применение костных морфогенетических белков в эксперименте

реклама
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÊÎÑÒÍÛÕ ÌÎÐÔÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÁÅËÊÎÂ
 ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÅ È ÊËÈÍÈÊÅ
À.À. Áóëàòîâ, Â.È. Ñàâåëüåâ, À.Â. Êàëèíèí
ÃÓ Ðîññèéñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò òðàâìàòîëîãèè è îðòîïåäèè
èì. Ð.Ð. Âðåäåíà ÌÇ è ÑÐ ÐÔ, äèðåêòîð – ä.ì.í. ïðîôåññîð Ð.Ì. Òèõèëîâ
Ñàíêò-Ïåòåðáóðã
 ïîñëåäíèå ãîäû çà ðóáåæîì íàóêà ñäåëàëà ðåøèòåëüíûé øàã íà ïóòè ïðåîäîëåíèÿ âèäîâûõ
ðàçëè÷èé ïðè òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîé òêàíè.
Ðå÷ü èä¸ò î ðàçðàáîòêå è ïîëó÷åíèè òàê íàçûâàåìûõ êîñòíûõ ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ
(ÊÌÁ), ÷àñòü èç êîòîðûõ îòëè÷àåòñÿ ìîùíûìè
îñòåîãåííûìè ñâîéñòâàìè è ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà â êà÷åñòâå çàìåíèòåëÿ àóòîêîñòè êàê ñàìîñòîÿòåëüíî, òàê è â ñî÷åòàíèè ñ íåé [4]. Ðàáîò
îòå÷åñòâåííûõ àâòîðîâ â äàííîé îáëàñòè ìû íå
âñòðåòèëè, ÷òî è ïîñëóæèëî îñíîâíîé ïðè÷èíîé
äëÿ îïóáëèêîâàíèÿ íàñòîÿùåé ñòàòüè.
 1965 ã. M.R. Urist [57] âïåðâûå ñîîáùèë î
ïðèñóòñòâèè â äåìèíåðàëèçîâàííîé êîñòíîé òêàíè îñòåîãåííûõ áåëêîâ, ñïîñîáíûõ èíäóöèðîâàòü
îñòåîãåíåç ïðè ýêòîïè÷åñêîé ïåðåñàäêå.  äàëüíåéøèõ ñâîèõ ðàáîòàõ [58] îí ïîêàçàë, ÷òî îñòåîãåííàÿ àêòèâíîñòü êîñòè ïåðåäà¸òñÿ ÷åðåç ïðîòåèíîïîäîáíûé êîìïîíåíò ìàòðèêñà, íàçâàííûé
êîñòíûì ìîðôîãåíåòè÷åñêèì áåëêîì (ÊÌÁ). Ïåðâîíà÷àëüíûå ïîïûòêè èçîëèðîâàòü ýòîò áåëîê óñïåøíûìè íå áûëè [10, 59]. Ïðîðûâ áûë ñäåëàí â
1979 ã., êîãäà M.R. Urist ñ ñîàâòîðàìè [60] ñîîáùèëè î âûäåëåíèè îñòåîèíäóêòèâíîãî, ãèäðîôîáíîãî, íèçêîìîëåêóëÿðíîãî áåëêà èç íåðàñòâîðèìîãî æåëàòèíà êîñòíîãî ìàòðèêñà. H. Hanamura
ñ ñîàâòîðàìè [28] ïðèìåíèëè ìåòîä äèññîöèàòèâíîãî ýêñòðàãèðîâàíèÿ, ïîñðåäñòâîì êîòîðîãî ïî÷òè
íåðàñòâîðèìûå, íåêîâàëåíòíî ñâÿçàííûå ïðîòåèíû
âûâîäèëè èç ñîåäèíèòåëüíîòêàííîãî ìàòðèêñà â äåíàòóðèðîâàííîì ñîñòîÿíèè ïîä âîçäåéñòâèåì ñèëüíûõ ïîäñàëèâàþùèõ ýëåêòðîëèòîâ â âûñîêîé êîíöåíòðàöèè. Ýòó æå ìåòîäèêó èëè å¸ ìîäèôèêàöèè
èñïîëüçîâàëè è äðóãèå àâòîðû äëÿ ýêñòðàãèðîâàíèÿ ÊÌÁ èç áû÷üåãî, ñâèíîãî è ÷åëîâå÷åñêîãî êîñòíûõ ìàòðèêñîâ, à òàêæå èç îñòåîñàðêîì [3, 73].
Ïîëó÷åíèå ÊÌÁ â ÷èñòîì âèäå è îïèñàíèå
åãî ñâîéñòâ ïîçâîëèëî ïî-íîâîìó âçãëÿíóòü íà
îñíîâîïîëàãàþùèå ìåõàíèçìû ðåãåíåðàöèè êîñòè êàê â òåîðåòè÷åñêîì, òàê è â ïðèêëàäíîì àñïåêòàõ [1].  ñîâðåìåííîé ëèòåðàòóðå èññëåäîâàíèÿ ïî ÊÌÁ âåäóòñÿ â òð¸õ íàïðàâëåíèÿõ.
Ïåðâîå íàïðàâëåíèå êàñàåòñÿ åãî î÷èñòêè è ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê, âêëþ÷àÿ ãåííîå
êëîíèðîâàíèå. Âòîðîå – èäåíòèôèêàöèÿ ïðîäóêòîâ êëåòî÷íîãî áèîñèíòåçà, âîçíèêàþùåãî ïîä
âëèÿíèåì êîñòíîãî ìàòðèêñà èëè ñàìîãî ÊÌÁ.
Òðåòüèì íàïðàâëåíèåì ÿâëÿåòñÿ ñòèìóëÿöèÿ ðå46
1(34) – 2005
ïàðàòèâíîãî îñòåîãåíåçà ïîñëå çàìåùåíèÿ ðàçëè÷íûõ äåôåêòîâ êîñòè êîñòíûì ìàòðèêñîì èëè
ýêñòðàãèðîâàííûì èç íåãî ÊÌÁ [61].
 1988–89 ãã. E. Wang è J. Wosney èç Èíñòèòóòà ãåíåòèêè (Cambridge, ÌÀ, USA) [61, 70]
âûäåëèëè è î÷èñòèëè òðè ðàçëè÷íûõ ÊÌÁ è îõàðàêòåðèçîâàëè èõ àìèíîêèñëîòíóþ ïîñëåäîâàòåëüíîñòü. Äëÿ ïîëó÷åíèÿ äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà
ÊÌÁ ïîòðåáîâàëñÿ äîâîëüíî çíà÷èòåëüíûé îáú¸ì
êîñòíîé òêàíè, ïîñêîëüêó îêàçàëîñü, ÷òî â 1 êã å¸
ñîäåðæèòñÿ ïðèìåðíî 1–2 ìã ÊÌÁ. Ó÷èòûâàÿ
ýòî, àâòîðû ïðåäïðèíÿëè ïîïûòêè èñïîëüçîâàíèÿ
äëÿ äàííîé öåëè ìåòîäîâ ãåííîé èíæåíåðèè. Îíè
ñîîáùèëè îá óñïåøíîì êëîíèðîâàíèè ðàçëè÷íûõ
ÊÌÁ ïðè ïîìîùè òåõíîëîãèè ðåêîìáèíàíòíûõ
ÄÍÊ, ÷òî ïîçâîëèëî â äàëüíåéøåì ïîëó÷àòü ðåêîìáèíàíòíûå ôîðìû ÊÌÁ ïðàêòè÷åñêè â íåîãðàíè÷åííîì êîëè÷åñòâå [31, 49]. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî
íà ñåãîäíÿøíèé äåíü óæå îòêðûòî áîëåå 30 ðàçëè÷íûõ ÊÌÁ [38, 65].
Óñòàíîâëåíî òàêæå, ÷òî êîñòíûå ìîðôîãåíåòè÷åñêèå áåëêè, ïðåäñòàâëÿþùèå ñîáîé íèçêîìîëåêóëÿðíûå ðàñòâîðèìûå òðàíñìåìáðàííûå ãëèêîïðîòåèíû, ñóùåñòâóþò â âèäå äèìåðîâ, ñâÿçàííûõ ìåæäó ñîáîé äèñóëüôèäíûìè ñâÿçÿìè.
Êàæäûé èç íèõ õàðàêòåðèçóåòñÿ ñâîåé àìèíîêèñëîòíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ. Õîòÿ ÊÌÁ ïåðâîíà÷àëüíî áûëè âûäåëåíû áëàãîäàðÿ ñâîåé ñïîñîáíîñòè ãåòåðîòîïè÷åñêè èíäóöèðîâàòü îáðàçîâàíèå êîñòè â ñòàíäàðòíûõ óñëîâèÿõ, òåì íå ìåíåå,
íå âñå ÷ëåíû äàííîãî ñåìåéñòâà ó÷àñòâóþò â ïðîöåññå êîñòåîáðàçîâàíèÿ. Òàê, íàïðèìåð, ÊÌÁ 2, 4,
6 è 7 ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå àêòèâíûìè ôàêòîðàìè
ðîñòà è äèôôåðåíöèàöèè [32, 75]. Èç íèõ ÊÌÁ-2
è ÊÌÁ-7 (ÎÁ-1) îñîáåííî õîðîøî èññëåäîâàíû êàê
â ýêñïåðèìåíòàõ íà ðàçëè÷íûõ æèâîòíûõ, òàê è íà
÷åëîâåêå [37, 40–42, 47, 50, 72].
Ðåêîìáèíàíòíûé ÷åëîâå÷åñêèé êîñòíûé ìîðôîãåíåíòè÷åñêèé áåëîê-2 (ð÷ÊÌÁ-2) ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îñòåîèíäóêòèâíûé ôàêòîð, êîòîðûé
èãðàåò îñíîâíóþ ðîëü â ïðîöåññå ðîñòà è ðåãåíåðàöèè êîñòíîé òêàíè. Ïîëó÷åííûé â ðåêîìáèíàíòíîé ôîðìå, îí ïðîäåìîíñòðèðîâàë â ýêñïåðèìåíòå ÷¸òêóþ îñòåîèíäóêòèâíóþ àêòèâíîñòü,
äîñòàòî÷íóþ äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ñðàùåíèÿ ïðè îðòîòîïè÷åñêîé èìïëàíòàöèè. E.A. Wang ñ ñîàâòîðàìè [67], ïî-âèäèìîìó, áûëè ïåðâûìè, êòî ïîêàçàë âîçìîæíîñòè ð÷ÊÌÁ-2 èíäóöèðîâàòü êî-
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
ÐÎÑÑÈÈ
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
ñòåîáðàçîâàíèå, êîãäà â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ èñïîëüçîâàëñÿ íåàêòèâíûé äåìèíåðàëèçîâàííûé
êðûñèíûé êîñòíûé ìàòðèêñ.
Äëÿ ïðîâåðêè îñòåîèíäóêòèâíîé ñïîñîáíîñòè ð÷ÊÌÁ-2 ïðè îðòîòîïè÷åñêîé èìïëàíòàöèè
A.W. Yasko ñ ñîàâòîðàìè [74] ñôîðìèðîâàëè
ñåãìåíòàðíûå 5-ìèëëèìåòðîâûå äåôåêòû â áåäðåííûõ êîñòÿõ 45 êðûñ-ñàìöîâ. Äâå äîçû (áîëüøàÿ è ìàëàÿ) ëèîôèëèçèðîâàííîãî ð÷ÊÌÁ-2
(1,4 è 11,0 ìêã) èìïëàíòèðîâàëè â êàæäûé äåôåêò âìåñòå ñ íåàêòèâíûì äåìèíåðàëèçîâàííûì
ìàòðèêñîì êîñòè êðûñû â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ.
Ðåçóëüòàòû ñðàâíèâàëè ñ îïûòàìè íà êðûñàõ,
êîòîðûì èìïëàíòèðîâàëè òîëüêî íåàêòèâíûé
êîñòíûé ìàòðèêñ. Îáðàçîâàíèå íîâîé êîñòè è
çàæèâëåíèå äåôåêòà êîíòðîëèðîâàëè ðåíòãåíîãðàôè÷åñêèì, ãèñòîëîãè÷åñêèì è ìåõàíè÷åñêèì
ïóòÿìè. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî óæå íà 7 äåíü
ïîñëå îïåðàöèè èìåëèñü ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå
ïðèçíàêè êîñòåîáðàçîâàíèÿ ó êðûñ, ïîëó÷èâøèõ
áîëüøóþ äîçó. Ïðèçíàêè êîñòíîãî ñðàùåíèÿ
áûëè îòìå÷åíû óæå íà 3 íåäåëå ïîñëå îïåðàöèè.
×åðåç 9 íåäåëü óñòàíîâëåíû äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ðåíòãåíîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ êîíñîëèäàöèè ìåæäó ãðóïïîé æèâîòíûõ, êîòîðûì èìïëàíòèðîâàëè áîëüøîå êîëè÷åñòâî ð÷ÊÌÁ-2 è äâóìÿ äðóãèìè ãðóïïàìè. Ó êðûñ, ïîëó÷èâøèõ
ìàëóþ äîçó, ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ íà÷àëè ïðîñëåæèâàòüñÿ íå ðàíåå 3–4-îé íåäåëè ïîñëå îïåðàöèè. Ïðè îòñóòñòâèè ð÷ÊÌÁ-2 íåàêòèâíûé äåìèíåðàëèçîâàííûé ìàòðèêñ êðûñèíîé
êîñòè âîîáùå íå èíäóöèðîâàë ñêîëü ëèáî çàìåòíîãî êîñòåîáðàçîâàíèÿ. Ãèñòîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå äàííûå. Àâòîðû óñòàíîâèëè, ÷òî îáðàçóþùàÿñÿ íîâàÿ êîñòü ìîðôîëîãè÷åñêè íåîòëè÷èìà îò
ïðîäóöèðóåìîé àóòîëîãè÷íûì êîñòíûì òðàíñïëàíòàòîì è àêòèâíûì äåìèíåðàëèçîâàííûì êîñòíûì ìàòðèêñîì. Ïðè èñïûòàíèè íà ìåõàíè÷åñêóþ ïðî÷íîñòü áåäðåííûå êîñòè ïîñëå èìïëàíòàöèè áîëüøîé äîçû ð÷ÊÌÁ-2 äåìîíñòðèðîâàëè
ðèãèäíîñòü, ñðàâíèìóþ ñî çäîðîâîé áåäðåííîé êîñòüþ. Òàêèì îáðàçîì, ðàáîòà óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàëà ñïîñîáíîñòü ð÷ÊÌÁ-2 èíäóöèðîâàòü îñòåîãåíåç ïðè îðòîòîïè÷åñêîé èìïëàíòàöèè
ó êðûñ, à òàêæå çàâèñèìîñòü ýôôåêòà îñòåîèíäóêöèè îò âðåìåíè ñ ìîìåíòà èìïëàíòàöèè è äîçû
îñòåîãåííîãî ôàêòîðà.
M.P.G. Bostrom ñ ñîàâòîðàìè [6] èçó÷àëè âëèÿíèå ð÷ÊÌÁ-2 íà çàæèâëåíèå äåôåêòà ëîêòåâîé êîñòè ó 60 êðîëèêîâ.  êà÷åñòâå íîñèòåëÿ
èñïîëüçîâàëè àáñîðáèðóþùóþ êîëëàãåíîâóþ
ãóáêó. Âîññòàíîâëåíèå êîñòíîé ñòðóêòóðû îöåíèâàëè ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì è áèîìåõàíè÷åñêèì
ìåòîäàìè â ñðîêè îò 2 äî 6 íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè. Æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà òðè òåñò-ãðóïïû:
1) ð÷ÊÌÁ-2 ñ êîëëàãåíîâûì íîñèòåëåì; 2) îäèí
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
êîëëàãåíîâûé íîñèòåëü; 3) êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà áåç
ïðèìåíåíèÿ èìïëàíòàòîâ. Ïåðåñàæèâàåìûé ìàòåðèàë óêëàäûâàëè â ìåñòî îñòåîòîìèè òàêèì îáðàçîì, ÷òîáû íå ïîâðåæäàëàñü ìåæêîñòíàÿ ìåìáðàíà. Ðåçóëüòàòû îöåíèâàëè ÷åðåç 2, 3, 4 è 6 íåäåëü.
Îïûòû ïîêàçàëè, ÷òî îáðàçóþùàÿñÿ êîñòíàÿ ìîçîëü, ñõîæàÿ ïî âñåì ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì è áèîìåõàíè÷åñêèì ïîêàçàòåëÿì ñ èíòàêòíîé êîñòüþ, ïîÿâëÿåòñÿ ó æèâîòíûõ ñ ïåðåñàæåííûì ð÷ÊÌÁ-2
ê êîíöó 4 íåäåëè.  êîíòðîëüíîé ãðóïïå è â ãðóïïå, ãäå ïðèìåíÿëàñü êîëëàãåíîâàÿ ãóáêà, ïîëíîöåííàÿ ìîçîëü îáðàçîâàëàñü òîëüêî ÷åðåç 6 íåäåëü.
Îñîáåííî áîëüøîé îáú¸ì ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
ðàáîò çà ðóáåæîì ïîñâÿùåí èñïîëüçîâàíèþ îñòåîãåííûõ ôàêòîðîâ ðîñòà ïðè îðòîïåäè÷åñêèõ
îïåðàöèÿõ íà ïîçâîíî÷íèêå. Òàê, H.S. Sandhu ñ
ñîàâòîðàìè [53] èçó÷àëè äåéñòâèå ð÷ÊÌÁ-2 ïðè
îïåðàöèÿõ íà ïîçâîíî÷íèêå ó ñîáàê. Öåëü âìåøàòåëüñòâà çàêëþ÷àëàñü â ñîçäàíèè àíêèëîçà
ìåæäó ïîïåðå÷íûìè îòðîñòêàìè ïîçâîíêîâ. Àâòîðû óñòàíîâèëè, ÷òî äîçà îñòåîãåííîãî ôàêòîðà
ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç âàæíûõ ìîìåíòîâ ïðè âûïîëíåíèè ïîäîáíûõ âìåøàòåëüñòâ. Â äàëüíåéøåì îíè ïîêàçàëè, ÷òî ïðè èñïîëüçîâàíèè ÊÌÁ
îòïàäàåò íåîáõîäèìîñòü ïðîèçâîäèòü äåêîðòèêàöèþ êîñòè. Áûëî òàêæå âûÿâëåíî, ÷òî îñòåîãåííàÿ àêòèâíîñòü ð÷ÊÌÁ-2 (â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ ñëóæèëà ïîëèìîëî÷íàÿ êèñëîòà) áûëà âûøå,
÷åì ó àóòîòðàíñïëàíòàòà, âçÿòîãî èç êðûëà ïîäâçäîøíîé êîñòè. Ïðèìåíÿåìûå äîçû áåëêà îò
57ìã äî 2,3 ìã ïðèâîäèëè ê 100%-íîìó ñðàùåíèþ ÷åðåç 3 ìåñÿöà ïîñëå îïåðàöèè, òîãäà êàê
àóòîòðàíñïëàíòàòû íå äàâàëè ïîäîáíîãî ýôôåêòà â òå æå ñðîêè. Êðîìå òîãî, àâòîðû îòìåòèëè,
÷òî îáðàçóþùàÿñÿ êîñòíàÿ ìîçîëü áûëà áîëåå
ïðî÷íîé ïðè èñïîëüçîâàíèè áîëüøèõ äîç
ð÷ÊÌÁ-2.
Ïîõîæèå ðåçóëüòàòû áûëè ïîëó÷åíû J.H. Schimandle ñ ñîàâòîðàìè [55] íà 45 áåëûõ êðîëèêàõ,
êîòîðûì ïîñëå ëàìèíýêòîìèè âûïîëíÿëñÿ àðòðîäåç ïîïåðå÷íûõ îòðîñòêîâ. Àâòîðû èñïîëüçîâàëè
ð÷ÊÌÁ-2 â ðàçíûõ äîçàõ, à â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ
ïðèìåíÿëè ãèäðîêñèàïàòèò. Êîíòðîëüíóþ ãðóïïó
ñîñòàâëÿëè æèâîòíûå, êîòîðûì ïåðåñàæèâàëàñü
àóòîêîñòü. Ðåçóëüòàòû îöåíèâàëèñü ìåõàíè÷åñêèì,
ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì è ãèñòîëîãè÷åñêèì ìåòîäàìè.
Èññëåäîâàòåëè òàêæå ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî ëó÷øåå ñðàùåíèå äîñòèãàåòñÿ ïðè ìàêñèìàëüíûõ äîçàõ ÊÌÁ. Ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò ð÷ÊÌÁ-2 â ýêñïåðèìåíòàõ íà ðàçíûõ æèâîòíûõ áûë îòìå÷åí è
äðóãèìè àâòîðàìè [23, 30, 44, 76].
Èíòåðåñíûé îïûò áûë ïîñòàâëåí J.M. Lane ñ
ñîàâòîðàìè [39]. Îíè ïðåäïîëîæèëè, ÷òî ñî÷åòàíèå ð÷ÊÌÁ-2 è êîñòíîãî ìîçãà â êà÷åñòâå åäèíîãî òðàíñïëàíòàòà ìîæåò îêàçàòü áîëåå âûðàæåííîå îñòåîãåííîå äåéñòâèå ïî ñðàâíåíèþ ñ
èçîëèðîâàííûì èñïîëüçîâàíèåì êàæäîãî èç íèõ.
ÐÎÑÑÈÈ
1(34) – 2005
47
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
Êðûñàì ôîðìèðîâàëè 5-ìèëëèìèòðîâûé äåôåêò
äèàôèçà áåäðåííîé êîñòè. Âñå æèâîòíûå áûëè
ðàçáèòû íà 5 ãðóïï. Â ïåðâîé ãðóïïå â äåôåêò
áåäðåííîé êîñòè ïåðåñàæèâàëè ð÷ÊÌÁ-2 âìåñòå ñ êîñòíûì ìîçãîì; âî âòîðîé èñïîëüçîâàëè
òîëüêî ð÷ÊÌÁ-2; â òðåòüåé – êîñòíûé ìîçã; â
÷åòâ¸ðòîé – ãóá÷àòûé àëëîòðàíñïëàíòàò; â ïÿòîé – êîëëàãåíîâûé íîñèòåëü. Ðåíòãåíîëîãè÷åñêèé êîíòðîëü âûïîëíÿëè ÷åðåç 3, 6, 9 è 12 íåäåëü. Òåñò íà ìåõàíè÷åñêóþ ïðî÷íîñòü ïðîèçâîäèëè ÷åðåç 12 íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè. Ðåçóëüòàòû
îïûòîâ ïîêàçàëè, ÷òî êîìáèíàöèÿ ð÷ÊÌÁ-2 è
êîñòíîãî ìîçãà äàâàëà êîñòíîå ñðàùåíèå â 100%
ñëó÷àåâ ÷åðåç 6 íåäåëü, ðÊÌÁ-2 ñàìîñòîÿòåëüíî
ïðèâîäèë ê êîñòíîìó ñðàùåíèþ â 80% ñëó÷àåâ
÷åðåç 12 íåäåëü.  ýòîò æå ñðîê êîñòíîå ñðàùåíèå ïðè ïåðåñàäêå öåëüíîãî òðàíñïëàíòàòà ïðîèñõîäèëî òîëüêî â 38% ñëó÷àåâ, îäíîãî êîñòíîãî
ìîçãà – â 47%, à êîëëàãåíîâûé íîñèòåëü âîîáùå
íå âûçûâàë ñðàùåíèÿ. Äàííîå èññëåäîâàíèå
ïîäòâåðäèëî âàæíîñòü áèîëîãè÷åñêîãî ñèíåðãèçìà ïðè âçàèìîäåéñòâèè îñòåîãåííûõ ôàêòîðîâ
è ïðîãåíèòîðíûõ êëåòîê, ïîñòàâëÿåìûõ èç êîñòíîãî ìîçãà.
Ýêñïåðèìåíòàëüíûå ðàçðàáîòêè ïîêàçàëè, ÷òî
èíäóöèðóåìàÿ ð÷ÊÌÁ-2 êîñòíàÿ òêàíü ñîîòâåòñòâóåò àíàòîìè÷åñêîìó ìåñòó ïåðåñàäêè è áèîëîãè÷åñêè ôóíêöèîíèðóåò êàê íàòèâíàÿ êîñòü,
îòâå÷àÿ âñåì íîðìàëüíûì ãèñòîëîãè÷åñêèì, áèîìåõàíè÷åñêèì è ðåíòãåíîëîãè÷åñêèì êðèòåðèÿì
[2, 56, 68]. Èññëåäîâàíèÿ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè,
÷òî ïðîöåññ êîñòåîáðàçîâàíèÿ, èíäóöèðóåìûé
ðÊÌÁ-2, ñêëîíåí ê ñàìîîãðàíè÷åíèþ, êîòîðîå
ìîæíî îáúÿñíèòü ïîñòåïåííûì èñ÷åçíîâåíèåì
îñòåîãåííîãî áåëêà èç ìåñòà ïåðåñàäêè, ïðèñóòñòâèåì èíãèáèòîðîâ ÊÌÁ â îêðóæàþùèõ òêàíÿõ, à òàêæå äåéñòâèåì ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ îòðèöàòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè [25, 47].
Îäíèì èç âàæíåéøèõ óñëîâèé ïðèìåíåíèÿ
îñòåîãåííîãî ôàêòîðà in vivo ÿâëÿåòñÿ ñïîñîá
åãî äîñòàâêè ê ìåñòó íàçíà÷åíèÿ, ïîñêîëüêó ìàêñèìàëüíàÿ ñîõðàííîñòü ÊÌÁ èãðàåò ðåøàþùóþ
ðîëü äëÿ åãî îïòèìàëüíîé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Ïî ýòîé ïðè÷èíå ëþáîé êîñòíûé ìîðôîãåíåòè÷åñêèé áåëîê ÷àùå âñåãî êîìáèíèðóþò ñ
êàêèì-ëèáî ìàòåðèàëîì, êîòîðûé ñàìîñòîÿòåëüíî, êàê ïðàâèëî, íå ïðîÿâëÿåò îñòåîèíäóêòèâíîãî äåéñòâèÿ. Ðîëü ìàòðèêñà â äàííîì ñëó÷àå, ïîâèäèìîìó, çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî îí çàìåäëÿåò
äèôôóçèþ áåëêà èëè ïðèâëåêàåò ê ñåáå ñîîòâåòñòâóþùóþ êëåòî÷íóþ ïîïóëÿöèþ ñ ïîñëåäóþùåé àäãåçèåé è ïðîëèôåðàöèåé ýòèõ êëåòîê [74].
Ñëåäîâàòåëüíî, ìàòðèêñ ÿâëÿåòñÿ êàê áû ñóáñòðàòîì äëÿ êëåòî÷íîãî ðîñòà è äèôôåðåíöèðîâêè.
Íå èñêëþ÷åíî òàêæå, ÷òî èäåàëüíûé òèï íîñèòåëÿ ìîæåò çàâèñåòü íå òîëüêî îò àíàòîìè÷åñêèõ
îñîáåííîñòåé ìåñòà, êóäà ïåðåñàæèâàåòñÿ ÊÌÁ,
48
1(34) – 2005
íî è îò ñòðóêòóðû ñàìîãî ìàòðèêñà. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü íàèáîëåå ðàñïðîñòðàí¸ííûìè íîñèòåëÿìè äëÿ ÊÌÁ ÿâëÿþòñÿ: êîëëàãåíîâûå
ìàòåðèàëû, äåìèíåðàëèçîâàííûé êîñòíûé ìàòðèêñ, ðàçëè÷íûå áèîäåãðàäèðóþùèå ñèíòåòè÷åñêèå ïîëèìåðû [29, 71]. Ïðèìåðîì ìîæåò ñëóæèòü
ïðåïàðàò Helistat (USA) ïðåäñòàâëÿþùèé ñîáîé
àáñîðáèðóþùóþ êîëëàãåíîâóþ ãóáêó, êîòîðàÿ
ïðîèçâîäèòñÿ èç êîëëàãåíà I òèïà, ïîëó÷åííîãî
èç áû÷üèõ ñóõîæèëèé. Äàííûé íîñèòåëü ÷àñòî
èñïîëüçóþò äëÿ èìïëàíòàöèè â ñî÷åòàíèè ñ
ð÷ÊÌÁ-2 è ð÷ÊÌÁ-7 [64].
Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî òðàíñïîðòíûå ñèñòåìû
äîñòàâêè ÊÌÁ ìîãóò áûòü äâóõ âèäîâ: òðåáóþùèå õèðóðãè÷åñêîé îïåðàöèè è ïðèìåíÿåìûå ñ
ïîìîùüþ èíúåêöèé. Çäåñü íåëüçÿ íå îòìåòèòü
èññëåäîâàíèÿ T.A. Einhorn ñ ñîàâòîðàìè [20],
êîòîðûå ïðåäëîæèëè óñêîðÿòü çàæèâëåíèå ïåðåëîìà ïóò¸ì ëîêàëüíîé èíúåêöèè â åãî îáëàñòü
ð÷ÊÌÁ-2. Äëÿ ïðîâåðêè ñâîåé ãèïîòåçû àâòîðû
ïðîâåëè ýêñïåðèìåíòàëüíîå èññëåäîâàíèå íà 288
ïîëîâîçðåëûõ êðûñàõ-ñàìöàõ, êîòîðûì ïðîèçâîäèëè ñòàíäàðòíûé çàêðûòûé ïåðåëîì áåäðåííîé
êîñòè â ñðåäíåé òðåòè. Âñå æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà 3 ãðóïïû: ïåðâàÿ – êîíòðîëüíàÿ; âòîðàÿ,
â êîòîðîé æèâîòíûì èíúåêöèîííî ââîäèëè òîëüêî âîäíûé áóôåð; â òðåòüåé ãðóïïå èìïëàíòèðîâàëè 80 ìã ð÷ÊÌÁ-2 íà âîäíîì áóôåðå. Âñå ìàíèïóëÿöèè âûïîëíÿëè ÷åðåç 6 ÷àñîâ ïîñëå ïåðåëîìà.  êàæäîé ãðóïïå æèâîòíûå äîïîëíèòåëüíî
áûëè ðàçäåëåíû íà 4 ïîäãðóïïû äëÿ èññëåäîâàíèÿ â ðàçíûå ñðîêè. Êðûñ âûâîäèëè èç îïûòîâ
íà 7, 14, 21 è 28 ñóòêè ïîñëå ïåðåëîìà. Âî âñåõ
ïîäãðóïïàõ 18 áåäðåííûõ êîñòåé êàæäîãî ñðîêà
èçó÷àëè ïî áèîìåõàíè÷åñêèì ïîêàçàòåëÿì è 6
êîñòåé – ïî ãèñòîëîãè÷åñêèì. Óæå íà 14 ñóòêè
áûëà îòìå÷åíà ðàçíèöà â ïëîòíîñòè êîñòíîé
ìîçîëè ìåæäó îñíîâíûìè ãðóïïàìè æèâîòíûõ,
êîòîðàÿ âîçðàñòàëà ê 21 ñóòêàì. Áèîìåõàíè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè îáðàçóþùåéñÿ êîñòíîé òêàíè áûëè çíà÷èòåëüíî âûøå â ãðóïïå, ãäå æèâîòíûì ââîäèëè ð÷ÊÌÁ-2. Ê 28 ñóòêàì êîñòíàÿ
ñòðóêòóðà áûëà ñðàâíèìà ñ êîñòüþ êîíòðàëàòåðàëüíîé êîíå÷íîñòè. Ãèñòîëîãè÷åñêèé àíàëèç
ïîäòâåðäèë áîëåå âûðàæåííóþ ïåðèîñòàëüíóþ
ðåàêöèþ, à òàêæå áîëåå áûñòðîå ñîçðåâàíèå êîñòíîé ìîçîëè â ìåñòå ïåðåëîìà ó æèâîòíûõ ïî
ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. Òàêèì îáðàçîì, â ðàáîòå áûëà ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ êîñòíûõ ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ â âèäå èíúåêöèé
äëÿ ëå÷åíèÿ çàêðûòûõ ïåðåëîìîâ êîñòåé â ýêñïåðèìåíòå. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïîçâîëÿþò ðàññ÷èòûâàòü íà àíàëîãè÷íûé óñïåõ ïîñëå ïîäîáíûõ
îïåðàöèé è â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå [7, 22].
Äðóãèì îñòåîãåííûì ôàêòîðîì, øèðîêî èçó÷àåìûì ðàçëè÷íûìè èññëåäîâàòåëüñêèìè ãðóïïàìè, ÿâëÿåòñÿ ÊÌÁ-7 èëè, êàê åãî ÷àùå íàçû-
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
ÐÎÑÑÈÈ
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
âàþò â íàó÷íîé ëèòåðàòóðå, îñòåîãåííûé áåëîê-1
(ÎÁ-1). Èìïëàíòàöèÿ î÷èùåííîãî ðåêîìáèíàíòíîãî ÷åëîâå÷åñêîãî ÎÁ-1 (ð÷ÎÁ-1) íà êîëëàãåíîâîì íîñèòåëå â ïîäêîæíóþ îáëàñòü ó ãðûçóíîâ ñòèìóëèðóåò êëåòî÷íûå ïðîöåññû, êîòîðûå
âåäóò ê îáðàçîâàíèþ ôóíêöèîíàëüíî ïîëíîöåííîé êîñòíîé ñòðóêòóðû. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èìïëàíòèðóåìûé ïîäêîæíî ð÷ÎÁ-1 ïðèâëåêàåò
áëèçëåæàùèå ìåçåíõèìàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè è ñòèìóëèðóåò èõ äèôôåðåíöèðîâêó â õîíäðîöèòû íà 5–7 äåíü ïîñëå ïåðåñàäêè.  ðåçóëüòàòå ñîñóäèñòîé èíâàçèè ïðîèñõîäèò êàëüöèôèêàöèÿ è ãèïåðòðîôèÿ íîâîîáðàçîâàííîãî õðÿùà
ñ åãî çàìåùåíèåì íîâîé êîñòüþ ê 9–12 äíþ.
Çàòåì íàñòóïàåò øèðîêîå ðåìîäåëèðîâàíèå ìèíåðàëèçóþùåéñÿ òêàíè, êîñòíûå ëàêóíû êîòîðîé
çàïîëíÿþòñÿ ýëåìåíòàìè êîñòíîãî ìîçãà íà 14–
21 äåíü. Âûñòóïàþùèé â êà÷åñòâå íîñèòåëÿ êîëëàãåíîâûé ìàòðèêñ ñëóæèò îñíîâîé äëÿ ïðèâëå÷åíèÿ è ïðîëèôåðàöèè ìåçåíõèìàëüíûõ êëåòîê.
Ïîñëå çàâåðøåíèÿ ïðîöåññà ôîðìèðîâàíèÿ êîñòíîé ñòðóêòóðû ìàòðèêñ ïîëíîñòüþ ðåçîðáèðóåòñÿ [16, 52].
Èìïëàíòàöèÿ ð÷ÎÁ-1 íà êîëëàãåíîâîì íîñèòåëå â çíà÷èòåëüíûå êîñòíûå äåôåêòû äëèííûõ
òðóá÷àòûõ êîñòåé ðàçëè÷íûõ æèâîòíûõ òàêæå
âûçûâàåò îáðàçîâàíèå ïîëíîöåííîé êîñòè, ÷òî
áûëî óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî â îïûòàõ íà êðîëèêàõ [14], ñîáàêàõ [13], à òàêæå îáåçüÿíàõ [16].  ÷àñòíîñòè S.D. Cook ñ ñîàâòîðàìè [15] ïîêàçàëè, ÷òî ïðè çàìåùåíèè êðóïíûõ
äåôåêòîâ ëîêòåâîé è áîëüøåáåðöîâîé êîñòåé ó
ïðèìàòîâ îáú¸ì è êà÷åñòâî îáðàçóþùåéñÿ êîñòíîé òêàíè áûëî âûøå, ÷åì â ãðóïïå æèâîòíûõ,
êîòîðûì áûëè ïåðåñàæåíû àóòîòðàíñïëàíòàòû.
Ïðî÷íîñòü âîññòàíîâëåííîé êîñòè ïðàêòè÷åñêè
ïîëíîñòüþ ñîîòâåòñòâîâàëà íåïîâðåæäåííîé êîíå÷íîñòè, à îáðàçóþùèéñÿ êîñòíîìîçãîâîé êàíàë
áûë çàïîëíåí ïîëíîöåííûìè ýëåìåíòàìè êîñòíîãî ìîçãà. Èìïëàíòàöèÿ æå îäíîãî êîëëàãåíîâîãî íîñèòåëÿ âî âñåõ ñëó÷àÿõ ïðèâîäèëà òîëüêî ê ôèáðîçíîìó ñðàùåíèþ.
L.S. Poplich ñ ñîàâòîðàìè [46] ïðåäñòàâèëè
ðåçóëüòàòû ñâîèõ èññëåäîâàíèé ïî óñòðàíåíèþ
íåáîëüøèõ êîñòíûõ äåôåêòîâ ó ñîáàê ñ ïîìîùüþ ð÷ÎÁ-1 â âèäå èíúåêöèé. Ýêñïåðèìåíò
ïðîâåä¸í íà 35 ñîáàêàõ, êîòîðûì â ñðåäíåé òðåòè îáåèõ ëîêòåâûõ êîñòåé ôîðìèðîâàëè äåôåêò
ðàçìåðîì 3 ìì. Æèâîòíûå áûëè ðàçäåëåíû íà 3
ãðóïïû. Ïåðâóþ (êîíòðîëüíóþ) ñîñòàâèëè 13
æèâîòíûõ, êîòîðûì íå íàçíà÷àëè íèêàêîãî ëå÷åíèÿ è âûâîäèëè èç îïûòîâ ÷åðåç 4, 8, 12 è 16
íåäåëü ïîñëå îïåðàöèè. Âî âòîðîé ãðóïïå (11
æèâîòíûõ) ñîáàêàì ââîäèëè 0,35 ìã ð÷ÎÁ-1 íà
àöåòàòíîì áóôåðå â îáëàñòü ïåðåëîìà íà îäíîé
êîíå÷íîñòè, â äðóãóþ æå êîíå÷íîñòü ââîäèëè
òîëüêî àöåòàòíûé áóôåð. Â òðåòüåé ãðóïïå æèÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
âîòíûì â îáëàñòü ïåðåëîìà íà îäíîé êîíå÷íîñòè ââîäèëè 0,35 ìã ð÷ÎÁ-1 ñ èñïîëüçîâàíèåì â
êà÷åñòâå íîñèòåëÿ êàðáîêñèëìåòèëöåëëþëîçó, à
â ïðîòèâîïîëîæíóþ êîíå÷íîñòü – òîëüêî äàííûé íîñèòåëü. Æèâîòíûõ âî âòîðîé è òðåòüåé
ãðóïïàõ âûâîäèëè èç îïûòîâ ÷åðåç 4, 8 è 12 íåäåëü. Ê 4 íåäåëå ó âñåõ ñîáàê, ó êîòîðûõ ïðèìåíÿëè îñòåîãåííûé ôàêòîð, íàáëþäàëîñü îáðàçîâàíèå êîñòíîãî ðåãåíåðàòà. Ïîëíîöåííîå ôîðìèðîâàíèå êîñòíîé ñòðóêòóðû îòìå÷àëîñü ê 12
íåäåëå.  êîíòðîëüíîé ãðóïïå, à òàêæå â ñëó÷àÿõ
ïðèìåíåíèÿ íîñèòåëåé áåç êîñòíîãî ìîðôîãåíåòè÷åñêîãî áåëêà, ôîðìèðîâàíèå êîñòíîé ìîçîëè â
íàçâàííûå ñðîêè áûëî íåïîëíûì. Ýòè äàííûå
áûëè ïîäòâåðæäåíû ðåíòãåíîëîãè÷åñêèìè, áèîìåõàíè÷åñêèìè è ãèñòîëîãè÷åñêèìè ìåòîäàìè.
Íåäàâíî T.C. den Boer ñ ñîàâòîðàìè [19] â
ñâîþ î÷åðåäü îïóáëèêîâàëè ðåçóëüòàòû íàáëþäåíèé ïî èñïîëüçîâàíèþ ìåòîäà èíúåêöèîííîãî
ââåäåíèÿ ð÷ÎÁ-1 â îïûòàõ íà 40 âçðîñëûõ êîçàõ. Îòëè÷èå ìåòîäèêè äàííûõ àâòîðîâ îò ïðåäûäóùèõ çàêëþ÷àëîñü â òîì, ÷òî îíè ôîðìèðîâàëè çàêðûòûé ïåðåëîì ëåâîé áîëüøåáåðöîâîé
êîñòè ñ ïîñëåäóþùèì íàëîæåíèåì íà êîíå÷íîñòü
ñòåðæíåâîãî àïïàðàòà âíåøíåé ôèêñàöèè. Âñå
æèâîòíûå áûëè ðàçáèòû íà 4 ãðóïïû: ïåðâàÿ –
êîíòðîëüíàÿ; âî âòîðîé æèâîòíûì ââîäèëè 1 ìã
ð÷ÎÁ-1; â òðåòüåé – ïðèìåíÿëè òîëüêî êîëëàãåí; â ÷åòâ¸ðòîé – åãî æå ñ 1 ìã ð÷ÎÁ-1. Æèâîòíûõ âûâîäèëè èç îïûòîâ ÷åðåç 2 è 4 íåäåëè.
Êðîìå ñòàíäàðòíûõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ áûëè
çàäåéñòâîâàíû òàêæå êîìïüþòåðíàÿ òîìîãðàôèÿ
è äåíñèòîìåòðèÿ.  öåëîì ïîëó÷åííûå èññëåäîâàòåëÿìè äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî óæå ê äâóì íåäåëÿì íà ìåñòå ââåäåíèÿ ð÷ÎÁ-1 íàáëþäàëîñü
óñèëåíèå êîñòíîé ðåãåíåðàöèè, îäíàêî, ÷åðåç 4
íåäåëè àâòîðû íå íàøëè ñóùåñòâåííîé ðàçíèöû
â áèîìåõàíè÷åñêèõ ñâîéñòâàõ êîñòíîãî ðåãåíåðàòà âî âñåõ ãðóïïàõ. Îáðàùàë íà ñåáÿ âíèìàíèå ëèøü óâåëè÷åííûé îáú¸ì êîñòíîé ìîçîëè ó
æèâîòíûõ, ó êîòîðûõ ïðèìåíÿëè ÊÌÁ ñ êîëëàãåíîì. Âûâîä èññëåäîâàòåëåé ñâîäèëñÿ ê òîìó,
÷òî çàæèâëåíèå ñâåæèõ çàêðûòûõ äèàôèçàðíûõ
ïåðåëîìîâ ìîæåò áûòü óñèëåíî ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè ð÷ÎÁ-1 â ìåñòî ïîâðåæäåíèÿ. Ñàì
æå íîñèòåëü, ïî-âèäèìîìó, íå èãðàåò ðåøàþùåé
ðîëè ïðè äàííîì ñïîñîáå ïðèìåíåíèÿ ð÷ÎÁ-1.
Ïî ìíåíèþ àâòîðîâ ðàáîòû, èíòåðïðåòàöèÿ ýôôåêòèâíîñòè âîçäåéñòâèÿ ð÷ÎÁ-1+íîñèòåëü ó
èñïîëüçîâàííûõ æèâîòíûõ-ðåöèïèåíòîâ äîâîëüíî çàòðóäíèòåëüíà, ÷òî ñâÿçàíî ñ âûðàæåííîé
îñòåîãåííîé ïîòåíöèåé íàäêîñòíèöû ó îâåö è êîç.
Òàê, íàïðèìåð, ïåðèîñò ó îâåö îáëàäàåò íàñòîëüêî âûðàæåííûìè îñòåîãåííûìè ñâîéñòâàìè, ÷òî
äåôåêò òðóá÷àòîé êîñòè â 3 ñì ïîëíîñòüþ ñðàñòàåòñÿ ÷åðåç 3 ìåñÿöà ïðè äîáàâëåíèè ñóëüôàòà
êàëüöèÿ áåç îñòåîãåííîãî ôàêòîðà [69]. Ïîïûò-
ÐÎÑÑÈÈ
1(34) – 2005
49
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
êè çàìåäëèòü ïðîöåññ ñðàùåíèÿ ïóòåì ðàñòÿæåíèÿ êîñòíûõ îòëîìêîâ èëè óäàëåíèÿ íàäêîñòíèöû íå ïðèâåëè ê óñïåõó [5]. È âñ¸ æå, ïî ìíåíèþ èññëåäîâàòåëåé, ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòîâ
âíóøàþò îáîñíîâàííûé îïòèìèçì â îòíîøåíèè
èñïîëüçîâàíèÿ ð÷ÎÁ-1 ïðè ëå÷åíèè êîñòíîé
ïàòîëîãèè ó ÷åëîâåêà. Êàê îòìå÷àþò T.C. den
Boer ñ ñîàâòîðàìè [19], ïðèìåíåíèå ð÷ÎÁ-1 â
êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðà êîñòíîé ðåãåíåðàöèè ìîæåò áûòü âûãîäíûì ïî ðÿäó ïðè÷èí. Âî-ïåðâûõ, âðåìÿ çàæèâëåíèÿ ïåðåëîìà áóäåò çíà÷èòåëüíî ñîêðàùåíî, ÷òî óñòðàíèò íåäîñòàòîê äëèòåëüíîé èììîáèëèçàöèè. Âî-âòîðûõ, ðàííåå
âîññòàíîâëåíèå ïðî÷íîñòíûõ õàðàêòåðèñòèê êîñòíîé ìîçîëè ìîæåò ñíèçèòü ðèñê ðàííåãî âòîðè÷íîãî ñìåùåíèÿ îòëîìêîâ. Â-òðåòüèõ, ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò ð÷ÎÁ-1 ïîçâîëèò óìåíüøèòü
êîëè÷åñòâî íåñðàùåíèé è ëîæíûõ ñóñòàâîâ.
Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè â ïå÷àòè îïóáëèêîâàí ðÿä ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîò, ïîñâÿùåííûõ
ïðèìåíåíèþ ÊÌÁ ïðè ðàçëè÷íûõ ñèòóàöèÿõ.
Òàê, X. Chen ñ ñîàâòîðàìè [11], èçó÷èâ íà êðûñàõ âëèÿíèå ð÷ÎÁ-1 íà çàæèâëåíèå ñåãìåíòàðíûõ êîñòíûõ äåôåêòîâ ïîñëå èõ áàêòåðèàëüíîãî çàãðÿçíåíèÿ (Staphylococcus au reus), ïðèøëè
ê âûâîäó, ÷òî îñòåîãåííûé áåëîê âûçûâàåò óñèëåíèå êîñòíîé ðåãåíåðàöèè äàæå â òàêèõ óñëîâèÿõ. Àâòîðû ïîëàãàþò, ÷òî ýòîò ôàêò ìîæåò
èìåòü âàæíîå çíà÷åíèå ïðè ëå÷åíèè èíôèöèðîâàííûõ ïåðåëîìîâ ó ÷åëîâåêà.
S.D. Cook ñ ñîàâòîðàìè [17] óñòàíîâèëè, ÷òî
ñðàùåíèå îïîðíûõ êîðòèêàëüíûõ àëëîòðàíñïëàíòàòîâ ñ áåäðåííîé êîñòüþ ó ñîáàê çíà÷èòåëüíî
óñêîðÿåòñÿ ïðè äîáàâëåíèè 500 ìã îñòåîãåííîãî
ñóáñòðàòà (2,5 ìã ð÷ÎÁ-1 + êîëëàãåí I òèïà).
Àâòîðû îòìåòèëè, ÷òî ñòåïåíü ñðàùåíèÿ ìåæäó
àëëîòðàíñïëàíòàòîì è ìàòåðèíñêîé êîñòüþ ïðè
èñïîëüçîâàíèè ð÷ÎÁ-1 ÷åðåç 4 íåäåëè áûëà çíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì ïðè îáû÷íîé ôèêñàöèè ÷åðåç
8 íåäåëü. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïîçâîëÿþò ðàññ÷èòûâàòü íà óëó÷øåíèå ècõîäîâ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ïîñëå ðåýíäîïðîòåçèðîâàíèÿ, êîãäà èìååòñÿ
íåäîñòàòîê îáú¸ìà êîñòíîé òêàíè, ëèáî ïðè ïåðåëîìàõ â îáëàñòè íîæêè ýíäîïðîòåçà.
S.L. Salkeld ñ ñîàâòîðàìè [51] èçó÷èëè ýôôåêòèâíîñòü èìïëàíòàöèè ð÷ÎÁ-1 â ðàçëè÷íûõ
ñî÷åòàíèÿõ ñ àóòî- è àëëîòðàíñïëàíòàòàìè ó ñîáàê. Àâòîðû ïðèøëè ê çàêëþ÷åíèþ, ÷òî êîìáèíàöèÿ ëèîôèëèçèðîâàííîãî àëëîòðàíñïëàíòàòà
ñ ð÷ÎÁ-1 ÿâëÿåòñÿ õîðîøåé àëüòåðíàòèâîé àóòîêîñòè ïðè ëå÷åíèè çíà÷èòåëüíûõ ñåãìåíòàðíûõ
êîñòíûõ äåôåêòîâ. Ïî èõ ìíåíèþ, òàêîå ñî÷åòàíèå ìîæåò óñèëèòü îñòåîèíäóêòèâíûå è îñòåîêîíäóêòèâíûå ñâîéñòâà ïåðåñàæèâàåìîãî ìàòåðèàëà ïðè óñëîâèè ïðèäàíèÿ åìó îïòèìàëüíûõ
ðàçìåðîâ è ôîðìû.
50
1(34) – 2005
Çíà÷èòåëüíîå ïî ñâîåìó îáú¸ìó è âàæíîñòè
èññëåäîâàíèå ïðîâåëè íåäàâíî S.D. Cook ñ ñîàâòîðàìè [18]. Îíè èçó÷èëè ïðîöåññ ìîðôîëîãè÷åñêîãî çàìåùåíèÿ ñóñòàâíûõ êîñòíî-õðÿùåâûõ äåôåêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ð÷ÎÁ-1. Îïûòû áûëè ïðîâåäåíû íà 65 ñîáàêàõ, ó êîòîðûõ íà
âíóòðåííèõ ìûùåëêàõ îáåèõ áåäðåííûõ êîñòåé
áûëè ñôîðìèðîâàíû äåôåêòû äèàìåòðîì 5 ìì è
ãëóáèíîé 6 ìì. Ýêñïåðèìåíò ïîêàçàë, ÷òî ð÷ÎÁ1 èíäóöèðóåò îáðàçîâàíèå ãèàëèíîïîäîáíîãî ñóñòàâíîãî õðÿùà. Äàæå ÷åðåç 52 íåäåëè ïîñëå îïåðàöèè ó ñîáàê íå íàáëþäàëîñü ñóùåñòâåííûõ äåãåíåðàòèâíûõ èçìåíåíèé â îáðàçîâàâøåéñÿ òêàíè.
Ïîëó÷åííûå äàííûå ïîêàçàëè, ÷òî ð÷ÎÁ-1 ñïîñîáåí ñòèìóëèðîâàòü ðåãåíåðàöèþ ñóñòàâíîãî õðÿùà ó ìëåêîïèòàþùèõ, à òàêæå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âàæíîñòü äàëüíåéøèõ èññëåäîâàíèé â ýòîì
íàïðàâëåíèè.
Ñâîéñòâî ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ èíäóöèðîâàòü çíà÷èòåëüíûå îáú¸ìû êîñòíîé òêàíè ïîçâîëèëî ñ óñïåõîì ïðèìåíèòü èõ ïðè ñïîíäèëîäåçàõ ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ [12, 43,
54, 62, 63]. Îïûòû óáåäèòåëüíî ïîêàçàëè, ÷òî ÊÌÁ
ãåíåðèðóþò îáðàçîâàíèå êîñòíîé ìîçîëè äàæå
áîëåå àêòèâíî, íåæåëè àóòîòðàíñïëàíòàòû. Íèêàêèõ îñëîæíåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì
ÊÌÁ, ïðè òàêèõ îïåðàöèÿõ îáíàðóæèòü íå óäàëîñü [71].
Òàêèì îáðàçîì, èç âñåãî ñêàçàííîãî ìîæíî
çàêëþ÷èòü, ÷òî îñòåîãåííûå áåëêè äîëæíû èãðàòü âàæíóþ ðîëü â ñèñòåìå ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íîé
êîñòíîé ïàòîëîãèè ó ÷åëîâåêà. Ñîçäàííûå ñ ïîìîùüþ ãåííîé èíæåíåðèè ðåêîìáèíàíòíûå ôîðìû ÊÌÁ, îêàçàëèñü ñïîñîáíûìè îáåñïå÷èâàòü
ðåçóëüòàòû, ýêâèâàëåíòíûå òåì, êîòîðûå ïîëó÷àþò ïðè èñïîëüçîâàíèè êîñòíûõ àóòîòðàíñïëàíòàòîâ. Âñ¸ ýòî íå ìîãëî íå ñîäåéñòâîâàòü
ñòðåìëåíèþ ó÷¸íûõ èñïûòàòü ÊÌÁ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Êîíå÷íî, íà ñåãîäíÿøíèé äåíü
êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ ÊÌÁ åù¸ íå
ÿâëÿåòñÿ ñòîëü çíà÷èòåëüíûì, êàê ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ. Îäíàêî, è òå äàííûå, êîòîðûå îïóáëèêîâàíû, âûçûâàþò áîëüøîé îïòèìèçì è íàäåæäó íà äàëüíåéøåå óñïåøíîå èñïîëüçîâàíèå êîñòíûõ ìîðôîãåíåòè÷åñêèõ áåëêîâ
â ðàçëè÷íûõ êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèÿõ.
Ó ÷åëîâåêà ÊÌÁ âïåðâûå áûë èñïîëüçîâàí
M.R. Urist ñ êîëëåãàìè â êëèíèêå Êàëèôîðíèéñêîãî óíèâåðñèòåòà â Ëîñ-Àíæåëåñå â íà÷àëå 80-õ
ãîäîâ. Àâòîðû ïðèìåíèëè àóòîëèçèðîâàííóþ àíòèãåíýêñòðàãèðóåìóþ àëëîãåííóþ êîñòíóþ òêàíü
(ÀÀÀ), íàñûùåííóþ ÊÌÁ è íåêîëëàãåíîâûìè
áåëêàìè, è ïîäâåðãíóòóþ ëèîôèëèçàöèè. Ñîäåðæàíèå ÊÌÁ â òàêîì òðàíñïëàíòàòå áûëî 10-15 ìã
íà 1 ã àëëîêîñòè. Îñòåîèíäóêòèâíàÿ àêòèâíîñòü
êàæäîãî òðàíñïëàíòàòà áûëà ïîäòâåðæäåíà ïðè ýêòîïè÷åñêîé ïåðåñàäêå â ìûøöó ó ìûøåé.
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
ÐÎÑÑÈÈ
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
Âñåãî â ïåðèîä ñ 1983 ïî 1992 ãã. 28 ïàöèåíòîâ áûëî ïîäâåðãíóòî îïåðàòèâíîìó âìåøàòåëüñòâó, â îñíîâíîì ñ íåñðàùåíèÿìè áîëüøåáåðöîâîé, áåäðåííîé è ïëå÷åâîé êîñòåé.  ðåçóëüòàòå
ëå÷åíèÿ ó 26 ÷åëîâåê ñðàùåíèå áûëî äîñòèãíóòî ïîñëå ïåðâîãî æå âìåøàòåëüñòâà, ó 2 áîëüíûõ
ïîòðåáîâàëèñü ïîâòîðíûå îïåðàöèè, êîòîðûå â
èòîãå òàêæå ïðèâåëè ê ïîëîæèòåëüíîìó èñõîäó. Íè â îäíîì èç íàáëþäåíèé íå áûëî îòìå÷åíî êàêèõ-ëèáî ïîñëåîïåðàöèîííûõ îñëîæíåíèé
[33–35].  äàëüíåéøåì äàííûé ìåòîä ñ óñïåõîì
áûë èñïîëüçîâàí àâòîðàìè ïðè ëå÷åíèè ðàçëè÷íûõ âèäîâ íåñðàùåíèé è ëîæíûõ ñóñòàâîâ áåäðåííîé êîñòè, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ óêîðî÷åíèåì
êîíå÷íîñòè [36].
Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî âíåäðåíèå òåõíîëîãèé
ðåêîìáèíàíòíûõ ÄÍÊ ïîçâîëèëî ïîëó÷àòü ðàçëè÷íûå ÊÌÁ â äîñòàòî÷íûõ êîëè÷åñòâàõ è áîëåå
øèðîêî ïðèìåíÿòü èõ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå.
Òàê, â èññëåäîâàíèè, ïðîâåä¸ííîì G.E. Riedel è
A. Valentin-Opran [48], áûëà ïðîâåðåíà âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ð÷ÊÌÁ-2 ñ àáñîðáèðóþùåé
êîëëàãåíîâîé ãóáêîé ïðè îòêðûòûõ ïåðåëîìàõ
áîëüøåáåðöîâîé êîñòè. Òðàíñïëàíòàò óêëàäûâàëñÿ íåïîñðåäñòâåííî â ìåñòî ïåðåëîìà ïîñëå âûïîëíåíèÿ îñòåîñèíòåçà, ïåðåä çàøèâàíèåì ðàíû.
Êîíöåíòðàöèÿ ð÷ÊÌÁ-2 ñîñòàâëÿëà 0,43 ìã íà 1 ìë
íîñèòåëÿ. Çàæèâëåíèå ïåðåëîìà â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ
íàáëþäàëîñü ó 9 èç 12 ïàöèåíòîâ.
 1999 ã. áûëî çàâåðøåíî ìíîãîïëàíîâîå
êëèíè÷åñêîå èñïûòàíèå ð÷ÊÌÁ-2.  èññëåäîâàíèè áûëî çàäåéñòâîâàíî 49 êëèíèê â 11 ñòðàíàõ ìèðà. Ëå÷åíèþ áûëî ïîäâåðãíóòî 450 ïàöèåíòîâ ñ îòêðûòûìè ïåðåëîìàìè áîëüøåáåðöîâûõ
êîñòåé. Áîëüíûå áûëè ðàçáèòû íà 3 ãðóïïû: êîíòðîëüíóþ, ãðóïïó, â êîòîðîé ïðèìåíÿëè ð÷ÊÌÁ-2
â êîëè÷åñòâå 0,75 ìã/1ìë êîëëàãåíîâîé ãóáêè, è
ãðóïïó, ãäå èñïîëüçîâàëè 1,5 ìã/1ìë íîñèòåëÿ. Â
êàæäîé ãðóïïå îñóùåñòâëÿëè ñòàíäàðòíîå õèðóðãè÷åñêîå ëå÷åíèå, âêëþ÷àþùåå èíòðàìåäóëëÿðíûé
îñòåîñèíòåç ôðàãìåíòîâ áîëüøåáåðöîâîé êîñòè.
Êîíå÷íûå ðåçóëüòàòû îöåíèâàëè ÷åðåç 12 ìåñÿöåâ
ïîñëå îïåðàöèè. Áûëî óñòàíîâëåíî çíà÷èòåëüíîå
óëó÷øåíèå ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè ð÷ÊÌÁ-2 â áîëüøåé êîíöåíòðàöèè. Òàê, â
êîíòðîëüíîé ãðóïïå ïåðâè÷íîå ñðàùåíèå íàñòóïèëî ó 38% áîëüíûõ, à â ãðóïïå, ãäå ïðèìåíÿëè 1,5
ìã áåëêà – ó 58% [27].
 ÿíâàðå 2001 ã. Êîíñóëüòàòèâíûé ñîâåò ïî
èçäåëèÿì, îòíîñÿùèìñÿ ê îðòîïåäèè è ðåàáèëèòàöèè, ïðè Ôåäåðàëüíîì àãåíòñòâå ïî ëåêàðñòâåííûì è ïèùåâûì ïðîäóêòàì ÑØÀ (FDA) óòâåðäèë è ðàçðåøèë ê êëèíè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ
ïðåïàðàò INFUSE, ïðåäñòàâëÿþùèé ñîáîé êîìáèíàöèþ ð÷ÊÌÁ-2 è àáñîðáèðóþùåãî êîëëàãåíîâîãî íîñèòåëÿ. Äàííîå ðåøåíèå áûëî ïðèíÿòî íà îñíîâàíèè äâóõëåòíåãî êëèíè÷åñêîãî èñÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
ïûòàíèÿ, ïðîâåä¸ííîãî íà 279 ïàöèåíòàõ, ñòðàäàþùèõ äåãåíåðàòèâíûìè çàáîëåâàíèÿìè ïîçâîíî÷íèêà. Âñåì èì áûë âûïîëíåí ïåðåäíèé ñïîíäèëîäåç ñ èñïîëüçîâàíèåì íàðåçíûõ êåéäæåé.
Ïàöèåíòû áûëè ðàçáèòû íà äâå ãðóïïû.  ïåðâîé (îñíîâíîé), ñîñòîÿùåé èç 143 ÷åëîâåê, âî âðåìÿ îïåðàöèè ïðèìåíÿëè ð÷ÊÌÁ-2, âî âòîðîé
ãðóïïå (136 ÷åëîâåê) èñïîëüçîâàëè ñòàíäàðòíûé
àóòîòðàíñïëàíòàò èç ãðåáíÿ ïîäâçäîøíîé êîñòè. Äëÿ îöåíêè èñõîäîâ ëå÷åíèÿ ïðîâîäèëè ðåíòãåíîâñêîå íàáëþäåíèå è êîìïüþòåðíóþ òîìîãðàôèþ ÷åðåç 6, 12 è 24 ìåñÿöà ïîñëå îïåðàöèè.
Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé ïîêàçàëè, ÷òî âðåìÿ
îïåðàòèâíîãî âìåøàòåëüñòâà è êðîâîïîòåðÿ áûëè
ìåíüøå â ãðóïïå ñ èñïîëüçîâàíèåì ð÷ÊÌÁ-2 (1,6
÷àñà è 109,8 ìë ïî ñðàâíåíèþ ñ 2 ÷àñàìè è 153,1
ìë êðîâîïîòåðè). Ñòåïåíü êîñòíîãî ñðàùåíèÿ
÷åðåç 2 ãîäà, â ñâîþ î÷åðåäü, áûëà âûøå â îñíîâíîé ãðóïïå (94,5% ïðîòèâ 88,7%). Íàäëåæèò
òàêæå îòìåòèòü, ÷òî â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ó 8
ïàöèåíòîâ âîçíèêëè ïðîáëåìû â îáëàñòè çàáîðà
àóòîòðàíñïëàíòàòà [8, 9].
Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ïðîâåäåíî 13 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî òðàâìàòîëîãèè, îðòîïåäèè, ñòîìàòîëîãèè è ÷åëþñòíî-ëèöåâîé õèðóðãèè,
â êîòîðûõ ýôôåêòèâíîñòü ð÷ÊÌÁ-2 îöåíåíà
ïðèìåðíî ó 1000 ïàöèåíòîâ. Íàêîïëåííûé îïûò
ïîêàçàë, ÷òî ñàìà ïî ñåáå îñòåîèíäóêöèÿ èìååò
ñòðîãî îãðàíè÷åííûé õàðàêòåð. Íè â îäíîì èç
íàáëþäåíèé íå óñòàíîâëåíî äîïîëíèòåëüíîãî
êîñòåîáðàçîâàíèÿ âíå ìåñòà ïåðåñàäêè ÊÌÁ.
Ïðàâäà, îòìå÷àëîñü áîëåå áûñòðîå çàæèâëåíèå
ïîñëåîïåðàöèîííûõ ðàí. Êðîìå òîãî, îáðàçîâàíèå àíòèòåë ê ìîðôîãåíåòè÷åñêîìó áåëêó è ê
êîëëàãåíîâîìó íîñèòåëþ âûÿâëåíî ó íåçíà÷èòåëüíîãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ, ÷òî äàæå â òàêèõ ñëó÷àÿõ íå îêàçûâàëî çàìåòíîãî âëèÿíèÿ íà èñõîäû ëå÷åíèÿ. Íè ðàçó òàêæå íå áûëî îòìå÷åíî
ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ íà ïåðåñàæèâàåìûé òðàíñïëàíòàò [64].
C 1992 ïî 1996 ãã. â 17 îðòîïåäè÷åñêèõ öåíòðàõ ÑØÀ áûëè ïðîâåäåíû êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ ð÷ÎÁ-1. Ëå÷åíèþ ïîäâåðãëèñü 122 ÷åëîâåêà ñî 124 ëîæíûìè ñóñòàâàìè áîëüøåáåðöîâûõ êîñòåé. Äëÿ èññëåäîâàíèÿ áûëè îòîáðàíû
ïàöèåíòû, ó êîòîðûõ ñðàùåíèå íå íàáëþäàëîñü
ìèíèìóì â òå÷åíèå 9 ìåñÿöåâ è ïðè ýòîì îòñóòñòâîâàë êàêîé-ëèáî ïðîãðåññ â îáðàçîâàíèè ìîçîëè çà ïîñëåäíèå 3 ìåñÿöà. Áîëüíûå áûëè ðàçáèòû íà 2 ãðóïïû.  ïåðâîé (61÷åëîâåê) ïðîâîäèëè ñòàíäàðòíîå ëå÷åíèå, çàêëþ÷àâøååñÿ â
èíòðàìåäóëëÿðíîì îñòåîñèíòåçå êîñòè è èñïîëüçîâàíèè àóòîòðàíñïëàíòàòà. Âî âòîðîé ãðóïïå
(61 ïàöèåíò) âìåñòî àóòîòðàíñïëàíòàòà ââîäèëè ð÷ÎÁ-1. Îòäàë¸ííûå ðåçóëüòàòû îöåíèâàëè
÷åðåç 9 ìåñÿöåâ ïîñëå îïåðàöèè. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî êîñòíîå ñðàùåíèå íàñòóïèëî â 81% ñëó-
ÐÎÑÑÈÈ
1(34) – 2005
51
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
÷àåâ ïðè èñïîëüçîâàíèè ð÷ÎÁ-1 è â 85% ñëó÷àåâ ïðè àóòîïëàñòèêå.  îñòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ïîòðåáîâàëîñü äîïîëíèòåëüíîå îïåðàòèâíîå âìåøàòåëüñòâî. Ñëåäîâàòåëüíî, àâòîðû íå îáíàðóæèëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé ðàçíèöû â
êëèíè÷åñêèõ èñõîäàõ ëå÷åíèÿ äàííûõ ãðóïï
áîëüíûõ. Îäíàêî, â ãðóïïå ñ èñïîëüçîâàíèåì
àóòîòðàíñïëàíòàòîâ 20% ïàöèåíòîâ èñïûòûâàëè õðîíè÷åñêèå áîëåâûå îùóùåíèÿ â ìåñòå çàáîðà êîñòíîé òêàíè. Íà îñíîâàíèè ïðîâåä¸ííîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ FDA ïðèçíàëî â
2001 ã. ð÷ÎÁ-1 ïðåïàðàòîì, ÿâëÿþùèìñÿ àëüòåðíàòèâîé àóòîòðàíñïëàíòàòàì â ñèòóàöèÿõ, êîãäà
çàáîð ñîáñòâåííûõ òêàíåé ïàöèåíòà çàòðóäí¸í
ëèáî, êîãäà àëüòåðíàòèâíûå ìåòîäû ëå÷åíèÿ íå
ïðèâîäÿò ê óñïåõó [21, 24]. Îá óñïåøíîì ïðèìåíåíèè ð÷ÎÁ-1 â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ñîîáùèëè â ñâîþ î÷åðåäü R.G.T. Geesink ñ ñîàâòîðàìè
[26], M. Pecina ñ ñîàâòîðàìè [45].
Òàêèì îáðàçîì, çàâåðøàÿ îáçîð, ìîæíî óòâåðæäàòü, ÷òî ñ îòêðûòèåì ÊÌÁ, èõ ðàñøèôðîâêîé, ñèíòåçîì è êëèíè÷åñêîé àïðîáàöèåé ìèðîâàÿ íàóêà
ñäåëàëà åù¸ îäèí âàæíûé øàã â îñòåîëîãèè è â
ïîëó÷åíèè íîâîé ðàçíîâèäíîñòè ëåêàðñòâåííûõ
ñðåäñòâ, ñïîñîáíûõ ñíèçèòü òðàâìàòè÷íîñòü (îòêàç
îò àóòîïëàñòèêè, íàïðèìåð) è çíà÷èòåëüíî ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü õèðóðãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ðÿäà
çàáîëåâàíèé è ïîâðåæäåíèé îïîðíî-äâèãàòåëüíîé
ñèñòåìû. Äîñòèãíóòûå â èçó÷åíèè äàííîé ïðîáëåìû óñïåõè, êàê è ðåçóëüòàòû ïðàêòè÷åñêîãî âíåäðåíèÿ ÊÌÁ, áåçóñëîâíî, ñëóæàò âåñüìà ïåðñïåêòèâíîé îñíîâîé äëÿ å¸ äàëüíåéøåãî ðàçâèòèÿ. Ïðèõîäèòñÿ ëèøü ñîæàëåòü, ÷òî îòå÷åñòâåííàÿ íàóêà
ïîêà íå ïðîÿâëÿåò ê ýòîé òåìå äîëæíîãî èíòåðåñà,
íåñìîòðÿ íà, êàçàëîñü áû, å¸ áîëüøóþ ïðèêëàäíóþ è ñîöèàëüíóþ çíà÷èìîñòü.
Ëèòåðàòóðà
1. Aldinger G. Bone morphogenetic protein: a review /
G. Aldinger, G. Herr, W. Kusswetter et al. // Int.
Orthop. – 1991. – Vol. 15, N 3. – P. 169–177.
2. Andrades J.A. A modified rhTGF-beta1 and rhBMP-2
are effective in initiating a chondro-osseous
differentiation pathway in bone marrow cells cultured
in vitro / J.A. Andrades, B. Han, M.E. Nimni et al. //
Connect.Tissue Res. – 2003. – Vol. 44, N 3-4. –
P. 188-197.
3. Bauer F.C.N. Human osteosarcoma derived soluble
bone morphogenetic protein / F.C.N. Bauer,
M.R. Urist // Clin. Orthop. – 1981. – N 154. –
P. 219–295.
4. Bauer T.W. Bone graft materials / T.W. Bauer,
G.F. Muschler // Clin.Orthop. – 2000. – N 371. –
P. 10–27.
5. Blokhuis T.J. Biomechanical and histological aspects of
fracture healing, stimulated with osteogenic protein-1 /
T.J. Blokhuis, F.C. den Boer, J.A. Bramer et al. //
Biomaterials – 2001. – Vol. 22, N 7. – P.725–730.
6. Bostrom M.P.G. The use of bone morphogenetic
protein-2 in the rabbit ulnar nonunion model /
M.P.G. Bostrom, J.M. Lane, E. Tomin et al. // Clin. Orthop.
– 1996. – N 327. – P.272–282.
7. Bouxsein M.L. A single injection of rhBMP-2 enhances
fracture healing in a rabbit ulnar osteotomy model /
52
1(34) – 2005
M. Bouxsein, D.D“Augusta, C. Blake et al. // Trans.
Orthop. Res. Soc. – 2000. – Vol. 25. – P. 280.
8. Burkus J.K. Anterior lumbar interbody fusion using
rhBMP-2with tapered interbody cages / J.K. Burkus,
M.F. Gornet, C.A. Dickman, T.A. Zdeblick //
J. Spinal Disord. Tech. – 2002. – Vol. 15, N 5. –
P. 337–349.
9. Burkus J.K. Is INFUSE bone graft superior to autograft
bone? An integrated analysis of clinical trials using
the LT-CAGE lumbar tapered fusion device /
J.K. Burkus, S.E. Heim, M.F. Gornet, T.A. Zdeblick
// J. Spinal Disord.Tech. – 2003. – Vol. 16, N 2. –
P. 113–122.
10. Iwata H. Protein polysaccharide of bone morphogenetic
matrix / H. Iwata, M.R. Urist // Clin. Orthop. – 1972.
– N 87. – P.257–274.
11. Chen X. Osteogenic protein-1 induced bone formation
in an infected segmental defect in the rat femur /
X. Chen, L.S. Kidder, W.D. Lew // J. Orthop. Res.
– 2002. – Vol. 1. – P. 142–150.
12. Cook S.D. In vivo evaluation of recombinant human
osteogenic protein (rhOP-1) implants as a bone graft
substitute for spinal fusions / S.D. Cook, J.E. Dalton,
E.H. Tan et al. // Spine. – 1994. – Vol. 19, N 9. –
P. 1655–1663.
13. Cook S.D. Recombinant human bone morphogenetic
protein-7 induces healing in a canine long bone
segmental defect model / S.D. Cook, G.C. Baffes,
M.W. Wolfe et al. // Clin.Orthop. – 1994. – N 301.
– P. 302–312.
14. Cook S.D. The effect of recombinant human osteogenic
protein-1 on healing of large segmental bone defects
/ S.D. Cook, G.C. Baffes, M.W. Wolfe et al. // J. Bone
Joint Surg. – 1994. – Vol. 76-A, N 7. – P. 827–
838.
15. Cook S.D. Recombinant human ostrogenic protein-1
(rhOP-1) heals segmental defects in nonhuman primates
/ S.D. Cook, M.W. Wolfe, S.L. Salkeld, D.C. Rueger
// J.Bone Joint Surg. – 1995. – Vol. 77-A, N 6. –
P. 734–750.
16. Cook S.D. Osteogenic protein-1. Biology and
application. / S.D. Cook, D.C. Rueger // Clin. Orthop.
– 1996. – N 324. – P. 29–38.
17. Cook S.D. Strut allograft healing to the femur with
recombinant human osteogenic protein-1 / S.D. Cook,
R.L. Barrack, M. Santman et al. // Clin. Orthop. –
2000. – N 381. – P. 47–57.
18. Cook S.D. Repair of articular cartilage defects with
osteogenic protein-1 (BMP-7) in dogs / S.D. Cook,
L.P. Patron, S.L. Salkeld, D.C. Rueger // J. Bone Joint
Surg. – 2003. – Vol. 85-A, Suppl. 3. – P. 116–123.
19. den Boer T.C. Effect of recombinant human osteogenic
protein-1 on the healing of freshly closed diaphyseal
fracture / T.C. den Boer, J.A. Bramer, T.J. Blokhuis
et al. // Bone – 2002. – Vol. 31, N 2. – P. 158–
164.
20. Einhorn T.A. Enhancement of experimental fracture
healing with a local percutaneus injection of rhBMP-2
/ T.A. Einhorn, R.J. Majeska, G. Oloumi et al. //
Amer. Acad. Orthop. Surg. Ann. Meet. – 1997. –
Vol. 64. – P. 216.
21. Einhorn T.A. Clinical applications of recombinant
human BMPs: early experience and future development
/ T.A. Einhorn // J. Bone Joint Surg. – 2003. –
Vol. 85-A, Suppl. 3. – S. 82–88.
22. Einhorn T.A. A single percutaneous injection of
recombinant human bone morphogenetic protein-2
accelerates fracture repair / T.A. Einhorn, R.J. Majeska,
A. Mohaideen et al. // J. Bone Joint Surg. – 2003. –
Vol.85-A, N 10. – P. 1425–1435.
23. Fischgrund J.S. Augmentation of autograft using
rhBMP-2 and different carrier media in the canine spinal
fusion model / J.S. Fischgrund, S.B. James,
M.C. Chabot et al. // J. Spinal Disord. – 1997. –
Vol. 10, N 6. – P. 467–472.
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
ÐÎÑÑÈÈ
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
24. Friedlaender G.E. Osteogenic protein-1 (bone
morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial
nonunions / G.E. Friedlaender, C.R. Perry, J.D. Cole,
S.D. Cook et al. // J. Bone Joint Surg. – 2001. –
Vol. 83-A, Suppl. 1, Part 2. – S. 151–158.
25. Gazzero E. Bone morphogenetic proteins induce the
expression of noggin, which limits their activity in
cultured rat osteoblasts / E. Gazzero, V. Gangji,
E. Canalis // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 102,
N 12. – P. 2106–2114.
26. Geesink R.G.T. Osteogenic activity of OP-1 bone
morphogenetic protein (BMP-7) in human fibular defect
/ R.G.T. Geesink, N.H.M. Hoefnagels, S.K. Bulstra /
/ J. Bone Joint Surg. – 1999. – Vol. 81-B, N 4. –
P.710–718.
27. Govender S. Recombinant human bone morphogenetic
protein-2 for treatment of open tibial fractures: a
prospective, controlled, randomized study of four
hundred and fifty patients // S. Govender, C. Csimma,
H.K. Genant et al. // J. Bone Joint Surg. – 2002. –
Vol. 84-A, N 12. – P. 2123–2134.
28. Hanamura H. Solubilized bone morphogenetic protein
(BMP) from mouse osteosarcoma and rat demineralized
bone matrix / H. Hanamura, Y. Higuchi, M. Nakagawa
et al. // Clin. Orthop. – 1980. – N 148. – P. 281–
290.
29. Hollinger J. Factors for osseous repair and delivery:
part I / J. Hollinger // J. Craniofac. Surg. – 1993.
– Vol. 4, N 2. – P. 102–108.
30. Holliger E.H. Morphology of the lumbar intertransverse
process fusion mass in the rabbit model: a comparison
between two bone graft materials – rhBMP-2 and
autograft / E.H. Holliger, R.H. Trawick, S.D. Boden,
W.C. Hutton // J. Spinal Disord. – 1996. – Vol. 9,
N 2. – P. 125–128.
31. Israel D.I. Expression and characterization of bone
morphogenetic protein-2 in Chinese hamster ovary cells
/ D.I. Israel, J. Nove, K.M. Kerns et al. // Growth
Factors – 1992. – Vol. 7, N 2. – P. 139–150.
32. Israel D.I. Heterodimeric bone morphogenetic proteins
show enhanced activity in vitro and in vivo / D.I. Israel,
J. Nove, K.M. Kerns et al. // Growth Factors. – 1996.
– Vol. 13, N 3-4. – P.291-300.
33. Johnson E.E. Bone morphogenetic protein
augmentation grafting of resistant femoral nonunions.
A preliminary report / E.E. Johnson, M.R. Urist,
G.A. Finerman // Clin.Orthop. – 1988. – N 230. –
P. 257–265.
34. Johnson E.E. Distal metaphyseal tibial nonunion.
Deformity and bone loss treated by open reduction,
internal fixation, and human bone morphogenetic
protein (hBMP) / E.E. Johnson, M.R. Urist,
G.A. Finerman // Clin.Orthop. – 1990. – N 250. –
P. 234–240.
35. Johnson E.E. Resistant nonunions and partial or
complete segmental defects of long bones. Treatment
with implants of a composite of human bone
morphogenetic protein (BMP) and autolyzed, antigenextracted, allogenic (AAA) bone / E.E. Johnson,
M.R. Urist, G.A. Finerman // Clin. Orthop. – 1992.
– N 272. – P. 229–237.
36. Johnson E.E. Human bone morphogenetic protein
allografting for reconstruction of femoral nonunion /
E.E. Jonson, M.R. Urist // Clin. Orthop. – 2000. –
N 371. – P. 61–74.
37. Keating J.F. Substitutes for autologous bone graft in
orthopaedic trauma / J.F. Keating, M.M. Mcqueen /
/ J. Bone Joint Surg. – 2001. – Vol. 83-B, N1. –
P. 3–8.
38. Khan S.N. Bone growth factors / S.N. Khan,
M.P.G. Bostrom, S.M. Lane // Orthop. Clin. North. Am.
– 2000. – Vol. 31, N 3. – P. 375–387.
39. Lane J.M. Bone marrow and recombinant human bone
morphogenetic protein-2 in osseous repair / J.M. Lane,
A.W. Yasko, E. Tomin et al. // Clin. Orthop. – 1999.
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
– N 361. – P. 216–227.
40. Lane J.M. BMPs: Why are they not in everyday use? /
J.M. Lane // J. Bone Joint Surg. – 2001. – Vol. 83-A,
Suppl. I, Part II. – S. 161–163.
41. Lieberman J.R. The role of growth factors in the repair
of bone. Biology and clinical applications /
J.R. Lieberman, A. Daluiski, T.A. Einhorn // J. Bone
Joint Surg. – 2002. – Vol. 84-A, N 6. – P. 1032–
1044.
42. Lou E. Bone morphogenetic proteins: an overview of
therapeutic application / E. Lou // Orthopedics. –
2001. – Vol. 24, N 5. – P. 504–509.
43. Ludwig S.C. Osteoinductive bone graft substitutes for
spinal fusion / S.C. Ludwig, S.D. Boden // Orthop.
Clin. North. Am. – 1999. – Vol. 30, N 4. – P. 635–
645.
44. Muschler G. Evaluation of human bone morphogenetic
protein-2 in canine spinal fusion model / G. Muschler,
A. Hyodo, T. Manning // Clin. Orthop. – 1994. –
N 308. – P. 229-240.
45. Pecina M. Orthopaedic applications of osteogenic
protein-1 (BMP-7) / M. Pecina, L.R. Giltaij, S. Vukicevic
// Int.Orthop. – 2001. – Vol. 25, N 4. – P. 203–
208.
46. Poplich L.S. Critical and noncritical size defect healing
with osteogenic protein-1 / L.S. Poplich, S.L. Salkeld,
D.C. Rueger et al. // Trans. Orthop. Res. Soc. – 1997.
– Vol. 22. – P. 600.
47. Reddi A.H.Bone morphogenetic proteins: from basic
science to clinical application / A.H. Reddi // J. Bone
Joint Surg. – 2001. – Vol. 83-A, N 1. – P. 1–6.
48. Riedel G.E. Clinical evaluation of rhBMP-2/ACS in
orthopedic trauma. A progress report / G.E. Riedel,
A. Valentin-Opran // Orthopedics. – 1999. – Vol. 22,
N 6. – P. 663–665.
49. Riley E.H. Bone morphogenetic protein-2. Biology and
applications / E.H. Riley, J.M. Lane, M.R. Urist et al.
// Clin.Ortop. – 1996. – N 324. – P. 39–46.
50. Sakou T. Bone morphogenetic proteins: from basic
studies to clinical approaches / T. Sakou // Bone. –
1998. – Vol. 22, N 6. – P. 591–603.
51. Salkeld S.L. The effect of osteogenic protein-1 on the
healing of segmental bone defects treated with autograft
or allograft bone / S.L. Salkeld, L.P. Patron,
R.L. Barrack, S.D. Cook // J. Bone Joint Surg. – 2001.
– Vol. 83-A, N 6. – P. 803–816.
52. Sampath T.K. Recombinant human ostrogenic protein1 (hOP-1) induces new bone formation in vivo with a
specific activity comparable with natural bovine
osteogenic protein and stimulates osteoblast
proliferation and differentiation in vivo / T.K. Sampath,
J.C. Maliakal, P.V. Hauschka et al. // J. Biol. Chem.
– 1992. – Vol. 267, N 28. – P. 20352–20362.
53. Sandhu H.S. Evaluation of rhBMP-2 with an OPLA
carrier in a canine postero-lateral (transverse process)
spinal fusion model / H.S. Sandhu, L.E. Kanim,
J.M. Kabo, J.M. Toth // Spine. – 1995. – Vol. 20.
– P. 2669–2682.
54. Sandhu H.S. Bone grafting for spinal fusion /
H.S. Sandhu, H.S. Grewal, H. Parvataneni // Orthop.
Clin. North. Am. – 1999. – Vol. 30, N 4. – P. 685–
698.
55. Schimandle J.H. Experimental spinal fusion with
recombinant human bone morphogenetic protein-2 /
J.H. Schimandle, S.D. Boden, W.C. Hutton // Spine.
– 1995. – Vol. 20, N 12. – P. 1326–1337.
56. Sciadini M.F. Evaluation of recombinant human bone
morphogenetic protein-2 as a bone-graft substitute in
a canine segmental defect model / M.F. Sciadini,
K.D. Johnson // J. Orthop. Res. – 2000. – Vol. 18,
N 3. – P. 289–302.
57. Urist M.R. Bone: formation by autoinduction /
M.R. Urist // Science. – 1965. – Vol. 150. – P. 893–
899.
58. Urist M.R. Bone morphogenic protein / M.R. Urist,
ÐÎÑÑÈÈ
1(34) – 2005
53
ÎÁÇÎÐÛ È ÐÅÖÅÍÇÈÈ
B.S. Strates // J. Dental. Res. – 1971 . – Vol. 50,
Suppl. 6. – P. 1392–1406.
59. Urist M.R. Inductive substrates for bone formation /
M.R. Urist, T.A. Dowell, P.H. Hay, B.S. Strates // Clin.
Orthop. – 1968. – N 59. – P. 59–96.
60. Urist M.R. Solubilized and insolubilized bone
morphogenetic protein / M.R. Urist, A. Mikulski,
A. Lietz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA – 1979. –
Vol. 76. – P. 1828–1832.
61. Urist M.R. Bone morphogenetic protein induced bone
formation and the bone- bone marrow consortium
M.R. Urist // Bone Transplantation. –Berlin, 1989.
– Ð.185–197.
62. Vaccaro A.R. The use of biologic materials in spinal
fusion / A.R. Vaccaro, A.D. Sharan, R.S. Tuan et al.
// Orthopedics – 2001. – Vol. 24, N 2. – P. 191–
197.
63. Vaccaro A.R. Bone grafting alternatives in spinal surgery
/ A.R. Vaccaro, K. Chiba, J.G. Heller et al. // Spine.
– 2002. – Vol. 2, N 3. – P. 206–215.
64. Valentin-Opran A. Clinical evaluation of recombinant
human bone morphogenetic protein-2 / A. ValentinOpran, J. Wozney, C. Csimma et al. // Clin.Orthop.
– 2002. – N 395. – P. 110–120.
65. Viljanen V.V. Allogeneic and xenogeneic bone
morphogenetic protein in skeletal reconstruction /
V.V. Viljanen // Acta Universitatis Tamperenis.– 1997.
– Vol. 562.– P. 131.
66. Wang E.A. Purification and characterization of other
distinct bone-inducing factors / E.A.Wang, V. Rosen,
P. Cordes et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1988.
– Vol. 85. – P. 9484–9488.
67. Wang E.A. Recombinant human bone morphogenetic
protein induces bone formation / E.A. Wang, V. Rosen,
J.S. D’Alessandro et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
– 1990. – Vol. 87. – P. 2220–2224.
68. Welch R.D. Effect of recombinant human bone
morphogenetic protein-2 on fracture healing in a goat
tibial fracture model / R.D. Welch, A.L. Jones,
R.W. Bucholz et al. // J. Bone Miner. Res. – 1998. –
Vol. 13. – P. 1483–1490.
69. Wippermann B. The resorbable calcium phosphate
cement alpha BSM in a sheep tibia segmental defect /
B. Wippermann, F. den Boer, H. Schratt et al. // Trans.
Orthop. Res. Soc. – 1999. – Vol. 24. – P. 525.
70. Wozney J.M. Novel regulators of bone formation:
molecular clones and activities / J.M. Wozney,
V. Rosen, A.J. Celeste et al. // Science. – 1988. –
Vol. 242. – P. 1528–1534.
71. Wozney J.M. Bone morphogenetic protein and bone
morphogenetic protein gene family in bone formation
and repair / J.M. Wozney, V. Rosen // Clin. Orthop.
– 1998. – N 346. – P. 26–37.
72. Wozney J.M. Overview of bone morphogenetic proteins
/ J.M. Wozney // Spine. – 2002. – Vol. 27, Suppl. I.
– S. 2–8.
73. Wu Z. Separation and purification of porcine bone
morphogenetic protein / Z. Wu, X. Hu // Clin.
Orthop. – 1988. – N 230. – P. 229–236.
74. Yasko A.W. The healing of segmental bone defects,
induced by recombinant human bone morphogenetic
protein (rhBMP-2) / A.W. Yasko, J.M. Lane,
E.J. Fellinger et al. // J. Bone Joint Surg. – 1992. –
Vol. 74-A, N 5. – P. 659–671.
75. Yoon S.T. Osteoinductive molecules in orthopaedics:
basic science and preclinical studies / S.T. Yoon,
S.D. Boden // Clin.Orthop. – 2002. – N 395. –
P. 33–43.
76. Zdeblick T.A. Cervical interbody fusion cages. An animal
model with and without bone morphogenetic protein /
T.A. Zdeblick, A.J. Ghanayem, A.J. Rapoff et al. //
Spine. – 1998. – Vol. 23, N 6. – P. 758–766.
.
54
1(34) – 2005
ÒÐÀÂÌÀÒÎËÎÃÈß
È
ÎÐÒÎÏÅÄÈß
ÐÎÑÑÈÈ
Скачать