012460 Предметом настоящего изобретения является лекарство для... обеспечивающее постепенное или единовременное сокращение сопутствующего злоупотребления алко-

012460
Предметом настоящего изобретения является лекарство для лечения хронической зависимости,
обеспечивающее постепенное или единовременное сокращение сопутствующего злоупотребления алкоголем и табаком, в особенности зависимости в форме срывов, вызывающих рецидивы.
Настоящее изобретение, в частности, относится к лекарству для лечения хронической зависимости
в виде двух различных форм для введения, обеспечивающих усовершенствованное лечение хронической
зависимости в случае злоупотребления алкоголем или табаком, в особенности зависимости в форме срывов, вызывающих рецидивы.
Предметом настоящего изобретения также является лекарство для лечения хронической зависимости, обеспечивающее постепенное или единовременное сокращение сопутствующего злоупотребления
алкоголем и табаком, в особенности зависимости в форме срывов, вызывающих рецидивы, в результате
применения которого не происходит серьезное снижение работоспособности или социальной активности
пациента.
Дополнительным предметом настоящего изобретения является способ лечения с целью постепенного или единовременного сокращения сопутствующего злоупотребления алкоголем и табаком, в особенности зависимости в форме срывов, вызывающих рецидивы.
Кроме того, предметом изобретения является такой способ лечения, осуществляемый в виде двух
стадий, за счет чего возможно, с одной стороны, противодействовать основной зависимости от алкоголя
и/или табака, а, с другой стороны, срывам, возникающим на фоне такой зависимости, с использованием
различных принципов терапии.
В последнее время в области фармакологии все большее внимание уделялось комплексу симптомов
зависимости от определенных веществ и на молекулярном уровне было дано объяснение множеству связанных с такой зависимостью поведенческих феноменов, которые до настоящего времени не находили
удовлетворительного объяснения. В качестве основы для объяснения поведения, обнаруживающего
склонность к зависимости, в настоящее время рассматриваются нейротрансмиттеры, их связывание с
нейронными рецепторами и модулирование проводимости, происходящее вследствие такого взаимодействия.
В течение сравнительно долгого времени в концепциях фармакологической модели поведения, обнаруживающего склонность к зависимости, почти исключительное внимание уделялось допаминэргической системе. В качестве гипотетически обобщенной основы поведения с преобладанием склонности к
злоупотреблению в более широком смысле, т.е. форм поведения, не связанных с потреблением какихлибо веществ, по аналогии с «синдромом дефицита серотонина», служащего для объяснения депрессии и
насильственных действий, была даже сформулирована модель «синдрома дефицита допамина». Лишь
второстепенное внимание уделялось адренергической и серотонинергической проводящим системам, в
особенности применительно к депрессии и поведению, обнаруживающему склонность к зависимости.
Тем не менее, за последнее время значительно укрепилась точка зрения, отводящая второстепенную
роль адренергической и серотонинергической проводящим системам в том, что касается пристрастия к
алкоголю и табачным изделиям. Существенное влияние на такое более глубокое понимание оказало обсуждение роли пресинаптических никотиновых рецепторов, естественным лигандом которых является
нейротрансмиттер ацетилхолин. Пресинаптические ацетилхолинергические рецепторы играют роль ауторецепторов в холинергических системах, иными словами, они блокируют дальнейшее высвобождение
ацетилхолина, как только его концентрация в синапсе достигает предельной величины. Тем не менее,
никотиновые ауторецепторы обнаружены в допаминэргической, адренергической и серотонинергической проводящих системах, в которых они аналогичным образом модулируют высвобождение соответствующих нейротрансмиттеров, как только с ними связывается ацетилхолин, никотин или другой лиганд.
Таким образом, нейронные никотиновые рецепторы связывают холинергическую проводящую систему с проводящими системами, использующими в качестве веществ-посредников допамин, норэпинэфрин или серотонин. В связи с этим вполне правдоподобно предположить, что повышение холинергического тонуса, которое может быть достигнуто за счет применения лекарственных средств, повышающих
концентрацию ацетилхолина путем увеличения его высвобождения либо ингибирования распадающегося фермента ацетилхолинестеразы, также должно опосредованно через никотиновые рецепторы влиять
на эмоциональные состояния и пристрастие к алкоголю и/или никотину.
С учетом выполняемой нейронными никотиновыми рецепторами роли синапсов между проводящими системами, использующими различные нейротрансмиттеры, также требует переоценки известный
факт, согласно которому алкоголики и так называемые «пьющие, относящиеся к группе высокого риска», которые, несмотря на то, что они не отвечают всем критериям алкоголизма согласно действующим в
настоящее время схемам Международной классификации болезней (ICD-10), тем не менее, постоянно
превышают соответствующие предельные нормы, установленные Международной организацией здравоохранения, почти всегда одновременно являются и активными курильщиками. Согласно современным
знаниям злоупотребление алкоголем и/или никотином в значительной мере является следствием общего
фундаментального разрегулирования нейронных никотиновых рецепторов.
Несмотря на совместное действие, которое злоупотребление алкоголем и/или никотином оказывает
на нейронные никотиновые рецепторы, эффект прямого и продолжительного взаимного замещения алко-1-
012460
голя и никотина не был доказан ни на экспериментальной модели на животных, ни на примере поведения
людей со склонностью к злоупотреблению. Фармакологическое применение никотина, т.е. чрескожным
путем в виде жевательной резинки или, например, с использованием ингалятора в целом в пренебрежимо
малой степени сказывается на злоупотреблении алкоголем.
В тоже время, общеизвестно, что отказ от алкоголя может как положительным, так и отрицательным образом сказываться на сопутствующей злоупотреблению алкоголем привычке курить.
Данный феномен объясняется тем, что никотиновые рецепторы действуют не как простые переключатели "включено-выключено", а в силу своей молекулярной структуры подвержены так называемому аллостерическому модулированию. Аллостерическое модулирование означает, что реакция на связывание лиганда зависит от мгновенной конфигурации рецептора, которая, в свою очередь, зависит от лигандов, осуществляющих связывание на других участках.
Кроме того, существующие способы фармакологической борьбы с рецидивами обеих форм зависимости, в частности применяемые для борьбы с курением никотиновые пластыри или никотиновые жевательные резинки и применяемые для борьбы со злоупотреблением алкоголем акампросат или налтрексон, отличаются крайне низкой эффективностью. Нормой являются рецидивы курения или употребления
алкоголя или сопутствующего злоупотребления, происходящие в течение первых недель и месяцев после
отказа. Обычно рецидивы имеют место в рамках так называемых «срывов», означающих неспособность
противостоять внезапно возникающей сильной тяге к определенному веществу на фоне контролируемой
в остальное время тяги. Такие срывы провоцируются стрессом, социальными раздражителями, видом
или запахом алкогольных напитков или табачного дыма и т.п.
В связи с этим на первый взгляд представляется возможным бороться с острой тягой, возникающей
в рамках абстиненции с использованием фармакологических средств, путем быстрого введения дополнительной дозы соответствующего агента, задерживающего рецидив, например путем применения по мере
необходимости содержащей никотин жевательной резинки в дополнение к вводимой чрескожно базовой
дозе никотина. Тем не менее, специалистам в данной области технике известно, что данный путь ни в
коем случае не предвещает успеха, а потенциально усиливает зависимость и возможно даже опасен. Таким образом, никотин, быстро попавший в центральную нервную систему, в значительной степени снижает чувствительность никотиновых рецепторов, находящихся там от нескольких секунд до нескольких
минут. По этой причине курение, в процессе которого никотин попадает в головной мозг быстрее, чем
внутривенным путем, вызывает зависимость, тогда при чрескожном введении никотина его концентрация в головном мозге увеличивается значительно медленнее и он обладает сравнительно невысоким потенциалом вызывать зависимость.
Таким образом, в результате применения этого на первый взгляд вполне убедительного терапевтического подхода лишь произошла бы замена зависимости от табачных изделий зависимостью от содержащего никотин средства, вызывающего абстиненцию. Аналогичные выводы также можно сделать в
отношении лечения алкогольной зависимости.
Несмотря на то что комбинированное лечение злоупотребления алкоголем и/или табаком путем
воздействия на никотиновые рецепторы было бы исключительно желательным с медицинской точки
зрения, до настоящего времени такого лечения не существовало. В частности, для лечения «срывов» под
влиянием тяги к алкоголю и/или табаку не существует даже отдаленно удовлетворяющих требованиям
фармакологических средств.
Тем не менее, в свете вышеизложенного было неожиданно для специалистов в данной области техники установлено, что двухкомпонентная терапия тяги к алкоголю и/или табаку все же возможна при
том условии, что, по меньшей мере, лечение остро проявляющихся срывов под влиянием тяги к алкоголю и/или табаку осуществляется с использованием действующего вещества галантамина или одной из
его фармакологически приемлемых солей.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание лекарства для лечения зависимости от алкоголя и/или табака, в особенности с целью осуществления двухкомпонентной терапии для
лечения тяги к алкоголю и/или табаку.
Лекарство согласно изобретению представляет собой сочетание двух форм, одна из которых обеспечивает непрерывную доставку в организм пациента по меньшей мере одного модулятора никотиновых
рецепторов, а другая обеспечивает быстрое попадание галантамина или одной из его фармакологически
приемлемых солей в центральную нервную систему.
Форма, обеспечивающая непрерывную доставку модулятора или модуляторов никотиновых рецепторов, служит основой для лечения тяги к алкоголю и/или никотину. Форма, обеспечивающая быстрое
попадание галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей в центральную нервную
систему, позволяет лечить тягу к алкоголю и/или никотину, внезапно возникающую вопреки основной
терапии.
Модулятор никотиновых рецепторов, содержащийся в форме, обеспечивающей непрерывную доставку такого модулятора или таких модуляторов, предпочтительно выбирают из группы, включающей
галантамин, фармакологически приемлемые соли галантамина, никотин и фармакологически приемлемые соли никотина. Особо предпочтительным для формы, обеспечивающей непрерывную доставку мо-2-
012460
дулятора, является галантамин.
Форма, непрерывно высвобождающая модулятор или модуляторы, может содержаться в подкожном имплантате или в препарате для внутримышечных инъекций, обладающем эффектом депо длительного действия. Приемлемыми препаратами для внутримышечных инъекций, обладающими эффектом
депо длительного действия, являются, например, суспензии микрокапсул, содержащие модулятор(-ы)
никотиновых рецепторов. Особо предпочтительными формами для непрерывной доставки являются чрескожные терапевтические системы.
Скорость доставки у формы, непрерывно высвобождающей модулятор или модуляторы никотиновых рецепторов, составляет от 10 до 25 мг галантамина или одной из его фармакологически приемлемых
солей или от 5 до 50 мг никотина или одной из его фармакологически приемлемых солей в сутки.
Форма, обеспечивающая быстрое попадание галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей в центральную нервную систему, содержит от 1 до 5 мг галантамина или, по меньшей
мере, его фармакологически приемлемую соль.
Приемлемыми в качестве форм, обеспечивающих быстрое попадание галантамина или одной из его
фармакологически приемлемых солей в центральную нервную систему, являются твердые биологически
совместимые матрицы, способные быстро распадаться в слюне, например в форме почтовой марки или
растворы для закапывания, или распыления в полость носа, или приема через ротовую полость.
Растворы для введения через полость носа или трансбуккального введения могут содержаться в
гибких пластиковых контейнерах емкостью от 1 до 5 мл, предназначенных для распыления или закапывания в нос и снабженных наконечниками соответствующей формы.
Согласно изобретению комбинированную терапию для лечения поведения, обнаруживающего
склонность к зависимости, предпочтительно осуществляют таким образом, что в процессе лечения основной тяги к алкоголю и/или никотину при помощи формы, обеспечивающей медленную и непрерывную доставку галантамина, создают определенную, максимально равномерную концентрацию галантамина в центральной нервной системе. Согласно изобретению для лечения тяги к алкоголю и/или никотину, которая, тем не менее, внезапно возникает в процессе такой основной терапии, применяют исключительно галантамин или одну из его фармакологически приемлемых солей таким образом, чтобы обеспечить быстрое всасывание галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей через слизистую оболочку ротовой полости или носа.
Галантамин
(4а,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-[6Н]-бензофуро-[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол) выпускается в виде таблеток и питьевых растворов для лечения болезни Альцгеймера под
коммерческим названием Reminyl®. Галантамин модулирует нейронные никотиновые рецепторы посредством двух различных механизмов: косвенно за счет повышения синаптической концентрации ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинестеразы и непосредственно в качестве так называемого
лиганда с аллостерически потенцирующим действием (APL).
В принципе известно применение галантамина или его фармакологически приемлемых кислых солей в качестве средства борьбы с тягой к определенным веществам. Его применение для лечения злоупотребления алкоголем раскрыто в описании патента ФРГ DE 4010079. Содержащие галантамин чрескожные терапевтические системы также известны из патента ФРГ DE 4301783. В результате применения такой чрескожной терапевтической системы в ходе клинического исследования в качестве единственного средства лечения рецидивирующих алкоголиков снизилось потребление алкоголя во время рецидива, однако ускорилось появление рецидива по сравнению с плацебо. Из этого следует, что применение исключительно чрескожно вводимого галантамина для лечения таких пациентов не является оптимальным решением.
Применение галантамина или его фармакологически приемлемых кислых солей в качестве средства
борьбы с потреблением никотина заявлено в патенте ФРГ DE 4301782. В упомянутом выше клиническом
исследовании указано, что в случае испытуемых, также являвшихся курильщиками, было отмечено сравнительно небольшое снижение потребление табачных изделий, которое, однако, произошло лишь спустя
несколько недель после начала лечения с использованием исключительно чрескожно вводимого галантамина. Применение исключительно чрескожно вводимого галантамина также не представляется оптимальным способом для достижения цели лечения.
Ни в одном из вышеупомянутых документов не упоминается о применении галантамина в виде лекарственной формы, быстро проникающей в головной мозг, с целью предотвращения или лечения срывов, возникающих на фоне длительной терапии галантамином или другим веществом, изменяющим состояние тяги к алкоголю. Напротив, в данных документах галантамин описан и заявлен исключительно с
акцентом на его применимость в ходе длительной терапии, в особенности с использованием лекарственных форм замедленного действия.
В медицинской практике способ лечения тяги к определенным веществам осуществляют таким образом, что пациента, страдающего клинической зависимостью от алкоголя при продолжающемся потреблении алкоголя, алкоголика на стадии прохождения курса абстинентной терапии или после его завершения или пациента, злоупотребляющего алкоголем с точки зрения критериев ВОЗ, при этом пациенты, входящие в любую из перечисленных групп, возможно, также потребляют табачные изделия, подвер-3-
012460
гают основной терапии с использованием никотинового агониста независимо оттого, потреблял ли соответствующий пациент табачные изделия на момент начала терапии. Основную терапию предпочтительно
осуществляют при помощи содержащей галантамин чрескожной терапевтической системы, высвобождающей от 10 до 25 мг галантамина в сутки, однако она также может осуществляться с использованием
подкожных имплантатов или препаратов для внутримышечных инъекций с эффектом депо длительного
действия, обладающих соответствующей скоростью доставки действующего вещества. Специалистам в
данной области техники известны вводимые в виде инъекций суспензии микроинкапсулированного действующего вещества, в особенности применяемого в сочетании с психофармакологическими веществами, например, в виде композиций микрочастиц по патенту США US 6264987 или заявке WO 00/35423.
Также известны, например, из патента США US 6312708 биологически совместимые распадающиеся
подкожные имплантаты.
В качестве альтернативы основную терапию также осуществляют с использованием выпускаемых
промышленностью чрескожных терапевтических систем, содержащих никотин. Чрескожные терапевтические системы, содержащие никотин в качестве единственного действующего вещества для борьбы с
потреблением табака, описаны, например, в патенте ФРГ DE 3629304 или патенте США US 4597961.
Приемлемыми с точки зрения настоящего изобретения также являются чрескожные терапевтические
системы по заявке WO 01/80837, содержащие сочетания никотина или его солей, необязательно, с дополнительным использованием веществ, обладающих никотиновым действием, таких как лобелия или
сукцинилхолин и соединений, обладающих антидепрессивным действием.
Если пациент, подвергнутый такому лечению, замечает внезапно возникающую тягу к алкоголю
и/или табачным изделиям или находится на грани попадания в ситуацию, в которой из опыта следует
ожидать возникновения тяги к алкоголю и/или табачным изделиям, например в случае участия в какихлибо событиях, во время которых окружающие употребляют алкоголь и курят, пациент вводит себе
1-5 мг содержащегося в лекарственной форме галантамина, который при всасывании через слизистую
оболочку оказывает защищающее от возникновения срывов действие, начинающееся через несколько
минут и длящееся 2-3 ч. Важно, чтобы такое быстродействующее лекарство можно было легко носить с
собой и быстро, безболезненно и незаметно применять без посторонней помощи.
Согласно изобретению препарат можно принимать в виде содержащегося в гибком полимерном
контейнере емкостью 1-5 мл раствора для трансбуккального введения через ротовую полость, либо в виде содержащей галантамин твердой биологически совместимой матрицы, быстро растворяющейся в
слюне, например в форме почтовой марки, либо в виде растворов соответствующего состава для распыления или закапывания в нос из гибких пластиковых контейнеров с наконечниками соответствующей
формы, при этом все названные варианты равнозначны. Приемлемыми твердыми формами для трансбуккального введения являются, например, формы, описанные в патенте ФРГ DE 19913731 или патенте ФРГ
DE 19652188. Специалистам в данной области техники также хорошо известны, например, из заявки WO
00/76506 составы, применимые для введения через нос, в частности алкалоиды, такие как морфин.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения тяги к алкоголю и/или никотину путем модулирования нейронных никотиновых
рецепторов, отличающийся тем, что способ осуществляют в две стадии, на которых постоянное лечение
лекарственной формой для введения, непрерывно доставляющей модулятор никотиновых рецепторов,
выбранный из группы, включающей галантамин и фармакологически приемлемые соли галантамина, в
случае появления острой тяги к алкоголю и/или никотину дополняют введением галантамина или его
фармакологически приемлемой соли при помощи формы для введения, обеспечивающей быстрое попадание системы галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей в центральную нервную систему, при этом форму для введения, обеспечивающую быстрое попадание галантамина или фармакологически приемлемой соли галантамина в центральную нервную систему, выбирают из группы,
включающей растворы для трансбуккального введения, растворы для распыления или закапывания, а
форму для введения, непрерывно доставляющую модулятор никотиновых рецепторов, выбирают из
группы, включающей чрескожные терапевтические системы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что форма для введения, непрерывно высвобождающая модулятор или модуляторы никотиновых рецепторов, высвобождает от 10 до 25 мг галантамина или фармакологически приемлемой соли галантамина в сутки.
3. Способ по п.1 или 2 , отличающийся тем, что форма для введения, обеспечивающая быстрое попадание галантамина или фармакологически приемлемой соли галантамина в центральную нервную систему, содержит галантамин или фармакологически приемлемую соль галантамина в количестве от 1 до 5
мг.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что форма для введения, обеспечивающая быстрое попадание
галантамина или фармакологически приемлемой соли галантамина в центральную нервную систему,
представляет собой гибкий пластиковый контейнер емкостью от 1 до 5 мл.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что пластиковый контейнер имеет насадки, через которые рас-4-
012460
твор распыляют или закапывают в нос.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-5-