêñïåðèìåíòàëüíîå èññëåäîâàíèå íà 288 ïîëîâîçðåëûõ êðûñàõ-ñàìöàõ, êîòîðûì ïðîèçâîäèëè ñòàíäàðòíûé çàêðûòûé ïåðåëîì áåäðåííîé êîñòè â ñðåäíåé òðåòè. Âñå æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà 3 ãðóïïû: ïåðâàÿ êîíòðîëüíàÿ; âòîðàÿ, â êîòîðîé æèâîòíûì èíúåêöèîííî ââîäèëè òîëüêî âîäíûé áóôåð; â òðåòüåé ãðóïïå èìïëàíòèðîâàëè 80 ìã ð÷ÊÌÁ-2 íà âîäíîì áóôåðå. Âñå ìàíèïóëÿöèè âûïîëíÿëè ÷åðåç 6 ÷àñîâ ïîñëå ïåðåëîìà.  êàæäîé ãðóïïå æèâîòíûå äîïîëíèòåëüíî áûëè ðàçäåëåíû íà 4 ïîäãðóïïû äëÿ èññëåäîâàíèÿ â ðàçíûå ñðîêè. Êðûñ âûâîäèëè èç îïûòîâ íà 7, 14, 21 è 28 ñóòêè ïîñëå ïåðåëîìà. Âî âñåõ ïîäãðóïïàõ 18 áåäðåííûõ êîñòåé êàæäîãî ñðîêà èçó÷àëè ïî áèîìåõàíè÷åñêèì ïîêàçàòåëÿì è 6 êîñòåé ïî ãèñòîëîãè÷åñêèì. Óæå íà 14 ñóòêè áûëà îòìå÷åíà ðàçíèöà â ïëîòíîñòè êîñòíîé ìîçîëè ìåæäó îñíîâíûìè ãðóïïàìè æèâîòíûõ, êîòîðàÿ âîçðàñòàëà ê 21 ñóòêàì. Áèîìåõàíè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè îáðàçóþùåéñÿ êîñòíîé òêàíè áûëè çíà÷èòåëüíî âûøå â ãðóïïå, ãäå æèâîòíûì ââîäèëè ð÷ÊÌÁ-2. Ê 28 ñóòêàì êîñòíàÿ ñòðóêòóðà áûëà ñðàâíèìà ñ êîñòüþ êîíòðàëàòåðàëüíîé êîíå÷íîñòè. Ãèñòîëîãè÷åñêèé àíàëèç ïîäòâåðäèë áîëåå âûðàæåííóþ ïåðèîñòàëüíóþ ðåàêöèþ, à òàêæå áîëåå áûñòðîå ñîçðåâàíèå êîñòíîé ìîçîëè â ìåñòå ïåðåëîìà ó æèâîòíûõ ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. Òàêèì îáðàçîì, â ðàáîòå áûëà ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ êîñòíûõ ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ â âèäå èíúåêöèé äëÿ ëå÷åíèÿ çàêðûòûõ ïåðåëîìîâ êîñòåé â ýêñïåðèìåíòå. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïîçâîëÿþò ðàññ÷èòûâàòü íà àíàëîãè÷íûé óñïåõ ïîñëå ïîäîáíûõ îïåðàöèé è â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå [7, 22]. Äðóãèì îñòåîãåííûì ôàêòîðîì, øèðîêî èçó÷àåìûì ðàçëè÷íûìè èññëåäîâàòåëüñêèìè ãðóïïàìè, ÿâëÿåòñÿ ÊÌÁ-7 èëè, êàê åãî ÷àùå íàçû- ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß ÐÎÑÑÈÈ ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ âàþò â íàó÷íîé ëèòåðàòóðå, îñòåîãåííûé áåëîê-1 (ÎÁ-1). Èìïëàíòàöèÿ î÷èùåííîãî ðåêîìáèíàíòíîãî ÷åëîâå÷åñêîãî ÎÁ-1 (ð÷ÎÁ-1) íà êîëëàãåíîâîì íîñèòåëå â ïîäêîæíóþ îáëàñòü ó ãðûçóíîâ ñòèìóëèðóåò êëåòî÷íûå ïðîöåññû, êîòîðûå âåäóò ê îáðàçîâàíèþ ôóíêöèîíàëüíî ïîëíîöåííîé êîñòíîé ñòðóêòóðû. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èìïëàíòèðóåìûé ïîäêîæíî ð÷ÎÁ-1 ïðèâëåêàåò áëèçëåæàùèå ìåçåíõèìàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè è ñòèìóëèðóåò èõ äèôôåðåíöèðîâêó â õîíäðîöèòû íà 57 äåíü ïîñëå ïåðåñàäêè.  ðåçóëüòàòå ñîñóäèñòîé èíâàçèè ïðîèñõîäèò êàëüöèôèêàöèÿ è ãèïåðòðîôèÿ íîâîîáðàçîâàííîãî õðÿùà ñ åãî çàìåùåíèåì íîâîé êîñòüþ ê 912 äíþ. Çàòåì íàñòóïàåò øèðîêîå ðåìîäåëèðîâàíèå ìèíåðàëèçóþùåéñÿ òêàíè, êîñòíûå ëàêóíû êîòîðîé çàïîëíÿþòñÿ ýëåìåíòàìè êîñòíîãî ìîçãà íà 14 21 äåíü. Âûñòóïàþùèé â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ êîëëàãåíîâûé ìàòðèêñ ñëóæèò îñíîâîé äëÿ ïðèâëå÷åíèÿ è ïðîëèôåðàöèè ìåçåíõèìàëüíûõ êëåòîê. Ïîñëå çàâåðøåíèÿ ïðîöåññà ôîðìèðîâàíèÿ êîñòíîé ñòðóêòóðû ìàòðèêñ ïîëíîñòüþ ðåçîðáèðóåòñÿ [16, 52]. Èìïëàíòàöèÿ ð÷ÎÁ-1 íà êîëëàãåíîâîì íîñèòåëå â çíà÷èòåëüíûå êîñòíûå äåôåêòû äëèííûõ òðóá÷àòûõ êîñòåé ðàçëè÷íûõ æèâîòíûõ òàêæå âûçûâàåò îáðàçîâàíèå ïîëíîöåííîé êîñòè, ÷òî áûëî óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî â îïûòàõ íà êðîëèêàõ [14], ñîáàêàõ [13], à òàêæå îáåçüÿíàõ [16].  ÷àñòíîñòè S.D. Cook ñ ñîàâòîðàìè [15] ïîêàçàëè, ÷òî ïðè çàìåùåíèè êðóïíûõ äåôåêòîâ ëîêòåâîé è áîëüøåáåðöîâîé êîñòåé ó ïðèìàòîâ îáú¸ì è êà÷åñòâî îáðàçóþùåéñÿ êîñòíîé òêàíè áûëî âûøå, ÷åì â ãðóïïå æèâîòíûõ, êîòîðûì áûëè ïåðåñàæåíû àóòîòðàíñïëàíòàòû. Ïðî÷íîñòü âîññòàíîâëåííîé êîñòè ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ ñîîòâåòñòâîâàëà íåïîâðåæäåííîé êîíå÷íîñòè, à îáðàçóþùèéñÿ êîñòíîìîçãîâîé êàíàë áûë çàïîëíåí ïîëíîöåííûìè ýëåìåíòàìè êîñòíîãî ìîçãà. Èìïëàíòàöèÿ æå îäíîãî êîëëàãåíîâîãî íîñèòåëÿ âî âñåõ ñëó÷àÿõ ïðèâîäèëà òîëüêî ê ôèáðîçíîìó ñðàùåíèþ. L.S. Poplich ñ ñîàâòîðàìè [46] ïðåäñòàâèëè ðåçóëüòàòû ñâîèõ èññëåäîâàíèé ïî óñòðàíåíèþ íåáîëüøèõ êîñòíûõ äåôåêòîâ ó ñîáàê ñ ïîìîùüþ ð÷ÎÁ-1 â âèäå èíúåêöèé. Ýêñïåðèìåíò ïðîâåä¸í íà 35 ñîáàêàõ, êîòîðûì â ñðåäíåé òðåòè îáåèõ ëîêòåâûõ êîñòåé ôîðìèðîâàëè äåôåêò ðàçìåðîì 3 ìì. Æèâîòíûå áûëè ðàçäåëåíû íà 3 ãðóïïû. Ïåðâóþ (êîíòðîëüíóþ) ñîñòàâèëè 13 æèâîòíûõ, êîòîðûì íå íàçíà÷àëè íèêàêîãî ëå÷åíèÿ è âûâîäèëè èç îïûòîâ ÷åðåç 4, 8, 12 è 16 íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè. Âî âòîðîé ãðóïïå (11 æèâîòíûõ) ñîáàêàì ââîäèëè 0,35 ìã ð÷ÎÁ-1 íà àöåòàòíîì áóôåðå â îáëàñòü ïåðåëîìà íà îäíîé êîíå÷íîñòè, â äðóãóþ æå êîíå÷íîñòü ââîäèëè òîëüêî àöåòàòíûé áóôåð.  òðåòüåé ãðóïïå æèÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß âîòíûì â îáëàñòü ïåðåëîìà íà îäíîé êîíå÷íîñòè ââîäèëè 0,35 ìã ð÷ÎÁ-1 ñ èñïîëüçîâàíèåì â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ êàðáîêñèëìåòèëöåëëþëîçó, à â ïðîòèâîïîëîæíóþ êîíå÷íîñòü òîëüêî äàííûé íîñèòåëü. Æèâîòíûõ âî âòîðîé è òðåòüåé ãðóïïàõ âûâîäèëè èç îïûòîâ ÷åðåç 4, 8 è 12 íåäåëü. Ê 4 íåäåëå ó âñåõ ñîáàê, ó êîòîðûõ ïðèìåíÿëè îñòåîãåííûé ôàêòîð, íàáëþäàëîñü îáðàçîâàíèå êîñòíîãî ðåãåíåðàòà. Ïîëíîöåííîå ôîðìèðîâàíèå êîñòíîé ñòðóêòóðû îòìå÷àëîñü ê 12 íåäåëå.  êîíòðîëüíîé ãðóïïå, à òàêæå â ñëó÷àÿõ ïðèìåíåíèÿ íîñèòåëåé áåç êîñòíîãî ìîðôîãåíåòè÷åñêîãî áåëêà, ôîðìèðîâàíèå êîñòíîé ìîçîëè â íàçâàííûå ñðîêè áûëî íåïîëíûì. Ýòè äàííûå áûëè ïîäòâåðæäåíû ðåíòãåíîëîãè÷åñêèìè, áèîìåõàíè÷åñêèìè è ãèñòîëîãè÷åñêèìè ìåòîäàìè. Íåäàâíî T.C. den Boer ñ ñîàâòîðàìè [19] â ñâîþ î÷åðåäü îïóáëèêîâàëè ðåçóëüòàòû íàáëþäåíèé ïî èñïîëüçîâàíèþ ìåòîäà èíúåêöèîííîãî ââåäåíèÿ ð÷ÎÁ-1 â îïûòàõ íà 40 âçðîñëûõ êîçàõ. Îòëè÷èå ìåòîäèêè äàííûõ àâòîðîâ îò ïðåäûäóùèõ çàêëþ÷àëîñü â òîì, ÷òî îíè ôîðìèðîâàëè çàêðûòûé ïåðåëîì ëåâîé áîëüøåáåðöîâîé êîñòè ñ ïîñëåäóþùèì íàëîæåíèåì íà êîíå÷íîñòü ñòåðæíåâîãî àïïàðàòà âíåøíåé ôèêñàöèè. Âñå æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà 4 ãðóïïû: ïåðâàÿ êîíòðîëüíàÿ; âî âòîðîé æèâîòíûì ââîäèëè 1 ìã ð÷ÎÁ-1; â òðåòüåé ïðèìåíÿëè òîëüêî êîëëàãåí; â ÷åòâ¸ðòîé åãî æå ñ 1 ìã ð÷ÎÁ-1. Æèâîòíûõ âûâîäèëè èç îïûòîâ ÷åðåç 2 è 4 íåäåëè. Êðîìå ñòàíäàðòíûõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ áûëè çàäåéñòâîâàíû òàêæå êîìïüþòåðíàÿ òîìîãðàôèÿ è äåíñèòîìåòðèÿ.  öåëîì ïîëó÷åííûå èññëåäîâàòåëÿìè äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî óæå ê äâóì íåäåëÿì íà ìåñòå ââåäåíèÿ ð÷ÎÁ-1 íàáëþäàëîñü óñèëåíèå êîñòíîé ðåãåíåðàöèè, îäíàêî, ÷åðåç 4 íåäåëè àâòîðû íå íàøëè ñóùåñòâåííîé ðàçíèöû â áèîìåõàíè÷åñêèõ ñâîéñòâàõ êîñòíîãî ðåãåíåðàòà âî âñåõ ãðóïïàõ. Îáðàùàë íà ñåáÿ âíèìàíèå ëèøü óâåëè÷åííûé îáú¸ì êîñòíîé ìîçîëè ó æèâîòíûõ, ó êîòîðûõ ïðèìåíÿëè ÊÌÁ ñ êîëëàãåíîì. Âûâîä èññëåäîâàòåëåé ñâîäèëñÿ ê òîìó, ÷òî çàæèâëåíèå ñâåæèõ çàêðûòûõ äèàôèçàðíûõ ïåðåëîìîâ ìîæåò áûòü óñèëåíî ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè ð÷ÎÁ-1 â ìåñòî ïîâðåæäåíèÿ. Ñàì æå íîñèòåëü, ïî-âèäèìîìó, íå èãðàåò ðåøàþùåé ðîëè ïðè äàííîì ñïîñîáå ïðèìåíåíèÿ ð÷ÎÁ-1. Ïî ìíåíèþ àâòîðîâ ðàáîòû, èíòåðïðåòàöèÿ ýôôåêòèâíîñòè âîçäåéñòâèÿ ð÷ÎÁ-1+íîñèòåëü ó èñïîëüçîâàííûõ æèâîòíûõ-ðåöèïèåíòîâ äîâîëüíî çàòðóäíèòåëüíà, ÷òî ñâÿçàíî ñ âûðàæåííîé îñòåîãåííîé ïîòåíöèåé íàäêîñòíèöû ó îâåö è êîç. Òàê, íàïðèìåð, ïåðèîñò ó îâåö îáëàäàåò íàñòîëüêî âûðàæåííûìè îñòåîãåííûìè ñâîéñòâàìè, ÷òî äåôåêò òðóá÷àòîé êîñòè â 3 ñì ïîëíîñòüþ ñðàñòàåòñÿ ÷åðåç 3 ìåñÿöà ïðè äîáàâëåíèè ñóëüôàòà êàëüöèÿ áåç îñòåîãåííîãî ôàêòîðà [69]. Ïîïûò- ÐÎÑÑÈÈ 1(34) 2005 49 ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ êè çàìåäëèòü ïðîöåññ ñðàùåíèÿ ïóòåì ðàñòÿæåíèÿ êîñòíûõ îòëîìêîâ èëè óäàëåíèÿ íàäêîñòíèöû íå ïðèâåëè ê óñïåõó [5]. È âñ¸ æå, ïî ìíåíèþ èññëåäîâàòåëåé, ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòîâ âíóøàþò îáîñíîâàííûé îïòèìèçì â îòíîøåíèè èñïîëüçîâàíèÿ ð÷ÎÁ-1 ïðè ëå÷åíèè êîñòíîé ïàòîëîãèè ó ÷åëîâåêà. Êàê îòìå÷àþò T.C. den Boer ñ ñîàâòîðàìè [19], ïðèìåíåíèå ð÷ÎÁ-1 â êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðà êîñòíîé ðåãåíåðàöèè ìîæåò áûòü âûãîäíûì ïî ðÿäó ïðè÷èí. Âî-ïåðâûõ, âðåìÿ çàæèâëåíèÿ ïåðåëîìà áóäåò çíà÷èòåëüíî ñîêðàùåíî, ÷òî óñòðàíèò íåäîñòàòîê äëèòåëüíîé èììîáèëèçàöèè. Âî-âòîðûõ, ðàííåå âîññòàíîâëåíèå ïðî÷íîñòíûõ õàðàêòåðèñòèê êîñòíîé ìîçîëè ìîæåò ñíèçèòü ðèñê ðàííåãî âòîðè÷íîãî ñìåùåíèÿ îòëîìêîâ. Â-òðåòüèõ, ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò ð÷ÎÁ-1 ïîçâîëèò óìåíüøèòü êîëè÷åñòâî íåñðàùåíèé è ëîæíûõ ñóñòàâîâ. Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè â ïå÷àòè îïóáëèêîâàí ðÿä ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîò, ïîñâÿùåííûõ ïðèìåíåíèþ ÊÌÁ ïðè ðàçëè÷íûõ ñèòóàöèÿõ. Òàê, X. Chen ñ ñîàâòîðàìè [11], èçó÷èâ íà êðûñàõ âëèÿíèå ð÷ÎÁ-1 íà çàæèâëåíèå ñåãìåíòàðíûõ êîñòíûõ äåôåêòîâ ïîñëå èõ áàêòåðèàëüíîãî çàãðÿçíåíèÿ (Staphylococcus au reus), ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî îñòåîãåííûé áåëîê âûçûâàåò óñèëåíèå êîñòíîé ðåãåíåðàöèè äàæå â òàêèõ óñëîâèÿõ. Àâòîðû ïîëàãàþò, ÷òî ýòîò ôàêò ìîæåò èìåòü âàæíîå çíà÷åíèå ïðè ëå÷åíèè èíôèöèðîâàííûõ ïåðåëîìîâ ó ÷åëîâåêà. S.D. Cook ñ ñîàâòîðàìè [17] óñòàíîâèëè, ÷òî ñðàùåíèå îïîðíûõ êîðòèêàëüíûõ àëëîòðàíñïëàíòàòîâ ñ áåäðåííîé êîñòüþ ó ñîáàê çíà÷èòåëüíî óñêîðÿåòñÿ ïðè äîáàâëåíèè 500 ìã îñòåîãåííîãî ñóáñòðàòà (2,5 ìã ð÷ÎÁ-1 + êîëëàãåí I òèïà). Àâòîðû îòìåòèëè, ÷òî ñòåïåíü ñðàùåíèÿ ìåæäó àëëîòðàíñïëàíòàòîì è ìàòåðèíñêîé êîñòüþ ïðè èñïîëüçîâàíèè ð÷ÎÁ-1 ÷åðåç 4 íåäåëè áûëà çíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì ïðè îáû÷íîé ôèêñàöèè ÷åðåç 8 íåäåëü. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïîçâîëÿþò ðàññ÷èòûâàòü íà óëó÷øåíèå ècõîäîâ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ïîñëå ðåýíäîïðîòåçèðîâàíèÿ, êîãäà èìååòñÿ íåäîñòàòîê îáú¸ìà êîñòíîé òêàíè, ëèáî ïðè ïåðåëîìàõ â îáëàñòè íîæêè ýíäîïðîòåçà. S.L. Salkeld ñ ñîàâòîðàìè [51] èçó÷èëè ýôôåêòèâíîñòü èìïëàíòàöèè ð÷ÎÁ-1 â ðàçëè÷íûõ ñî÷åòàíèÿõ ñ àóòî- è àëëîòðàíñïëàíòàòàìè ó ñîáàê. Àâòîðû ïðèøëè ê çàêëþ÷åíèþ, ÷òî êîìáèíàöèÿ ëèîôèëèçèðîâàííîãî àëëîòðàíñïëàíòàòà ñ ð÷ÎÁ-1 ÿâëÿåòñÿ õîðîøåé àëüòåðíàòèâîé àóòîêîñòè ïðè ëå÷åíèè çíà÷èòåëüíûõ ñåãìåíòàðíûõ êîñòíûõ äåôåêòîâ. Ïî èõ ìíåíèþ, òàêîå ñî÷åòàíèå ìîæåò óñèëèòü îñòåîèíäóêòèâíûå è îñòåîêîíäóêòèâíûå ñâîéñòâà ïåðåñàæèâàåìîãî ìàòåðèàëà ïðè óñëîâèè ïðèäàíèÿ åìó îïòèìàëüíûõ ðàçìåðîâ è ôîðìû. 50 1(34) 2005 Çíà÷èòåëüíîå ïî ñâîåìó îáú¸ìó è âàæíîñòè èññëåäîâàíèå ïðîâåëè íåäàâíî S.D. Cook ñ ñîàâòîðàìè [18]. Îíè èçó÷èëè ïðîöåññ ìîðôîëîãè÷åñêîãî çàìåùåíèÿ ñóñòàâíûõ êîñòíî-õðÿùåâûõ äåôåêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ð÷ÎÁ-1. Îïûòû áûëè ïðîâåäåíû íà 65 ñîáàêàõ, ó êîòîðûõ íà âíóòðåííèõ ìûùåëêàõ îáåèõ áåäðåííûõ êîñòåé áûëè ñôîðìèðîâàíû äåôåêòû äèàìåòðîì 5 ìì è ãëóáèíîé 6 ìì. Ýêñïåðèìåíò ïîêàçàë, ÷òî ð÷ÎÁ1 èíäóöèðóåò îáðàçîâàíèå ãèàëèíîïîäîáíîãî ñóñòàâíîãî õðÿùà. Äàæå ÷åðåç 52 íåäåëè ïîñëå îïåðàöèè ó ñîáàê íå íàáëþäàëîñü ñóùåñòâåííûõ äåãåíåðàòèâíûõ èçìåíåíèé â îáðàçîâàâøåéñÿ òêàíè. Ïîëó÷åííûå äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî ð÷ÎÁ-1 ñïîñîáåí ñòèìóëèðîâàòü ðåãåíåðàöèþ ñóñòàâíîãî õðÿùà ó ìëåêîïèòàþùèõ, à òàêæå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âàæíîñòü äàëüíåéøèõ èññëåäîâàíèé â ýòîì íàïðàâëåíèè. Ñâîéñòâî ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ èíäóöèðîâàòü çíà÷èòåëüíûå îáú¸ìû êîñòíîé òêàíè ïîçâîëèëî ñ óñïåõîì ïðèìåíèòü èõ ïðè ñïîíäèëîäåçàõ ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ [12, 43, 54, 62, 63]. Îïûòû óáåäèòåëüíî ïîêàçàëè, ÷òî ÊÌÁ ãåíåðèðóþò îáðàçîâàíèå êîñòíîé ìîçîëè äàæå áîëåå àêòèâíî, íåæåëè àóòîòðàíñïëàíòàòû. Íèêàêèõ îñëîæíåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì ÊÌÁ, ïðè òàêèõ îïåðàöèÿõ îáíàðóæèòü íå óäàëîñü [71]. Òàêèì îáðàçîì, èç âñåãî ñêàçàííîãî ìîæíî çàêëþ÷èòü, ÷òî îñòåîãåííûå áåëêè äîëæíû èãðàòü âàæíóþ ðîëü â ñèñòåìå ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íîé êîñòíîé ïàòîëîãèè ó ÷åëîâåêà. Ñîçäàííûå ñ ïîìîùüþ ãåííîé èíæåíåðèè ðåêîìáèíàíòíûå ôîðìû ÊÌÁ, îêàçàëèñü ñïîñîáíûìè îáåñïå÷èâàòü ðåçóëüòàòû, ýêâèâàëåíòíûå òåì, êîòîðûå ïîëó÷àþò ïðè èñïîëüçîâàíèè êîñòíûõ àóòîòðàíñïëàíòàòîâ. Âñ¸ ýòî íå ìîãëî íå ñîäåéñòâîâàòü ñòðåìëåíèþ ó÷¸íûõ èñïûòàòü ÊÌÁ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Êîíå÷íî, íà ñåãîäíÿøíèé äåíü êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ ÊÌÁ åù¸ íå ÿâëÿåòñÿ ñòîëü çíà÷èòåëüíûì, êàê ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ. Îäíàêî, è òå äàííûå, êîòîðûå îïóáëèêîâàíû, âûçûâàþò áîëüøîé îïòèìèçì è íàäåæäó íà äàëüíåéøåå óñïåøíîå èñïîëüçîâàíèå êîñòíûõ ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ â ðàçëè÷íûõ êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèÿõ. Ó ÷åëîâåêà ÊÌÁ âïåðâûå áûë èñïîëüçîâàí M.R. Urist ñ êîëëåãàìè â êëèíèêå Êàëèôîðíèéñêîãî óíèâåðñèòåòà â Ëîñ-Àíæåëåñå â íà÷àëå 80-õ ãîäîâ. Àâòîðû ïðèìåíèëè àóòîëèçèðîâàííóþ àíòèãåíýêñòðàãèðóåìóþ àëëîãåííóþ êîñòíóþ òêàíü (ÀÀÀ), íàñûùåííóþ ÊÌÁ è íåêîëëàãåíîâûìè áåëêàìè, è ïîäâåðãíóòóþ ëèîôèëèçàöèè. Ñîäåðæàíèå ÊÌÁ â òàêîì òðàíñïëàíòàòå áûëî 10-15 ìã íà 1 ã àëëîêîñòè. Îñòåîèíäóêòèâíàÿ àêòèâíîñòü êàæäîãî òðàíñïëàíòàòà áûëà ïîäòâåðæäåíà ïðè ýêòîïè÷åñêîé ïåðåñàäêå â ìûøöó ó ìûøåé. ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß ÐÎÑÑÈÈ ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ Âñåãî â ïåðèîä ñ 1983 ïî 1992 ãã. 28 ïàöèåíòîâ áûëî ïîäâåðãíóòî îïåðàòèâíîìó âìåøàòåëüñòâó, â îñíîâíîì ñ íåñðàùåíèÿìè áîëüøåáåðöîâîé, áåäðåííîé è ïëå÷åâîé êîñòåé.  ðåçóëüòàòå ëå÷åíèÿ ó 26 ÷åëîâåê ñðàùåíèå áûëî äîñòèãíóòî ïîñëå ïåðâîãî æå âìåøàòåëüñòâà, ó 2 áîëüíûõ ïîòðåáîâàëèñü ïîâòîðíûå îïåðàöèè, êîòîðûå â èòîãå òàêæå ïðèâåëè ê ïîëîæèòåëüíîìó èñõîäó. Íè â îäíîì èç íàáëþäåíèé íå áûëî îòìå÷åíî êàêèõ-ëèáî ïîñëåîïåðàöèîííûõ îñëîæíåíèé [3335].  äàëüíåéøåì äàííûé ìåòîä ñ óñïåõîì áûë èñïîëüçîâàí àâòîðàìè ïðè ëå÷åíèè ðàçëè÷íûõ âèäîâ íåñðàùåíèé è ëîæíûõ ñóñòàâîâ áåäðåííîé êîñòè, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ óêîðî÷åíèåì êîíå÷íîñòè [36]. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî âíåäðåíèå òåõíîëîãèé ðåêîìáèíàíòíûõ ÄÍÊ ïîçâîëèëî ïîëó÷àòü ðàçëè÷íûå ÊÌÁ â äîñòàòî÷íûõ êîëè÷åñòâàõ è áîëåå øèðîêî ïðèìåíÿòü èõ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Òàê, â èññëåäîâàíèè, ïðîâåä¸ííîì G.E. Riedel è A. Valentin-Opran [48], áûëà ïðîâåðåíà âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ð÷ÊÌÁ-2 ñ àáñîðáèðóþùåé êîëëàãåíîâîé ãóáêîé ïðè îòêðûòûõ ïåðåëîìàõ áîëüøåáåðöîâîé êîñòè. Òðàíñïëàíòàò óêëàäûâàëñÿ íåïîñðåäñòâåííî â ìåñòî ïåðåëîìà ïîñëå âûïîëíåíèÿ îñòåîñèíòåçà, ïåðåä çàøèâàíèåì ðàíû. Êîíöåíòðàöèÿ ð÷ÊÌÁ-2 ñîñòàâëÿëà 0,43 ìã íà 1 ìë íîñèòåëÿ. Çàæèâëåíèå ïåðåëîìà â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ íàáëþäàëîñü ó 9 èç 12 ïàöèåíòîâ.  1999 ã. áûëî çàâåðøåíî ìíîãîïëàíîâîå êëèíè÷åñêîå èñïûòàíèå ð÷ÊÌÁ-2.  èññëåäîâàíèè áûëî çàäåéñòâîâàíî 49 êëèíèê â 11 ñòðàíàõ ìèðà. Ëå÷åíèþ áûëî ïîäâåðãíóòî 450 ïàöèåíòîâ ñ îòêðûòûìè ïåðåëîìàìè áîëüøåáåðöîâûõ êîñòåé. Áîëüíûå áûëè ðàçáèòû íà 3 ãðóïïû: êîíòðîëüíóþ, ãðóïïó, â êîòîðîé ïðèìåíÿëè ð÷ÊÌÁ-2 â êîëè÷åñòâå 0,75 ìã/1ìë êîëëàãåíîâîé ãóáêè, è ãðóïïó, ãäå èñïîëüçîâàëè 1,5 ìã/1ìë íîñèòåëÿ.  êàæäîé ãðóïïå îñóùåñòâëÿëè ñòàíäàðòíîå õèðóðãè÷åñêîå ëå÷åíèå, âêëþ÷àþùåå èíòðàìåäóëëÿðíûé îñòåîñèíòåç ôðàãìåíòîâ áîëüøåáåðöîâîé êîñòè. Êîíå÷íûå ðåçóëüòàòû îöåíèâàëè ÷åðåç 12 ìåñÿöåâ ïîñëå îïåðàöèè. Áûëî óñòàíîâëåíî çíà÷èòåëüíîå óëó÷øåíèå ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè ð÷ÊÌÁ-2 â áîëüøåé êîíöåíòðàöèè. Òàê, â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ïåðâè÷íîå ñðàùåíèå íàñòóïèëî ó 38% áîëüíûõ, à â ãðóïïå, ãäå ïðèìåíÿëè 1,5 ìã áåëêà ó 58% [27].  ÿíâàðå 2001 ã. Êîíñóëüòàòèâíûé ñîâåò ïî èçäåëèÿì, îòíîñÿùèìñÿ ê îðòîïåäèè è ðåàáèëèòàöèè, ïðè Ôåäåðàëüíîì àãåíòñòâå ïî ëåêàðñòâåííûì è ïèùåâûì ïðîäóêòàì ÑØÀ (FDA) óòâåðäèë è ðàçðåøèë ê êëèíè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàò INFUSE, ïðåäñòàâëÿþùèé ñîáîé êîìáèíàöèþ ð÷ÊÌÁ-2 è àáñîðáèðóþùåãî êîëëàãåíîâîãî íîñèòåëÿ. Äàííîå ðåøåíèå áûëî ïðèíÿòî íà îñíîâàíèè äâóõëåòíåãî êëèíè÷åñêîãî èñÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß ïûòàíèÿ, ïðîâåä¸ííîãî íà 279 ïàöèåíòàõ, ñòðàäàþùèõ äåãåíåðàòèâíûìè çàáîëåâàíèÿìè ïîçâîíî÷íèêà. Âñåì èì áûë âûïîëíåí ïåðåäíèé ñïîíäèëîäåç ñ èñïîëüçîâàíèåì íàðåçíûõ êåéäæåé. Ïàöèåíòû áûëè ðàçáèòû íà äâå ãðóïïû.  ïåðâîé (îñíîâíîé), ñîñòîÿùåé èç 143 ÷åëîâåê, âî âðåìÿ îïåðàöèè ïðèìåíÿëè ð÷ÊÌÁ-2, âî âòîðîé ãðóïïå (136 ÷åëîâåê) èñïîëüçîâàëè ñòàíäàðòíûé àóòîòðàíñïëàíòàò èç ãðåáíÿ ïîäâçäîøíîé êîñòè. Äëÿ îöåíêè èñõîäîâ ëå÷åíèÿ ïðîâîäèëè ðåíòãåíîâñêîå íàáëþäåíèå è êîìïüþòåðíóþ òîìîãðàôèþ ÷åðåç 6, 12 è 24 ìåñÿöà ïîñëå îïåðàöèè. Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé ïîêàçàëè, ÷òî âðåìÿ îïåðàòèâíîãî âìåøàòåëüñòâà è êðîâîïîòåðÿ áûëè ìåíüøå â ãðóïïå ñ èñïîëüçîâàíèåì ð÷ÊÌÁ-2 (1,6 ÷àñà è 109,8 ìë ïî ñðàâíåíèþ ñ 2 ÷àñàìè è 153,1 ìë êðîâîïîòåðè). Ñòåïåíü êîñòíîãî ñðàùåíèÿ ÷åðåç 2 ãîäà, â ñâîþ î÷åðåäü, áûëà âûøå â îñíîâíîé ãðóïïå (94,5% ïðîòèâ 88,7%). Íàäëåæèò òàêæå îòìåòèòü, ÷òî â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ó 8 ïàöèåíòîâ âîçíèêëè ïðîáëåìû â îáëàñòè çàáîðà àóòîòðàíñïëàíòàòà [8, 9]. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ïðîâåäåíî 13 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî òðàâìàòîëîãèè, îðòîïåäèè, ñòîìàòîëîãèè è ÷åëþñòíî-ëèöåâîé õèðóðãèè, â êîòîðûõ ýôôåêòèâíîñòü ð÷ÊÌÁ-2 îöåíåíà ïðèìåðíî ó 1000 ïàöèåíòîâ. Íàêîïëåííûé îïûò ïîêàçàë, ÷òî ñàìà ïî ñåáå îñòåîèíäóêöèÿ èìååò ñòðîãî îãðàíè÷åííûé õàðàêòåð. Íè â îäíîì èç íàáëþäåíèé íå óñòàíîâëåíî äîïîëíèòåëüíîãî êîñòåîáðàçîâàíèÿ âíå ìåñòà ïåðåñàäêè ÊÌÁ. Ïðàâäà, îòìå÷àëîñü áîëåå áûñòðîå çàæèâëåíèå ïîñëåîïåðàöèîííûõ ðàí. Êðîìå òîãî, îáðàçîâàíèå àíòèòåë ê ìîðôîãåíåòè÷åñêîìó áåëêó è ê êîëëàãåíîâîìó íîñèòåëþ âûÿâëåíî ó íåçíà÷èòåëüíîãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ, ÷òî äàæå â òàêèõ ñëó÷àÿõ íå îêàçûâàëî çàìåòíîãî âëèÿíèÿ íà èñõîäû ëå÷åíèÿ. Íè ðàçó òàêæå íå áûëî îòìå÷åíî ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ íà ïåðåñàæèâàåìûé òðàíñïëàíòàò [64]. C 1992 ïî 1996 ãã. â 17 îðòîïåäè÷åñêèõ öåíòðàõ ÑØÀ áûëè ïðîâåäåíû êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ ð÷ÎÁ-1. Ëå÷åíèþ ïîäâåðãëèñü 122 ÷åëîâåêà ñî 124 ëîæíûìè ñóñòàâàìè áîëüøåáåðöîâûõ êîñòåé. Äëÿ èññëåäîâàíèÿ áûëè îòîáðàíû ïàöèåíòû, ó êîòîðûõ ñðàùåíèå íå íàáëþäàëîñü ìèíèìóì â òå÷åíèå 9 ìåñÿöåâ è ïðè ýòîì îòñóòñòâîâàë êàêîé-ëèáî ïðîãðåññ â îáðàçîâàíèè ìîçîëè çà ïîñëåäíèå 3 ìåñÿöà. Áîëüíûå áûëè ðàçáèòû íà 2 ãðóïïû.  ïåðâîé (61÷åëîâåê) ïðîâîäèëè ñòàíäàðòíîå ëå÷åíèå, çàêëþ÷àâøååñÿ â èíòðàìåäóëëÿðíîì îñòåîñèíòåçå êîñòè è èñïîëüçîâàíèè àóòîòðàíñïëàíòàòà. Âî âòîðîé ãðóïïå (61 ïàöèåíò) âìåñòî àóòîòðàíñïëàíòàòà ââîäèëè ð÷ÎÁ-1. Îòäàë¸ííûå ðåçóëüòàòû îöåíèâàëè ÷åðåç 9 ìåñÿöåâ ïîñëå îïåðàöèè. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî êîñòíîå ñðàùåíèå íàñòóïèëî â 81% ñëó- ÐÎÑÑÈÈ 1(34) 2005 51 ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ ÷àåâ ïðè èñïîëüçîâàíèè ð÷ÎÁ-1 è â 85% ñëó÷àåâ ïðè àóòîïëàñòèêå.  îñòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ïîòðåáîâàëîñü äîïîëíèòåëüíîå îïåðàòèâíîå âìåøàòåëüñòâî. Ñëåäîâàòåëüíî, àâòîðû íå îáíàðóæèëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé ðàçíèöû â êëèíè÷åñêèõ èñõîäàõ ëå÷åíèÿ äàííûõ ãðóïï áîëüíûõ. Îäíàêî, â ãðóïïå ñ èñïîëüçîâàíèåì àóòîòðàíñïëàíòàòîâ 20% ïàöèåíòîâ èñïûòûâàëè õðîíè÷åñêèå áîëåâûå îùóùåíèÿ â ìåñòå çàáîðà êîñòíîé òêàíè. Íà îñíîâàíèè ïðîâåä¸ííîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ FDA ïðèçíàëî â 2001 ã. ð÷ÎÁ-1 ïðåïàðàòîì, ÿâëÿþùèìñÿ àëüòåðíàòèâîé àóòîòðàíñïëàíòàòàì â ñèòóàöèÿõ, êîãäà çàáîð ñîáñòâåííûõ òêàíåé ïàöèåíòà çàòðóäí¸í ëèáî, êîãäà àëüòåðíàòèâíûå ìåòîäû ëå÷åíèÿ íå ïðèâîäÿò ê óñïåõó [21, 24]. Îá óñïåøíîì ïðèìåíåíèè ð÷ÎÁ-1 â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ñîîáùèëè â ñâîþ î÷åðåäü R.G.T. Geesink ñ ñîàâòîðàìè [26], M. Pecina ñ ñîàâòîðàìè [45]. Òàêèì îáðàçîì, çàâåðøàÿ îáçîð, ìîæíî óòâåðæäàòü, ÷òî ñ îòêðûòèåì ÊÌÁ, èõ ðàñøèôðîâêîé, ñèíòåçîì è êëèíè÷åñêîé àïðîáàöèåé ìèðîâàÿ íàóêà ñäåëàëà åù¸ îäèí âàæíûé øàã â îñòåîëîãèè è â ïîëó÷åíèè íîâîé ðàçíîâèäíîñòè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ñïîñîáíûõ ñíèçèòü òðàâìàòè÷íîñòü (îòêàç îò àóòîïëàñòèêè, íàïðèìåð) è çíà÷èòåëüíî ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü õèðóðãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ðÿäà çàáîëåâàíèé è ïîâðåæäåíèé îïîðíî-äâèãàòåëüíîé ñèñòåìû. Äîñòèãíóòûå â èçó÷åíèè äàííîé ïðîáëåìû óñïåõè, êàê è ðåçóëüòàòû ïðàêòè÷åñêîãî âíåäðåíèÿ ÊÌÁ, áåçóñëîâíî, ñëóæàò âåñüìà ïåðñïåêòèâíîé îñíîâîé äëÿ å¸ äàëüíåéøåãî ðàçâèòèÿ. Ïðèõîäèòñÿ ëèøü ñîæàëåòü, ÷òî îòå÷åñòâåííàÿ íàóêà ïîêà íå ïðîÿâëÿåò ê ýòîé òåìå äîëæíîãî èíòåðåñà, íåñìîòðÿ íà, êàçàëîñü áû, å¸ áîëüøóþ ïðèêëàäíóþ è ñîöèàëüíóþ çíà÷èìîñòü. Ëèòåðàòóðà 1. Aldinger G. Bone morphogenetic protein: a review / G. Aldinger, G. Herr, W. Kusswetter et al. // Int. Orthop. 1991. Vol. 15, N 3. P. 169177. 2. Andrades J.A. A modified rhTGF-beta1 and rhBMP-2 are effective in initiating a chondro-osseous differentiation pathway in bone marrow cells cultured in vitro / J.A. Andrades, B. Han, M.E. Nimni et al. // Connect.Tissue Res. 2003. Vol. 44, N 3-4. P. 188-197. 3. Bauer F.C.N. Human osteosarcoma derived soluble bone morphogenetic protein / F.C.N. Bauer, M.R. Urist // Clin. Orthop. 1981. N 154. P. 219295. 4. Bauer T.W. Bone graft materials / T.W. Bauer, G.F. Muschler // Clin.Orthop. 2000. N 371. P. 1027. 5. Blokhuis T.J. Biomechanical and histological aspects of fracture healing, stimulated with osteogenic protein-1 / T.J. Blokhuis, F.C. den Boer, J.A. Bramer et al. // Biomaterials 2001. Vol. 22, N 7. P.725730. 6. Bostrom M.P.G. The use of bone morphogenetic protein-2 in the rabbit ulnar nonunion model / M.P.G. Bostrom, J.M. Lane, E. Tomin et al. // Clin. Orthop. 1996. N 327. P.272282. 7. Bouxsein M.L. A single injection of rhBMP-2 enhances fracture healing in a rabbit ulnar osteotomy model / 52 1(34) 2005 M. Bouxsein, D.DAugusta, C. Blake et al. // Trans. Orthop. Res. Soc. 2000. Vol. 25. P. 280. 8. Burkus J.K. Anterior lumbar interbody fusion using rhBMP-2with tapered interbody cages / J.K. Burkus, M.F. Gornet, C.A. Dickman, T.A. Zdeblick // J. Spinal Disord. Tech. 2002. Vol. 15, N 5. P. 337349. 9. Burkus J.K. Is INFUSE bone graft superior to autograft bone? An integrated analysis of clinical trials using the LT-CAGE lumbar tapered fusion device / J.K. Burkus, S.E. Heim, M.F. Gornet, T.A. Zdeblick // J. Spinal Disord.Tech. 2003. Vol. 16, N 2. P. 113122. 10. Iwata H. Protein polysaccharide of bone morphogenetic matrix / H. Iwata, M.R. Urist // Clin. Orthop. 1972. N 87. P.257274. 11. Chen X. Osteogenic protein-1 induced bone formation in an infected segmental defect in the rat femur / X. Chen, L.S. Kidder, W.D. Lew // J. Orthop. Res. 2002. Vol. 1. P. 142150. 12. Cook S.D. In vivo evaluation of recombinant human osteogenic protein (rhOP-1) implants as a bone graft substitute for spinal fusions / S.D. Cook, J.E. Dalton, E.H. Tan et al. // Spine. 1994. Vol. 19, N 9. P. 16551663. 13. Cook S.D. Recombinant human bone morphogenetic protein-7 induces healing in a canine long bone segmental defect model / S.D. Cook, G.C. Baffes, M.W. Wolfe et al. // Clin.Orthop. 1994. N 301. P. 302312. 14. Cook S.D. The effect of recombinant human osteogenic protein-1 on healing of large segmental bone defects / S.D. Cook, G.C. Baffes, M.W. Wolfe et al. // J. Bone Joint Surg. 1994. Vol. 76-A, N 7. P. 827 838. 15. Cook S.D. Recombinant human ostrogenic protein-1 (rhOP-1) heals segmental defects in nonhuman primates / S.D. Cook, M.W. Wolfe, S.L. Salkeld, D.C. Rueger // J.Bone Joint Surg. 1995. Vol. 77-A, N 6. P. 734750. 16. Cook S.D. Osteogenic protein-1. Biology and application. / S.D. Cook, D.C. Rueger // Clin. Orthop. 1996. N 324. P. 2938. 17. Cook S.D. Strut allograft healing to the femur with recombinant human osteogenic protein-1 / S.D. Cook, R.L. Barrack, M. Santman et al. // Clin. Orthop. 2000. N 381. P. 4757. 18. Cook S.D. Repair of articular cartilage defects with osteogenic protein-1 (BMP-7) in dogs / S.D. Cook, L.P. Patron, S.L. Salkeld, D.C. Rueger // J. Bone Joint Surg. 2003. Vol. 85-A, Suppl. 3. P. 116123. 19. den Boer T.C. Effect of recombinant human osteogenic protein-1 on the healing of freshly closed diaphyseal fracture / T.C. den Boer, J.A. Bramer, T.J. Blokhuis et al. // Bone 2002. Vol. 31, N 2. P. 158 164. 20. Einhorn T.A. Enhancement of experimental fracture healing with a local percutaneus injection of rhBMP-2 / T.A. Einhorn, R.J. Majeska, G. Oloumi et al. // Amer. Acad. Orthop. Surg. Ann. Meet. 1997. Vol. 64. P. 216. 21. Einhorn T.A. Clinical applications of recombinant human BMPs: early experience and future development / T.A. Einhorn // J. Bone Joint Surg. 2003. Vol. 85-A, Suppl. 3. S. 8288. 22. Einhorn T.A. A single percutaneous injection of recombinant human bone morphogenetic protein-2 accelerates fracture repair / T.A. Einhorn, R.J. Majeska, A. Mohaideen et al. // J. Bone Joint Surg. 2003. Vol.85-A, N 10. P. 14251435. 23. Fischgrund J.S. Augmentation of autograft using rhBMP-2 and different carrier media in the canine spinal fusion model / J.S. Fischgrund, S.B. James, M.C. Chabot et al. // J. Spinal Disord. 1997. Vol. 10, N 6. P. 467472. ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß ÐÎÑÑÈÈ ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ 24. Friedlaender G.E. Osteogenic protein-1 (bone morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial nonunions / G.E. Friedlaender, C.R. Perry, J.D. Cole, S.D. Cook et al. // J. Bone Joint Surg. 2001. Vol. 83-A, Suppl. 1, Part 2. S. 151158. 25. Gazzero E. Bone morphogenetic proteins induce the expression of noggin, which limits their activity in cultured rat osteoblasts / E. Gazzero, V. Gangji, E. Canalis // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102, N 12. P. 21062114. 26. Geesink R.G.T. Osteogenic activity of OP-1 bone morphogenetic protein (BMP-7) in human fibular defect / R.G.T. Geesink, N.H.M. Hoefnagels, S.K. Bulstra / / J. Bone Joint Surg. 1999. Vol. 81-B, N 4. P.710718. 27. Govender S. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 for treatment of open tibial fractures: a prospective, controlled, randomized study of four hundred and fifty patients // S. Govender, C. Csimma, H.K. Genant et al. // J. Bone Joint Surg. 2002. Vol. 84-A, N 12. P. 21232134. 28. Hanamura H. Solubilized bone morphogenetic protein (BMP) from mouse osteosarcoma and rat demineralized bone matrix / H. Hanamura, Y. Higuchi, M. Nakagawa et al. // Clin. Orthop. 1980. N 148. P. 281 290. 29. Hollinger J. Factors for osseous repair and delivery: part I / J. Hollinger // J. Craniofac. Surg. 1993. Vol. 4, N 2. P. 102108. 30. Holliger E.H. Morphology of the lumbar intertransverse process fusion mass in the rabbit model: a comparison between two bone graft materials rhBMP-2 and autograft / E.H. Holliger, R.H. Trawick, S.D. Boden, W.C. Hutton // J. Spinal Disord. 1996. Vol. 9, N 2. P. 125128. 31. Israel D.I. Expression and characterization of bone morphogenetic protein-2 in Chinese hamster ovary cells / D.I. Israel, J. Nove, K.M. Kerns et al. // Growth Factors 1992. Vol. 7, N 2. P. 139150. 32. Israel D.I. Heterodimeric bone morphogenetic proteins show enhanced activity in vitro and in vivo / D.I. Israel, J. Nove, K.M. Kerns et al. // Growth Factors. 1996. Vol. 13, N 3-4. P.291-300. 33. Johnson E.E. Bone morphogenetic protein augmentation grafting of resistant femoral nonunions. A preliminary report / E.E. Johnson, M.R. Urist, G.A. Finerman // Clin.Orthop. 1988. N 230. P. 257265. 34. Johnson E.E. Distal metaphyseal tibial nonunion. Deformity and bone loss treated by open reduction, internal fixation, and human bone morphogenetic protein (hBMP) / E.E. Johnson, M.R. Urist, G.A. Finerman // Clin.Orthop. 1990. N 250. P. 234240. 35. Johnson E.E. Resistant nonunions and partial or complete segmental defects of long bones. Treatment with implants of a composite of human bone morphogenetic protein (BMP) and autolyzed, antigenextracted, allogenic (AAA) bone / E.E. Johnson, M.R. Urist, G.A. Finerman // Clin. Orthop. 1992. N 272. P. 229237. 36. Johnson E.E. Human bone morphogenetic protein allografting for reconstruction of femoral nonunion / E.E. Jonson, M.R. Urist // Clin. Orthop. 2000. N 371. P. 6174. 37. Keating J.F. Substitutes for autologous bone graft in orthopaedic trauma / J.F. Keating, M.M. Mcqueen / / J. Bone Joint Surg. 2001. Vol. 83-B, N1. P. 38. 38. Khan S.N. Bone growth factors / S.N. Khan, M.P.G. Bostrom, S.M. Lane // Orthop. Clin. North. Am. 2000. Vol. 31, N 3. P. 375387. 39. Lane J.M. Bone marrow and recombinant human bone morphogenetic protein-2 in osseous repair / J.M. Lane, A.W. Yasko, E. Tomin et al. // Clin. Orthop. 1999. ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß N 361. P. 216227. 40. Lane J.M. BMPs: Why are they not in everyday use? / J.M. Lane // J. Bone Joint Surg. 2001. Vol. 83-A, Suppl. I, Part II. S. 161163. 41. Lieberman J.R. The role of growth factors in the repair of bone. Biology and clinical applications / J.R. Lieberman, A. Daluiski, T.A. Einhorn // J. Bone Joint Surg. 2002. Vol. 84-A, N 6. P. 1032 1044. 42. Lou E. Bone morphogenetic proteins: an overview of therapeutic application / E. Lou // Orthopedics. 2001. Vol. 24, N 5. P. 504509. 43. Ludwig S.C. Osteoinductive bone graft substitutes for spinal fusion / S.C. Ludwig, S.D. Boden // Orthop. Clin. North. Am. 1999. Vol. 30, N 4. P. 635 645. 44. Muschler G. Evaluation of human bone morphogenetic protein-2 in canine spinal fusion model / G. Muschler, A. Hyodo, T. Manning // Clin. Orthop. 1994. N 308. P. 229-240. 45. Pecina M. Orthopaedic applications of osteogenic protein-1 (BMP-7) / M. Pecina, L.R. Giltaij, S. Vukicevic // Int.Orthop. 2001. Vol. 25, N 4. P. 203 208. 46. Poplich L.S. Critical and noncritical size defect healing with osteogenic protein-1 / L.S. Poplich, S.L. Salkeld, D.C. Rueger et al. // Trans. Orthop. Res. Soc. 1997. Vol. 22. P. 600. 47. Reddi A.H.Bone morphogenetic proteins: from basic science to clinical application / A.H. Reddi // J. Bone Joint Surg. 2001. Vol. 83-A, N 1. P. 16. 48. Riedel G.E. Clinical evaluation of rhBMP-2/ACS in orthopedic trauma. A progress report / G.E. Riedel, A. Valentin-Opran // Orthopedics. 1999. Vol. 22, N 6. P. 663665. 49. Riley E.H. Bone morphogenetic protein-2. Biology and applications / E.H. Riley, J.M. Lane, M.R. Urist et al. // Clin.Ortop. 1996. N 324. P. 3946. 50. Sakou T. Bone morphogenetic proteins: from basic studies to clinical approaches / T. Sakou // Bone. 1998. Vol. 22, N 6. P. 591603. 51. Salkeld S.L. The effect of osteogenic protein-1 on the healing of segmental bone defects treated with autograft or allograft bone / S.L. Salkeld, L.P. Patron, R.L. Barrack, S.D. Cook // J. Bone Joint Surg. 2001. Vol. 83-A, N 6. P. 803816. 52. Sampath T.K. Recombinant human ostrogenic protein1 (hOP-1) induces new bone formation in vivo with a specific activity comparable with natural bovine osteogenic protein and stimulates osteoblast proliferation and differentiation in vivo / T.K. Sampath, J.C. Maliakal, P.V. Hauschka et al. // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267, N 28. P. 2035220362. 53. Sandhu H.S. Evaluation of rhBMP-2 with an OPLA carrier in a canine postero-lateral (transverse process) spinal fusion model / H.S. Sandhu, L.E. Kanim, J.M. Kabo, J.M. Toth // Spine. 1995. Vol. 20. P. 26692682. 54. Sandhu H.S. Bone grafting for spinal fusion / H.S. Sandhu, H.S. Grewal, H. Parvataneni // Orthop. Clin. North. Am. 1999. Vol. 30, N 4. P. 685 698. 55. Schimandle J.H. Experimental spinal fusion with recombinant human bone morphogenetic protein-2 / J.H. Schimandle, S.D. Boden, W.C. Hutton // Spine. 1995. Vol. 20, N 12. P. 13261337. 56. Sciadini M.F. Evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 as a bone-graft substitute in a canine segmental defect model / M.F. Sciadini, K.D. Johnson // J. Orthop. Res. 2000. Vol. 18, N 3. P. 289302. 57. Urist M.R. Bone: formation by autoinduction / M.R. Urist // Science. 1965. Vol. 150. P. 893 899. 58. Urist M.R. Bone morphogenic protein / M.R. Urist, ÐÎÑÑÈÈ 1(34) 2005 53 ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ B.S. Strates // J. Dental. Res. 1971 . Vol. 50, Suppl. 6. P. 13921406. 59. Urist M.R. Inductive substrates for bone formation / M.R. Urist, T.A. Dowell, P.H. Hay, B.S. Strates // Clin. Orthop. 1968. N 59. P. 5996. 60. Urist M.R. Solubilized and insolubilized bone morphogenetic protein / M.R. Urist, A. Mikulski, A. Lietz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979. Vol. 76. P. 18281832. 61. Urist M.R. Bone morphogenetic protein induced bone formation and the bone- bone marrow consortium M.R. Urist // Bone Transplantation. Berlin, 1989. Ð.185197. 62. Vaccaro A.R. The use of biologic materials in spinal fusion / A.R. Vaccaro, A.D. Sharan, R.S. Tuan et al. // Orthopedics 2001. Vol. 24, N 2. P. 191 197. 63. Vaccaro A.R. Bone grafting alternatives in spinal surgery / A.R. Vaccaro, K. Chiba, J.G. Heller et al. // Spine. 2002. Vol. 2, N 3. P. 206215. 64. Valentin-Opran A. Clinical evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 / A. ValentinOpran, J. Wozney, C. Csimma et al. // Clin.Orthop. 2002. N 395. P. 110120. 65. Viljanen V.V. Allogeneic and xenogeneic bone morphogenetic protein in skeletal reconstruction / V.V. Viljanen // Acta Universitatis Tamperenis. 1997. Vol. 562. P. 131. 66. Wang E.A. Purification and characterization of other distinct bone-inducing factors / E.A.Wang, V. Rosen, P. Cordes et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 94849488. 67. Wang E.A. Recombinant human bone morphogenetic protein induces bone formation / E.A. Wang, V. Rosen, J.S. DAlessandro et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. Vol. 87. P. 22202224. 68. Welch R.D. Effect of recombinant human bone morphogenetic protein-2 on fracture healing in a goat tibial fracture model / R.D. Welch, A.L. Jones, R.W. Bucholz et al. // J. Bone Miner. Res. 1998. Vol. 13. P. 14831490. 69. Wippermann B. The resorbable calcium phosphate cement alpha BSM in a sheep tibia segmental defect / B. Wippermann, F. den Boer, H. Schratt et al. // Trans. Orthop. Res. Soc. 1999. Vol. 24. P. 525. 70. Wozney J.M. Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities / J.M. Wozney, V. Rosen, A.J. Celeste et al. // Science. 1988. Vol. 242. P. 15281534. 71. Wozney J.M. Bone morphogenetic protein and bone morphogenetic protein gene family in bone formation and repair / J.M. Wozney, V. Rosen // Clin. Orthop. 1998. N 346. P. 2637. 72. Wozney J.M. Overview of bone morphogenetic proteins / J.M. Wozney // Spine. 2002. Vol. 27, Suppl. I. S. 28. 73. Wu Z. Separation and purification of porcine bone morphogenetic protein / Z. Wu, X. Hu // Clin. Orthop. 1988. N 230. P. 229236. 74. Yasko A.W. The healing of segmental bone defects, induced by recombinant human bone morphogenetic protein (rhBMP-2) / A.W. Yasko, J.M. Lane, E.J. Fellinger et al. // J. Bone Joint Surg. 1992. Vol. 74-A, N 5. P. 659671. 75. Yoon S.T. Osteoinductive molecules in orthopaedics: basic science and preclinical studies / S.T. Yoon, S.D. Boden // Clin.Orthop. 2002. N 395. P. 3343. 76. Zdeblick T.A. Cervical interbody fusion cages. An animal model with and without bone morphogenetic protein / T.A. Zdeblick, A.J. Ghanayem, A.J. Rapoff et al. // Spine. 1998. Vol. 23, N 6. P. 758766. . 54 1(34) 2005 ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß È ÎÐÒÎÏÅÄÈß ÐÎÑÑÈÈ
