Нейрорегенераторная терапия травматической болезни

36
Îáçîðû
Íåéðîðåãåíåðàòîðíàÿ òåðàïèÿ òðàâìàòè÷åñêîé áîëåçíè
ñïèííîãî ìîçãà: ðîëü è ïåðñïåêòèâû èñïîëüçîâàíèÿ
òðàíñïëàíòàöèè ñòâîëîâûõ êëåòîê
À.Þ. Çàéöåâ, À.Ñ. Áðþõîâåöêèé
ÇÀÎ Êëèíèêà âîññòàíîâèòåëüíîé èíòåðâåíöèîííîé íåâðîëîãèè
è òåðàïèè «ÍåéðîÂèòà»
Neuroregenerative therapy of spinal cord trauma: role and perspectives of stem cells transplantation
(Literature Review)
A.Yu. Zaytsev, A.S. Bryukhovetsky
Clinic of Reparative Interventional Neurology and Therapy «NeiroVita» Lmd.
 îáçîðå ïðåäñòàâëåíû ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ñîñòîÿíèè ïðîáëåìû, ñóùåñòâóþùèõ ïîäõîäàõ è äàííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî òðàíñïëàíòàöèè ðàçëè÷íûõ
òèïîâ ñòâîëîâûõ êëåòîê ïðè òðàâìàòè÷åñêîé áîëåçíè ñïèííîãî ìîçãà íà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ ó æèâîòíûõ è â êëèíè÷åñêîé
ïðàêòèêå. Ïîêàçàíà ïåðñïåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé â êîððåêöèè íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà ïðè ïîâðåæäåíèè ñïèííîãî ìîçãà è íåîäíîçíà÷íîñòü äàííîé ïðîáëåìû. Ðàññìîòðåíû âîçìîæíûå îñëîæíåíèÿ ïðèìåíåíèÿ êëåòî÷íîé òåðàïèè â
ýêñïåðèìåíòå è êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå, îáñóæäàþòñÿ ïåðñïåêòèâû
äàëüíåéøåãî ðàçâèòèÿ.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñïèííîé ìîçã, ñòâîëîâûå êëåòêè, êëåòî÷íàÿ
òðàíñïëàíòàöèÿ.
Ââåäåíèå
Íåóêëîííûé ðîñò íàó÷íî-òåõíè÷åñêîãî ïðîãðåññà ïðèâåë
ê ïîñòîÿííî óâåëè÷èâàþùåéñÿ óðáàíèçàöèè è ìåõàíèçàöèè
æèçíè íàñåëåíèÿ.  ñâîþ î÷åðåäü, ýòî ïîðîäèëî ãèãàíòñêèå
ìàñøòàáû òðàâìàòèçìà, ÷òî ïîçâîëÿåò ðàññìàòðèâàòü äàííóþ ïðîáëåìó óæå íå òîëüêî êàê ìåäèöèíñêóþ, à êàê îñòðóþ
ñîöèàëüíî-ýêîíîìè÷åñêóþ. Åæåãîäíî â èíäóñòðèàëüíî ðàçâèòûõ ñòðàíàõ ìèðà îò òðàâì è èõ ïîñëåäñòâèé ïîãèáàþò ñîòíè
òûñÿ÷ ëþäåé è åùå ìèëëèîíû ëþäåé ïîëó÷àþò òÿæåëûå óâå÷üÿ.  òå÷åíèå íåñêîëüêèõ äåñÿòèëåòèé òðàâìàòè÷åñêèå ïîâðåæäåíèÿ ñòàëè òðåòüåé ïî ÷àñòîòå ïðè÷èíîé ñìåðòè (ïîñëå ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ è îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé) è
ïåðâîé ïðè÷èíîé ñìåðòè â íàèáîëåå ìîëîäîì è òðóäîñïîñîáíîì âîçðàñòå (18-45 ëåò).
Ïî äàííûì ðàçíûõ àâòîðîâ, ÷àñòîòà ïîâðåæäåíèé ïîçâîíî÷íèêà è ñïèííîãî ìîçãà ñîñòàâëÿåò îò 0,44 äî 4% âñåõ
òðàâì (îò 320 äî 654 ïîñòðàäàâøèõ íà 10 ìëí íàñåëåíèÿ),
à ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ïîçâîëÿåò ïðîãíîçèðîâàòü 800 è
áîëåå òðàâìèðîâàííûõ íà 10 ìëí íàñåëåíèÿ â áëèæàéøåì
áóäóùåì. Ïðè ýòîì îòìå÷àåòñÿ ïîñòîÿííûé çíà÷èòåëüíûé
ðîñò ïîçâîíî÷íî-ñïèííîìîçãîâîé òðàâìû (ÏÑÌÒ), è íåñìîòðÿ íà çíà÷èòåëüíûå äîñòèæåíèÿ â õèðóðãèè è àíåñòåçèîëîãèè-ðåàíèìàòîëîãèè ñìåðòíîñòü îò äàííîé ïàòîëîãèè
îñòàåòñÿ äîñòàòî÷íî âûñîêîé. Îíà êîëåáëåòñÿ îò 16% äî
64% ïîñòðàäàâøèõ, â çàâèñèìîñòè îò óðîâíÿ è òÿæåñòè ïîâðåæäåíèÿ ïîçâîíî÷íèêà è ñïèííîãî ìîçãà. Ñõîäíûì îáðàçîì îáñòîèò äåëî è ñ ïîñëåäñòâèÿìè ÏÑÌÒ.  Ðîññèéñêîé
Ôåäåðàöèè åæåãîäíî áîëåå 8000 ÷åëîâåê ñòàíîâÿòñÿ èíâàëèäàìè âñëåäñòâèå ÏÑÌÒ [1]. Ýêîíîìè÷åñêèå çàòðàòû íà
ëå÷åíèå è ìåäèêî-ñîöèàëüíóþ ðåàáèëèòàöèþ ïàöèåíòîâ ñ
ïîñëåäñòâèÿìè ÏÑÌÒ çíà÷èòåëüíû. Ê ïðèìåðó, òîëüêî â
ÑØÀ îíè ñîñòàâëÿþò 14,5 ìëðä äîëëàðîâ â ãîä.
Ëå÷åíèå òðàâìû ñïèííîãî ìîçãà (ÑÌ) ÿâëÿåòñÿ îäíîé
èç íàèáîëåå òðóäíûõ ïðîáëåì ñîâðåìåííîé íåâðîëîãèè è
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
It is a review of the problem, modern approaches and experimental
and clinical data on different stem cells transplantation in the treatment
of spinal cord traumas in experimental animals and in clinical practice.
Cellular technologies might be used in neurological deficiency state in
spinal cord injuries, but their usage is controvresial. Possible
complications of cellular therapy in experiment and clinical practice
and further usage are discussed.
Key words: spinal cord, stem cells, cellular transplantation.
íåéðîõèðóðãèè. Ñî âðåìåí Ðàìîí-è-Êàõàëÿ îáùåïðèçíàíî,
÷òî íå ñóùåñòâóåò ñïîñîáîâ âîññòàíîâëåíèÿ ïîâðåæäåííîãî
ÑÌ. Òðàäèöèîííî ñ÷èòàëîñü, ÷òî âîçìîæíîñòü ðåãåíåðàöèè
ÑÌ ðåçêî îãðàíè÷åíà â ñâÿçè ñ íåîáðàòèìûìè ìîðôîëîãè÷åñêèìè èçìåíåíèÿìè â íåðâíîé òêàíè ïîñëå ïîâðåæäåíèÿ.
Îäíàêî çà ïîñëåäíåå âðåìÿ íàêîïëåíû îãðîìíûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå è îãðàíè÷åííûé êëèíè÷åñêèé ìàòåðèàë,
ñâèäåòåëüñòâóþùèé î ïðèíöèïèàëüíîé âîçìîæíîñòè ðåãåíåðàöèè â öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìå (ÖÍÑ) è âîçìîæíîì
âîññòàíîâëåíèè åå íàðóøåííûõ ôóíêöèé [2-4]. Ïîëó÷åííûå
íàó÷íûå ôàêòû ïîçâîëÿþò ñ ñîâðåìåííûõ ïîçèöèé ïåðåñìîòðåòü êàíîíèçèðîâàííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ðåãåíåðàòîðíîì
ïîòåíöèàëå è ñàíîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìàõ â ÖÍÑ, à òàêæå
ïðåäëîæèòü íîâûå ñòðàòåãèè è êîíöåïöèè ëå÷åíèÿ ïîâðåæäåíèé ÑÌ (ðèñ.). Áîëüøèíñòâî èññëåäîâàòåëåé â ýòîé îáëàñòè
ïîëàãàþò, ÷òî áóäóùåå ïðèíàäëåæèò òåõíîëîãèÿì ðåãåíåðàòîðíîé ìåäèöèíû. Îñíîâíûì èíñòðóìåíòîì ðåãåíåðàòîðíîé
ìåäèöèíû ÿâëÿþòñÿ ðàçëè÷íûå êëåòî÷íûå òåõíîëîãèè îò
òðàíñïëàíòàöèè êëåòîê (êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ) äî ãåíîòåðàïèè
è òêàíåâîé èíæåíåðèè [5, 6].
Êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ òðàâìàòè÷åñêîãî
ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ
 íà÷àëå XX â. áûëè ïðåäïðèíÿòû ïåðâûå ïîïûòêè âîññòàíîâëåíèÿ ÑÌ ñ ïîìîùüþ òðàíñïëàíòàöèè. Òàê, F. Tello â
1911 ã. âïåðâûå ïðèìåíèë òðàíñïëàíòàöèþ êîæíîãî íåðâà
áåäðà íà ìîäåëè óøèáà ÑÌ ó ñîáàê [9]. Çíà÷èòåëüíî ïîçæå,
â 1940 ã., O. Sugar è R.W. Gerard îáíàðóæèëè ñïðàóòèíã àêñîíîâ ðåöèïèåíòà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ñåäàëèùíîãî íåðâà â îáëàñòü ïåðåðåçêè ÑÌ êðûñ, à C.C. Kao â 1977 ã.
ïîêàçàë âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ àêñîíîâ õîçÿèíà ñêâîçü
ïðèæèâøóþñÿ ÷àñòü ñåäàëèùíîãî íåðâà ó ñîáàê.  80-õ ãã.
XX ñòîëåòèÿ èññëåäîâàíèÿ âíà÷àëå P.M. Richardson ñ ñîàâò.
â 1980 ã. [10], à çàòåì A.J. Aguayo ïðîäåìîíñòðèðîâàëè
Îáçîðû
37
Ñîâðåìåííûå ïîäõîäû ê íåéðîðåãåíåðàòîðíîé òåðàïèè òðàâìàòè÷åñêîé áîëåçíè ñïèííîãî ìîçãà
ìèåëèíèçàöèþ àêñîíîâ ñ ïîñëåäóþùåé èõ ðåãåíåðàöèåé ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïåðèôåðè÷åñêîãî íåðâà çðèòåëüíîãî òðàêòà
â ìîñò ìîçãà â ñëó÷àå áëàãîïðèÿòíîãî êëåòî÷íîãî îêðóæåíèÿ
[11]. Îäíàêî äàííûõ çà âîññòàíîâëåíèå óòðà÷åííûõ ôóíêöèé
ÖÍÑ â ýòèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîòàõ ïîëó÷åíî íå áûëî.
 ñåðåäèíå 90-õ ãã. XX ñòîëåòèÿ èññëåäîâàíèÿ øâàííîâñêèõ êëåòîê, âûäåëåííûõ èç ïåðèôåðè÷åñêèõ íåðâîâ â
ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ, äåìîíñòðèðîâàëè ìíîãîîáåùàþùèå ðåçóëüòàòû. Ñïîñîáíîñòü ïðîäóöèðîâàòü ìèåëèí è ðÿä íåéðîòðîôè÷åñêèõ ôàêòîðîâ (BDNF,
NGF, ðåñíèò÷àòûé ôàêòîð) [12, 13] âûÿâèëà âîçìîæíîñòü
ó÷àñòèÿ øâàííîâñêèõ êëåòîê â àêñîíàëüíîé ðåãåíåðàöèè.
Òðàíñïëàíòàöèÿ øâàííîâñêèõ êëåòîê íà ìîäåëè íåïîëíîãî
ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ ó êðûñ ïðèâîäèëà ê ðåãåíåðàöèè àêñîíîâ
â îáëàñòè ïîâðåæäåíèÿ è ê îãðàíè÷åííîìó àêñîíàëüíîìó
ðîñòó êðàíèàëüíåå è êàóäàëüíåå íàíåñåííîé òðàâìû [14].
Îäíàêî â èññëåäîâàíèè, îïóáëèêîâàííîì äâóìÿ ãîäàìè
ðàíüøå, ñïðàóòèíãà àêñîíîâ âíå çîíû ïîâðåæäåíèÿ îòìå÷åíî íå áûëî [15]. Åñòü ìíåíèå, ÷òî òðàíñïëàíòàöèÿ øâàííîâñêèõ êëåòîê ïðèâîäèò ê ðåìèåëèíèçàöèè àêñîíîâ ÑÌ ïî
ïåðèôåðè÷åñêîìó òèïó [2]. Îïèñàíî íåñêîëüêî òðàíñïëàíòàöèé øâàííîâñêèõ êëåòîê áîëüíûì ñ ÒÁÑÌ. Òàê Z. Hui ñ ñîàâò.
â 2005 ã. ïðåäñòàâèëè ÷àñòè÷íîå âîññòàíîâëåíèå ìîòîðíûõ
ôóíêöèé ÑÌ è ÷óâñòâèòåëüíîñòè ïî øêàëå ASIA ïîñëå õèðóðãè÷åñêîé òðàíñïëàíòàöèè ôåòàëüíûõ øâàííîâñêèõ
êëåòîê 48 ïàöèåíòàì ñ ÏÑÌÒ íå ìåíåå ÷åì ÷åðåç ãîä ïîñëå
ïîâðåæäåíèÿ [16]. Äàííûå áûëè ïîäòâåðæäåíû íåéðîôèçèîëîãè÷åñêèìè ìåòîäàìè èññëåäîâàíèÿ (ÝÌÃ, âûçâàííûå ïîòåíöèàëû). Íèêàêèõ îñëîæíåíèé, ñâÿçàííûõ ñ
òðàíñïëàíòàöèåé êëåòîê è ïðîâåäåíèåì îïåðàòèâíîãî
âìåøàòåëüñòâà îòìå÷åíî íå áûëî. S. Ji-Hong ñ ñîàâò. â
2005 ã. òàêæå ïîêàçàëè óëó÷øåíèå íåâðîëîãè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ïî øêàëå ASIA ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè øâàííîâñêèõ
êëåòîê 37 ïàöèåíòàì [17].
Âîçìîæíî, ãåíåòè÷åñêèå ìîäèôèêàöèè øâàííîâñêèõ
êëåòîê ñ öåëüþ óâåëè÷åíèÿ âûäåëåíèÿ íåéðîòðîôè÷åñêèõ
ôàêòîðîâ óëó÷øàò ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ÒÁÑÌ
[18, 19]. Âî âñÿêîì ñëó÷àå, â íåêîòîðûõ ñðàâíèòåëüíûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà áîëåå âûðàæåííàÿ âîçìîæíîñòü ñêîïëåíèÿ â ïðåäåëàõ
ÑÌ, óâåëè÷åíèÿ ðîñòà àêñîíîâ è èõ ðåìèåëèíèçàöèè ïðè
òðàíñïëàíòàöèè ãåíìîäèôèöèðîâàííûõ øâàííîâñêèõ êëåòîê [20]. Òàêæå íàáëþäàëîñü ÷àñòè÷íîå âîññòàíîâëåíèå
ïàðåòè÷íûõ êîíå÷íîñòåé ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ.
 ýêñïåðèìåíòàõ íà êðûñàõ àêòèâàöèÿ ìàêðîôàãîâ ïóòåì êîíòàêòà ñ ïåðèôåðè÷åñêèìè íåðâàìè è ïîñëåäóþùåé
òðàíñïëàíòàöèåé â ÑÌ óìåíüøàåò ïîâðåæäåíèå òêàíè è ñïîñîáñòâóåò âîññòàíîâëåíèþ ôóíêöèè ÑÌ. Ñåé÷àñ çàêîí÷åíà I
ôàçà (â Èçðàèëå è Áåëüãèè) è ïðîäîëæàåòñÿ II ôàçà (â Èçðàèëå
è ÑØÀ) êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé àêòèâèðîâàííûõ ìàêðîôàãîâ,
êîòîðûå ïðåäâàðèòåëüíî ïîêàçûâàþò ýôôåêòèâíîñòü ïðîâîäèìîé òåðàïèè â òå÷åíèå äâóõ íåäåëü ïîñëå òðàâìû [3].
Âñå æå îñíîâíûå èññëåäîâàíèÿ êëåòî÷íîé òåðàïèè ñâÿçàíû ñ ïðèìåíåíèåì ðàçëè÷íûõ òèïîâ ñòâîëîâûõ êëåòîê.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ýìáðèîíàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê
è ôåòàëüíûõ òêàíåé
Êëèíè÷åñêîå ïðèìåíåíèå òðàíñïëàíòàöèè ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÑÊ) äëÿ ëå÷åíèÿ ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ íà÷àëîñü â 90-õ ãã.
ÕÕ ñòîëåòèÿ. Ýòîìó â ïåðâóþ î÷åðåäü ñïîñîáñòâîâàëî âûäåëåíèå ýìáðèîíàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÝÑÊ) èç áëàñòîöèñòû ìûøè M.J. Evans è M.H. Kaufman [21], ââåäåíèå òåðìèíà
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
38
Îáçîðû
«ýìáðèîíàëüíàÿ ñòâîëîâàÿ êëåòêà» G.R. Martin â 1981 ã. [22],
âûÿâëåíèå ñïîñîáíîñòè êëåòîê ÷åëîâå÷åñêîé ýìáðèîíàëüíîé êàðöèíîìû äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â íåéðîíîïîäîáíûå è
äðóãèå òèïû êëåòîê [23-25]. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñâîéñòâà
ÝÑÊ äîñòàòî÷íî õîðîøî èçó÷åíû. Èì ñâîéñòâåííà áåñêîíå÷íàÿ ïðîëèôåðàöèÿ ñèììåòðè÷íûì äåëåíèåì, êëîíîãåííîñòü
(ñïîñîáíîñòü îáðàçîâàíèÿ èç îäíîé ïåðâîíà÷àëüíîé ëèíèè
ÝÑÊ öåëîé ëèíèè ãåíåòè÷åñêè èäåíòè÷íûõ ÑÊ), ïëþðèïîòåíòíîñòü (âîçìîæíîñòü ôîðìèðîâàíèÿ ëþáîãî èç 200 êëåòî÷íûõ
òèïîâ) [26, 27]. Ïðè ýòîì îïèñàíû ñëó÷àè òðàíñïëàíòàöèè
êàê ÑÊ ýìáðèîíàëüíûõ òêàíåé, òàê è ÝÑÊ (èç áëàñòîöèñòû).
Ïåðâóþ òðàíñïëàíòàöèþ ýìáðèîíàëüíîé íåðâíîé òêàíè
ïðîèçâåë G. Conte â 1907 ã., à ïîçäíåå R. May â 1957 ã. [5].
Òðàíñïëàíòàöèè áûëè ïðîâåäåíû â ãîëîâíîé ìîçã è â ïåðåäíþþ êàìåðó ãëàçà ìëåêîïèòàþùèõ.  ýòèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ áûë îòìå÷åí ðîñò òðàíñïëàíòèðîâàííîé
ýìáðèîíàëüíîé òêàíè, åå ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü è
äèôôåðåíöèàöèÿ êëåòî÷íûõ ýëåìåíòîâ. Òðàíñïëàíòàöèþ
ýìáðèîíàëüíîé òêàíè íà ìîäåëè ñïèíàëüíîé òðàâìû ïðåäñòàâèëè A. Bjorklund è U. Stenevi â 1984 ã. [28]. Áûëà ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ýìáðèîíàëüíîé òêàíè â
êà÷åñòâå «ìîñòà» äëÿ ðåãåíåðàöèè öåíòðàëüíûõ àêñîíîâ ÷åðåç äåôåêò òêàíè ÑÌ. Ðàñòóùèå àêñîíû ðåãåíåðèðîâàëè â
ýìáðèîíàëüíûé òðàíñïëàíòàò ñ ôîðìèðîâàíèåì ñâÿçåé.
Îäíàêî, íåñìîòðÿ íà óëó÷øåíèå íåêîòîðûõ ôóíêöèé ÑÌ,
ïðîðàñòàíèÿ ñêâîçü ýìáðèîíàëüíûå êëåòêè îòìå÷åíî íå
áûëî, ÷òî, âåðîÿòíî, ñâÿçàíî ñ ðîñòîì àêñîíîâ íåéðîíàëüíûõ êëåòîê òðàíñïëàíòàòà ñ ôîðìèðîâàíèåì íîâûõ ñèíàïòè÷åñêèõ ñâÿçåé.
Ïðèìåíåíèå òðàíñïëàíòàöèè ÝÑÊ íà ìîäåëè ñïèíàëüíîé
òðàâìû ïîêàçàëî, ÷òî îíè ñïîñîáíû âñòðàèâàòüñÿ â ïîâðåæäåííûå ó÷àñòêè ÑÌ, äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â ïðàâèëüíîì íàïðàâëåíèè è ïðèíèìàòü ó÷àñòèå â íîðìàëüíîì ðàçâèòèè êëåòîê ÑÌ [29-31].  ðàáîòàõ O. Brustle, G.E. Duncan è R. McKay
áûëà ïîêàçàíà äèôôåðåíöèðîâêà ÝÑÊ â îëèãîäåíäðîöèòû ñ
ïîñëåäóþùåé ìèåëèíèçàöèåé àêñîíîâ ó âçðîñëûõ êðûñ [32].
 Ðîññèè À.Ñ. Áðþõîâåöêèé â 90-õ ãã. ÕÕ ñòîëåòèÿ ïðîäåìîíñòðèðîâàë âîçìîæíîñòü àêñîíàëüíîãî ðîñòà ñ ïðîðàñòàíèåì
÷åðåç ãëèàëüíûé ðóáåö ïðè òðàíñïëàíòàöèè ÝÑÊ â îáëàñòü
õèðóðãè÷åñêîãî ïåðåñå÷åíèÿ ÑÌ ó êðûñ [33]. Ïðè ýòîì îòìå÷àëîñü íåêîòîðîå âîññòàíîâëåíèå óòðà÷åííûõ ôóíêöèé ÑÌ.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ îïèñàíî íåñêîëüêî êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî òðàíñïëàíòàöèè ôåòàëüíûõ òêàíåé ó áîëüíûõ
ñ ïîñëåäñòâèÿìè ÏÑÌÒ. Ïåðâàÿ óñïåøíàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ
ôåòàëüíûõ òêàíåé ó ïàöèåíòîâ ñ ÏÑÌÒ è ïîâðåæäåíèÿìè ÃÌ
áûëà ïðîèçâåäåíà À.Ñ. Áðþõîâåöêèì è ñîàâò. â 1993 ã. â
ðàìêàõ çàêðûòîé ïðîãðàììû Ìèíèñòåðñòâà îáîðîíû Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè. Íåñêîëüêî ïîçäíåå ýòîé æå ãðóïïîé èññëåäîâàòåëåé ñ öåëüþ òðàíñïëàíòàöèè ñòàëè ïðèìåíÿòü ñóñïåíçèþ êëåòîê ýìáðèîíà äî 12 íåäåëü ãåñòàöèè, êîòîðûå
òàêæå ïîêàçàëè ýôôåêòèâíîñòü âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèé ÑÌ
è ÃÌ [5]. Ñ.Ñ. Ðàáèíîâè÷ ñ ñîàâò. â 2000 ã. ïðîâåëè ïåðåñàäêè ýìáðèîíàëüíîé òêàíè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîñëåäñòâèÿìè ×ÌÒ è
ÏÑÌÒ [34, 35].  äàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëà
ïîêàçàíà íå òîëüêî êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü òðàíñïëàíòàöèè, íî è èììóíîëîãè÷åñêàÿ áåçîïàñíîñòü ìåòîäà [36].
 ðÿäå èññëåäîâàíèé íå óäàëîñü îáíàðóæèòü ïðîðàñòàíèå àêñîíîâ ñêâîçü òðàíñïëàíòàò áîëåå ÷åì íà 1-2 ìì â
êàóäàëüíóþ ÷àñòü ÑÌ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ôåòàëüíîé òêàíè [37-39]. Íàïðîòèâ, òðàíñïëàíòàöèÿ ÝÑÊ íà ìîäåëè ÑÌ ó
íîâîðîæäåííûõ ùåíêîâ ïîêàçàëà ñïðàóòèíã àêñîíîâ áîëåå
÷åì íà 4 ìì äèñòàëüíåå îò ìåñòà ïîâðåæäåíèÿ [40].
Íåñìîòðÿ íà îáíàäåæèâàþùèå äàííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé òðàíñïëàíòàöèÿ ýìáðèîíàëüíûõ òêàíåé è ÝÑÊ ìîæåò ÿâëÿòüñÿ ïðè÷èíîé íåóäîâëåòâîðèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ è ðàçëè÷íîãî ðîäà îñëîæíåíèé.
Íàèáîëåå âàæíîé ïðîáëåìîé òðàíñïëàíòàöèè ÝÑÊ ÿâëÿåòñÿ
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
èììóíîëîãè÷åñêîå îòòîðæåíèå ðåöèïèåíòîì [41]. Íåñìîòðÿ
íà òî, ÷òî ÝÑÊ èçíà÷àëüíî ÿâëÿþòñÿ èììóíîòîëåðàíòíûìè,
ïî ìåðå èõ «ñîçðåâàíèÿ» îíè ïðèîáðåòàþò èììóíîãåííûå
ñâîéñòâà [42]. Íåçàâèñèìî îò ïîäáîðà äîíîðà è ðåöèïèåíòà ïî àíòèãåíàì ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè è
ó÷èòûâàÿ óñïåõè èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè, âåðîÿòíîñòü
îòòîðæåíèÿ îñòàåòñÿ êðàéíå áîëüøîé. Êðîìå òîãî, ñóùåñòâóåò ðåàëüíàÿ óãðîçà òóìîðîãåííîé îïàñíîñòè òðàíñïëàíòàöèè
ÝÑÊ, ÷òî áûëî ïîêàçàíî â ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ (ôîðìèðîâàíèå òåðàòîì ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÝÑÊ ó êðûñ) [43,
44]. Íåâîçìîæíîñòü âîñïðîèçâåäåíèÿ ìíîãî÷èñëåííûõ
ôàêòîðîâ (ìåõàíè÷åñêîå íàòÿæåíèå, ðàçíîîáðàçíûå ýëåêòðè÷åñêèå ïîëÿ, êîìïëåêñû ñòðóêòóðíûõ ìèêðîîêðóæåíèé
äëÿ íîðìàëüíîé àêòèâàöèè íåîáõîäèìûõ ãåíîâ, íîðìàëüíàÿ
ýêñïðåññèÿ ãåíîâ) äëÿ êîððåêòíîé äèôôåðåíöèðîâêè ïðåäñòàâëÿåò âûñîêèé ðèñê îáðàçîâàíèÿ îïóõîëåé ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÝÑÊ [42]. Íåëüçÿ îáîéòè âíèìàíèåì è ýòè÷åñêèå
ïðîáëåìû èñïîëüçîâàíèÿ ôåòàëüíûõ òêàíåé è ÝÑÊ. Íàïðèìåð, â ÑØÀ ðàçðåøåíî èñïîëüçîâàòü òîëüêî èìåþùèåñÿ â
íàëè÷èè ëèíèè ÝÑÊ [2].
Òàêèì îáðàçîì, íåñìîòðÿ íà îáíàäåæèâàþùèå äàííûå
îá àêñîíàëüíîì ðîñòå è âîññòàíîâëåíèè óòðà÷åííûõ ôóíêöèé ÑÌ êàê â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ íà æèâîòíûõ, òàê
è ïðè êëèíè÷åñêîì ïðèìåíåíèè, òðàíñïëàíòàöèÿ ýìáðèîíàëüíîé òêàíè è ÝÑÊ íå ìîãóò áûòü ðåêîìåíäîâàíû ê øèðîêîìó êëèíè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ èç-çà èììóíîëîãè÷åñêèõ,
ðåëèãèîçíûõ è ýòè÷åñêèõ ïðîáëåì, âîçìîæíîñòè îáðàçîâàíèÿ îïóõîëåé.  ñâîþ î÷åðåäü, òîëüêî ÝÑÊ èìåþò ïîëíûé
ïîòåíöèàë äëÿ ðåïàðàöèè ÖÍÑ. Èìåííî ÝÑÊ ìîãóò ðàçìíîæàòüñÿ è äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â êëåòêè íîâûõ òêàíåé,
ìèãðèðîâàòü è èíòåãðèðîâàòüñÿ â ñóùåñòâóþùèå òêàíè,
àêòèâèðîâàòü ãåíû, ñòèìóëèðóþùèå ðåïàðàöèþ, èíäóöèðîâàòü äåãåíåðèðóþùèå êëåòêè ê âîññòàíîâëåíèþ.
Ïîïûòêè ðåøåíèÿ ïðîáëåìû èììóííûõ ðåàêöèé ïðè èñïîëüçîâàíèè ÝÑÊ â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñâÿçàíû ñî ñïîñîáíîñòüþ èçìåíèòü õàðàêòåðèñòèêè ÝÑÊ ñ ïîìîùüþ ãåííîèíæåíåðíûõ ìàíèïóëÿöèé, òåðàïåâòè÷åñêîãî êëîíèðîâàíèÿ,
âûðàùèâàíèÿ ÷åëîâå÷åñêèõ îðãàíîâ â îðãàíèçìå æèâîòíûõ
è ñîçäàíèÿ áàíêà ýìáðèîíîâ ñî ñïåöèôè÷åñêèìè èììóííûìè õàðàêòåðèñòèêàìè [42]. Îäíàêî ïðè èñïîëüçîâàíèè
ãåííî-èíæåíåðíûõ ìàíèïóëÿöèé è êëîíèðîâàíèÿ âûñîê ðèñê
ïîÿâëåíèÿ ãåíåòè÷åñêèõ ìóòàöèé, êîòîðûå ñëîæíî îïðåäåëèòü äî òðàíñïëàíòàöèè, à äàííûõ î ôóíêöèîíàëüíîñòè êëåòîê ïðè âûðàùèâàíèè ÷åëîâå÷åñêèõ îðãàíîâ â îðãàíèçìå
æèâîòíûõ íà ñåãîäíÿøíèé äåíü íå ïîëó÷åíî. Ñîçäàíèå áàíêà ÝÑÊ èëè ýìáðèîíîâ ñâÿçàíî ñ ñåðüåçíûìè ýòè÷åñêèìè è
ðåëèãèîçíûìè ïðîáëåìàìè.
Òðàíñïëàíòàöèÿ íåéðîíàëüíûõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê
Ñëåäóþùèì íàïðàâëåíèåì â ðåãåíåðàòîðíîé êëåòî÷íîé
òåðàïèè ìîæíî ñ÷èòàòü òðàíñïëàíòàöèþ ïðåäøåñòâåííèêîâ
íåéðîíàëüíûõ êëåòîê èëè íåéðîíàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê
(ÍÑÊ), êîòîðûå ïîëó÷àþò èç íåéðîýïèòåëèÿ ýìáðèîíà [45].
Ýòî êëåòêè, êîòîðûå ïîëó÷èëè íåéðîíàëüíóþ äèôôåðåíöèðîâêó ïóòåì íàïðàâëåííîãî êóëüòèâèðîâàíèÿ ÑÊ. ÍÑÊ íàèáîëåå ÷àñòî èñïîëüçóþòñÿ â ýêñïåðèìåíòàëüíîé òðàíñïëàíòàöèè äëÿ ëå÷åíèÿ ìîäåëåé íåâðîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé
(ïàðêèíñîíèçì, áîëåçíü Êðåááà, áîëåçíü Ãåíòèíãòîíà, áîêîâîé àìèîòðîôè÷åñêèé ñêëåðîç, èíñóëüò è äð.), â òîì ÷èñëå
è ïðè ïîâðåæäåíèè ÑÌ [2]. Ñåãîäíÿ òî÷íî íå èçâåñòíî, êàêèå òèïû äèôôåðåíöèðîâàííûõ íåéðîíàëüíûõ êëåòîê íåîáõîäèìû äëÿ çàìåùåíèÿ óòðà÷åííûõ ôóíêöèé ÖÍÑ. Ïîýòîìó
íåéðîíàëüíûå êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè ìîãóò èäåàëüíî
ïîäõîäèòü äëÿ ýòîé öåëè, òàê êàê ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü èõ
íåéðîíàëüíîé äèôôåðåíöèðîâêè, àêñîíàëüíîãî ðîñòà ñ
ïðåäïîëîæèòåëüíûì ìîðôîëîãè÷åñêèì äîêàçàòåëüñòâîì
Îáçîðû
îáðàçîâàíèÿ íîâîãî ñèíàïñà è èììóíîëîãè÷åñêèì äîêàçàòåëüñòâîì îáðàçîâàíèÿ õîëèíåðãè÷åñêèõ, ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ,
ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêèõ, ãëèöèíåðãè÷åñêèõ è ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ
íåéðîíîâ [32, 46, 47].
Ïåðâîé äåìîíñòðàöèåé óñïåøíîãî ëå÷åíèÿ è âîññòàíîâëåíèÿ ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ áûëè ýêñïåðèìåíòû J.W. McDonald
ñ ñîàâò. â 2000 ã. [30]. Íà ìîäåëè ïîñòêîíòóçèîííîé êèñòû
ÑÌ áûëà âûÿâëåíà äèôôåðåíöèðîâêà ÝÑÊ â íåéðîíàëüíûå
êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè, êîòîðûå âïîñëåäñòâèè áûëè óñïåøíî ïåðåñàæåíû. Òðàíñïëàíòèðîâàííûå êëåòêè âûæèëè,
ìèãðèðîâàëè íà áîëüøèå ðàññòîÿíèÿ è äèôôåðåíöèðîâàëèñü íà 3 îñíîâíûõ òèïà êëåòîê íåðâíîé òêàíè: íåéðîíû,
àñòðîöèòû è îëèãîäåíäðîöèòû. Ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ áûëî îòìå÷åíî çíà÷èòåëüíîå âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèé
ÑÌ. Ïàðàëëåëüíî S. Liu ñ ñîàâò. â 2000 ã. áûëà ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü çíà÷èòåëüíîé ðåìèåëèíèçàöèè ñ ïðàâèëüíûìè
àíàòîìè÷åñêèìè õàðàêòåðèñòèêàìè ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè
íåéðîíàëüíûõ êëåòîê ïðåäøåñòâåííèêîâ â ïîâðåæäåííóþ
âçðîñëóþ íåðâíóþ ñèñòåìó [29]. Áîëåå òîãî, èìïëàíòàöèÿ,
âûæèâàíèå è ìèãðàöèÿ áîëåå ÷åì íà 1 ñì îò ìåñòà ââåäåíèÿ
áûëè ïðîäåìîíñòðèðîâàíû ñ ïîìîùüþ ìàãíèòîðåçîíàíñíîé
òîìîãðàôèè ñ ìå÷åííûìè ïàðàìàãíåòè÷åñêèìè àãåíòàìè ÍÑÊ
è ïîëèìåðàçöèêëè÷åñêîé ðåàêöèè â ðåàëüíîì âðåìåíè [30].
Y. Fujiwara ñ ñîàâò. â 2004 ã. ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ
ÍÑÊ èç ôåòàëüíîãî ãèïïîêàìïà ïðîäåìîíñòðèðîâàëè èõ
ìèãðàöèþ â îáëàñòü ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ, äèôôåðåíöèðîâêó â
íåéðîíû, àñòðîöèòû è îëèãîäåíäðîöèòû è âîññòàíîâëåíèå
óòðà÷åííûõ íåâðîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé ó èììóíîêîìïåòåíòíûõ êðûñ [48]. A. Iwanami ñ ñîàâò. â 2006 ã. òàêæå ïîêàçàë
âîçìîæíîñòü óìåíüøåíèÿ íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÍÑÊ ìàðòûøêàì ñ ýêñïåðèìåíòàëüíîé
òðàâìîé ÑÌ è èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèìè äîêàçàòåëüñòâàìè äèôôåðåíöèðîâêè ýòèõ êëåòîê â íåéðîíû, àñòðîöèòû è
îëèãîäåíäðîöèòû [49]. Óñèëåíèå ðåãåíåðàòîðíîãî ïîòåíöèàëà ÍÑÊ ñâÿçûâàþò, â ïåðâóþ î÷åðåäü, ñ íàïðàâëåíèåì äèôôåðåíöèðîâêè â íåéðîíû è îëèãîäåíäðîöèòû ïóòåì ðàçëè÷íûõ ãåííî-èíæåíåðíûõ ìàíèïóëÿöèé [50, 51].
Ê ñîæàëåíèþ îïèñàíèÿ êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ
òðàíñïëàíòàöèè ÍÑÊ ó ïàöèåíòîâ ñ ÒÁÑÌ êàê â ðàííåì,
òàê è â îòäàëåííûõ ïåðèîäàõ çàáîëåâàíèÿ íå íàéäåíî. Ïîýòîìó èçó÷åíèå ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè ÍÑÊ äîëæíî
áûòü ïðîäîëæåíî, â òîì ÷èñëå è ñ ïîçèöèé äîêàçàòåëüíîé
ìåäèöèíû.
ÍÑÊ íåñïîñîáíû ê íåîãðàíè÷åííîìó ðîñòó, òàê êàê ïîä÷èíÿþòñÿ ëèìèòó Õàéôëèêà (40 äåëåíèé in vitro) è, ñîîòâåòñòâåííî, òåîðåòè÷åñêè èìåþò áîëåå íèçêèé ðåïàðàòèâíûé ïîòåíöèàë. Òðàíñïëàíòàöèÿ ÍÑÊ òàêæå íå èñêëþ÷àåò
èììóíîëîãè÷åñêîå îòòîðæåíèå, ýòè÷åñêèå è ðåëèãèîçíûå
ïðîáëåìû [2].
Òàêèì îáðàçîì, íàêîïëåí îïûò ýêñïåðèìåíòàëüíîãî è
êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè ÍÑÊ ïðè ïîâðåæäåíèè ÑÌ. Îäíàêî åå øèðîêîå ïðèìåíåíèå ñäåðæèâàåòñÿ
òåìè æå ïðîáëåìàìè, êîòîðûå õàðàêòåðíû äëÿ ÝÑÊ. Ïîïûòêîé îáîéòè ñåðüåçíûå îãðàíè÷åíèÿ ïðèìåíåíèÿ ÝÑÊ è ÍÑÊ
ÿâèëèñü èññëåäîâàíèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê âûäåëåííûõ èç
äèôôåðåíöèðîâàííûõ òêàíåé (ïîñòíàòàëüíûå èëè ñîìàòè÷åñêèå ÑÊ) âçðîñëîãî îðãàíèçìà (êîñòíûé ìîçã, ãîëîâíîé
ìîçã, ïå÷åíü è ò.ä.).
Òðàíñïëàíòàöèÿ ñîìàòè÷åñêèõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÑÑÊ)
Ïîñëå îáíàðóæåíèÿ ÑÊ â ðàçëè÷íûõ îðãàíàõ, âêëþ÷àÿ
ÑÌ, ÍÑÊ ñòàëè ïîëó÷àòü èç ðàçëè÷íûõ òèïîâ êëåòîê (ãåìîïîýòè÷åñêèå è ìåçåíõèìàëüíûå êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà,
ñòâîëîâûå êëåòêè ïóïîâèííîé êðîâè è ò.ä.) [52]. Óíèêàëüíîé
ñïîñîáíîñòüþ ÑÑÊ ÿâëÿåòñÿ ïëàñòè÷íîñòü, òî åñòü ñïîñîáíîñòü äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â êëåòêè, õàðàêòåðíûå äëÿ äðóãèõ
39
òêàíåé (íàïðèìåð, ãåìîïîýòè÷åñêàÿ ñòâîëîâàÿ êëåòêà ïðè
îïðåäåëåííûõ óñëîâèÿõ ìîæåò ïðåâðàùàòüñÿ â êëåòêè ñ îñíîâíûìè õàðàêòåðèñòèêàìè íåéðîíîâ) [53, 54].  îòëè÷èå
îò ÝÑÊ ñîìàòè÷åñêèå ñòâîëîâûå êëåòêè (ÑÑÊ) èìåþò îãðàíè÷åííûé ïðîëèôåðàòèâíûé ïîòåíöèàë ñ ñèììåòðè÷íûì äåëåíèåì ïðè ñàìîâîñïðîèçâåäåíèè è àñèììåòðè÷íûì äåëåíèåì
ïðè òðàíñôîðìàöèè â êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè, ìóëüòè- èëè
óíèïîòåíòíîñòü, îãðàíè÷åííóþ ñïîñîáíîñòü ðîñòà â êóëüòóðå. Îäíàêî, â îòëè÷èå îò äèôôåðåíöèðîâî÷íîãî ïîòåíöèàëà,
«òåðàïåâòè÷åñêèé ïîòåíöèàë» ÑÑÊ íåîãðàíè÷åí. Ê òîìó æå,
äî êîíöà íå ÿñíî ðàçëè÷èå ìåæäó äèôôåðåíöèðîâî÷íûì
ïîòåíöèàëîì ÝÑÊ è ÑÑÊ. Èìååòñÿ ìíåíèå, ÷òî ýòîò ïîòåíöèàë ó ðàçëè÷íûõ ÑÊ îäèíàêîâ [42].
 ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ íà æèâîòíûõ è â ïðåäâàðèòåëüíûõ ýêñïåðèìåíòàõ íà ëþäÿõ ñ çàáîëåâàíèåì ÖÍÑ
ïîêàçàíà ýôôåêòèâíîñòü òðàíñïëàíòàöèè ðàçëè÷íîãî òèïà
ÑÑÊ (ìåçåíõèìàëüíûå êëåòêè, îáîíÿòåëüíûå îáêëàäî÷íûå
êëåòêè, ãåìîïîýòè÷åñêèå êëåòêè), òàê êàê äàííûå êëåòêè ìîãóò äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â íåéðîãåííîì íàïðàâëåíèè.
ÍÑÊ èç îáêëàäî÷íûõ îáîíÿòåëüíûõ êëåòîê
(îáêëàäî÷íûå êëåòêè îáîíÿòåëüíîãî àíàëèçàòîðà,
îáêëàäî÷íûå îáîíÿòåëüíûå êëåòêè íåéðîíàëüíîãî
ýïèòåëèÿ, îáîíÿòåëüíûå îáîëî÷å÷íûå êëåòêè,
ãëèîáîíÿòåëüíûå êëåòêè)
Êëåòêè îáîíÿòåëüíîé âûñòèëêè – ýòî îñîáûå ãëèàëüíûå
êëåòêè, ñõîæèå ñî øâàííîâñêèìè êëåòêàìè è àñòðîöèòàìè.
Îíè âñòðå÷àþòñÿ è â ïåðèôåðè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìå â
ÖÍÑ ñîâìåñòíî ñ îáîíÿòåëüíûìè àêñîíàìè [55]. Íåéðîíû
îáîíÿòåëüíîãî ýïèòåëèÿ óíèêàëüíû òåì, ÷òî â òå÷åíèå æèçíè
îíè ïîñòîÿííî îáíîâëÿþòñÿ è íàïðàâëÿþò ðîñò àêñîíîâ èç
ïåðèôåðè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìû â ÖÍÑ [2]. Ïðèðîäà ÍÑÊ,
ïîëó÷åííûõ èç áèîïòàòîâ îáîíÿòåëüíîé îáëàñòè ñëèçèñòîé
îáîëî÷êè íîñà, îñòàåòñÿ íåÿñíîé. Ýòî ìîãóò áûòü êàê êëåòêè
îáîíÿòåëüíîãî íåéðîíàëüíîãî ýïèòåëèÿ, òàê è êëåòêè áàçàëüíîãî ñëîÿ «îáîíÿòåëüíîãî ýïèòåëèÿ». Îäíàêî, íåâçèðàÿ
íà ýòî, äëÿ íèõ õàðàêòåðíî îáðàçîâàíèå íåéðîñôåð íåçàâèñèìî îò âîçðàñòà äîíîðîâ, ýêñïðåññèÿ íåñòèíà è íåéðîíàëüíûõ ìàðêåðîâ ãëèè è íåéðîíîâ [56]. Ïîëó÷èòü îáêëàäî÷íûå
íåéðîýïèòåëèàëüíûå êëåòêè (ÎÍÊ) ìîæíî êàê èç ýìáðèîíîâ
(ôåòàëüíûå ÎÍÊ) [57], òàê è íåïîñðåäñòâåííî îò ÷åëîâåêà
èëè æèâîòíîãî (àóòîãåííûå ÎÍÊ), êîòîðîìó áóäåò ïðîâîäèòüñÿ òðàíñïëàíòàöèÿ.
Âïåðâûå îáêëàäî÷íûå íåéðîýïèòàëüíûå êëåòêè (ÎÍÊ) èç
îáîíÿòåëüíîé îáëàñòè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè íîñà âçðîñëîãî
÷åëîâåêà áûëè âûäåëåíû F.J. Roisen ñ ñîàâò â 2001 ã. èç
áèîïòàòîâ ïîñëå ñåïòîïëàñòèêè è òóðáèíýêòîìèè [58]. Â
2004 ã. X. Zhang ñ ñîàâò. òàêæå ñóìåë ïîëó÷èòü ÍÑÊ èç îáîíÿòåëüíîé îáëàñòè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè íîñà [59]. Êðîìå
òîãî, L.A. Carter ñ ñîàâò. è X. Chen ñ ñîàâò. â 2004 ã. ïîêàçàëè âîçìîæíîñòü äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê áàçàëüíîãî ñëîÿ
îáîíÿòåëüíîãî ýïèòåëèÿ â íåéðîíàëüíîì íàïðàâëåíèè [60,
61]. Â äàëüíåéøèõ ðàáîòàõ áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî, ÷òî
ÎÍÊ îáëàäàþò ìóëüòèïîòåíòíîñòüþ, à èõ äèôôåðåíöèðîâêà çàâèñèò îò íàëè÷èÿ â êóëüòóðàëüíîé ñðåäå òêàíåñïåöèôè÷íûõ ðàñòâîðèìûõ ôàêòîðîâ (íàïðèìåð, ïðè äîáàâëåíèè
â êóëüòóðó ãåïàòîöèòîâ, êëåòêè íåéðîñôåð ýêñïðåññèðîâàëè
àëüáóìèí è ôåððèòèí, êàðäèîìèîöèòîâ - α-àêòèí è òðîïîíèí
I è ò.ä.) [56]. Ïðèìåíåíèå òðàíñïëàíòàöèè ÎÍÊ â ýêñïåðèìåíòàëüíîì ëå÷åíèè ÒÁÑÌ ïîêàçàëî âûñîêóþ ýôôåêòèâíîñòü
àêñîíàëüíîé ðåãåíåðàöèè. ÎÍÊ ñïîñîáíû äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â íåéðîíû è îëèãîäåíäðîöèòû, ìèãðèðîâàòü â áëèçëåæàùèå òêàíè, ñïîñîáñòâîâàòü àêñîíàëüíîìó ðîñòó íà
äëèííûå ðàññòîÿíèÿ è ìèåëèíèçèðîâàòü îãîëåííûå àêñîíû
â êóëüòóðå [2, 62]. G. Raisman ñ ñîàâò. íà ìîäåëè îäíîñòîðîííåãî ïîâðåæäåíèÿ ïèðàìèäíîãî òðàêòà ó êðûñ ïîêàçàëè àêñîíàëüíûé ðîñò â äèñòàëüíóþ êóëüòþ CÌ, äèôôåðåíöèðîâêó
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
40
Îáçîðû
â øâàííîâñêèå è ôèáðîáëàñòîïîäîáíûå êëåòêè ñ ôîðìèðîâàíèåì îáîëî÷êè ðåãåíåðèðóþùèõ àêñîíîâ ïîñëå ïåðåñàäêè ÎÍÊ ñ èñïîëüçîâàíèåì òðàíñïëàíòàòà-ïðîâîäíèêà
[63]. Â äàííîé ðàáîòå áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî ôîðìèðîâàíèå íîðìàëüíûõ âçàèìîñâÿçåé ñ íåéðîíàìè è ïîñëåäóþùèì
ïîêðûòèåì íîâûõ àêñîíîâ îëèãîäåíäðîöèòàìè. Íàáëþäåíèå çà
æèâîòíûìè ïîêàçàëî âîññòàíîâëåíèå óñëîâíîãî ðåôëåêñà
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÎÍÊ. Íàëè÷èå àêñîíàëüíîé ðåãåíåðàöèè, ìèãðàöèè ÎÍÊ è âûæèâàíèÿ ýòèõ êëåòîê, ïî êðàéíåé
ìåðå, ñïóñòÿ 6 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè òàêæå áûëî
îáíàðóæåíî S. Tiansheng ñ ñîàâò., S. Huiyong ñ ñîàâò. è H.Y. Shen
ñ ñîàâò. â 2005 ã. íà ìîäåëè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ ó êðûñ [64-66]. Liu â 2001 ã. è L.M. Ramer ñ ñîàâò.
â 2004 ã. ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âîçìîæíîñòü óìåíüøåíèÿ
íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà íà ìîäåëè ïîëíîãî ïåðåðûâà ÑÌ ó êðûñ [67]. Âîçìîæíî, ÷òî ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ÎÍÊ
ìîæåò áûòü ñâÿçàí ñ âûäåëåíèåì íåéðîòðîôè÷åñêèõ ôàêòîðîâ [68].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðîâîäèòñÿ I-II ôàçà íåñêîëüêèõ êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé [69]. Ïî äàííûì F. Feron c ñîàâò. (2005)
òðàíñïëàíòàöèÿ ÎÍÊ îïåðàòèâíûì ïóòåì òðåì ïàöèåíòàì ñ
ÏÑÌÒ íà òîðàêàëüíîì óðîâíå íå ïðèâåëà ê ðàçâèòèþ ñåðüåçíûõ îñëîæíåíèé â ïåðèîïåðàöèîííîì ïåðèîäå [70]. Îäíàêî ïîêà åùå ðàíî ñóäèòü îá îíêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè,
òàê êàê ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïðîøåë âñåãî 1 ãîä. Ê òîìó
æå íå ïðåäñòàâëåíà êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ìåòîäà.
Çàâåðøåíèå I ôàçû ñëåïîãî êîíòðîëèðóåìîãî êëèíè÷åñêîãî èñïûòàíèÿ ïëàíèðóåòñÿ ÷åðåç 2 ãîäà.
 Ðîññèè â êëèíèêå «ÍåéðîÂèòà» ïðîâåäåíî 18 îïåðàòèâíûõ òðàíñïëàíòàöèé àóòîãåííûõ ÎÍÊ â ñïåöèàëüíîì áèîäåãðàäèðóåìîì ãåëå «Ñôåðîãåëü» (òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ÑÌ)
êàê ÷èñòîé êóëüòóðû, òàê è êîìáèíàöèè àóòîãåííûõ ÎÍÊ ñ
àóòîãåííûìè ãåìîïîýòè÷åñêèìè ñòâîëîâûìè êëåòêàìè
(CD34+) (íåîïóáëèêîâàííûå äàííûå). Íåïîñðåäñòâåííî îò
êëåòî÷íîé òðàíñïëàíòàöèè îñëîæíåíèé âûÿâëåíî íå áûëî
(îáðàçîâàíèÿ îïóõîëåé, «ïëþñ»-òêàíü â ìåñòå òðàíñïëàíòàöèè è ò.ä.), íî èíòðà- è ïîñëåîïåðàöèîííûå îñëîæíåíèÿ
èìåëè ìåñòî (ñïèíàëüíûé øîê, ìàññèâíàÿ êðîâîïîòåðÿ,
ëèêâîðíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, ëèêâîðåÿ è ò.ä.). Ó 50% ïàöèåíòîâ
îòìå÷àëîñü ÷àñòè÷íîå ðåãðåññèðîâàíèå íåâðîëîãè÷åñêîé
ñèìïòîìàòèêè.
Òàêèì îáðàçîì, ýêñïåðèìåíòàëüíûå è êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñâèäåòåëüñòâóþò î âîçìîæíîé âûñîêîé ýôôåêòèâíîñòè òðàíñïëàíòàöèè îáêëàäî÷íûõ îáîíÿòåëüíûõ êëåòîê
íåéðîíàëüíîãî ýïèòåëèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÒÁÑÌ â ïîçäíåì ïåðèîäå. Êëèíè÷åñêèõ äàííûõ òðàíñïëàíòàöèè ÎÍÊ íåäîñòàòî÷íî, ÷òîáû ñóäèòü îá èõ îêîí÷àòåëüíîé áåçîïàñíîñòè è
ýôôåêòèâíîñòè.
Ìóëüòèïîòåíòíûå ìåçåíõèìàëüíûå
ñòðîìàëüíûå êëåòêè (ÌÌÑÊ)
Ýòè êëåòêè áûëè âïåðâûå âûäåëåíû À.ß. Ôðèäåíøòåéíîì â ñåðåäèíå 70-õ ãã. ÕÕ âåêà. Èñòî÷íèêîì ÌÌÑÊ ñëóæàò
ðàçëè÷íûå òêàíè îðãàíèçìà, íî íàèáîëüøàÿ èõ ïîïóëÿöèÿ
îïðåäåëÿåòñÿ â êîñòíîì ìîçãå. Àëüòåðíàòèâîé ïîëó÷åíèÿ
ÌÌÑÊ ðàññìàòðèâàþò æèðîâóþ òêàíü, ïåðèôåðè÷åñêóþ è
ïóïîâèííóþ êðîâü [71]. Âïåðâûå â ýìáðèîãåíåçå ÌÌÑÊ
îáíàðóæèâàþòñÿ â íåðâíîì ãðåáíå. Â äàëüíåéøåì ÌÌÑÊ
ìèãðèðóþò ñ öåëüþ îáðàçîâàíèÿ êàðêàñà è óïðàâëåíèÿ
ðàçâèòèåì ïàðåíõèìû áóäóùèõ âíóòðåííèõ îðãàíîâ [72].
 ïîñòíàòàëüíîì îíòîãåíåçå ÌÌÑÊ ñëóæàò èñòî÷íèêîì ñîåäèíèòåëüíîé, õðÿùåâîé, êîñòíîé, ìûøå÷íîé, æèðîâîé
òêàíåé è ò.ä., ó÷àñòâóþò â ïîääåðæàíèè ïðîëèôåðàöèè
ïðîãåíèòîðíûõ êëåòîê. Âûÿñíåíà âîçìîæíîñòü äèôôåðåíöèàöèè ÌÌÑÊ â ðàçëè÷íûå êëåòêè îðãàíèçìà (àäèïîöèòû,
ìèîôèáðîáëàñòû, ñòðîìó êðîâåòâîðíîé òêàíè, îñòåîöèòû è
õîíäðîöèòû) [73, 74], â òîì ÷èñëå è íåéðîíàëüíûå êëåòêè. Ïðè
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
ýòîì ïîêàçàíî, ÷òî ÌÌÑÊ ìîãóò ñïîíòàííî ýêñïðåññèðîâàòü
íåéðîíàëüíûå ìàðêåðû [75]. J. Kohyama ñ ñîàâò. â 2001 ã.
îáíàðóæèëè äèôôåðåíöèðîâêó ÌÌÑÊ êîñòíîãî ìîçãà â íåéðîíû è ãëèþ, êîòîðûå âïîñëåäñòâèè ôîðìèðîâàëè àêñîíû,
ýêñïðåññèðîâàëè íåéðîíñïåöèôè÷åñêèå ìàðêåðû (MAP2,
NF, Nestin, GFAP) è îòâå÷àëè íà ñòèìóëû êàê ôóíêöèîíàëüíî çðåëûå íåéðîíû [76]. J.R. Sanchez-Ramos ñ ñîàâò. è L.
Buzanska ñ ñîàâò. â 2001 ã. èíäóöèðîâàëè äèôôåðåíöèðîâêó
ÌÌÑÊ ïóïîâèííîé êðîâè â íåéðîíàëüíûå êëåòêè ïîä äåéñòâèåì ðåòèíîåâîé êèñëîòû è íåêîòîðûõ ôàêòîðîâ ðîñòà
(EGF, BDNF) [77, 78]. J. Vanquero ñ ñîàâò. â 2006 ã. ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ýôôåêòèâíîñòü òðàíñïëàíòàöèè ñòðîìàëüíûõ
êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà êðûñàì ñ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ïàðàïëåãèåé çàäíèõ ëàï. Ïðè÷åì íåïîñðåäñòâåííàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ â îáëàñòü ïîâðåæäåíèÿ áûëà áîëåå ýôôåêòèâíîé ïî
ñðàâíåíèþ ñ ñèñòåìíûì ââåäåíèåì â õâîñòîâóþ âåíó [79].
 èññëåäîâàíèè C.V. Borlongan ñ ñîàâò. â 2004 ã. òàêæå áûëà
ïðîäåìîíñòðèðîâàíà íåâîçìîæíîñòü ìèãðàöèè ÌÌÑÊ ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð. Îäíàêî ÌÌÑÊ ñòèìóëèðîâàëè íåéðî- è àíãèîãåíåç [80]. L. Urdzikova ñ ñîàâò. â
2006 ã. ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì ïîâðåæäåíèè ÑÌ ó êðûñ
ïóòåì ñæàòèÿ ñ ïîìîùüþ ðàçäóâàíèÿ áàëëîíà, òðàíñïëàíòèðîâàëè ìå÷åííûå îêñèäîì æåëåçà ÌÌÑÊ [81]. Áûëî îòìå÷åíî íàêîïëåíèå ìå÷åíûõ êëåòîê â îáëàñòè ïîâðåæäåíèÿ
ïðè ãèñòîëîãè÷åñêîì èññëåäîâàíèè è óëó÷øåíèå ïîâåäåí÷åñêèõ ôóíêöèé ïî øêàëå Basso-Beattie-Bresnehan
locomotor (BBB). Âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèè ÑÌ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ êðûñàì ñ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëüþ
òðàâìû ÑÌ îòìå÷àëè M. Koda ñ ñîàâò. â 2005 ã. è D. Cizkova
ñ ñîàâò. â 2006 ã. [82, 83].
Ñ äðóãîé ñòîðîíû, Ì.À. Àëåêñàíäðîâîé ñ ñîàâò. â 2006 ã.
íå óäàëîñü îáíàðóæèòü íåéðîíàëüíîå ðàçâèòèå ÌÌÑÊ, íå
ñîäåðæàùèõ ÍÑÊ íè â óñëîâèÿõ êóëüòèâèðîâàíèÿ, íè ïîñëå
òðàíñïëàíòàöèè â ãîëîâíîé ìîçã (ÃÌ) êðûñàì, ïîäâåðãíóòûì
ãèïîêñèè. Íåñìîòðÿ íà ñóùåñòâóþùåå ìíåíèå î âëèÿíèè êëåòî÷íîãî ìèêðîîêðóæåíèÿ íà äèôôåðåíöèðîâêó êëåòîê, äëÿ
ÌÌÑÊ ýòîãî îòìå÷åíî íå áûëî. Òàêæå íå áûëî çàôèêñèðîâàíî ìèãðàöèè òðàíñïëàíòèðîâàííûõ êóëüòóð ÌÌÑÊ ïî
òêàíÿì ÃÌ. Òðàíñïëàíòàöèÿ ÌÌÑÊ ïðèâîäèëà ê ñèëüíåéøåìó ãëèîçó, èíâàçèè ìàêðîôàãîâ, à ñàìè ÌÌÑÊ áûñòðî
ðåçîðáèðîâàëèñü. Îäíàêî îòìå÷àëîñü ïðîðàñòàíèå îòðîñòêîâ íåéðîíîâ â îáëàñòü òðàíñïëàíòàòà, ÷òî óêàçûâàåò
íà ñòèìóëÿöèþ àêñîíàëüíîãî ðîñòà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè
[84]. Ïîëó÷åííûå äàííûå ïîäòâåðæäàþòñÿ ìíîãî÷èñëåííûìè èññëåäîâàíèÿìè, êîòîðûå äåìîíñòðèðóþò âîçìîæíîñòü âûäåëåíèÿ ÌÌÑÊ ðàçëè÷íûõ öèòîêèíîâ, òðîôè÷åñêèõ è ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ, ÷òî, â ñâîþ î÷åðåäü, ïðèâîäèò ê
àêñîíàëüíîìó ðîñòó è ñòèìóëÿöèè ðîñòà ñîñóäîâ [85, 86].
Îïèñàíî êëèíè÷åñêîå íàáëþäåíèå âîññòàíîâëåíèÿ ìîòîðíîé ôóíêöèè íèæíèõ êîíå÷íîñòåé è ÷óâñòâèòåëüíîñòè
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ ïóïîâèííîé êðîâè â îáëàñòü
ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ íà óðîâíå TX-TXII ïîñëå ëÿìèíýêòîìèè
[87]. Äàííûå î ñíèæåíèè íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà áûëè
ïîäòâåðæäåíû íåéðîôèçèîëîãè÷åñêèìè ìåòîäàìè èññëåäîâàíèÿ. Îäíàêî, ïî ìíåíèþ À.Â. Áåðñåíåâà, â ýòîé ðàáîòå íå
áûëî ïðîâåäåíî ÷åòêîé äèôôåðåíöèðîâêè ïðèíàäëåæíîñòè êëåòîê ê ðàçëè÷íûì êëåòî÷íûì ïîïóëÿöèÿì. Ñîîòâåòñòâåííî, íåëüçÿ èñêëþ÷èòü âîçìîæíîñòè äåéñòâèÿ äðóãèõ
êëåòîê, íàïðèìåð, ìîíîöèòîâ è èõ ïðåäøåñòâåííèêîâ.
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ
ñóùåñòâóåò óãðîçà âîçíèêíîâåíèÿ ãåòåðîòîïè÷åñêèõ îññèôèêàòîâ [88]. Èìåþòñÿ äàííûå îá îáðàçîâàíèè äèôôóçíûõ êàëüöèôèêàòîâ ëåãêèõ ó ñîáàê è êàëüöèôèêàòîâ â ìèîêàðäå ó êðûñ
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà. Îäíàêî ðåçóëüòàòû
ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé J. Gao c ñîàâò. â 2001 ã.
è S.M. Devine ñ ñîàâò. â 2003 ã. ïî ñèñòåìíîé òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ êðûñàì è îáåçüÿíàì íå ïîêàçàëè îáðàçîâàíèÿ
Îáçîðû
ãåòåðîòîïè÷åñêèõ îññèôèêàòîâ [89, 90]. Òàêæå íå áûëî îòìå÷åíî îáðàçîâàíèÿ îññèôèêàòîâ ïîñëå âíóòðèâåííîé
òðàíñôóçèè àëëîãåííûõ ÌÌÑÊ ëþäÿì. Õîòÿ îòäàëåííûå ðåçóëüòàòû äàííûõ èññëåäîâàíèé íåèçâåñòíû.
Êðîìå òîãî, èìåþòñÿ äàííûå î ñïîíòàííîé îíêîãåííîé
òðàíñôîðìàöèè ÌÌÑÊ ÷åëîâåêà â êóëüòóðå áåç ó÷àñòèÿ ôàêòîðîâ ðîñòà ïðè äëèòåëüíîì êóëüòèâèðîâàíèè è î ïðåîáðàçîâàíèè ýòèõ êëåòîê â ñàðêîìó Þèíãà [91]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû,
èìåþòñÿ äàííûå î ïðÿìîì ïðîòèâîîïóõîëåâîì äåéñòâèè
ÌÌÑÊ ïðè ñàðêîìå Êàïîøè èç-çà ïîäàâëåíèÿ ïðîòåèíêèíàçû-Akt [92].
Åùå îäíèì ñâîéñòâîì ÌÌÑÊ ÿâëÿåòñÿ èõ èììóíîìîäóëèðóþùåå äåéñòâèå [93]. Ýêñïåðèìåíòàëüíûå êñåíîãåííûå
è àëëîãåííûå òðàíñïëàíòàöèè íà ìîäåëè èíôàðêòà ìèîêàðäà
ó êðûñ, èììóíîêîìïåòåíòíûõ ñîñòîÿíèé ðàçëè÷íûõ æèâîòíûõ, à òàêæå ïðè íåñîâåðøåííîì îñòåîãåíåçå è ðàçëè÷íûõ
ëåéêîçàõ ó ëþäåé ïîêàçàëè îòñóòñòâèå è âîçìîæíîñòü ïîäàâëåíèÿ ðåàêöèè òðàíñïëàíòàòà ïðîòèâ õîçÿèíà ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ÌÌÑÊ [94]. Òàêèå èììóíîðåãóëÿòîðíûå ñâîéñòâà
ÌÌÑÊ âûãîäíî îòëè÷àþò èõ îò äðóãèõ âèäîâ ÑÊ [83].  íàñòîÿùåå âðåìÿ ðàçðàáîòàíû ìåòîäû ïîëó÷åíèÿ è ïðèìåíåíèÿ
àóòîãåííîãî êëåòî÷íîãî ìàòåðèàëà.
Òàêèì îáðàçîì, ïðèìåíåíèå òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ ñ
öåëüþ ëå÷åíèÿ ÒÁÑÌ â ïîçäíåì ïåðèîäå ìîæåò ïðèâîäèòü
ê ðåãðåññó íåâðîëîãè÷åñêîé ñèìïòîìàòèêè. Îäíàêî ïðèìåíåíèå òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ íå ìîæåò â íàñòîÿùåå âðåìÿ
áûòü ðåêîìåíäîâàíî ê øèðîêîìó êëèíè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ
èç-çà âîçìîæíîñòè ðàçâèòèÿ ãåòåðîòîïè÷åñêèõ îññèôèêàòîâ è îïóõîëåé. Ïîýòîìó íåîáõîäèìû äîïîëíèòåëüíûå äîêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ. Õîòÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ â Þæíîé Êîðåå ïðîâîäèòñÿ I ôàçà êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé
òðàíñïëàíòàöèè ÌÌÑÊ.
Ãåìîïîýòè÷åñêèå ñòâîëîâûå
êëåòêè
Òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê
(ÃÑÊ) ñåãîäíÿ ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå èçó÷åííîé. Èìåííî òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ îòêðûëè ýðó êëèíè÷åñêîé êëåòî÷íîé òðàíñïëàíòîëîãèè, êîãäà äëÿ ëå÷åíèÿ íåêîòîðûõ çàáîëåâàíèé êðîâè
áûëè ïðîâåäåíû ïåðåñàäêè êîñòíîãî ìîçãà [95]. Ïåðâûå
òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà áûëè âûïîëíåíû G. Mathe è
Å. Thomas â 1965-1968 ãã. äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñ ÿòðîãåííîé
ãåìîïîýòè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.  Ðîññèè ïåðâàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ êîñòíîãî ìîçãà áûëà îñóùåñòâëåíà À.Å. Áàðàíîâûì
â 1974 ã. Äëèòåëüíûé îïûò ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè
ÃÑÊ â îíêîãåìàòîëîãèè ïîêàçàë äîñòàòî÷íóþ áåçîïàñíîñòü
íàðÿäó ñ âûðàæåííîé êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòüþ.
Íàèáîëåå äîñòîâåðíûì ìåòîäîì èçìåðåíèÿ êîëè÷åñòâà
ÃÑÊ ÿâëÿåòñÿ àíàëèç êîëîíèé in vitro (ïðîáà ãåìîïîýòè÷åñêèõ ïðåäøåñòâåííèêîâ íà ÊÎÝ) [95]. Îäíàêî äëÿ äàííîãî
ìåòîäà íåîáõîäèìû äëèòåëüíûå ñðîêè ïîñòàíîâêè ïðîáû.
Ïîýòîìó íàèáîëåå ÷àñòî ÃÑÊ îïðåäåëÿþò ïî ýêñïðåññèè
îïðåäåëåííûõ ïîâåðõíîñòíûõ àíòèãåíîâ. Äëÿ ÷åëîâå÷åñêèõ
ÃÑÊ ôåíîòèïè÷åñêèé íàáîð ýêñïðåññèðóåìûõ ìàðêåðîâ îïðåäåëÿåòñÿ êàê CD34+, CD59+, Thy1+, CD38-, C-kit-, lin-. Ïðè
ýòîì â îñíîâíîì ïîäñ÷åò è âûäåëåíèå ÃÑÊ îñíîâûâàåòñÿ íà
îïðåäåëåíèè CD34+ êëåòîê. Îòñîðòèðîâàííûå íà ïðî÷íîì
ôëþîðèìåòðå êëåòêè êðîìå èñòèííûõ ñàìîïîääåðæèâàþùèõñÿ ÃÑÊ òàêæå ñîäåðæàò êîðîòêîæèâóùèå ïðåäøåñòâåííèêè è íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî íåñòâîëîâûõ êëåòîê [42].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ÃÑÊ ïîëó÷àþò èç êîñòíîãî ìîçãà
(CD34+ ýêñïðåññèðóþò 1-4% êëåòî÷íîãî ñîñòàâà), ïåðèôåðè÷åñêîé (CD34+ ýêñïðåññèðóþò 0,1% êëåòî÷íîãî ñîñòàâà) è
ïóïîâèííîé/ïëàöåíòàðíîé êðîâè [95]. Íàðÿäó ñ ÌÌÑÊ è
ÎÍÊ ñòâîëîâûå êëåòêè êðîâè èíòåðåñíû ñ êëèíè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ, òàê êàê ïðè èõ òðàíñïëàíòàöèè ìîæíî èñïîëüçîâàòü àóòîãåííóþ ìîäåëü êëåòî÷íîé òåðàïèè. Íàèáîëåå
41
ïðèâëåêàòåëüíûì ñïîñîáîì ïîëó÷åíèÿ ÃÑÊ ÿâëÿåòñÿ èõ ìîáèëèçàöèÿ â ïåðèôåðè÷åñêóþ êðîâü ñ ïîìîùüþ ãðàíóëîöèòàðíîãî (Ã-ÊÑÊ) èëè ãðàíóëîöèòàðíî-ìàêðîôàãàëüíîãî
(ÃÌ-ÊÑÊ) êîëîíèåñòèìóëèðóþùåãî ôàêòîðà çà ñ÷åò áëîêèðîâàíèÿ êëåòî÷íîãî ôàêòîðà 1 â êîñòíîì ìîçãå [42]. Ïðè
ýòîì êîëè÷åñòâî ÃÑÊ èç ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè â äâà ðàçà
áîëüøå, ÷åì èç ïóíêòàòà êîñòíîãî ìîçãà. Êðîìå òîãî, îíè
ëó÷øå ïðèæèâàþòñÿ ïðè àëëîãåííûõ òðàíñïëàíòàöèÿõ. Â òî
æå âðåìÿ èñïîëüçîâàíèå àóòîãåííîãî ìàòåðèàëà ïîçâîëÿåò
èçáåæàòü èììóíîëîãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé.
Èññëåäîâàíèÿ ñâîéñòâ ÃÑÊ ïîêàçàëè èõ âûñîêèé ïðîëèôåðàòèâíûé ïîòåíöèàë, ñïîñîáíîñòü ê ìóëüòèëèíåéíîé äèôôåðåíöèðîâêå è òðàíñäèôôåðåíöèðîâêå in vivo è in vitro [26].
Îòêðûòèå ñïîñîáíîñòè ÃÑÊ òðàíñäèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â
íåéðàëüíûå ëèíèè â ñî÷åòàíèè ñ äîñòóïíîñòüþ ÃÑÊ ñìåñòèëî ôîêóñ âíèìàíèÿ íà ïðèìåíåíèå ÃÑÊ â êà÷åñòâå ìíîãîîáåùàþùåãî ïîäõîäà çàìåùåíèÿ êëåòîê ïðè ïîðàæåíèè
ÖÍÑ [53, 82, 96]. Áûëî ïðîâåäåíî çíà÷èòåëüíîå ÷èñëî èññëåäîâàíèé, èçó÷àþùèõ ðåãåíåðàòèâíóþ ñïîñîáíîñòü ÃÑÊ
ïðè èøåìè÷åñêîì ïîâðåæäåíèè ÃÌ ïóòåì ìîáèëèçàöèè
ñîáñòâåííûõ ÃÑÊ (ýíäîãåííûé ïîäõîä), ëèáî òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ (ýêçîãåííûé ïîäõîä) [97, 98]. A.E. Willing ñ ñîàâò. â
2003 ã. ïîêàçàëè, ÷òî êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà ãðûçóíîâ ìèãðèðóþò â ÃÌ ïðè òðàíñïëàíòàöèè ïðåäâàðèòåëüíî îáëó÷åííûì ðåöèïèåíòàì è äèôôåðåíöèðóþòñÿ íà ìèêðîãëèþ
è àñòðîöèòû [99]. Ïðè ýòîì âíóòðèâåííûé ïóòü ââåäåíèÿ îêàçàëñÿ áîëåå ýôôåêòèâíûì, ÷åì èíòðàñòðèàðíûé.
O.E. Sigurjonsson ñ ñîàâò. â 2003 ã. ïîêàçàëè, ÷òî áîëüøîå
êîëè÷åñòâî âçðîñëûõ ÃÑÊ ÷åëîâåêà, ââåäåííûõ â ÑÌ ýìáðèîíà öûïëåíêà äèôôåðåíöèðóåòñÿ â íåéðîíû [100]. Àâòîð ïðèõîäèò ê âûâîäó, ÷òî â êîñòíîì ìîçãå ÷åëîâåêà åñòü
ïîïóëÿöèÿ ÃÑÊ, êîòîðàÿ èìååò íåéðîãåíåòè÷åñêèé ïîòåíöèàë
è â ñîîòâåòñòâóþùåì ìèêðîîêðóæåíèè ìîæåò äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â íåéðîíû. M. Chopp ñ ñîàâò. â 2000 ã. [101] è
S. Koshizuka ñ ñîàâò. â 2004 ã. [102] ïðîäåìîíñòðèðîâàëè,
÷òî òðàíñïëàíòàöèÿ ÃÑÊ èç êîñòíîãî ìîçãà â ïîâðåæäåííûé
ÑÌ ìûøåé óëó÷øèëà ôóíêöèîíàëüíîå âîññòàíîâëåíèå çàäíèõ êîíå÷íîñòåé. Ìûøè ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìîãëè õîäèòü,
÷àñòè÷íî ðàñïðåäåëÿÿ ñâîé âåñ íà çàäíèõ ëàïàõ, òîãäà êàê
â êîíòðîëüíîé ãðóïïå æèâîòíûõ ýòîãî íå îòìå÷àëîñü. Íåêîòîðûå òðàíñïëàíòèðîâàííûå ÃÑÊ, âûæèâøèå â ìåñòå ïîâðåæäåíèÿ, äèôôåðåíöèðîâàëèñü â ãëèàëüíûå êëåòêè è
íåéðîíàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè.
Èíòåðåñíî îòìåòèòü, ÷òî ìîáèëèçàöèÿ ÃÑÊ ïðåäâàðèòåëüíûì ââåäåíèåì Ã-ÊÑÔ ìîæåò îêàçûâàòü íåéðîïðîòåêòèâíîå
âîçäåéñòâèå ïðè ïîâðåæäåíèÿõ ÖÍÑ. Íåñêîëüêî ïðåêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé îòìåòèëî ôóíêöèîíàëüíîå óëó÷øåíèå ó
êðûñ ñ î÷àãîâîé öåðåáðàëüíîé èøåìèåé ïîñëå ïîäêîæíîãî
ââåäåíèÿ Ã-ÊÑÔ çà ñ÷åò ìîáèëèçàöèè ÃÑÊ èç êîñòíîãî ìîçãà
è àíòè-àïîïòîçíîãî äåéñòâèÿ [81, 97, 103]. Îäíàêî äàííûé
ôàêò íóæäàåòñÿ â äàëüíåéøåì ñåðüåçíîì èçó÷åíèè.
Èìååòñÿ êëèíè÷åñêîå íàáëþäåíèå òðàíñïëàíòàöèè
àóòîãåííûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà ñ ïîäêîæíûì ââåäåíèåì Ã-ÊÑÔ ó 5 ïàöèåíòîâ ñ ÏÑÌÒ â ïîçäíåì ïåðèîäå [104].
Ïîñëå ïðîâåäåííîé òðàíñïëàíòàöèè ó âñåõ ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü óëó÷øåíèå ñåíñîðíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè è äâèæåíèÿ â òå÷åíèå 7 ìåñÿöåâ (ó 4 ïàöèåíòîâ ñ À äî Ñ ïî øêàëå
ASIA, ó îäíîãî ïàöèåíòà ñ À äî B ïî øêàëå ASIA). Âûðàæåííûõ
îñëîæíåíèé ó ïàöèåíòîâ îòìå÷åíî íå áûëî.
 Ðîññèè â êëèíèêå «ÍåéðîÂèòà» èìååòñÿ îïûò ñóáàðàõíîèäàëüíîé òðàíñïëàíòàöèè àóòîãåííûõ ÃÑÊ áîëåå ÷åì ó
75 ïàöèåíòîâ ñ ÒÁÑÌ â ïîçäíåì ïåðèîäå ñ îöåíêîé íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíî ðàçðàáîòàííûõ øêàë, ìåæäóíàðîäíûõ øêàë (ASIA, ISCSCI-92, FIM)
è íåéðîôèçèîëîãè÷åñêèõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ (ÝÍÌÃ,
ÑÑÂÏ, òðàíñêðàíèàëüíàÿ ìàãíèòíàÿ ñòèìóëÿöèÿ, ÝÝÃ) [105].
Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé ïîêàçûâàþò ýôôåêòèâíîñòü
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
42
Îáçîðû
ïðèìåíÿåìîé ìåòîäèêè áîëåå ÷åì ó 50% ïàöèåíòîâ. Ïðè
ýòîì ñåðüåçíûõ îñëîæíåíèé íè ó îäíîãî ïàöèåíòà îòìå÷åíî íå áûëî.
 òî æå âðåìÿ åñòü ðÿä íàó÷íûõ ðàáîò, êîòîðûå ïîêàçûâàþò âîçìîæíîñòü ó÷àñòèÿ ÃÑÊ â ðàçâèòèè ôîðìèðîâàíèÿ îïóõîëåé, óñèëåíèè èõ àíãèîãåíåçà, îáðàçîâàíèè ìåòàñòàòè÷åñêîé íèøè è ïðîãðåññèðîâàíèè îïóõîëåâîãî ðîñòà [106]. Îäíàêî
äëèòåëüíûé îïûò êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè
ÃÑÊ â îíêîãåìàòîëîãèè ïîêàçûâàåò èõ áåçîïàñíîñòü.
Ðÿä ñåðüåçíûõ îñëîæíåíèé ïðè òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî
ìîçãà è ÃÑÊ áûë îòìå÷åí â ñâÿçè ñ òîêñè÷íîñòüþ êðèîïðîòåêòîðà äèìåòèëñóëüôîêñèäà (ÄÌÑÎ) [107]. Ó ðÿäà ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü ðàçâèòèå ýíöåôàëîïàòèè, êîìû, ñóäîðîã
è äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè
ÄÌÑÎ äî 5% è «îòìûâêà» ÃÑÊ ïåðåä òðàíñïëàíòàöèåé ïîçâîëÿåò èçáåæàòü ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé è íå âëèÿåò íà æèçíåñïîñîáíîñòü CD34+ êëåòîê.
Òàêèì îáðàçîì, ýêñïåðèìåíòàëüíûå ðàáîòû íà ìîäåëè
ïîâðåæäåíèÿ ãîëîâíîãî è ñïèííîãî ìîçãà ïîäãîòîâèëè áàçó äëÿ
âîçìîæíîñòè âíåäðåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ ó ïàöèåíòîâ ñ
ÒÁÑÌ â ïîçäíåì ïåðèîäå. Äëèòåëüíûé îïûò ïðèìåíåíèÿ
òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ â îíêîãåìàòîëîãèè ïîêàçûâàåò íå òîëüêî áåçîïàñíîñòü äàííîé ìåòîäèêè, íî è äàåò ðåàëüíûå ïðåèìóùåñòâà ïåðåä òðàíñïëàíòàöèåé äðóãèõ âèäîâ ñòâîëîâûõ
êëåòîê. Òîëüêî äëÿ ÃÑÊ ðàçðàáîòàíû è ïðîâåðåíû â òå÷åíèå
äëèòåëüíîãî âðåìåíè ìåòîäû çàáîðà, êóëüòèâèðîâàíèÿ è
äëèòåëüíîãî õðàíåíèÿ, êîòîðûå øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Ðàçðàáîòàííûå ìåòîäû èñïîëüçîâàíèÿ
àóòîãåííîãî ìàòåðèàëà èñêëþ÷àþò âîçìîæíîñòü ïîÿâëåíèÿ
èììóíîëîãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé â âèäå ðåàêöèè «òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà» è ïî÷òè ñâîäÿò íà íåò ýòè÷åñêèå, ðåëèãèîçíûå è ìíîãèå ïðàâîâûå âîïðîñû êëèíè÷åñêîé êëåòî÷íîé
òðàíñïëàíòîëîãèè.  òî æå âðåìÿ êëèíè÷åñêèé îïûò ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ ïðè ÒÁÑÌ ïî÷òè îòñóòñòâóåò.
Çàêëþ÷åíèå
Ìíîãî÷èñëåííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå ðàáîòû ïî èññëåäîâàíèþ ñâîéñòâ ðàçëè÷íûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê è òðàíñïëàíòàöèè íà ìîäåëÿõ ïîâðåæäåíèÿ ÑÌ ïîêàçûâàþò âîçìîæíîñòü èõ ïðèìåíåíèÿ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Åñëè
ïðèìåíåíèå ýìáðèîíàëüíîãî ìàòåðèàëà ñäåðæèâàåòñÿ â
îñíîâíîì ýòè÷åñêèìè è ðåëèãèîçíûìè ïðîáëåìàìè, òî
òðàíñïëàíòàöèÿ ÑÑÊ ìîæåò ñ óñïåõîì èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ
ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå è ó ïàöèåíòîâ
íåâðîëîãè÷åñêîãî è íåéðîõèðóðãè÷åñêîãî ïðîôèëåé. Áåçóñëîâíî, ïîëíîñòüþ ýêñòðàïîëèðîâàòü äàííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîò â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó áóäåò íåâîçìîæíî.
Íî äàæå ÷àñòè÷íîå âîññòàíîâëåíèå íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà ìîæåò ñóùåñòâåííî óëó÷øèòü ñîöèàëüíóþ àäàïòàöèþ è êà÷åñòâî æèçíè ìíîãèõ ïàöèåíòîâ.
Èñêóññòâåííîå ñäåðæèâàíèå âíåäðåíèÿ êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé, ñâÿçàííîå ñ áîÿçíüþ òðàíñôîðìàöèè «âçðîñëûõ»
ñòâîëîâûõ êëåòîê â ðàçëè÷íîãî ðîäà îïóõîëè, â áîëüøåé ñòåïåíè íàäóìàííî è áåç íàêîïëåíèÿ êëèíè÷åñêîãî îïûòà íèêîãäà íå áóäåò ïðåîäîëåíî. Òåì áîëåå, ÷òî íåìíîãî÷èñëåííûå
ïèëîòíûå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçûâàþò ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü òðàíñïëàíòàöèè ðàçëè÷íûõ ÑÊ. Îðãàíèçàöèÿ
êîíòðîëèðóåìûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ èññëåäîâàíèé, à òåì
áîëåå - ìóëüòèöåíòðîâûõ èñïûòàíèé, ê ñîæàëåíèþ, ñäåðæèâàåòñÿ ðÿäîì ìîðàëüíî-ýòè÷åñêèõ àñïåêòîâ è èíîãäà îòñóòñòâèåì ôèíàíñîâûõ ñðåäñòâ äëÿ èõ ïðîâåäåíèÿ.
 òî æå âðåìÿ, ýêñïåðèìåíòàëüíûå è êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ íå ìîãóò íà ñåãîäíÿøíèé äåíü îòâåòèòü íà äîñòàòî÷íî ïðîñòûå è àêòóàëüíûå âîïðîñû, ñâÿçàííûå ñ
òðàíñïëàíòàöèåé ÑÊ. Äàæå â ïðîâîäèìûõ íà I-II ñòàäèÿõ
ðàçíûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ èññëåäîâàíèÿõ â îáëàñòè êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé ïðè ÒÁÑÌ íå ïîëó÷åí îòâåò î íåîáõîäèìîì
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
êîëè÷åñòâå ÑÊ, êëåòî÷íîé ñòðóêòóðå òðàíñïëàíòàòà è äëèòåëüíîñòè òåðàïèè, íåîáõîäèìîé äëÿ âîññòàíîâëåíèÿ íàðóøåííîé ôóíêöèè ÑÌ. Òàêæå ýòî êàñàåòñÿ ñïîñîáîâ è ïóòåé
ââåäåíèÿ ÑÊ. Ýêñïåðèìåíòàëüíî ïîêàçàíî, ÷òî òðàíñïëàíòàöèÿ ÑÊ ñ òîé èëè èíîé ñòåïåíüþ ýôôåêòèâíîñòè ìîæåò
îñóùåñòâëÿòüñÿ âíóòðèâåííûì, ñóáàðàõíîèäàëüíûì (èíòðàòåêàëüíûì) ââåäåíèåì, ïðèìåíåíèåì ðàçëè÷íûõ ïîäõîäîâ òêàíåâîé èíæåíåðèåé ÑÌ. Ó÷èòûâàÿ ñòðîåíèå ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêîãî áàðüåðà ÷åëîâåêà è åãî çàùèòíûå
ôóíêöèè, âíóòðèâåííûå òðàíñïëàíòàöèè íå ñêîðî íàéäóò
êëèíè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ ÒÁÑÌ. Ïîêàçàíèÿ
è ïðîòèâîïîêàçàíèÿ ê ñóáàðàõíîèäàëüíîìó ââåäåíèþ è,
îñîáåííî, ê òêàíåâîé èíæåíåðèè ÑÌ â íàñòîÿùèé ìîìåíò
÷åòêî íå îïðåäåëåíû. Íàø íåáîëüøîé îïûò êëèíè÷åñêîãî
ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè ÎÍÊ äåìîíñòðèðóåò, ÷òî ïîêàçàíèÿìè äëÿ îïåðàòèâíîé òêàíåâîé èíæåíåðèè ñ ðåêîíñòðóêöèåé ïîçâîíî÷íèêà è ÑÌ ìîæåò áûòü íàëè÷èå ó áîëüíîãî ñäàâëåíèÿ ÑÌ; ëèêâîðîäèíàìè÷åñêèõ íàðóøåíèé è/èëè
ïîëíûé ôóíêöèîíàëüíûé ïåðåðûâ ÑÌ ïðè îòñóòñòâèè ýôôåêòà îò ïðåäûäóùèõ ñóáàðàõíîèäàëüíûõ òðàíñôóçèé ÑÊ
â òå÷åíèå 1 ãîäà. Ðàñøèðåíèå ïîêàçàíèé äîïóñòèìî, íî
íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ïîñòîÿííî ñóùåñòâóþùèé ðèñê
îïåðàòèâíîãî âìåøàòåëüñòâà, òàê êàê áîëüøîå êîëè÷åñòâî
ïàöèåíòîâ íåîäíîêðàòíî îïåðèðîâàíî äî ïðèìåíåíèÿ êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé. Ïîñëåäóþùèå îïåðàòèâíûå âìåøàòåëüñòâà íà ïîçâîíî÷íèêå è ÑÌ îáû÷íî ñîïðîâîæäàþòñÿ
òèïè÷íûìè îñëîæíåíèÿìè (êðîâîïîòåðÿ, òðóäíîñòü ïëàñòèêè òâåðäîé ìîçãîâîé îáîëî÷êè ñ ðàçâèòèåì ëèêâîðåè,
ôîðìèðîâàíèÿ ãðóáîãî ðóáöîâî-ñïàå÷íîãî ïðîöåññà è ò.ä.).
Àáñîëþòíûå è îòíîñèòåëüíûå ïðîòèâîïîêàçàíèÿ ê ñóáàðàõíîèäàëüíîé òðàíñôóçèè ÀÃÑÊ áûëè ïðåäñòàâëåíû â
ïðåäûäóùåé íàøåé ïóáëèêàöèè è òàêæå íóæäàþòñÿ â
óòî÷íåíèè è îáñóæäåíèè.
Îñòàåòñÿ íåÿñíûì ñðîê ÏÑÌÒ è âîçðàñò ïàöèåíòîâ, ó
êîòîðûõ âîçìîæíî ïðèìåíåíèå êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ÑÑÊ â îñòðåéøèé, îñòðûé è, âîçìîæíî, â
ðàííèé ïåðèîä ÒÁÑÌ, âåðîÿòíî, íå ïðèâåäåò ê äîñòèæåíèþ
æåëàåìûõ ðåçóëüòàòîâ èç-çà âûðàæåííîñòè ïðîöåññîâ
âîñïàëåíèÿ, ïåðåêèñíîãî ñâîáîäíîðàäèêàëüíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ è ñâÿçàííîé ñ íèìè ãèáåëüþ êëåòîê. Ïîýòîìó
òðàíñïëàíòàöèþ ÑÊ áîëåå öåëåñîîáðàçíî ïðîâîäèòü ÷åðåç
2-6 ìåñÿöåâ ïîñëå ÏÑÌÒ. Óìåíüøåíèå ïóëà ÑÊ ñ âîçðàñòîì îãðàíè÷èâàåò â íàñòîÿùåå âðåìÿ èñïîëüçîâàíèå êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî
âîçðàñòà. Îäíàêî, êàê áûëî ïîêàçàíî âûøå, ýòî óòâåðæäåíèå íå îòíîñèòñÿ ê ÌÌÑÊ.
Ñåãîäíÿ ìíîãèì èññëåäîâàòåëÿì ñòàíîâèòñÿ ÿñíî, ÷òî
âðÿä ëè ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ
ñìîãóò äàòü îòâåòû íà ýòè è ìíîãèå äðóãèå âîïðîñû. Òîëüêî
êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàæóò îêîí÷àòåëüíóþ áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü òðàíñïëàíòàöèè ÑÊ. Ñ äðóãîé
ñòîðîíû, íåîáîñíîâàííîå è íåîáäóìàííîå ïðèìåíåíèå êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé ìîæåò íàâðåäèòü êàê ïàöèåíòó, òàê è åùå
íå äî êîíöà ñëîæèâøåéñÿ ìåòîäèêå.
Òàêèì îáðàçîì, â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñîçäàíû íåîáõîäèìûå ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèå è ýêñïåðèìåíòàëüíûå ïðåäïîñûëêè äëÿ íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ òðàíñïëàíòàöèè ÑÊ ó ïàöèåíòîâ ñ ÒÁÑÌ. Îäíàêî äëÿ äîêàçàòåëüñòâà áåçîïàñíîñòè è
ýôôåêòèâíîñòè òðàíñïëàíòàöèè ÑÊ, âûðàáîòêè êëèíè÷åñêèõ
àñïåêòîâ òðàíñïëàíòàöèè íåîáõîäèìî áûòü êðàéíå îñòîðîæíûìè, ãëóáîêî èçó÷àòü êàæäûé ñëó÷àé êëåòî÷íîé òðàíñïëàíòàöèè è åå îñëîæíåíèé, ïîäêëþ÷èòü ñîâðåìåííûå ìåòîäû
ìåäèöèíñêîé ãåíåòèêè è ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè. Íåñîìíåííî, áóäóùåå ñîâðåìåííîé ìåäèöèíû âî ìíîãîì ñâÿçàíî ñ ðàçâèòèåì íîâûõ êëåòî÷íûõ òåõíîëîãèé, íî òîëüêî
ïóòü ñåðüåçíûõ è âçâåøåííûõ èññëåäîâàíèé è ðåøåíèé
ïðèâåäåò ê èñòèíå.
Îáçîðû
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ:
1. Ëåîíòüåâ
Ì.À.
Ýïèäåìèîëîãèÿ
ñïèíàëüíîé
òðàâìû
è ÷àñòîòà ïîëíîãî àíàòîìè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ ñïèííîãî ìîçãà.  êí.:
Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû ðåàáèëèòàöèè èíâàëèäîâ. 2003 Íîâîêóçíåöê: 37-8.
2. Kakulas B.A. Neuropathology: the foundation for new treatments in spinal
cord injury. Spinal Cord 2004; 42(10): 549-63.
3. Young W. Bases for Hope in Spinal Cord Injury. http://sci.rutgers.edu.
4. Tsai E.C., Tator C.H. Neuroprotection and regeneration strategies for
spinal cord repair. Curr. Pharm. Des. 2005; 11(10): 1211-22.
5. Áðþõîâåöêèé À.Ñ. Òðàíñïëàíòàöèÿ íåðâíûõ êëåòîê è òêàíåâàÿ
èíæåíåðèÿ ìîçãà ïðè íåðâíûõ áîëåçíÿõ. 2003 Ì.: ÇÀÎ “Êëèíèêà
âîññòàíîâèòåëüíîé èíòåðâåíöèîííîé íåâðîëîãèè è òåðàïèè “ÍåéðîÂèòà”: 398.
6. Áåðñåíåâ À.Â. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ – èñòîðèÿ, ñîâðåìåííîå
ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ
2005; 1: 49-56.
7. Ãîðåëîâà Ë.Å. Èç èñòîðèè ïåðåëèâàíèÿ êðîâè ÷åëîâåêó ñ ëå÷åáíîé
öåëüþ. ÐÌÆ 2002; 10: 25.
8. Äååâ Ð.Â. Íàó÷íîå íàñëåäèå Àëåêñàíäðà Ìàêñèìîâà è
ñîâðåìåííîñòü. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2005; 1:
4-8.
9. Ñòàíêîâ Ä.Ñ., Êàòóíÿí Ï.È., Êðàøåíèííèêîâ Ì.Å., Îíèùåíêî Í.À.
Íåéðîòðàíñïëàíòàöèÿ â ëå÷åíèå òðàâìû ñïèííîãî ìîçãà. Âåñòíèê
òðàíñïëàíòîëîãèè è èñêóññòâåííûõ îðãàíîâ 2003; 1: 44-52.
10. Richardson P.M., McGuinness U.M., Aguayo A.J. Axons from CNS
neurons regenerate into PNS grafts. Nature 1980; 284: 264-5.
11. Øåâåëåâ È.Í., Áàñêîâ À.Â., ßðèêîâ Ä.Å., Áîðùåíêî È.À.
Âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèè ñïèííîãî ìîçãà: ñîâðåìåííûå âîçìîæíîñòè è
ïåðñïåêòèâû èññëåäîâàíèÿ. Âîïðîñû íåéðîõèðóðãèè 2000; 3: http://
www.medlit.ru/medrus/jurbur.htm.
12. Acheson A., Barker P.A., Alderson R.F. et al. Detection of brain-derived
neurotrophic factor-like activity in fibroblasts and Schwann cells: inhibition by
antibodies to NGF. Neuron 1991; 7: 265-75.
13. Friedman B., Scherer S.S. Rudge J.S. et al. Regulation of ciliary
neurotrophic factor expression in myelin-related Schwann cells in vivo. Neuron
1992; 9: 295-305.
14. Xu X.M., Chen A., Guenard V. et al. Bridging Schwann cell transplants
promote axonal regeneration from both the rostral and caudal stumps of
transected adult rat spinal cord. J. Neurocytol. 1997; 26: 1-16.
15. Xu X.M., Guenard V., Kleitman N., Bunge M.B. Axonal regeneration into
Schwann cell-seeded guidance channels grafted into transected adult rat spinal
cord. J. Comp. Neurol. 1995; 351: 145-60.
16. Hui Z., Yansheng L., Yaping F. et al. Intraspinal transplantation of human
fetal Schwann cells in paraplegic patients. First International Spinal Cord Injury
Treatment and Trials Symposium. Abstracts and free papers 2005; Hong-Kong.
17. Ji-Hong S., Hui Z., Yan-Sheng L. et al. Rudimentary study on
transplantation of Schwann cells for the repair of acute complete spinal cord injuri.
First International Spinal Cord Injury Treatment and Trials Symposium. Abstracts
and free papers 2005; Hong-Kong.
18. Menei P., Montero-Menei C., Whittemore S.R. et al. Schwann cells
genetically modified to secrete human BDNF promote enhanced axonal regrowth
across transected adult rat spinal cord. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 607-21.
19. Sayers S.T., Khan N., Ahmed Y. et al. Preparation of brain-derived
neurotrophic factor- and neurotrophin-3-secreting Schwann cells by infection
with a retroviral vector. J. Mol. Neurosci. 1998; 10: 143-60.
20. Weider N., Blesch A., Grill R.J., Tuszynski M.H. Nerve growth factorhypersecreting Schwann cell grafts augment and guide spinal cord axonal growth
and remyelinate central nervous system axons in a phenotypically appropriate
manner that correlates with expression of L1. J. Comp. Neurol. 1999; 413: 495506.
21. Evans M.J., Kaufman M.H. Establishment in culture of pluri-potential
cells from mouse embryos. Nature 1981: 292: 154-6.
22. Martin G.R. Isolation of pluripotent cell line from early mouse embryos
cultured in medium conditioned to tera-tocarcinoma stem sells. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 198l; 78: 7634-8.
23. Wobus A.M., Holzhausen H., Jakel P., Schoneich J. Characterization of a
pluripotent stem cell line derived from mouse embryo. Exp. Cell Res. 1984; 152:
212-9.
24. McBurney M.W., Reuhl K.R., Ally A.I. Differentiation and maturation of
embryonal carcinoma-derived neurons in cell culture. J. Neurosci. 1988; 8:
1063-73.
25. Brustle O. Building brain: neuronal chimeras in the study of nervous
system development and repair. Brain Pathol. 1999; 9: 527-45.
26. Âèêòîðîâ È.Â. Ñòâîëîâûå êëåòêè ìîçãà ìëåêîïèòàþùèõ: áèîëîãèÿ
ñòâîëîâûõ êëåòîê in vivo è in vitro. Èçâåñòèÿ ÀÍ. Ñåðèÿ Áèîëîãè÷åñêàÿ 2001;
6: 646-55.
27. Ðåïèí Â.Ñ., Ðæàíèíîâà À.À., Øàìåíêîâ Ä.À. Ýìáðèîíàëüíûå
ñòâîëîâûå êëåòêè: ôóíäàìåíòàëüíàÿ áèîëîãèÿ è ìåäèöèíà. Ì.: «Ðåìåòýêñ»
2002: 175.
28. Bjorklund A., Stenevi U. Intracerebral neural transplants neuronal
replacement and reconstruction of damages circuitries. Ann. Rev. Neurosci.
1984; 7: 279-308.
29. Liu S., Qu Y. Stewart T.J. et al. Embrionic stem cells differentiate into
oligodendrocytes and myelinate in culture and after spinal cord transplantation.
Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2000; 97: 6126-31.
30. McDonald J.W., Liu X.Z., Qu Y. et al. Transplanted embryonic stem cells
survive, differentiate, and promote recovery in injured rat spinal cord. Nat. Med.
43
2000; 5: 1410-2.
31. Wichterle H., Lieberam I., Porter J.A. et al. Directed differention of
embryonic stem cells into motor neurons. Cell. 2002; 110: 385-97.
32. Lanza R., Gearhart J., Hogan B. et al. Essentials of Stem Cell Biology.
2005: 548.
33. Áðþõîâåöêèé À.Ñ., Óøàêîâ Ñ.Î. Êëèíèêî-ïàòîãåíåòè÷åñêîå
îáîñíîâàíèå ïðèìåíåíèÿ ôåòàëüíûõ òêàíåé ÷åëîâåêà ïðè çàáîëåâàíèÿõ
íåðâíîé ñèñòåìû.  êí.: Òðàíñïëàíòàöèÿ ôåòàëüíûõ òêàíåé ÷åëîâåêà. Ì. 1996:
57-9.
34. Ðàáèíîâè÷ Ñ.Ñ., Ñåëåäöîâ Â.È., Àñòðàêîâ Ñ.Â. è äð. Êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ
â ñèñòåìå ðåàíèìàöèè áîëüíûõ ñ òÿæåëîé ÷åðåïíî-ìîçãîâîé òðàâìîé.
Âåñòíèê èíòåíñèâíîé òåðàïèè 2004; 4: 24-7.
35. Ðàáèíîâè÷ Ñ.Ñ., Òàðàáàí Â.ß., Ïîâåùåíêî Î.Â. è äð. Âîçìîæíîñòè
òðàíñïëàíòàöèîííîãî ëå÷åíèÿ ñïèííîìîçãîâûõ òðàâì (îïèñàíèå äâóõ
ñëó÷àåâ).  êí.: Êëèíè÷åñêèå àñïåêòû êëåòî÷íîé è òêàíåâîé òåðàïèè. Îìñê
2000: 142-7.
36. Ñåëåäöîâ Â.È., Ðàáèíîâè÷ Ñ.Ñ, Êàùåíêî Ý.À. è äð. Èììóíîëîãè÷åñêèå
è êëèíè÷åñêèå àñïåêòû ïðèìåíåíèÿ êëåòî÷íîé òåðàïèè â ëå÷åíèè ïîñëåäñòâèé
÷åðåïíî-ìîçãîâîé òðàâìû. Êëåòî÷íûå òåõíîëîãèè â áèîëîãèè è ìåäèöèíå
2006;
37. Mori F., Himes B.T., Kowada M. et al. Fetal spinal cord transplants rescue
some axotomized rubrospinal neurons from retrograde cell death in adult rats.
Exp. Neurol. 1997; 143: 45-60.
38. Bamber N.I., Li H., Aebischer P., Xu X.M. Fetal spinal cord tissue in miniguidance channels promotes longitudinal axonal growth after grafting into
hemisected adult rat spinal cords. Neural. Plas. 1999; 6: 103-21.
39. Jakeman L.B., Reier P.J. Axonal projections between fetal spinal cord
transplants and the adult rat spinal cord: a neuroanatomical tracing study of local
interactions. J. Comp. Neurol. 1991; 307: 311-34.
40. Diener P.S., Bregman B.S. Fetal spinal cord transplants support the
development of target reaching and coordinated postural adjustments after
neonatal cervical spinal cord injury. J. Neurosci. 1998; 18: 763-76.
41. Îòåëëèí Â.À. Ìîðôîëîãè÷åñêîå îáîñíîâàíèå ïðèìåíåíèÿ ìåòîäà
íåéðîòðàíñïëàíòàöèè â êëèíèêå. Âîïðîñû íåéðîõèðóðãèè 1999; 4:
42. Ïàëüöåâ Ì.À. Ââåäåíèå â ìîëåêóëÿðíóþ ìåäèöèíó. Ì.: «Ìåäèöèíà»
2004: 496.
43. Fujikawa T., Oh S.H., Pi L. et al. Teratoma formation leads to failure of
treatment for type I diabetes using embryonic stem cells-derived insulinproducing cells. Am. J. Pathol. 2005; 166: 1781.
44. Rubio D., Garcia-Castro J., Martin M.C. Spontaneus human adult stem
cells transformation. Cancer Res. 2005; 65: 3035.
45. Öûìáàëþê Â.È., Ìåäâåäåâ Â.Â. Íåéðîãåííûå ñòâîëîâûå êëåòêè. Êèåâ
2005: 596.
46. Onifer S.M., Cannon A.B., Whittemore S.R. Altered differentiation of CNS
neural progenitor cells after transplantation into the injured adult rat spinal cord.
Cell Transplant. 1997; 6: 327-38.
47. Whittemore S.R. Neuronal replacement strategies for spinal cord injury.
J. Neurotrauma 1999; 16: 667-73.
48. Fujiwara Y., Tanaka N., Ishida O. at al. Intravenously injected neural
progenitor cells of transgenic rats can migrate to the injured spinal cord and
differentiate into neurons, astrocytes and oligodendrocytes. Neurosci. Lett. 2004;
366(3): 287-91.
49. Iwanami A., Kaneko S., Nakamura M. et al. Transplantation of human
neural stem cells for spinal cord injury in primates. J. Neurosci. Res. 2005; 80
(2): 182-90.
50. Hofstetter C., Holmstrom N., Lilja J. et al. Allodynia limits the usefulness
of intraspinal neural stem cell grafts and directed differentiation improves
outcome. Nat. Neurosci. 2005; 8 (3): 259-60.
51. Setoguchi T., Nakashima K., Takizawa T. et al. Treatment of spinal cord
injury by transplantation of fetal neural precursor cells engineered to express
BMP inhibitor. Exp. Neurol. 2004; 189(1): 33-44.
52. Kuehnle I., Goodell M.A. The therapeutic potential of stem cells from
adults. BMJ 2002; 325: 372-6.
53. Mezey E., Chandross K.J., Harta G. et al. Turning blood into brain: cells
bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow. Science 2000;
290: 1779­82.
54. Brazelton T.R., Rossi F.M., Keshet G.I., Blau H.M. From marrow to brain:
expression of neuronal phenotypes in adult mice. Science 2000; 290: 1775­9.
55. Áåðñåíåâ À.Â. Âûäåëåíèå è õàðàêòåðèñòèêà íåéðàëüíûõ ñòâîëîâûõ
êëåòîê èç îáîíÿòåëüíîé îáëàñòè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè íîñà ìëåêîïèòàþùèõ.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2006 1(3): 33-4.
56. Murrell W., Feron F., Wetzig A. et al. Multipotent stem cells from adult
olfactory mucosa. Dev. Dyn. 2005; 233(2): 496-515.
57. Zhuojing L., Ming Y. The culture of olfactory ensheathing cells in vitro
from human embryo. First International Spinal Cord Injury Treatment and Trials
Symposium. Abstracts and free papers 2005; Hong-Kong.
58. Roisen F.J., Klueber K.M., Lu C.L. et al. Adult human olfactory stem cells.
Brain Res. 2001; 890: 11-22.
59. Zhang X., Klueber K.M., Guo Z. et al. Aduilt human olfactory neural
progenitors cultured in defined media. Exp. Neural. 2004; 186: 112-23.
60. Carter L.A., MacDonald J.L., Roskams A.J. et al. Olfactory horizontal basal
cells demonstrate a conserved multipotent progenitor phenotype. J. Neurosci.
2004; 24: 5670-83.
61. Chen X., Fang H., Schwob J. Multipotency of purified, transplanted
globose basal cells in olfactory epithelium. J. Comp. Neural. 2004;
469: 457-74.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
44
Îáçîðû
62. Ramon C.A., Plant G.W., Avila J., Bunge M.B. Long-distance axonal
regeneration in the transected adult rat spinal cord is promoted by olfactory
ensheathing glia transplants. J. Neurosci. 1998; 18: 3803-15.
63. Raisman G. A promising therapeutic approach to spinal cord repair
(editorial). J. R. Soc. Med. 2003; 96: 259-61.
64. Tiansheng S., Jixin R., Wu J. et al. Transplantation of olfactory
ensheathing cells for the treatment of spinal cord injury. First International Spinal
Cord Injury Treatment and Trials Symposium. Abstracts and free papers 2005;
Hong-Kong.
65. Huiyong S., Tang Y., Wu Y.F. et al. Experimental and clinical observation
olfactory ensheathing cells: Migratory property after being transplanted in spinal
cord. First International Spinal Cord Injury Treatment and Trials Symposium.
Abstracts and free papers 2005; Hong-Kong.
66. Shen H.Y., Tang Y., Wu Y.F. et al. The influences of transplanted olfactory
ensheathing cells of axonal regeneration in adult rat spinal cord. First International
Spinal Cord Injury Treatment and Trials Symposium. Abstracts and free papers.
2005; Hong-Kong.
67. Ramer L.M, Au E., Richter M.W. Peripheral olfactory ensheathing cells
reduce scar and cavity formation and promote regeneration after spinal cord
injury. J. Comp. Neurol. 2004; 473(1): 1-15.
68. Bianco J.I., Perry C., Harkin D.G. et al. Neurotrophin 3 Promotes
Purification and Proliferation of Olfactory Ensheathing Cells From Human Nose.
GLIA 2004; 45: 111-23.
69. Áåðñåíåâ À.Â. Àóòîòðàíñïëàíòàöèÿ îáêëàäî÷íûõ êëåòîê
îáîíÿòåëüíîãî àíàëèçàòîðà äëÿ ëå÷åíèÿ òðàâìû ñïèííîãî ìîçãà –
àâñòðàëèéñêîå èññëåäîâàíèå. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ
èíæåíåðèÿ 2005; 1: 13-4.
70. Fe´ron F., Perry C., Cochrane J. et al. Autologous olfactory ensheathing
cell transplantation in human spinal cord injury. Brain 2005; 128: 2951–60.
71. Ìóñèíà Ð.À., Áåê÷àíîâà Å.Ñ., Ñóõèõ Ã.Ò. Ñðàâíèòåëüíàÿ
õàðàêòåðèñòèêà ìåçåíõèìàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, ïîëó÷åííûõ èç ðàçíûõ
òêàíåé ÷åëîâåêà. Êëåòî÷íûå òåõíîëîãèè â áèîëîãèè è ìåäèöèíå 2005; 2:
89-94.
72. Êóõàð÷óê À.Ë., Ðàä÷åíêî Â.Â., Ñèðìàí Â.Ì. Ðåãåíåðàòèâíàÿ
ìåäèöèíà: Íàïðàâëåíèÿ, äîñòèæåíèÿ, ïðîáëåìû è ïåðñïåêòèâû ðàçâèòèÿ.
×àñòü II: Ñòâîëîâûå ïðîñòðàíñòâà. Óêðàiíñêèé ìåäè÷íèé ÷àñîïèñ 2004; 3(41)
– V-VI: 99-107.
73. Øóìàêîâ Â.È., Îíèùåíêî Í.À., Êðàøåíèííèêîâ Ì.Å. è äð. Êîñòíûé
ìîçã êàê èñòî÷íèê ïîëó÷åíèÿ ìåçåíõèìàëüíûõ êëåòîê äëÿ âîññòàíîâèòåëüíîé
òåðàïèè ïîâðåæäåííûõ îðãàíîâ. Âåñòíèê òðàíñïëàíòîëîãèè è èñêóññòâåííûõ
îðãàíîâ 2002; 4: 7-11.
74. Êîðî÷êèí Ë.È. Ñòâîëîâûå êëåòêè êàê ãåíåòè÷åñêàÿ ïðîáëåìà. Âåñòíèê
ÂÎÃèÑ 2004; 8(2): 73-80.
75. Tondreu T., Lagneaux L., Dejeneffe M. Bone marrow-derived
mesenchymal stem cells already express specific neural proteins before any
differentiation. Differentiation 2004; 72(7): 319-26.
76. Kohyama J., Abe H., Shimazaki T. Brain from bone: Efficient «metadifferentiation» of marrow stromaderived mature osteoblasts to neurons with
Noggin or a demethylating agent. Differentiation 2001; 68: 235-44.
77. Shanchez-Ramos J.R., Song S., Kamath S.G. et al. Expression of neural
markers in human umbilical cord blood. Exp. Neurol. 2001; 171; 109-15.
78. Buzanska L., Machaj E.K., Zablocka B. et al. Human cord blood derived
neurons, astrocytes and oligodendrocytes. Toxicol. In Vitro 2005; 19(7): 991-9.
79. Vanquero J., Zurita M., Oya S., Santos M. Cell therapy using bone marrow
stromal cells in chronic paraplegic rats: Systemic or local administration?
Neurosci. Lett. 2006; 394(1): 1-6.
80. Borlongan C.V., Saporta S., Poulos S.G. et al. Viability and survival of hNT
neurons determine degree of functional recovery in grafted ischemic rats. Neuro.
Rep. 1998; 9: 2837-42.
81. Urdzikova L., Jendelova P., Glogarova K. et al. Transplantation of bone
marrow stem cells as well as mobilization by granulocyte-colony stimulating factor
promotes recovery after spinal cord injury in rats. J. Neurotrauma 2006; 23(9):
1379-91.
82. Koda M., Okada S., Nakayama T. et al. Hematopoietic stem cell and
marrow stromal cell for spinal cord injury in mice. Neuroreport. 2005; 16(16):
1763-7.
83. Cizkova D., Rosocha J., Vanicky I. et al. Transplants of Human
Mesenchymal Stem Cells Improve Functional Recovery After Spinal Cord Injury in
the Rat. Cell. Mol. Neurobiol. 2006; 26(7-8):1165-78.
84. Àëåêñàíäðîâà Ì.À., Ñóõèõ Ã.Ò., ×àéëàõÿí Ð.Ê. è äð. Ñðàâíèòåëüíûé
àíàëèç äèôôåðåíöèðîâêè è ïîâåäåíèÿ íåéðàëüíûõ è ìåçåíõèìàëüíûõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê ÷åëîâåêà in vitro è in vivo. Êëåòî÷íûå òåõíîëîãèè â áèîëîãèè
è ìåäèöèíå 2006; 1: 44-52.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ Òîì II, ¹ 1, 2007
85. Kurozumi K., Nakamura K., Tamiya T. et al. Mesenchymal stem cells that
produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral
artery occlusion model. Mol. Ther. 2005; 11(1): 96-104.
86. Wislet-Gendebien S., Bruyere F., Hans G. et al. Nestin-positive
mesenchymal stem cells favour the astroglial lineage in neural progenitors and
stem cells by releasing active BMP4. BMC Neurusci. 2004; 5(1): 1-33.
87. Áåðñåíåâ À.Â. Òðàíñïëàíòàöèÿ êëåòîê ïóïîâèííîé êðîâè â îáëàñòü
ïîâðåæäåíèÿ ñïèííîãî ìîçãà – àíàëèç ïåðâîãî êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2006; 1(3): 30-1.
88. Äååâ Ð.Â., Áåðñåíåâ À.Â. Ðîëü ñòâîëîâûõ ñòðîìàëüíûõ (ìåçåíõèìàëüíûõ)
ñòâîëîâûõ êëåòîê â ôîðìèðîâàíèè ãåòåðîòîïè÷åñêèõ îññèôèêàòîâ. Êëåòî÷íàÿ
òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2005; 1: 46-8.
89. Gao J., Dennis J.E., Muzic R.F. et al. The dynamic in vivo distribution of
bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. Cells Tissues Organs
2001; 169(1): 12-20.
90. Devine S.M., Cobbs C., Jennings M. et al. Mesenchymal stem cells
distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into nonhuman
primates. Blood 2003; 101(8): 2999-3001.
91. Áåðñåíåâ À.Â. Èçó÷åíèå ñïîíòàííîé îíêîãåíåòè÷åñêîé
òðàíñôîðìàöèè ìåçåíõèìàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ÷åëîâåêà â êóëüòóðå.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2005; 1: 14-6.
92. Khakoo A.Y., Pati S., Anderson S.A. et al. Human mesenchymal stem
cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi’s sarcoma. J. Exp.
Med. 2006; 203(5): 1235-47.
93. Êðóãëÿêîâ Ï.Â., Ëîõìàòîâà Å.À., Êëèìîâè÷ Â.Á., Çàðèöêèé À.Þ.
Ìåçåíõèìàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè è èììóíîïàòîëîãè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ
îðãàíèçìà. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2006; 3(5):
36-41.
94. Ãðèãîðÿí À.Ñ. Òðàíñïëàíòàöèÿ ìóëüòèïîòåíòíûõ ìåçåíõèìàëüíûõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê äëÿ ëå÷åíèÿ ðåàêöèè «òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà».
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2006; 3(5): 31-2.
95. Ðóìÿíöåâ À.Ã., Ìàñ÷àí À.À. Òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê ó äåòåé. Ì.: «ÌÈÀ» 2003: 910.
96. Mezey E., Key S., Vogelsang. G. et al. Transplanted bone marrow
generates new neurons in human brains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100:
1364-9.
97. Lu C.Z., Xiao B.G. G-CSF and neuroprotection: a therapeutic perspective
in cerebral ischaemia. Biochem. Soc. Trans. 2006; 34(6): 1327-33.
98. Zhao Z.M., Li H.J., Liu H.Y. et al. Intraspinal transplantation of CD34+
human umbilical cord blood cells after spinal cord hemisection injury improves
functional recovery in adult rats. Cell. Transplant. 2004; 13(2): 113-22.
99. Willing A.E., Vendrame M., Mallery J. et al. Mobilized peripheral blood
cells administered intravenously produce functional recovery in stroke. Cell.
Transplant. 2003; 12: 449-54.
100. Sigurjonsson O.E., Perreault M.C., Egeland T. et al. Adult human
hemopoietic stem cells produce neurons efficiently in the regenerating chicken
embryo spinal cord. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 5: 5227-32.
101. Chopp M., Zhang X.H., Li Y. et al Spinal cord injury in rat: treatment with
bone marrow stromal cell transplantation. Neuroreport. 2000; 11: 3001-5.
102. Koshizuka S., Okada S., Okawa A. et al. Transplanted hematopoietic stem
cells from bone marrow differentiate into neural lineare cells and promote
functional recovery after spinal cord injury in mice. J. Neuropathol. Neurol. 2004;
63(1): 64-72.
103. Fujiki M., Furukawa Y., Kobayashi H. et al. Geranylgeranylacetone limits
secondary injury, neuronal death, and progressive necrosis and cavitation after
spinal cord injury. Brain Res. 2005; 1053(1-2): 175-84.
104. Yoon H.A. Treatment of complete spinal cord injury patients by autologus
bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage
colony stimulating factor (GM-CSF). Materials of the First International Spinal
Cord Injury Treatment and Trials Symposium. Abstracts and free papers 2005;
Hong-Kong.
105. Çàéöåâ À.Þ., Êðàñàâèí È.Â., Áðþõîâåöêèé À.Ñ. è äð. Äèíàìèêà
êëèíèêî-ýëåêòîíåéðîìèîãðàôè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ó ïàöèåíòîâ ñ
õðîíè÷åñêèì ïîâðåæäåíèåì ñïèííîãî ìîçãà ïðè ëå÷åíèè àóòîãåííûìè
ãåìîïîýòè÷åñêèìè ñòâîëîâûìè (CD34 + ) êëåòêàìè. Êëåòî÷íàÿ
òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2006; 3(5): 48-53.
106. Áåðñåíåâ À.Â. Ïðîãåíåðàòîðíûå êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà ó÷àñòâóþò â
ìåòàñòàçèðîâàíèè îïóõîëåé. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ
èíæåíåðèÿ 2006; 1(3): 17-8.
107. Áåðñåíåâ À.Â. Ñóäîðîãè è êîìà êàê îñëîæíåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ
òîêñè÷íîñòüþ êðèîïðîòåêòîðà (ÄÌÑÎ) ïðè òðàíñôóçèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê
â êëèíèêå òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà. Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è
òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ 2006; 1(3): 31-2.