Особенности вакцин как тест-материала и выбор схемы

Презентация подготовлена при поддержке гранта BII-GAP-20606 по программе
БиоПромышленная Инициатива (BII) Государственного Департамента США
Особенности вакцин
как тест-материала
и выбор схемы доклинического
испытания
Оксана Николаевна Хохлова
Лаборатория биологических испытаний
Филиал института биоорганической химии имени
академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
1
Вакцины – гетерогенный класс
медицинских продуктов, содержащих
иммуногенные вещества, которые
способны вызывать специфический,
активный и защитный иммунитет
хозяина против инфекционного
заболевания
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
2
Product Development
Lead ID &
Optimization
Candidate Evaluation
Toxicology
Discovery
Non-Clinical
Development
Candidate
ТЭМП
Clinical Trials
Phase I
File IND,
First
Human
Dose
Phase II
Phase III
Product
Decision
GLP: Основы доклинических исследований
Market
Launch
Biologic
License
Application
3
1
Лицензированный биологический
продукт должен быть:
• Безопасным: относительно свободным от
опасных/нежелательных эффектов
• Чистым: свободным от посторонних примесей
• Активным: оказывать желаемый эффект
• Единообразным: произведенным в соответствии с GMP
(Good Manufacturing Practices)
GLP: Основы доклинических исследований
ТЭМП
4
Non-Clinical Development
Drug
Discovery
Clinical Trials
Non-Clinical
Development
Phase I
9 Характеристика
продукта
File IND,
First
Phase II
Phase III
Market
Launch
Product
Decision
Human
9 Исследования
иммуногенности
Dose
9 Развитие и совершенствование стратегии
испытаний безопасности
9 Исследования безопасности на животных
(GLP)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
5
Совокупность данных о безопасности
вакцины для инициации клинических
исследований (1)
♦ Характеристика всех используемых
материалов/продуктов
9 чистота, идентичность, активность, пирогенность,
стерильность
♦ Специфичные тесты in vitro, in vivo
♦ Характеристика лота, стабильность
♦ Обоснование выбора адьювантов, потенциация
адьювантом
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
6
2
Совокупность данных о безопасности
вакцины для инициации клинических
исследований (2)
♦ Данные токсичности адьюванта и вакцины (GLP)
9 Локальная толерантность
9 Повторное введение
9 Репродуктивная токсичность
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
7
Потенциальные токсические эффекты
вакцин/адьювантов
Местные реакции
(Локальная толерантность)
‹ Боль, покраснение, отек
‹ Гранулема
‹ Абсцесс
‹ Некроз
‹ Лимфаденопатия
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
8
Потенциальные токсические эффекты
вакцин/адьювантов
Системные реакции
‹ Анафилаксия
‹ Пирогенность
‹ Органоспецифичная токсичность
‹ Тошнота/диарея/недомогание
‹ Иммунотоксичность (выброс цитокинов,
иммуносупрессия, аутоиммунные заболевания)
‹ Тератогенность
‹ Канцерогенность
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
9
3
Non-Clinical Development
Drug
Discovery
Clinical Trials
Non-Clinical
Development
Phase I
9 Характеристика
продукта
File IND,
First
Phase II
Phase III
Market
Launch
Product
Decision
Human
9 Развитие и совершенствование
стратегии
Dose
испытаний безопасности
9 Исследования иммуногенности
9 Исследования безопасности на животных
(GLP)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
10
«Правило использования животных»
‹ Необходимость показать эффективность нового
вещества/продукта в случае, когда введение человеку
неэтично или невозможно
‹ При испытаниях новых вакцин, предназначенных для
лечения или предотвращения заболеваний, опасных для
жизни
‹ Конечные точки исследования на животных отражают
клинические эффекты, повышают выживаемость или
предотвращают тяжелое состояние
‹ Данные фармакодинамики (иммуногенности) и другие
данные, полученные на животных, способствуют
установить эффективную дозу для введения человеку
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
11
Неклинические исследования
иммуногенности на животных
• Фармакодинамика – для адьювантов
• Для формирования концепции клинических исследований
• Полезная информация для установления иммунологических
характеристик продукта
• Информация для выбора доз, схемы и способов введения
• Определение иммунного ответа: гуморальный/клеточный
• Показатели иммунного ответа: сероконверсия, титры
антител, клеточные реакции
• Установление роли/участия каждого антигена или живого
микроорганизма
• Если возможно, исследования на инфицированных
животных
• Оценка адекватности модели и иммунного ответа
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
12
4
Неклинические исследования
безопасности вакцин
Необходимость и широта зависят:
•
•
•
•
•
•
От типа вакцины
Характеристик продукта
Соотношения риск/преимущество
Предназначения вакцины (популяции-реципиента)
Клинических данных испытаний подобных
продуктов
Наличия адекватной модели
Научное обоснование!
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
13
Вакцины – комплексный, разнообразный
класс биологических продуктов
• Инактивированные микроорганизмы
• Живые микроорганизмы
• Химерные микроорганизмы
• Антигены, выделенные из микроорганизмов
• Антигены, секретируемые микроорганизмами
• ДНК-рекомбинантные антигены
• Антигены, химически синтезированные in vitro
• Антигены, продуцируемые хозяином, вакцинированным
вектором или ДНК
• Чистый антиген, с адьювантом, комбинация антигенов, с др.
компонентами
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
14
Исследования безопасности на животных
Комплексный механизм действия вакцин:
вакцина – не финальный пусковой компонент
токсических эффектов
• Потенциальная токсичность продукта
• Потенциальная токсичность включений и
компонентов
• Потенциальная токсичность из-за взаимодействия
компонентов
• Токсические и побочные эффекты, вызванные
иммунным ответом
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
15
5
Неклинические исследования
безопасности вакцин: прецеденты
„
Иммунизация беременных женщин
„
Новый способ введения
„
Новые адьюванты
„
Опыт применения в клинике (побочные
эффекты)
„
Изучение потенциальной токсичности на
животных в дизайне исследования,
повторяющем случай в клинике
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
16
Необходимость проводить доклинические
исследования безопасности для инициации
клинических испытаний (фаза I)
„ “НЕТ”
„ “ДА”
9 Новый адьювант
9 Токсический
адьювант
9 Новый класс
продукта
9 Новый способ
введения
ТЭМП
9 Комбинация изученных
продуктов
9 Хорошо
охарактеризованный
продукт
9 Опыт клинического
применения
9 Обычно
лицензированный
GLP: Основы доклинических исследований
17
Неклинические исследования безопасности
вакцин: класс продукта
ДНК-вакцины
‹ Эффективность, природа иммунного ответа
‹ Локализация в тканях, интегрирование
‹ Локальная и системная токсичность
‹ Исследования при однократном и бустерном
введении (дозы, схема, способ введения для
каждого из компонентов)
‹ Иммуномодуляция (экспрессия цитокинов)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
18
6
Неклинические исследования безопасности
вакцин: класс продукта
Живые и векторные вакцины
‹ Характеристика клеточного банка
‹ Контаминация
‹ Степень ослабленности микроорганизмов
‹ Стабильность ослабленности
‹ Случайные агенты (др. вирусы, микоплазма)
‹ Нейровирулентность, онкогенность
(некоторые вирусы)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
19
Неклинические исследования безопасности
вакцин: класс продукта
Живые и векторные вакцины
‹ Иммунный статус модели и реципиента
‹ Вероятность передачи другому человеку
‹ Вероятность обмена генетической информацией
с другими штаммами, безопасность окружающей
среды
‹ Колонизация и быстрота элиминации
‹ Жизнеспособность в окружающей среде
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
20
Неклинические исследования безопасности
вакцин: класс продукта
Векторные вакцины
‹ Характеристики конструкции
‹ Стойкость экспрессии in vivo
‹ Безопасность длительной экспрессии
некоторых антигенов (BCG)
‹ Активность
‹ Перенос антибиотикустойчивости
‹ Возможность комбинированных вакцин
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
21
7
Неклинические исследования безопасности
вакцин: класс продукта
Вакцины, вводимые
специальными устройствами
‹ Дозы антигенов, стабильность
‹ Биодоступность антигенов, абсорбция
‹ Свойства субстрата
‹ Физико-химические изменения: денатурация,
укорочение, изменение вязкости
‹ Контаминация вакцины
‹ Кросс-контаминация (человек-человек)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
22
Неклинические исследования
токсичности вакцин
Общая токсичность
♦ Вид/виды животных, чувствительные к
биологическому действию вакцины
♦ Идентификация и характеристика потенциальных
токсических эффектов для обоснования
возможности клинических испытаний
♦ Органы-мишени
♦ Дозы, способ, режим введения
♦ Длительность восстановления
♦ Комбинированные исследования, локальная
толерантность
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
23
Неклинические исследования
токсичности вакцин
Специальные иммунологические
исследования
♦ Наличие данных об иммунологическом
аспекте токсических эффектов
♦ Аутоиммунные реакции
♦ Реакция гиперчувствительности
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
24
8
Токсическое действие вакцин
на репродуктивную систему
♦ Иммунизация детей – исследования не требуются
♦ Иммунизация беременных и женщин детородного
возраста - требуются
♦ Для превентивных вакцин – пре- и постнатальное
развитие (эмбрио/фетальное/новорожденные)
♦ Уровень антител у матери, перенос антител в
фетальную кровь
♦ Доза - человеческая
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
25
Генотоксичность и Канцерогенность
♦ Не требуются для готовых форм
♦ Для компонентов (адьювантов и
добавок)
♦ In vitro тесты (мутагенность и
хромосомные повреждения)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
26
Токсическое влияние на
жизненно-важные системы
органов (Safety Pharmacology)
При наличии данных о
потенциальном влиянии на ЦНС,
дыхание, сердечно-сосудистую
систему, почки
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
27
9
Исследование фармакокинетики
вакцин
♦ Обычно не требуется
♦ Для новых адьювантов
♦ Для другого способа введения
♦ Исследование локального
распределения (в месте инъекции, в
лимфоузлы)
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
28
Компоненты вакцин: исследование
безопасности адьювантов
Адьюванты агенты, добавляемые в вакцины или связанные с
вакцинами для усиления специфичного
иммунного ответа на антиген
• Улучшают доставку антигена
• Иммуностимуляторы
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
29
Использование адьювантов:
нормативное регулирование
21 CFR 610 - General Biological Product
21 CFR 610.15 Constituent Materials
(a) Ingredients, preservatives, diluents, adjuvants
“All ingredients … shall meet generally accepted
standards of purity and quality”.
“An adjuvant shall not be introduced into a product
unless there is satisfactory evidence that it does
not affect adversely the safety or potency of the
product”.
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
31
10
Исследование безопасности
адьювантов
♦ Токсичность адьюванта
♦ Токсичность комплекса адьювант/антиген
♦ Совместимость с антигенами вакцины
♦ Абсорбция, стабильность
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
32
Лекарственная форма вакцины и способ
введения
♦ Форма может влиять на эффективность и токсичность
вакцины
♦ Предполагаемые для использования в клинике
♦ Возможность введения животному
♦ Интраназальные спреи (кролики, собаки)
♦ Интраназальные капли (крысы, мыши)
♦ Подбор доз для разных способов введения
♦ Подбор оптимальных объемов для разных способов
введения
♦ Разные органы-мишени при разных способах введения
♦ Иммуногенность при разных способах введения
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
33
Спасибо за внимание!
Контактная информация:
информация:
Оксана Николаевна Хохлова
К.б.н., с.н.с.
Лаборатория биологических испытаний
Филиал ИБХ РАН
142290 Московская обл.,
обл., г. Пущино,
Пущино, прпр-т
Науки 6
Тел/
Тел/Факс:
Факс: (4967)733753
e-mail: [email protected]
ТЭМП
GLP: Основы доклинических исследований
34
11