ÎÁÇÎÐ Íåâðîëîãè÷åñêèé âåñòíèê — 2010 — Ò. XLII, ÓÄÊ: 616—085

ÎÁÇÎÐ
Íåâðîëîãè÷åñêèé âåñòíèê — 2010 — Ò. XLII,
âûï. 1 — Ñ. 54—65
ÓÄÊ: 616—085
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ:
ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß
È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Òèìóð Èëüäóñîâè÷ Õàéáóëëèí1,2, Ôàðèò Àõàòîâè÷ Õàáèðîâ1,2,
Ôàðèäà Èëüäóñîâíà Äåâëèêàìîâà1,2, Íàòàëüÿ Íèêîëàåâíà Áàáè÷åâà2
ÃÎÓ ÄÏÎ «Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðîñçäðàâà»,
420012, ã. Êàçàíü, óë. Ìóøòàðè, 11, 2Ðåñïóáëèêàíñêèé êëèíèêî-äèàãíîñòè÷åñêèé öåíòð ïî
äåìèåëèíèçèðóþùèì çàáîëåâàíèÿì ÌÇ ÐÒ, 420021, ã. Êàçàíü, óë. Âàòóòèíà, 13,
e-mail: [email protected]
1
Ðåôåðàò. Ïðåäñòàâëåíû ñîâðåìåííûå äàííûå î
ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìàõ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà è èõ
âçàèìîñâÿçè ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè, òå÷åíèåì è
ïðîãíîçîì çàáîëåâàíèÿ, âîçìîæíîñòè è îãðàíè÷åíèÿ
ñîâðåìåííîé ïàòîãåíåòè÷åñêîé òåðàïèè. Ïîêàçàíû
ìíîãîîáðàçèå èììóíîìîäóëèðóþùèõ ïðåïàðàòîâ,
ïîçâîëÿþùèõ âîçäåéñòâîâàòü íà êëþ÷åâûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå
ìåõàíèçìû ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà, à òàêæå íåîáõîäèìîñòü
ñîçäàíèÿ ìàðê¸ðîâ, îòðàæàþùèõ äîìèíèðóþùèé ó äàííîãî
ïàöèåíòà ïàòîãåíåòè÷åñêèé ìåõàíèçì, â öåëÿõ ñóùåñòâåííîãî
ïîâûøåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ áîëüíûõ äàííûì
çàáîëåâàíèåì.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ðàññåÿííûé ñêëåðîç, ïàòîãåíåç,
èììóíîìîäóëèðóþùàÿ òåðàïèÿ.
ÒÀÐÊÀÓ ÑÊËÅÐÎÇÍÛ• ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈÊ
ÃÅÒÅÐÎÃÅÍËÛÃÛ: ÀÂÛÐÓÍÛ• ÊËÈÍÈÊ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÛÍÀ ÒŠØÅÍŒ Ÿ•Ì ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÜ
ÒÅÐÀÏÈß ÁÓËÄÛÐÓÍÛ• ÑÅÐÅ
Òèìóð Èëüäóñ óëû Õ•éáóëëèí1,2, Ô•ðèò •õ•ò óëû
Õ•áèðîâ1,2, Ô•ðèä• Èëüäóñ êûçû Ä•œëèêàìîâà1,2,
Íàòàëüÿ Íèêîëàåâíà Áàáè÷åâà2
1
Êàçàí ä•œë•ò ìåäèöèíà àêàäåìèÿñå, 420012, Êàçàí ø•Ÿ•ðå,
Ìšøò•ðè óð., 11, 2Òàòàð Ðåñïóáëèêàñûíû• ñ•ëàì•òëåê
ñàêëàó ìèíèñòðëûãûíû• äåìèåëèíèçàöèÿë•œ÷å àâûðóëàð
áóåí÷à Ðåñïóáëèêà êëèíèê-äèàãíîñòèêà œç•ãå, 420021,
Êàçàí ø•Ÿ•ðå, Âàòóòèí óð., 13, e-mail: [email protected]
Òàðêàó ñêëåðîçíû• ïàòîãåíåòèê ìåõàíèçìíàðû Ÿ•ì
àëàðíû• àâûðóíû• êëèíèê àãûøû, ÷àãûëûøû Ÿ•ì àëãà òàáà
œçã•ðåøå áåë•í œçàðà á•éë•íåøå òóðûíäàãû çàìàí÷à
ì•ãúëœìàòëàð ò•êúäèì èòåë•. Òàðêàó ñêëåðîçíû• òšï
ïàòîãåíåòèê ìåõàíèçìíàðûíà ò•ýñèð èò•ðã• ìšìêèíëåê áèð•
òîðãàí èììóíîìîäóëÿöèÿë•œ÷å êœïòšhkt ïðåïàðàòëàð, øóëàé
óê ïàöèåíòà šñòåíëåê àëûï òîðó÷û ïàòîãåíåòèê ìåõàíèçìíû
÷àãûëäûðãàí ìàðê¸ðëàð áóëäûðó çàðóðëûãû šéð•íåë•.
Òšï òšøåí÷•ë•ð: òàðêàó ñêëåðîç, ïàòîãåíåç,
èììóíîìîäóëÿöèÿë•œ÷å òåðàïèÿ.
54
PATHOGENETIC HETEROGENITY OF MULTIPLE
SCLEROSIS: KEY FOR UNDERSTANDING OF THE
DISEASE CLINICAL POLYMORPHISM AND
INDIVIDUALIZED THERAPY DEVELOPING
Timur Ildusovich Khaibullin1,2, Farit Àhatovich Khabirov1,2,
Farida Ildusovna Devlikamova1,2, Natalya Nikolaevna
Babicheva2
1
Êàzan State Medical Academy of Russian Health Ministry,
420012, Êàzan, Ìushtari Street, 11, 2Republican Clinical-andDiagnostic Centre for demyelinization diseases of Health
Ministry of the Republic of Tatarstan, 420021, Êàzan, Vatutin
Street, 13, e-mail: [email protected]
Modern data on pathogenic mechanisms of multiple sclerosis
and their correlation with clinical manifestations, course and
prognosis of the disease, as well as possibilities and limitations
of contemporary pathogenic therapy were presented. There was
considered a variety of immunomodelling preparations,
influencing the basic pathogenetic mechanisms of multiple
sclerosis, as well as necessity of creating markers, reflecting a
pathogenetic mechanism in a certain patient for the aim of
substantial therapeutic effectiveness.
Key words: multiple sclerosis, pathogenesis,
immunomodelling therapy.
Ð
àññåÿííûé ñêëåðîç (ÐÑ) — îäíî èç íàèáîëåå
çàãàäî÷íûõ è èíòðèãóþùèõ çàáîëåâàíèé
íåðâíîé ñèñòåìû. Â ÑØÀ è áîëüøèíñòâå ñòðàí
Åâðîïû ÐÑ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíîé, à â Ðîññèè îäíîé
èç âåäóùèõ íåâðîëîãè÷åñêèõ ïðè÷èí èíâàëèäèçàöèè ëèö òðóäîñïîñîáíîãî âîçðàñòà [2, 5].
 òå÷åíèå ïîñëåäíèõ 15 ëåò â ðóòèííóþ ïðàêòèêó
áûëè âíåäðåíû ïðåïàðàòû, èçìåíÿþùèå òå÷åíèå
ÐÑ (ÏÈÒÐÑ), — èíòåðôåðîíû áåòà (ÈÔÍβ),
ãëàòèðàìåðà àöåòàò (ÃÀ), ìèòîêñàíòðîí, çíà÷åíèå
êîòîðûõ ñëîæíî ïåðåîöåíèòü. Âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ
ÏÈÒÐÑ ïîçâîëÿþò îòñðî÷èòü èëè äàæå ïðåäóïðåäèòü íàñòóïëåíèå òÿæ¸ëîé èíâàëèäèçàöèè,
ñîõðàíÿÿ ïàöèåíòàì ìíîãèå ãîäû àêòèâíîé æèçíè.
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Òåì íå ìåíåå ñèòóàöèÿ íå âñåãäà ñêëàäûâàåòñÿ
áëàãîïðèÿòíî.  ïðàêòèêå ëþáîãî âðà÷à èìåþò
ìåñòî ñëó÷àè, êîãäà ýôôåêò ÏÈÒÐÑ ó ïàöèåíòîâ ñ
òèïè÷íûì ðåìèòòèðóþùèì òå÷åíèåì çàáîëåâàíèÿ
âûðàæåí ñëàáî èëè âîîáùå íå ïðîñëåæèâàåòñÿ.
Åù¸ õóæå îáñòîèò ñèòóàöèÿ ïðè ïðîãðåññèðóþùèõ
ôîðìàõ è âòîðè÷íî-ïðîãðåññèðóþùåì ÐÑ:
ÏÈÒÐÑ, êàê ïðàâèëî, íå îêàçûâàþò ñóùåñòâåííîãî
âëèÿíèÿ íà íàðàñòàíèå íåâðîëîãè÷åñêîãî
äåôèöèòà. Ãåòåðîãåííîñòü ÐÑ âî âñåõ åãî àñïåêòàõ,
íà÷èíàÿ îò ýòèîëîãèè è çàêàí÷èâàÿ ïðîãíîçîì,
ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç íàèáîëåå õàðàêòåðíûõ
îñîáåííîñòåé ýòîé ïàòîëîãèè. Êëèíè÷åñêîå
òå÷åíèå, õàðàêòåð ñèìïòîìîâ, ÌÐÒ êàðòèíà,
ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè è ïðîãíîç ïîäâåðæåíû
÷ðåçâû÷àéíîé âàðèàáåëüíîñòè ó îòäåëüíûõ
ïàöèåíòîâ. Ïîìèìî ýòîé êëèíè÷åñêîé
âàðèàáåëüíîñòè,
íàëèöî
ñóùåñòâåííàÿ
ïàòîìîðôîëîãè÷åñêàÿ ãåòåðîãåííîñòü ñ
âàðèàáåëüíûì îòâåòîì íà ïàòîãåíåòè÷åñêóþ
òåðàïèþ ÐÑ [10]. Ïðè÷èíû ïîñëåäíåé òî÷íî íå
âûÿñíåíû, âåðîÿòíî, èõ ñóòü îòðàæàåò êîìïëåêñ
ãåíåòè÷åñêèõ ïðåäïîñûëîê, ðåàëèçóþùèõñÿ â
ðàçëè÷íûå èììóííûå îòêëîíåíèÿ è/èëè
ïîâûøåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ÖÍÑ ê
âîñïàëèòåëüíîìó ïîðàæåíèþ èëè ïîíèæåííîé
ñïîñîáíîñòüþ ê ðåïàðàöèè ïîâðåæäåíèé [45].
Ïðèíÿòî ñ÷èòàòü, ÷òî ÐÑ — ìóëüòèôàêòîðèàëüíîå çàáîëåâàíèå, äëÿ ðàçâèòèÿ êîòîðîãî
íåîáõîäèìî êàê íàëè÷èå íàñëåäñòâåííîé
ïðåäðàñïîëîæåííîñòè, òàê è âîçäåéñòâèå ôàêòîðîâ
âíåøíåé ñðåäû [5]. Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî
çàáîëåâàåìîñòü ÐÑ âîçðàñòàåò ñ óâåëè÷åíèåì
ãåîãðàôè÷åñêîé øèðîòû — îíà ìèíèìàëüíà â
òðîïèêàõ è ìàêñèìàëüíà â ñòðàíàõ ñ óìåðåííûì
êëèìàòîì (çîíû Êóðòöêå), ïðè÷¸ì íàáëþäàåìûå
ðàçëè÷èÿ íå ìîãóò áûòü îáúÿñíåíû òîëüêî
ýòíè÷åñêèìè ôàêòîðàìè. Ðèñê ðàçâèòèÿ ÐÑ ó ëèö,
ìèãðèðîâàâøèõ èç îáëàñòè ñ âûñîêîé ÷àñòîòîé
çàáîëåâàíèÿ â îáëàñòü ñ íèçêîé, îñòà¸òñÿ âûñîêèì,
åñëè ïåðååçä ïðîèçîø¸ë ïîñëå ïåðèîäà ïóáåðòàòà,
è ñíèæàåòñÿ, åñëè ïåðåìåùåíèå áûëî â ðàííåì
äåòñòâå. Â ñâÿçè ñ ýòèì ïðåäïîëàãàþò, ÷òî
ïîâûøåííàÿ èíñîëÿöèÿ â äåòñòâå è ïîäðîñòêîâîì
ïåðèîäå ñíèæàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ÐÑ. Ìîëåêóëÿðíûå
ìåõàíèçìû ýòîãî ôåíîìåíà äî êîíöà íåïîíÿòíû;
ïðåäïîëàãàþò, ÷òî âîçäåéñòâèå óëüòðàôèîëåòîâîãî
îáëó÷åíèÿ îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ðåãóëÿòîðíûå
èììóííûå êëåòêè; âîçìîæíî, ÷òî ýòî âëèÿíèå
îïîñðåäóåòñÿ àêòèâíûìè ìåòàáîëèòàìè âèòàìèíà D, îáëàäàþùèìè èììóíîìîäóëèðóþùèìè
ñâîéñòâàìè [45, 12]. Îïèñàíî íå ìåíåå äâóõ
äåñÿòêîâ äðóãèõ ýêçîãåííûõ ôàêòîðîâ, îäíàêî èõ
àññîöèàöèÿ ñ ÐÑ âåñüìà äèñêóòàáåëüíà. Åäèíñòâåí-
íîå èñêëþ÷åíèå ñîñòàâëÿåò èíôåêöèîííûé ôàêòîð.
Ïðàêòè÷åñêèé îïûò ïîçâîëÿåò ñâÿçàòü äåáþò èëè
âîçíèêíîâåíèå îáîñòðåíèé ÐÑ ñ èíôåêöèÿìè,
ïðåèìóùåñòâåííî âèðóñíûìè. Ôàêòè÷åñêè íà
ïðîòÿæåíèè âñåé èñòîðèè èçó÷åíèÿ ÐÑ íå
ïðåêðàùàëèñü
ïîèñêè
ãèïîòåòè÷åñêîãî
èíôåêöèîííîãî âîçáóäèòåëÿ ÐÑ — íà÷èíàÿ ñî
ñïèðîõåò, îáíàðóæåííûõ ó áîëüíûõ ÐÑ è ÿêîáû
âûçûâàþùèõ ïàòîìîðôîëîãè÷åñêè/êëèíè÷åñêè
ñõîæåå çàáîëåâàíèå ó ïîäîïûòíûõ æèâîòíûõ (Êóí
è Øòàéíåð, 1920) [9], çàãàäî÷íîé èíôåêöèè, êàêèìòî îáðàçîì ñâÿçàííîé ñ ëåñàìè [4], è çàêàí÷èâàÿ
õîðîøî èçâåñòíûìè èññëåäîâàíèÿìè Ìàðãóëèñà è
Øóáëàäçå ïî ïîèñêó âèðóñà îñòðîãî ðàññåÿííîãî
ýíöåôàëîìèåëèòà/ÐÑ [8], à òàêæå ñîâðåìåííûìè
äàííûìè î ðîëè ðåòðî-âèðóñîâ [2]. Âîçáóäèòåëü
ÐÑ òàê è íå áûë îáíàðóæåí, òåì íå ìåíåå
ðåçóëüòàòû ìíîãî÷èñëåííûõ èññëåäîâàíèé
ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî èíôåêöèîííûå
ôàêòîðû — ïðàêòè÷åñêè åäèíñòâåííûé äîêàçàííûé òðèããåðíûé ôàêòîð çàáîëåâàíèÿ [43, 28].
Ñîâðåìåííûå èññëåäîâàíèÿ ñîñðåäîòî÷åíû íà
ðîëè ïåðñèñòèðóþùåé èíôåêöèè è áàçèðóþòñÿ
ïðåèìóùåñòâåííî íà êîíöåïöèè ìîëåêóëÿðíîé
ìèìèêðèè ìåæäó àíòèãåííûìè äåòåðìèíàíòàìè
ðÿäà ìèêðîîðãàíèçìîâ (íåêîòîðûõ ãåðïåñ-âèðóñîâ,
òàêèõ êàê âèðóñ Ýïøòåéíà—Áàðð, âèðóñ ãåðïåñà
6-ãî òèïà, Chlamydia pneumoniae) è ìèåëèíà è/èëè
îëèãîäåíäðîöèòîâ. Âïðî÷åì, èíôåêöèîííàÿ
òåîðèÿ âûçûâàåò ìíîæåñòâî âîïðîñîâ. Òàê,
íàïðèìåð, àíòèòåëà ê âèðóñó Ýïøòåéíà—Áàðð
íàõîäÿò íå òîëüêî ó áîëüíûõ ÐÑ, íî è ó áîëüøèíñòâà (90%) çäîðîâûõ ëèö â îáùåé ïîïóëÿöèè.
Äëÿ îáúÿñíåíèÿ îñîáîãî ïàòîãåíåòè÷åñêîãî
çíà÷åíèÿ âèðóñíîé èíôåêöèè ðàññìàòðèâàåòñÿ
ðîëü íàñëåäñòâåííîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè.
Îïèñàíî ìíîæåñòâî ãåíåòè÷åñêèõ ìàðê¸ðîâ ÐÑ, íî
ëèøü äëÿ íåìíîãèõ èç íèõ ïîëó÷åíû óáåäèòåëüíûå
äàííûå îá àññîöèàöèè ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì
ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ. Ïðåæäå âñåãî ñëåäóåò
óïîìÿíóòü ãåíû HLA II òèïà. Â åâðîïåéñêîé
ïîïóëÿöèè îñíîâíûì ãåíåòè÷åñêèì ôàêòîðîì
ðèñêà ÐÑ ÿâëÿþòñÿ íåêîòîðûå àëëåëè ãàïëîòèïà
HLA DR15 (DRB1*1501 è DRB5*0101) [35, 37, 25],
îíè æå ïðåäïîëîæèòåëüíî àññîöèèðóþòñÿ ñ áîëåå
ðàííèì íà÷àëîì çàáîëåâàíèÿ è åãî áîëåå òÿæ¸ëûì
òå÷åíèåì [49]. Êàêèì îáðàçîì ðåàëèçóåòñÿ â
áîëåçíü íàñëåäñòâåííàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü äî
êîíöà íåÿñíî. Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî íàëè÷èå
óêàçàííûõ àëëåëåé ó èíäèâèäóóìà íå îçíà÷àåò, ÷òî
ó íåãî íåïðåìåííî âîçíèêíåò ÐÑ, ðàâíî êàê è èõ
îòñóòñòâèå íå ãàðàíòèðóåò íåâîñïðèèì÷èâîñòè ê
çàáîëåâàíèþ [5].
Äðóãèå ãåíåòè÷åñêèå ìàðê¸ðû, àññîöèèðîâàííûå ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ÐÑ, âêëþ÷àþò
55
Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ
àëëåëè HLA A3 è B7 [35], íåêîòîðûå àëëåëè ãåíîâ
ðåöåïòîðîâ ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé — ÔÍÎ
(R92Q âàðèàíò TNFRSF1A) [41], α-öåïè ðåöåïòîðà
ÈË2, ðåöåïòîðà ÈË7 [29, 49]. Ìîëåêóëÿðíûå
ìåõàíèçìû, ëåæàùèå â îñíîâå âûÿâëåííûõ
àññîöèàöèé ìåæäó óêàçàííûìè ãåíåòè÷åñêèìè
ìàðê¸ðàìè è ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê ÐÑ,
íåèçâåñòíû [35].
Èç íåãåíåòè÷åñêèõ ýíäîãåííûõ ôàêòîðîâ
îïðåäåë¸ííîå çíà÷åíèå ìîãóò èìåòü ãîðìîíàëüíûå
âëèÿíèÿ. Áîëüøóþ ÷àñòîòó ðåìèòòèðóþùåãî ÐÑ ó
æåíùèí ïðåäïîëîæèòåëüíî ñâÿçûâàþò ñ
âîçäåéñòâèåì ýñòðîãåíîâ, âûçûâàþùèõ áîëåå
âûðàæåííûé èììóííûé îòâåò íà àíòèãåííóþ
ñòèìóëÿöèþ ñ âûðàáîòêîé áîëüøèõ êîëè÷åñòâ åãî
ìåäèàòîðîâ Th1-êëåòîê (ÈÔÍγ, ÈË12). Â òî æå
âðåìÿ âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ïðîãåñòåðîíà,
èçìåíÿþùèå èììóííûé îòâåò â ñòîðîíó Th2-òèïà,
ïîçâîëÿþò îáúÿñíèòü íèçêóþ ÷àñòîòó îáîñòðåíèé
ÐÑ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè [16].
Ïàòîãåíåç ÐÑ ïðåäñòàâëÿåòñÿ êðàéíå ñëîæíûì.
Ñ ó÷åòîì êëþ÷åâûõ äëÿ âîçíèêíîâåíèÿ è
ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ ñîáûòèé åãî ìîæíî
óñëîâíî ðàçäåëèòü íà ïÿòü ýòàïîâ [44, 45] — ýòî
àêòèâàöèÿ àóòîðåàêòèâíûõ èììóííûõ êëåòîê; èõ
ìèãðàöèÿ è ïðîíèêíîâåíèå â ÖÍÑ; ðåàêòèâàöèÿ â
ÖÍÑ ñ ôîðìèðîâàíèåì ðåöèäèâèðóþùåãî èëè
ïåðñèñòèðóþùåãî èììóííîãî âîñïàëåíèÿ;
ðàçðóøåíèå ìèåëèíà è ïîðàæåíèå íåéðîíîâ
âñëåäñòâèå êîìáèíèðîâàííîãî âîçäåéñòâèÿ
öèòîòîêñè÷åñêèõ
êëåòîê,
êîìïëåìåíòà,
àóòîàíòèòåë è öèòîòîêñè÷åñêèõ öèòîêèíîâ, è ëèáî
ïîëíàÿ èëè ÷àñòè÷íàÿ ðåìèåëèíèçàöèÿ â î÷àãàõ
âîñïàëåíèÿ (ïðè áëàãîïðèÿòíîì òå÷åíèè ñîáûòèé),
ëèáî ãèáåëü â íèõ íåéðîíîâ è îëèãîäåíäðîöèòîâ
ñ ôîðìèðîâàíèåì àñòðîöèòàðíûõ ðóáöîâ (ðèñ. 1).
Ðèñ. 1. Ïàòîãåíåòè÷åñêèå ýòàïû ðàçâèòèÿ ÐÑ (ñì. ïîÿñíåíèÿ â òåêñòå) è îñíîâíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ðóòèííûõ
β — èíòåðôåðîíû áåòà
è íåêîòîðûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ [1, 7, 10, 21, 41, 48, 38]. ÈÔÍβ
(1a è 1b): èçìåíåíèå òèïà èììóííîãî îòâåòà îò Th1 ê Th2, óìåíüøåíèå ïðîíèöàåìîñòè ÃÝÁ çà ñ÷¸ò èíãèáèðîâàíèÿ
ýêñïðåññèè ìîëåêóë àäãåçèè è ÌÌÏ; ÃÀ — ãëàòèðàìåðà àöåòàò: êîíêóðåíòíîå ñâÿçûâàíèå ñ ðåöåïòîðàìè
àóòîðåàêòèâíûõ Ò- è Â-êëåòîê ñî ñìåùåíèåì èììóííîãî îòâåòà â ñòîðîíó Th2-òèïà è àêòèâàöèåé ñóïðåññîðíûõ
Ò-ëèìôîöèòîâ. ÖÒÑÒ — ïðåïàðàòû ñ öèòîñòàòè÷åñêèì äåéñòâèåì (ìèòîêñàíòðîí, êëàäðèáèí, ëàêâèíèìîä,
òåðèôëóíàìèä è äð.): óãíåòåíèå ïðîëèôåðàöèè àêòèâèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ è äðóãèõ êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû.
ÍÒÌÁ — íàòàëèçóìàá: ïðåäîòâðàùåíèå ïðîíèêíîâåíèÿ èììóííûõ êëåòîê ÷åðåç ÃÝÁ çà ñ÷¸ò ñâÿçûâàíèÿ ñ
α4-èíòåãðèíîì (êîìïîíåíò VLA-4), ÷òî ïðåäîòâðàùàåò ñâÿçûâàíèå VLA-4 c åãî ëèãàíäàìè, â òîì ÷èñëå ñ VCAM-1.
ÀËÌÁ — àëåìòóçóìàá: äåïëåöèÿ Ò-êëåòîê (ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ê CD52, âûçûâàþùèå öèòîëèç
ëèìôîöèòîâ). ÄÊÌÁ — äàêëèçóìàá: áëîêàäà ýôôåêòîâ êëþ÷åâîãî Th1-öèòîêèíà — ÈË2 (ìîíîêëîíàëüíûå
àíòèòåëà ê CD25 — α-öåïè ðåöåïòîðà ÈË2). ÐÒÌÁ — ðèòóêñèìàá: äåïëåöèÿ B-êëåòîê (ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà
ê CD20, âûçûâàþùèå öèòîëèç B-êëåòîê; CD20 — ìàðê¸ð B-ëèìôîöèòîâ, òðàíñìåìáðàííûé Ca2+-êàíàë,
ó÷àñòâóþùèé â ðåãóëÿöèè èõ ôóíêöèé). ÔÃËÄ — ôèíãîëèìîä: íàðóøåíèå ìèãðàöèè ëèìôîöèòîâ èç
ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíîâ èììóííîé ñèñòåìû çà ñ÷¸ò áëîêàäû ðåöåïòîðîâ ñôèíãîçèí-1-ôîñôàòà.
56
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Àêòèâàöèÿ àóòîðåàêòèâíûõ ëèìôîöèòîâ
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ÷åëîâåêà ìíîãèå
àóòîðåàêòèâíûå Ò-ëèìôîöèòû íå óäàëÿþòñÿ â
òèìóñå è â íåáîëüøîì êîëè÷åñòâå öèðêóëèðóþò â
êðîâè. Ó ìíîãèõ çäîðîâûõ èíäèâèäîâ âûÿâëÿþò
Ò-êëåòêè, ðåàêòèâíûå ê îñíîâíîìó áåëêó ìèåëèíà,
ïðîòåîëèïèäíîìó áåëêó ìèåëèíà, îëèãîäåíäðîöèòàðíîìó
ãëèêîïðîòåèíó,
ìèåëèíàññîöèèðîâàííîìó áåëêó S100b (êàëüöèéñâÿçûâàþùèé ïðîòåèí, ýêñïðåññèðóåìûé
ïðåèìóùåñòâåííî â àñòðîöèòàõ, ìþëëåðîâûõ
êëåòêàõ ñåò÷àòêè è äðóãèõ òêàíÿõ) [44].
Ïàòîãåííûé ïîòåíöèàë ýòèõ êëåòîê èçó÷èòü in vivo
ïî ïîíÿòíûì ïðè÷èíàì íåâîçìîæíî, îäíàêî
ïîñòóëèðóåòñÿ, ÷òî ñàìîé ðàííåé ñòàäèåé ïðè ÐÑ
ÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèÿ ýòîé ïîäãðóïïû êëåòîê
èíôåêöèîííûìè àãåíòàìè. Ïðåäïîëàãàþò, ÷òî
âñëåäñòâèå ãåíåòè÷åñêèõ ôàêòîðîâ ó áîëüíûõ ÐÑ
àóòîðåàêòèâíûå Ò-êëåòêè îáëàäàþò ôóíêöèîíàëüíûìè îñîáåííîñòÿìè, â ÷àñòíîñòè
ïîâûøåííîé ñïîñîáíîñòüþ ê àêòèâàöèè [24].
Èíôåêöèè ìîãóò èíäóöèðîâàòü àóòîèììóííûé
ïðîöåññ ìíîãèìè ïóòÿìè, ïðè ÐÑ îñíîâíîå
çíà÷åíèå ïðèäàþò ôåíîìåíàì ìîëåêóëÿðíîé
ìèìèêðèè è ðàñøèðåíèÿ ýïèòîïîâ [51]. Ïîä
ìîëåêóëÿðíîé ìèìèêðèåé ïîíèìàþò ñõîäñòâî
ýïèòîïîâ ìèêðîîðãàíèçìà è ñîáñòâåííûõ
àíòèãåíîâ. Âñëåäñòâèå ýòîãî âî âðåìÿ
èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà ïðîèñõîäèò àêòèâàöèÿ
ïåðåêðåñòíî-ðåàêòèâíûõ Th-êëåòîê. Ñîãëàñíî
ñîâðåìåííûì âîççðåíèÿì, äëÿ ðåàëèçàöèè
ïåðåêð¸ñòíîé ðåàêòèâíîñòè íåîáÿçàòåëüíî ïîëíîå
èëè äàæå ÷àñòè÷íîå ñîâïàäåíèå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè àìèíîêèñëîò (èëè èíûõ ìîëåêóë) â
ýïèòîïàõ, äîñòàòî÷íî, ÷òîáû îíè áûëè ñõîæè â
îáùåé ïðîñòðàíñòâåííîé ñòðóêòóðå è
ðàñïðåäåëåíèè çàðÿæåííûõ îñòàòêîâ [45].
Ïåðåêðåñòíî-ðåàêòèâíûå Ò-êëåòêè ðàñïîçíàþò êàê
ìèêðîáíûå, òàê è ñîáñòâåííûå ýïèòîïû.
Âûäåëÿåìûå èìè öèòîêèíû ðåêðóòèðóþò è
àêòèâèðóþò ìàêðîôàãè, êîòîðûå âûçûâàþò
ïîâðåæäåíèå òêàíåé, ïîñòóïàþùèå ïðè ýòîì â
áîëüøîì êîëè÷åñòâå ñîáñòâåííûå àíòèãåíû
ïðåçåíòèðóþòñÿ ìàêðîôàãàìè è ïîääåðæèâàþò
àóòîèììóííûé ïðîöåññ äàæå â îòñóòñòâèè
òðèããåðíîé èíôåêöèè.
Äðóãîé âàæíûé ìåõàíèçì èíäóêöèè
àóòîèììóííîãî ïðîöåññà — ôåíîìåí ðàñøèðåíèÿ
ýïèòîïîâ, êîòîðûé òàêæå èãðàåò âàæíóþ ðîëü â
äàëüíåéøåì ïðîãðåññèðîâàíèè ÐÑ. Ïîä
ðàñøèðåíèåì ýïèòîïîâ ïîäðàçóìåâàþò ïðîöåññ
«ïåðåêëþ÷åíèÿ» ñïåöèôè÷íîñòè Ò-êëåòîê ñ
ïåðâè÷íîãî ýïèòîïà (ò.å. âûçâàâøåãî
ïåðâîíà÷àëüíóþ àêòèâàöèþ èììóííîãî ïðîöåññà)
íà âòîðè÷íûå (ìèíîðíûå) ýïèòîïû òîãî æå
àíòèãåíà (âíóòðèìîëåêóëÿðíîå ðàñøèðåíèå
ýïèòîïîâ) òîé æå ìîëåêóëû, íà êîòîðóþ ðàçâèëñÿ
ïåðâûé îòâåò, ëèáî íà ýïèòîïû äðóãèõ àíòèãåíîâ
(íàïðèìåð, ìåæìîëåêóëÿðíîå ðàñøèðåíèå
ýïèòîïîâ). Ïðèìåíèòåëüíî ê èíèöèàöèè
àóòîèììóííîãî ïðîöåññà ïðè ÐÑ ïðåäïîëàãàþò,
÷òî èììóííûé îòâåò íà ïåðñèñòèðóþùóþ
èíôåêöèþ âûçûâàåò ïîâðåæäåíèå ñîáñòâåííûõ
òêàíåé ñ âûñâîáîæäåíèåì áîëüøîãî êîëè÷åñòâà
àóòîàíòèãåíîâ. Ýòî â óñëîâèÿõ èçáûòêà
ñòèìóëèðóþùèõ (ïðîâîñïàëèòåëüíûõ) öèòîêèíîâ,
è îñîáåííî êîñòèìóëÿòîðíûõ ìîëåêóë, ñïîñîáíî
àêòèâèðîâàòü àóòîðåàêòèâíûå Ò-êëåòêè [24].
 êà÷åñòâå äðóãèõ âîçìîæíûõ ïóòåé èíèöèàöèè
àóòîèììóííîãî ïðîöåññà ïðè ÐÑ ïðåäïîëàãàþò
íåñïåöèôè÷åñêóþ
(àíòèãåííåçàâèñèìóþ)
àêòèâàöèþ è âûñâîáîæäåíèå êðèïòîãåííûõ
ýïèòîïîâ. Ïåðâûé ìåõàíèçì ñâÿçûâàþò ñ
âîçäåéñòâèåì ñóïåðàíòèãåíîâ, ñïîñîáíûõ
àêòèâèðîâàòü áîëüøèå ïîïóëÿöèè Ò-êëåòîê, â òîì
÷èñëå àóòîðåàêòèâíûõ; âòîðîé — ñ àíîìàëüíûì
ïðîöåññèíãîì ñîáñòâåííûõ ïåïòèäîâ â óñëîâèÿõ
ïðîâîñïàëèòåëüíîãî îêðóæåíèÿ (àêòèâàöèÿ
ìíîæåñòâà ïðîòåàç âî âðåìÿ èììóííîãî îòâåòà íà
òó èëè èíóþ èíôåêöèþ ïîòåíöèàëüíî ìîæåò
ïðèâåñòè ê íåîáû÷íîìó ðàñùåïëåíèþ áåëêîâ
ñîáñòâåííûõ òêàíåé è ïðåçåíòàöèè â íîðìå
ñêðûòûõ ýïèòîïîâ ñ ïîñëåäóþùåé àêòèâàöèåé
àóòîðåàêòèâíûõ ê íèì Ò-êëåòîê) [51].
Äàëüíåéøåå ðàçâèòèå ñîáûòèé âî ìíîãîì
îïðåäåëÿåòñÿ ïóò¸ì äèôôåðåíöèðîâêè Th-êëåòîê.
Òðàäèöèîííî ñ÷èòàëè, ÷òî ïîñëå ïðåçåíòàöèè
àíòèãåíà Òh-êëåòêè ìîãóò äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â
äâà êëåòî÷íûõ ïîäòèïà, îòëè÷àþùèõñÿ ïî
ïðîôèëþ ñåêðåòèðóåìûõ öèòîêèíîâ. Th1-êëåòêè
ñåêðåòèðóþò ÈË2, ÈÔÍγ è ÔÍÎα/β, à Th2-êëåòêè —
ÈË4, ÈË6, ÈË13 è ðåãóëèðóþò ïðåèìóùåñòâåííî
ðåàêöèè êëåòî÷íîãî èììóíèòåòà: àêòèâèðóþò
ìàêðîôàãè, îáëåã÷àþò äèôôåðåíöèðîâêó öèòîòîêñè÷åñêèõ êëåòîê; èìè îïîñðåäóåòñÿ çàùèòà îò
âíóòðèêëåòî÷íûõ ïàòîãåíîâ è ðåàêöèÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè çàìåäëåííîãî òèïà. Th2-êëåòêè
ðåãóëèðóþò ïðåèìóùåñòâåííî ãóìîðàëüíûå
ðåàêöèè: îáåñïå÷èâàþò ïðîëèôåðàöèþ è
äèôôåðåíöèàöèþ B-êëåòîê, à òàêæå ýîçèíîôèëîâ
è òó÷íûõ êëåòîê, îíè îïîñðåäóþò çàùèòó îò
âíåêëåòî÷íûõ ïàòîãåíîâ è ðåàêöèþ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè íåìåäëåííîãî òèïà [21, 25, 28].
Öèòîêèíû êàæäîé èç ýòèõ äâóõ ïîäãðóïï
îêàçûâàþò èíãèáèðóþùåå äåéñòâèå íà êëåòêè
ïðîòèâîïîëîæíîé ïîäãðóïïû. ÐÑ îïîñðåäóåòñÿ
57
Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ
ïðåèìóùåñòâåííî èììóííûìè ðåàêöèÿìè Th1òèïà. Íàïðîòèâ, ïðåîáëàäàíèå èììóííîãî îòâåòà
Th2-òèïà ïðè ÐÑ îáëàäàåò ïðîòåêòèâíûì
çíà÷åíèåì. Íàïðàâëåíèå äèôôåðåíöèàöèè Thêëåòîê çàâèñèò îò ïðîôèëÿ ñåêðåòèðóåìûõ öèòîêèíîâ. Äðóãîé âàæíûé ôàêòîð, îïðåäåëÿþùèé
íàïðàâëåíèå äèôôåðåíöèðîâêè, — ñèëà
ñâÿçûâàíèÿ ýïèòîïîâ ñ Ò-êëåòî÷íûì ðåöåïòîðîì
(ÒÊÐ). Ïðè âûñîêîé ïëîòíîñòè êîìïëåêñîâ MHC II
è ïðåçåíòèðóåìîãî àíòèãåíà è åãî ïðî÷íîé ñâÿçè
ñ ÒÊÐ îáðàçóþòñÿ Th1-êëåòêè, ïðè íèçêîé
ïëîòíîñòè àíòèãåíà è åãî ñëàáîé ñâÿçè ñ ÒÊÐ —
Òh2-êëåòêè, ÷òî, ñ îäíîé ñòîðîíû, ïîçâîëÿåò
îáúÿñíèòü àññîöèàöèþ àëëåëåé HLA II òèïà ñ
ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ÐÑ, à ñ äðóãîé —
âåðîÿòíî, ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ
íåêîòîðûõ ÏÈÒÐÑ (íàïðèìåð, ãëàòèðàìåðà
àöåòàòà) [37, 22, 23, 17].
 ïîñëåäíåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ïîìèìî
äâóõ êëàññè÷åñêèõ òèïîâ (Th1/2), âîçìîæíû åù¸
äâà íàïðàâëåíèÿ äèôôåðåíöèàöèè Th-êëåòîê —
â Th17- è Treg-ëèìôîöèòû. Ôèçèîëîãè÷åñêèå
ôóíêöèè Th17-êëåòîê çàêëþ÷àþòñÿ â îáåñïå÷åíèè
èììóííîé çàùèòû ïðîòèâ íåêîòîðûõ
áàêòåðèàëüíûõ è ãðèáêîâûõ èíôåêöèé. Treg
(CD4+CD25hi, ñóïðåññîðíûå êëåòêè) ðåãóëèðóþò
ôóíêöèè äðóãèõ Th-êëåòîê, îêàçûâàÿ íà íèõ
èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå. Îáà êëåòî÷íûõ òèïà
ìîãóò èãðàòü âàæíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÐÑ.
Ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî, ïî êðàéíåé ìåðå â ÷àñòè
ñëó÷àåâ, Th17-êëåòêàì ïðèíàäëåæèò âåäóùàÿ ðîëü
â èíèöèàöèè àóòîèììóííîãî ïîðàæåíèÿ ÖÍÑ ïðè
ÐÑ. Îñíîâíûìè öèòîêèíàìè, îáóñëîâëèâàþùèìè
äèôôåðåíöèàöèþ Th17-êëåòîê, ÿâëÿþòñÿ ÈË23, à
òàêæå ÈË6 è òðàíñôîðìèðóþùèé ôàêòîð ðîñòà-β
(ÒÔÐβ), à èõ ýôôåêòîðàìè — ÈË17 è ãðàíçèì B
(granzyme B) [37, 48, 28, 50]. Íàïðîòèâ, Tregêëåòêè, ôàêòîðàìè äèôôåðåíöèàöèè äëÿ êîòîðûõ
ÿâëÿåòñÿ ÒÔÐβ, à îñíîâíûì ýôôåêòîðîì — ÈË10,
ñïîñîáíû ïîäàâëÿòü àóòîèììóííûé ïðîöåññ ïðè
ÐÑ. Ñ èõ ôóíêöèîíàëüíûìè äåôåêòàìè, âîçìîæíî,
ñâÿçàíà ïîâûøåííàÿ ñêëîííîñòü ê àêòèâàöèè
àóòîðåàêòèâíûõ êëåòîê ó áîëüíûõ ÐÑ [23].
Ïðîíèêíîâåíèå àóòîðåàêòèâíûõ êëåòîê
â öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ ñèñòåìó
Äëÿ ðàçâèòèÿ àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ
àóòîðåàêòèâíûå Òh1-êëåòêè äîëæíû ìèãðèðîâàòü
è ïðîíèêíóòü â ïàðåíõèìó ÖÍÑ ÷åðåç ÃÝÁ.
Ìåõàíèçì ìèãðàöèè â ÖÍÑ íå âïîëíå ÿñåí,
âîçìîæíî, äëÿ å¸ ðåàëèçàöèè èìååò çíà÷åíèå
ãðàäèåíò õåìîêèíîâ ìåæäó ïàðåíõèìîé ÖÍÑ è
êðîâüþ. Íåñêîëüêî ëó÷øå èçó÷åíû ïðîöåññû
ïðîíèêíîâåíèÿ àóòîðåàêòèâíûõ êëåòîê ÷åðåç ÃÝÁ.
58
Äîëãîå âðåìÿ ÖÍÑ ñ÷èòàëè èììóíîïðèâèëåãèðîâàííûì îðãàíîì, èìåÿ â âèäó
îãðàíè÷åííîñòü èììóííîãî îòâåòà, îñîáåííî
îïîñðåäîâàííîãî Ò-êëåòêàìè, íà ÷óæåðîäíûé
àíòèãåí â ïðåäåëàõ ÖÍÑ. Ýòî ñâÿçûâàëè ñ
îòíîñèòåëüíîé èçîëèðîâàííîñòüþ àíòèãåíîâ ÖÍÑ
îò êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû, îáóñëîâëåííîé
îòñóòñòâèåì â ÖÍÑ ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû è
íàëè÷èåì ÃÝÁ, ïðåïÿòñòâóþùèì ïðîíèêíîâåíèþ
ãóìîðàëüíûõ è, îñîáåííî, êëåòî÷íûõ ôàêòîðîâ
èììóííîé ñèñòåìû, à òàêæå íèçêîé àíòèãåíïðåçåíòèðóþùåé àêòèâíîñòüþ ìèêðîãëèè (àíàëîã
òêàíåâûõ ìàêðîôàãîâ/äåíäðèòíûõ êëåòîê), êîòîðàÿ
â íîðìå íå ýêñïðåññèðóåò íè ìîëåêóëû MHC, íè
êîñòèìóëèðóþùèå ôàêòîðû (CD40, ICAM-1, B7.1,
B7.2), íåîáõîäèìûå äëÿ àêòèâàöèè Ò-êëåòîê. Òåì
íå ìåíåå â äàëüíåéøåì áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ýòè
ïðåäïîëîæåíèÿ íå ìîãóò îáúÿñíèòü ñâîåîáðàçèå
âîçíèêíîâåíèÿ è ïðîòåêàíèÿ èììóííûõ ðåàêöèé
â ÖÍÑ. Âûÿñíèëîñü, ÷òî òêàíè ÖÍÑ íåëüçÿ ñ÷èòàòü
èçîëèðîâàííûìè îò èììóííûõ êëåòîê. Òàê,
íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû,
ñïåöèôè÷íûå äëÿ ÖÍÑ ðàñòâîðèìûå àíòèãåíû
ïðàêòè÷åñêè ïîñòîÿííî îáíàðóæèâàþòñÿ â
ãëóáîêèõ øåéíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ. Ýòî
ñâÿçàíî ñ äðåíèðîâàíèåì ëèêâîðà èç ñóáàðàõíîèäàëüíîãî ïðîñòðàíñòâà ÷åðåç ðåø¸ò÷àòóþ
ïëàñòèíó â ïîëîñòü íîñà, îòêóäà îíè è ïîïàäàþò â
óïîìÿíóòûå ëèìôàòè÷åñêèå óçëû. Íå ñîñòàâëÿåò
ñåðü¸çíîãî ïðåïÿòñòâèÿ äëÿ Ò-êëåòîê è ÃÝÁ. Ïðè
àêòèâàöèè íà ïåðèôåðèè Ò-ëèìôîöèòû
ýêñïðåññèðóþò î÷åíü ïîçäíèé àíòèãåí-4 (VLA-4)
è àíòèãåí, àññîöèèðîâàííûé ñ ôóíêöèåé
ëåéêîöèòîâ (LFA-1), â êà÷åñòâå ëèãàíäîâ êîòîðûõ
âûñòóïàþò ïîÿâëÿþùèåñÿ ïîä äåéñòâèåì
ñèñòåìíûõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ (òàêèõ êàê
ÔÍÎα è NO) íà ýíäîòåëèè ÃÝÁ ìîëåêóëû
ñîñóäèñòîé àäãåçèè (ÌÑÀ-1, VCAM-1) è
ìåæêëåòî÷íîé àäãåçèè-1 (ÌÌÊÀ-1) (ICAM-1)
ñîîòâåòñòâåííî, ÷òî äåëàåò âîçìîæíûì ñâÿçûâàíèå
è ïðîíèêíîâåíèå Ò-êëåòîê ÷åðåç ÃÝÁ. Âïðî÷åì,
êàê âûÿñíèëîñü, Ò-ëèìôîöèòû ìîãóò ïðîíèêàòü
÷åðåç ÃÝÁ è âíå âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà,
òðàíñöåëëþëÿðíî (÷åðåç âðåìåííî ôîðìèðóþùèåñÿ â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ïîðû). ×òî
êàñàåòñÿ ìèêðîãëèè, òî óñòàíîâëåíî, ÷òî îíà
ñïîñîáíà ýêñïðåññèðîâàòü ìîëåêóëû MHC â îòâåò
íà ëþáîå ìåñòíîå èëè ñèñòåìíîå ñòðåññîâîå
âîçäåéñòâèå; êðîìå òîãî, â ïåðèâàñêóëÿðíûõ
ïðîñòðàíñòâàõ ïðèñóòñòâóåò äîñòàòî÷íîå
êîëè÷åñòâî ìàêðîôàãîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
êîìïåòåíòíûìè àíòèãåí-ïðåçåíòèðóþùèìè
êëåòêàìè (ÀÏÊ) [13, 47]. Èñõîäÿ èç ýòîãî â
íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðèíÿòà êîíöåïöèÿ, ñîãëàñíî
êîòîðîé èììóíîïðèâèëåãèðîâàííûé ñòàòóñ ÖÍÑ
îïîñðåäóåòñÿ íå èçîëÿöèåé îò èììóííûõ êëåòîê,
à å¸ àêòèâíûì âçàèìîäåéñòâèåì ñ èììóííîé
ñèñòåìîé, ò.å. ñîâîêóïíîñòüþ ìåõàíèçìîâ,
ïîñðåäñòâîì êîòîðûõ ðåãóëèðóåòñÿ àêòèâíîñòü
Ò-êëåòîê.  ÷àñòíîñòè, âûÿñíèëîñü, ÷òî ìàêðîãëèÿ
è íåéðîíû ñïîñîáíû ðåãóëèðîâàòü êëþ÷åâûå
ìîìåíòû èììóííîãî îòâåòà. Íåêîòîðûå
íåéðîïåïòèäû, âêëþ÷àÿ íåéðîòðîôèíû,
âàçîàêòèâíûé èíòåñòèíàëüíûé ïåïòèä (ÂÈÏ) è
α-ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùèé ãîðìîí, à òàêæå
ÃÀÌÊ, ìîãóò óãíåòàòü ýêñïðåññèþ ìîëåêóë MHC
è âûðàáîòêó ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ.
Êðîìå òîãî, êëåòî÷íûå ýëåìåíòû ÖÍÑ ñïîñîáíû
ýêñïðåññèðîâàòü ðÿä ðåãóëÿòîðíûõ ïåïòèäîâ,
ñíèæàþùèõ àêòèâàöèþ ìàêðîôàãîâ (CD22) è
ìèêðîãëèè (CD200). Èñõîäÿ èç ýòîãî, íå
èñêëþ÷åíî, ÷òî àóòîèììóííîå ïîðàæåíèå ÖÍÑ
ïðè ÐÑ ìîæåò îòðàæàòü íå òîëüêî è íå ñòîëüêî
äèñôóíêöèþ ñîáñòâåííî èììóííîé ñèñòåìû è
ÃÝÁ, ñêîëüêî íàðóøåíèÿ å¸ ðåãóëÿöèè ñî ñòîðîíû
ÖÍÑ [13].
Ðàçâèòèå àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ
Ïîñëå ïðîíèêíîâåíèÿ â ÖÍÑ è âñòðå÷è ñ
àóòîàíòèãåíàìè, Òh1-êëåòêè ðåàêòèâèðóþòñÿ,
ïðîëèôåðèðóþò è ñåêðåòèðóþò êîìïëåêñ
ïåðâè÷íûõ âîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ — ïðåæäå
âñåãî ÔÍÎα, ÈË-1β, ÈË2, ÈÔÍγ.  ñâîþ î÷åðåäü,
ïåðâè÷íûå öèòîêèíû ñòèìóëèðóþò âûáðîñ
âòîðè÷íûõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ, òàêèõ êàê
õåìîêèíû, êîëîíèåñòèìóëèðóþùèå ôàêòîðû,
ëèïèäû. Êîìáèíèðîâàííîå äåéñòâèå öèòîêèíîâ è
õåìîêèíîâ ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ýêñïðåññèè íà
ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ÃÝÁ ìîëåêóë àäãåçèè, ÷òî
îáëåã÷àåò ïðîíèêíîâåíèå ëåéêîöèòîâ èç êðîâîòîêà
â ÖÍÑ. Îäíîâðåìåííî àêòèâèðóþòñÿ ìåñòíûå
èììóííûå êëåòêè (ìèêðîãëèÿ), àêòèâíî
ó÷àñòâóþùèå â ïîääåðæàíèè âîñïàëèòåëüíîãî
ïðîöåññà. Âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó ìåñòíûìè
èììóííûìè êëåòêàìè, èãðàþùèìè ðîëü ÀÏÊ,
àóòîðåàêòèâíûìè ê ìèåëèíó Ò-êëåòêàìè, — îäèí
èç êðèòè÷åñêèõ ìîìåíòîâ, ïðèâîäÿùèé ê
õðîíèçàöèè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà â ÖÍÑ [21,
14]. Âûäåëÿåìûå ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû è
ìåäèàòîðû, ïðîòåàçû, ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû
êèñëîðîäà è NO âûçûâàþò ïîâðåæäåíèå ÃÝÁ ñ
äàëüíåéøèì ïîâûøåíèåì åãî ïðîíèöàåìîñòè,
ôîðìèðîâàíèåì
î÷àãà
âîñïàëåíèÿ
è
ïåðèôîêàëüíîãî âîñïàëèòåëüíîãî îò¸êà [45].
Ïîâðåæäåíèå ìèåëèíà è àêñîíîâ,
ïðîöåññû ðåìèåëèíèçàöèè
Î÷àãè èììóííîãî âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ ïðè ÐÑ
õàðàêòåðèçóþòñÿ îäíîâðåìåííî ïðîòåêàþùèìè
ïðîöåññàìè äåìèåëèíèçàöèè, ðåìèåëèíèçàöèè è
íåéðîäåãåíåðàöèè. Êîëè÷åñòâåííîå è âðåìåííîå
ñîîòíîøåíèÿ ìåæäó íèìè ïîäâåðæåíû
ñóùåñòâåííîé âàðèàáåëüíîñòè êàê ó îòäåëüíûõ
ïàöèåíòîâ, òàê è ó îäíîãî è òîãî æå ïàöèåíòà íà
ðàçíûõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ. Îáùóþ ðåãóëÿöèþ è
êîîðäèíàöèþ àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ
ïðè ÐÑ îïîñðåäóþò Òh1-êëåòêè, îäíàêî èõ ðîëü â
íåïîñðåäñòâåííîì ïîâðåæäåíèè ìèåëèíà è
îëèãîäåíäðîöèòîâ íåçíà÷èòåëüíà. Ñóùåñòâåííî
áîëüøåå çíà÷åíèå èìåþò àêòèâèðóåìûå èìè
ïîñðåäñòâîì öèòîêèíîâ (ÈË-2, ÔÍÎα, ÈÔÍγ)
äðóãèå êëåòî÷íûå è ãóìîðàëüíûå ýôôåêòîðû,
îñîáåííî ìîíîíóêëåàðíûå ôàãîöèòû, ìèêðîãëèÿ,
àíòèòåëà è ñèñòåìà êîìïëåìåíòà.
• Îäèí èç îñíîâíûõ ýôôåêòîðîâ äåìèåëèíèçàöèè — àóòîðåàêòèâíûå àíòèòåëà, êîòîðûå
ñâÿçûâàÿñü ñ àíòèãåíàìè ìèåëèíà è
îëèãîäåíäðîöèòîâ âûçûâàþò èõ ïîâðåæäåíèå
ïðåèìóùåñòâåííî çà ñ÷¸ò àêòèâàöèè êîìïëåìåíòà
ñ îáðàçîâàíèåì ìåìáðàíîàòàêóþùåãî êîìïëåêñà
è èíäóêöèè àíòèòåëîçàâèñèìîé êëåòî÷íîé
öèòîòîêñè÷íîñòè. Ìàññèâíûå äåïîçèòû
àóòîàíòèòåë, íàðÿäó ñ áîëüøèì êîëè÷åñòâîì
ñåêðåòèðóþùèõ èõ ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê è
àêòèâèðîâàííûìè êîìïîíåíòàìè êîìïëåìåíòà,
îáíàðóæèâàþò â àêòèâíûõ î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè
áîëåå ÷åì â 50% ñëó÷àåâ. Ñïåöèôè÷íîñòü
àóòîàíòèòåë, îïîñðåäóþùèõ äåìèåëèíèçàöèþ, íå
âïîëíå ÿñíà. ×àùå âñåãî â êà÷åñòâå òàêîâûõ
ðàññìàòðèâàþò àíòèòåëà ê îëèãîäåíäðîöèòàðíîìó
ãëèêîïðîòåèíó — èíòåãðàëüíîìó ìåìáðàííîìó
áåëêó, íàõîäÿùåìóñÿ íà ïîâåðõíîñòè
îëèãîäåíäðîöèòîâ.
• Äðóãîé âàæíåéøèé ýôôåêòîð äåìèåëèíèçàöèè — àêòèâèðîâàííûå ìîíîíóêëåàðíûå
ôàãîöèòû. Ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû êèñëîðîäà è
NO, âûäåëÿåìûå ìàêðîôàãàìè è ìèêðîãëèåé,
èíäóöèðóþò ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ, âíîñÿ
ñóùåñòâåííûé âêëàäà â ðàçðóøåíèå ìèåëèíà.
Óðîâåíü ïðîäóêòîâ ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ
ëèïèäîâ ìèåëèíà ïîâûøàåòñÿ ïåðåä êëèíè÷åñêîé
àòàêîé ÐÑ, íåêîòîðûå èç íèõ ïðåäëîæåíû ê
êà÷åñòâå ìàðê¸ðîâ àêòèâíîñòè âîñïàëèòåëüíîãî
ïðîöåññà â ÖÍÑ. Ïîâðåæäåíèå ðåàêòèâíûìè
ìåòàáîëèòàìè êèñëîðîäà ÄÍÊ ñ èíäóöèðîâàíèåì
àïîïòîçà ðàññìàòðèâàþò êàê îäèí èç ôàêòîðîâ
íåéðîäåãåíåðàöèè. Â ðàçðóøåíèè áåëêîâûõ
êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà ìîãóò ïðèíèìàòü ó÷àñòèå
59
Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ
ðàçëè÷íûå ïðîòåèíàçû, ñåêðåòèðóåìûå ìàêðîôàãàìè, èëè ñûâîðîòî÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ —
êàëëèêðåèíû,
êàëüïàèí,
ìàòðèêñíûå
ìåòàëëîïðîòåèíàçû è äð. Ýòè æå ôåðìåíòû âíîñÿò
âêëàä â ïîâûøåíèå ïðîíèöàåìîñòè ÃÝÁ.
•  ÷àñòè ñëó÷àåâ äåìèåëèíèçàöèþ îáóñëîâëèâàþò CD8 + Ò-êëåòêè. Îíè âûçûâàþò íå
òîëüêî ëèçèñ îëèãîäåíäðîöèòîâ è äåìèåëèíèçàöèþ, íî è ãèáåëü àêñîíîâ (ò.å. â ïðîöåññàõ
íåéðîäåãåíåðàöèè), ÷òî îïîñðåäóåòñÿ êëåòî÷íîé
öèòîòîêñè÷íîñòüþ (ñåêðåöèåé ïåðôîðèíîâ).
Êëþ÷åâóþ ðîëü â êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòè
èãðàåò
ýêñïðåññèÿ
íà
íåéðîíàõ
è
îëèãîäåíäðîöèòàõ ìîëåêóë MHC I êëàññà, êîòîðóþ
èíäóöèðóþò ïðîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû, â
÷àñòíîñòè ÈÔÍα, ÈÍÔγ, ÔÍÎα. Êðîìå òîãî,
ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî óòðàòà ôóíêöèè
ïðîâåäåíèÿ ýëåêòðè÷åñêîãî èìïóëüñà ïî àêñîíó,
â òîì ÷èñëå âñëåäñòâèå åãî äåìèåëèíèçàöèè, ñàìà
ïî ñåáå âûçûâàåò ýêñïðåññèþ íà íåéðîíàõ MHC
I êëàññà, ÷òî äåëàåò âîçìîæíûì ïðîÿâëåíèå öèòîòîêñè÷íîñòè àóòîðåàêòèâíûìè CD8+Ò-êëåòêàìè ïî
îòíîøåíèþ ê àêñîíó [43, 19, 39, 36, 40].
Ó áîëüíûõ ÐÑ ìîãóò ïîðàæàòüñÿ ëþáûå îòäåëû
ÖÍÑ, îäíàêî ÷àùå âñåãî î÷àãè âîñïàëåíèÿ
êîíöåíòðèðóþòñÿ â ïåðèâåíòðèêóëÿðíîì áåëîì
âåùåñòâå, çàòåì â çðèòåëüíîì íåðâå è õèàçìå,
ìîñòå, íîæêàõ ìîçæå÷êà, ïðîäîëãîâàòîì è
ñïèííîì ìîçãå. Ó ÷àñòè ïàöèåíòîâ âîñïàëåíèå
ìîæåò áûòü â ñåò÷àòêå è ñîñóäèñòîé îáîëî÷êå
ãëàçíîãî
ÿáëîêà,
ãäå
ìèåëèíà
íåò.
Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ëîêàëèçàöèÿ âîñïàëèòåëüíûõ
èçìåíåíèé îò÷àñòè ìîæåò áûòü îáúÿñíåíà
ðàçëè÷èÿìè â àíòèãåííîé ñïåöèôè÷íîñòè
ïîïàâøèõ â ÖÍÑ àóòîðåàêòèâíûõ Ò-êëåòîê. Òàêèì
îáðàçîì, ðàçëè÷èÿ â êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèÿõ
çàáîëåâàíèÿ ìîãóò îòðàæàòü äîìèíèðóþùèå ó
ïàöèåíòîâ àóòîèììóííûå ðåàêöèè ïðîòèâ
ðàçëè÷íûõ êîìïîíåíòîâ ÖÍÑ. Ïîìèìî îñíîâíîãî
áåëêà ìèåëèíà (âêëþ÷àÿ åãî ðàçëè÷íûå
ñïëàéñèíãîâûå èçîôîðìû), òðàäèöèîííî
ñ÷èòàâøåãîñÿ îñíîâíûì àóòîàíòèãåíîì ïðè ÐÑ,
äîêàçàíà ðîëü äðóãèõ áåëêîâûõ êîìïîíåíòîâ
ìèåëèíà, âêëþ÷àÿ ïðîòåîëèïèäíûé ïðîòåèí,
ìèåëèí-àññîöèèðîâàííûé ãëèêîïðîòåèí, îëèãîäåíäðîöèòàðíûé ãëèêîïðîòåèí, 2′3 ′-öèêëè÷åñêóþíóêëåîòèä-3 ′ -ôîñôîäèýñòåðàçó, à òàêæå
íåàññîöèèðîâàííûå ñ ìèåëèíîì áåëêè, òàêèå êàê
àñòðîöèòàðíûé áåëîê S100b, êðèñòàëëèíû, áåëêè
òåïëîâîãî øîêà è äð. Çà ñ÷¸ò óæå óïîìèíàâøåãîñÿ
ôåíîìåíà ðàñøèðåíèÿ ýïèòîïîâ, ïî ìåðå ðàçâèòèÿ
çàáîëåâàíèÿ ñïåêòð àóòîðåàêòèâíûõ Ò-êëåòîê
è/èëè àóòîàíòèòåë èçìåíÿåòñÿ, ÷òî, âåðîÿòíî, è
60
ëåæèò â îñíîâå íàáëþäàåìîãî â ðàçâ¸ðíóòîé
ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ äèôôóçíîãî ïîðàæåíèÿ ÖÍÑ
è îò÷àñòè îáúÿñíÿåò ïðîãðåññèðóþùåå òå÷åíèå
çàáîëåâàíèÿ [44]. Êðîìå òîãî, ïîìèìî òîïîãðàôè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ïîðàæåíèÿ, àóòîðåàêòèâíûå ê ðàçëè÷íûì áåëêàì ìèåëèíà Ò-ëèìôîöèòû
âûçûâàþò è ãèñòîëîãè÷åñêè ðàçëè÷íûå êàðòèíû
èììóííîãî âîñïàëåíèÿ, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î
ôóíêöèîíàëüíîé ãåòåðîãåííîñòè ðàçëè÷íûõ ïî
àíòèãåííîé ñïåöèôè÷íîñòè Ò-ëèìôîöèòîâ.
Íåéðîäåãåíåðàöèÿ ïðè ÐÑ ðàçâèâàåòñÿ íàðÿäó
ñ âîñïàëåíèåì è äåìèåëèíèçàöèåé, ïðè÷¸ì, ñóäÿ
ïî äàííûì ñîâðåìåííûõ èññëåäîâàòåëåé, îíà
âîçíèêàåò íà ñàìûõ ðàííèõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ è
ëåæèò â îñíîâå ïðîãðåññèðóþùåé èíâàëèäèçàöèè
[3]. Òðàäèöèîííî íåéðîäåãåíåðàöèþ ñ÷èòàëè
âòîðè÷íîé ïî îòíîøåíèþ ê âîñïàëåíèþ è
äåìèåëèíèçàöèè, îäíàêî â íàñòîÿùåå âðåìÿ
î÷åâèäíî, ÷òî óòðàòà íåéðîíîâ è èõ îòðîñòêîâ
îïîñðåäóåòñÿ ìíîãèìè ìåõàíèçìàìè, è ÷òî
âîñïàëåíèå èãðàåò íå ñàìóþ âàæíóþ ðîëü â ýòîì
ïðîöåññå. Íåéðîäåãåíåðàöèÿ, êàê èçâåñòíî,
çàõâàòûâàåò âåñü ãîëîâíîé ìîçã è ïðîäîëæàåòñÿ
äàæå ïðè îòñóòñòâèè àêòèâíîãî âîñïàëåíèÿ.
Òðàäèöèîííûå ÏÈÒÐÑ ñíèæàþò àêòèâíîñòü
âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ, íî íå îêàçûâàþò ïðÿìîãî
âëèÿíèÿ íà íåéðîäåãåíåðàòèâíûé ïðîöåññ [52].
Áîëåå òîãî, ïðîöåññû íåéðîäåãåíåðàöèè
ñîõðàíÿþòñÿ è ïðè àóòîëîãè÷íîé òðàíñïëàíòàöèè
êðàñíîãî êîñòíîãî ìîçãà, äàæå íåñìîòðÿ íà
ïðàêòè÷åñêè ïîëíîå êóïèðîâàíèå âîñïàëèòåëüíûõ
èçìåíåíèé [11]. Â ðàçâèòèè íåéðîäåãåíåðàöèè,
ïîìèìî óòðàòû çàùèòíîé ôóíêöèè ìèåëèíà,
èãðàþò ðîëü èììóíîîïîñðåäîâàííûå íåéðîòîêñè÷íîñòü, íàðóøåíèå òðîôè÷åñêîé ïîääåðæêè,
ïîâðåæäåíèå ìèòîõîíäðèé, ìåòàáîëè÷åñêèå
ñäâèãè, èçìåíåíèÿ âíóòðèêëåòî÷íûõ ñèãíàëüíûõ
ïóòåé è äðóãèå ôàêòîðû.
 î÷àãàõ èììóííîãî âîñïàëåíèÿ ãèáåëü àêñîíîâ
ìîæåò áûòü îáóñëîâëåíà èõ ïðÿìûì ïîâðåæäåíèåì
àóòîðåàêòèâíûìè ê àíòèãåíàì íåéðîíîâ
èììóííûìè êëåòêàìè (íàïðèìåð, CD8 + Òëèìôîöèòàìè), èëè íåñïåöèôè÷åñêèìè ôàêòîðàìè
âîñïàëåíèÿ (ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, ïðîòåàçû),
âûäåëÿåìûìè ìàêðîôàãàìè è ìèêðîãëèåé.
Áîëüøîå çíà÷åíèå â ïîâðåæäåíèè èìåþò
ãóìîðàëüíûå ôàêòîðû [26]. Ïðè ÐÑ, â îòëè÷èå îò
êëåòî÷íûõ àóòîèììóííûõ ðåàêöèé, íàïðàâëåííûõ
ïðåèìóùåñòâåííî íà ìèåëèí è îëèãîäåíäðîöèòû,
ñèñòåìà ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà ÷àùå è íà áîëåå
ðàííåé ñòàäèè ïðåîäîëåâàåò àíòèíåéðîíàëüíóþ
òîëåðàíòíîñòü, ÷òî èìååò áîëüøîå ïàòîãåíåòè÷åñêîå çíà÷åíèå. Íåéðîíàëüíûå ïðîòåèíû íà
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
ïîâåðõíîñòè àêñîíîâ â íîðìå ñêðûòû îò èììóííîé
ñèñòåìû, íî ïðè äåìèåëèíèçàöèè âûñòóïàþò â
ðîëè àóòîàíòèãåíîâ è ìîãóò èíäóöèðîâàòü
îáðàçîâàíèå àíòèíåéðîíàëüíûõ àíòèòåë.
Çíà÷èìîñòü àíòèíåéðîíàëüíûõ àíòèòåë â
ïðîöåññàõ íåéðîäåãåíåðàöèè ïîäòâåðæäàåòñÿ èõ
ñóùåñòâåííî áîëåå ÷àñòûì îáíàðóæåíèåì ó
áîëüíûõ ñ ïðîãðåññèðóþùèìè ôîðìàìè ÐÑ
(âûÿâëÿþò ó 70% ïàöèåíòîâ ñî âòîðè÷íîïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì, íî òîëüêî ó 25% â
ñëó÷àå ÐÐÑ [31]).
Àíòèòåëà ê ïîâåðõíîñòíûì àíòèãåíàì àêñîíîâ
ìîãóò âûçûâàòü èõ ïîâðåæäåíèå íåñêîëüêèìè
ìåõàíèçìàìè, âêëþ÷àÿ àêòèâàöèþ êîìïëåìåíòà,
àíòèòåëîïîñðåäîâàííóþ êëåòî÷íóþ öèòîòîêñè÷íîñòü, íàðóøåíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó àêñîíîì
è ìèåëèíîì è äð.  êà÷åñòâå àêñîíàëüíûõ
àóòîàíòèãåíîâ ìîãóò âûñòóïàòü ïðîòåèíû
àêñîëåììû AEF (àíòèòåëà ê íèì ïîâðåæäàþò
àêñîíû è íàðóøàþò èõ ðîñò, ÿâëÿþòñÿ îäíèì èç
ìàðê¸ðîâ àêñîíàëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ïðè ÐÑ [54]);
íåéðîôàñöèí (neurofascin) — îäíà èç ìîëåêóë
êëåòî÷íîé àäãåçèè, ó÷àñòâóþùàÿ â êëàñòåðèçàöèè
âîëüòàæçàâèñèìûõ íàòðèåâûõ êàíàëîâ â îáëàñòè
ïåðåõâàòîâ Ðàíâüå (àíòèòåëà ê íåéðîôàñöèíó
íàðóøàþò àêñîíàëüíîå ïðîâåäåíèå, èíäóöèðóþò
ïîâðåæäåíèå àêñîíîâ â îáëàñòè ïåðåõâàòîâ Ðàíâüå,
èíãèáèðóþò ðåìèåëèíèçàöèþ), ãàíãëèîçèäû,
â áîëüøîì êîëè÷åñòâå ïðåäñòàâëåííûå íå òîëüêî
â ìèåëèíå, íî è íà ïîâåðõíîñòè àêñîíîâ (ÀÒ ê íèì
íàðóøàþò ðåãåíåðàöèþ àêñîíîâ, ðåìèåëèíèçàöèþ,
à òàêæå ñïîñîáíû ïîâûøàòü ïðîíèöàåìîñòü ÃÝÁ) [27].
Ó áîëüíûõ ÐÑ îáíàðóæåíû àíòèòåëà íå òîëüêî
ê ïîâåðõíîñòíûì, íî è ê âíóòðèêëåòî÷íûì ïðîòåèíàì íåéðîíîâ, â ÷àñòíîñòè ê áåëêàì öèòîñêåëåòà — ðàçëè÷íûì ñóáúåäèíèöàì íåéðîôèëàìåíòîâ, äèíåèíó, êèíåçèíó, ðàçâèâàþùèåñÿ ïîñëå
òêàíåâîãî ïîâðåæäåíèÿ ïðè ÐÑ. Ñóäÿ ïî
ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì, ýòè àíòèòåëà
ñïîñîáíû ïðîíèêàòü (ïóò¸ì ðåöåïòîðîïîñðåäîâàííîãî ýíäîöèòîçà) â íåéðîíû è
èíäóöèðîâàòü â íèõ äåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû çà
ñ÷¸ò íàðóøåíèÿ àêñîíàëüíîãî òðàíñïîðòà,
ôóíêöèè ìèòîõîíäðèé è ãîìåîñòàçà êàëüöèÿ ñ
çàïóñêîì àïîïòîçà. Òàêæå îáíàðóæåíû àíòèòåëà ê
ðÿäó äðóãèõ âíóòðèêëåòî÷íûõ ïðîòåèíîâ, âêëþ÷àÿ
àððåñòèíû (ãðóïïà áåëêîâ, ó÷àñòâóþùèõ âî
âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷å ñèãíàëà è ðåãóëÿöèè
ôóíêöèè àññîöèèðîâàííûõ ñ G-ïðîòåèíîì
ðåöåïòîðîâ), íåêîòîðûå ôåðìåíòû (ãëóòàìàò
äåêàðáîêñèëàçà, íåéðîíñïåöèôè÷åñêàÿ åíîëàçà),
áåëêè òåïëîâîãî øîêà è ÿäåðíûå ïðîòåèíû.
Èõ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÐÑ ïîêà îñòà¸òñÿ íåÿñíîé [52].
Êàê è ïðè ìíîæåñòâå äðóãèõ çàáîëåâàíèé ÖÍÑ,
íåìàëîâàæíóþ ðîëü â ïðîöåññàõ íåéðîäåãåíåðàöèè èãðàåò ãëóòàìàò-îïîñðåäîâàííàÿ
ýêñàéòîòîêñè÷íîñòü. Ïðè ÐÑ óðîâåíü âíåêëåòî÷íîãî ãëóòàìàòà ïîâûøåí êàê â î÷àãàõ
äåìèåëèíèçàöèè, òàê è â áåëîì âåùåñòâå, êîòîðîå
âûãëÿäèò íîðìàëüíûì. Ïîâûøåíèå óðîâíÿ
ãëóòàìàòà â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè îïîñðåäóåòñÿ
íåñêîëüêèìè ìåõàíèçìàìè, â òîì ÷èñëå
ïîíèæåíèåì àêòèâíîñòè òðàíñìåìáðàííûõ
ïåðåíîñ÷èêîâ (ãðóïïà áåëêîâ EAAT, excitatory
amino-acid transporters), îïîñðåäóþùèõ îáðàòíûé
çàõâàò ãëóòàìàòà, ïîâûøåíèåì ýêñïðåññèè áåëêîâ
ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ, à òàêæå, âîçìîæíî,
ïîÿâëåíèåì àóòîàíòèòåë ê èõ ñóáúåäèíèöàì,
îáëàäàþùèì ñâîéñòâàìè àãîíèñòîâ [52].
Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî õîòÿ òðàäèöèîííî
äîìèíèðóþùóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå ÐÑ ñâÿçûâàþò
ñ àóòîèììóííûì ïîðàæåíèåì àññîöèèðîâàííûõ ñ
ìèåëèíîì áåëêîâûõ àóòîàíòèãåíîâ, íåìàëîâàæíîå
çíà÷åíèå, ñîãëàñíî ñîâðåìåííûì âîççðåíèÿì,
èìåþò ëèïèäíûå êîìïîíåíòû ìèåëèíà [42].
 ÷àñòíîñòè, îíè ñëóæàò îñíîâíûì ñóáñòðàòîì
ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ, â ðåçóëüòàòå
êîòîðîãî îáðàçóþòñÿ ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû
êèñëîðîäà è äðóãèå ìèåëèí- è íåéðîòîêñè÷åñêèå
ñóáñòàíöèè; âòîðè÷íûå (ïî îòíîøåíèþ ê
âîñïàëèòåëüíîìó ïîðàæåíèþ ÖÍÑ) èçìåíåíèÿ
êîëè÷åñòâåííûõ è êà÷åñòâåííûõ õàðàêòåðèñòèê
ëèïèäîâ ìèåëèíà ïðèâîäÿò ê íàðóøåíèþ
èçîëèðóþùèõ ñâîéñòâ ìèåëèíîâîé îáîëî÷êè, ÷òî
ñîïðîâîæäàåòñÿ íàðóøåíèåì ñàëüòàòîðíîãî
ïðîâåäåíèÿ íåðâíûõ èìïóëüñîâ è óòðàòîé
ñòàáèëüíîñòè àêñîíîâ. Ïðîäóêòû îêèñëåíèÿ
ëèïèäíûõ êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà (íàïðèìåð,
îêèñëåííûé ôîñôàòèäèëõîëèí) ðàññìàòðèâàþò â
êà÷åñòâå ìàðê¸ðà âîñïàëåíèÿ íåðâíîé òêàíè â
ãîëîâíîì ìîçãå ïðè ÐÑ. Íàêîíåö, ðÿä ëèïèäíûõ
êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà, íàïðèìåð ãàíãëèîçèäû
[ñèàëîçèëãàëàêòîçèëöåðàìèä (GM4-ãàíãëèîçèä),
ìîíî-ñèàëîãàíãëèîçèä (GM1-ãàíãëèîçèä)], ìîãóò
èãðàòü ðîëü àóòîàíòèãåíîâ äëÿ Ò- è B-ëèìôîöèòîâ.
Âûñîêèé òèòð àíòèòåë ê ãàíãëèîçèäàì (â ïåðâóþ
àññîöèèðóåòñÿ
ñ
î÷åðåäü,
àíòè-GM 1 )
ïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì ÐÑ, îñîáåííî ñ
ïåðâè÷íî-ïðîãðåññèðóþùèì. Àíàëîãè÷íûì
îáðàçîì, ïðè ïðîãðåññèðóþùåì òå÷åíèè ÐÑ
îòìå÷åíà ïîâûøåííàÿ ïðîëèôåðàòèâíàÿ
àêòèâíîñòü ïåðèôåðè÷åñêèõ T-ëèìôîöèòîâ ê
ãàíãëèîçèäàì. Èñõîäÿ èç ýòîãî ñ÷èòàþò, ÷òî
àóòîàíòèòåëà ê ãàíãëèîçèäàì (èëè àóòîðåàêòèâíûå
ê íèì Ò-êëåòêè) èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïðîöåññàõ
íåéðîäåãåíåðàöèè. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî àíòèòåëà
61
Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ
ê ãàíãëèîçèäàì ïðåïÿòñòâóþò ñîçðåâàíèþ
îëèãîäåíäðîöèòîâ èç êëåòîê ïðåäøåñòâåííèêîâ â
î÷àãàõ âîñïàëèòåëüíîé äåìèåëèíèçàöèè, ÷òî
ïðåïÿòñòâóåò òàêèì îáðàçîì ðåìèåëèíèçàöèè è
ñîîòâåòñòâåííî àññîöèèðóåòñÿ ñ ïðîãðåññèðóþùèì
òå÷åíèåì çàáîëåâàíèÿ. Àíàëîãè÷íûì äåéñòâèåì,
ïî âñåé âèäèìîñòè, îáëàäàþò àíòèòåëà ê äðóãîìó
ãëèêîëèïèäó ìèåëèíà — ñóëüôàòèäó (3-ñóëüôîãàëàêòîçèë öåðàìèäó), êîòîðûé îäíèì èç
ïåðâûõ ýêñïðåññèðóåòñÿ ïðè äèôôåðåíöèðîâêå
êëåòîê ïðåäøåñòâåííèêîâ â îëèãîäåíäðîöèòû.
 òî æå âðåìÿ ãëèêîëèïèäû ìîãóò áûòü ëèãàíäàìè
äëÿ NKT-êëåòîê è, âîçìîæíî, èãðàþò âàæíóþ ðîëü
â îãðàíè÷åíèè àóòîèììóííîãî âîñïàëåíèÿ â ÖÍÑ.
Íàêîíåö, íåêîòîðûå IgM àóòîàíòèòåëà, êîòîðûå
ñâÿçûâàþòñÿ ñ îëèãîñàõàðèäíûì êîìïîíåíòîì
ãëèêîëèïèäîâ (íàïðèìåð, rHIgM22), ìîãóò
ñïîñîáñòâîâàòü ðåìèåëèíèçàöèè è îáëàäàòü
òåðàïåâòè÷åñêèì ïîòåíöèàëîì ïðè ÐÑ [42, 45, 29].
Ðàçðóøåíèå àêñîíîâ â î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè
ìîæåò áûòü è îòðàæåíèåì èõ õðîíè÷åñêîé
ìåòàáîëè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïîñëåäíèé
ôàêòîð èìååò îñîáîå çíà÷åíèå â ñâÿçè ñ óñèëåíèåì
ýêñïðåññèè âîëüòàæçàâèñèìûõ íàòðèåâûõ êàíàëîâ
íà ëèø¸ííûõ ìèåëèíà ó÷àñòêàõ àêñîíà (èõ
ïëîòíîñòü ìîæåò âîçðàñòàòü â 4 ðàçà). Ñ îäíîé
ñòîðîíû, ýòî ïîçâîëÿåò âîññòàíîâèòü ïðîâåäåíèå
ïî àêñîíó â îòñóòñòâèè ðåìèåëèíèçàöèè, íî, ñ
äðóãîé — â óñëîâèÿõ ýíåðãåòè÷åñêîãî äåôèöèòà
äàííûé ïðîöåññ ñïîñîáåí èíäóöèðîâàòü äåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû â àêñîíå. Ïðåèìóùåñòâåííàÿ
ýêñïðåññèÿ èçîôîðìû Nav1.6 (â íîðìå íàõîäèòñÿ
òîëüêî â îáëàñòè ïåðåõâàòîâ Ðàíâüå) íàòðèåâîãî
âîëüòàæçàâèñèìîãî êàíàëà â äåìèåëèíèçèðîâàííîì àêñîíå ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ
ïîñòóïëåíèÿ â êëåòêó íàòðèÿ, êîòîðûé íå ìîæåò
áûòü âûâåäåí Na+/K+-ÀÒÔàçîé èç-çà íåäîñòàòêà
ÀÒÔ, è çàòåì ê àêòèâàöèè òðàíñìåìáðàííîãî Na+/
Ca 2+-ïåðåíîñ÷èêà. Âñëåäñòâèå ýòîãî â êëåòêó
ïîñòóïàåò èçáûòî÷íîå êîëè÷åñòâî êàëüöèÿ,
çàïóñêàþùåãî êàëüöèéçàâèñèìûé êàñêàä
öèòîòîêñè÷íîñòè, âûçûâàþùèé äåãåíåðàöèþ
àêñîíà [53, 26]. Íàêîíåö, áåëêîâûå êîìïîíåíòû
ìèåëèíà èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïîääåðæàíèè
ñòàáèëüíîñòè (âûæèâàåìîñòè) àêñîíà, ó÷àñòâóÿ, â
÷àñòíîñòè, â àêñîíàëüíîì òðàíñïîðòå è îêàçûâàÿ
íåéòðîôè÷åñêîå äåéñòâèå íà íåéðîíû.
Ñîîòâåòñòâåííî äëèòåëüíàÿ äåìèåëèíèçàöèÿ ñàìà
ïî ñåáå ñïîñîáíà îáóñëîâëèâàòü ãèáåëü àêñîíà [18].
Êàê óæå óêàçûâàëîñü, íåéðîäåãåíåðàöèÿ ïðè
ÐÑ — ïðîöåññ äèôôóçíûé è ïðîòåêàåò íå òîëüêî
â î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ, íî è â êàæóùåìñÿ
íîðìàëüíûì áåëîì âåùåñòâå. Äî îïðåäåë¸ííîé
62
ñòåïåíè óòðàòó àêñîíîâ âíå âîñïàëèòåëüíûõ î÷àãîâ
ìîæíî îáúÿñíèòü àíòåðîðåòðîãðàäíûì èëè
ðåòðîãðàäíûì (âàëëåðîâñêèì) ïåðåðîæäåíèåì
âñëåäñòâèå ïåðåðûâà àêñîíà â î÷àãå
äåìèåëèíèçàöèè ëèáî äåãåíåðàöèåé íåéðîíîâ,
êîòîðûå áûëè òðîôè÷åñêè ñâÿçàíû ñ íåéðîíàìè,
ïîãèáøèìè â î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ. Òåì íå ìåíåå
ñóùåñòâóåò òî÷êà çðåíèÿ, ÷òî íåéðîäåãåíåðàöèÿ —
ñàìîñòîÿòåëüíûé (âíå ñâÿçè ñ èììóííûì
âîñïàëåíèåì) ïàòîãåíåòè÷åñêèé ìåõàíèçì ÐÑ,
îòðàæàþùèé íàðóøåíèÿ òðîôè÷åñêèõ îòíîøåíèé
ìåæäó íåéðîíàìè, ìèêðîãëèåé è îëèãîäåíäðîöèòàìè, ÷òî, âîçìîæíî, è ÿâëÿåòñÿ ïåðâè÷íûì
ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèì äåôåêòîì, çàïóñêàþùèì
ãèáåëü íåéðîíîâ. Ñ ýòîé òî÷êè çðåíèÿ, âîñïàëèòåëüíàÿ äåìèåëèíèçàöèÿ ðàçâèâàåòñÿ âòîðè÷íî
êàê ðåàêöèÿ ëèáî íà ïåðâè÷íûé àãåíò, çàïóñêàþùèé ïðîöåññû íåéðîäåãåíåðàöèè, ëèáî íà
âûçâàííîå èì ïîâðåæäåíèå íåðâíîé òêàíè [11, 34].
Õîòÿ äåìèåëèíèçàöèÿ è ðåìèåëèíèçàöèÿ —
ïðîòèâîïîëîæíûå ïðîöåññû, èõ ýôôåêòîðû äî
îïðåäåë¸ííîé ñòåïåíè ïåðåñåêàþòñÿ, ÷òî íàõîäèò
îòðàæåíèå â î÷àãàõ ïîðàæåíèÿ ïðè ÐÑ — îáà
ïðîöåññà ïðîòåêàþò îäíîâðåìåííî, è èñõîä
âîñïàëåíèÿ âî ìíîãîì çàâèñèò îò òîãî, êàêîé èç
íèõ âîçîáëàäàåò â êîíå÷íîì èòîãå. Ýòî íå òîëüêî
îáóñëîâëèâàåò íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå
ðåçèäóàëüíîãî íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà, íî è,
âîçìîæíî, âðåìÿ òðàíñôîðìàöèè âî âòîðè÷íîïðîãðåññèðóþùåå
òå÷åíèå.
Êëåòêèïðåäøåñòâåííèêè îëèãîäåíäðîöèòîâ (ÊÏÎ) —
îñíîâíîé ýôôåêòîð ðåìèåëèíèçàöèè. Ïðîöåññ
ðåìèåëèíèçàöèè ïðîòåêàåò â íåñêîëüêî ñòàäèé:
àêòèâàöèÿ, ïðîëèôåðàöèÿ è ìèãðàöèÿ ÊÏÎ è èõ
äèôôåðåíöèàöèÿ (óñòàíîâëåíèå êîíòàêòà ñ
àêñîíîì, ñèíòåç êîìïîíåíòîâ ìèåëèíà ñ
ñîáñòâåííî ôîðìèðîâàíèåì ìèåëèíîâîé
îáîëî÷êè). Êàæäàÿ èõ ýòèõ ñòàäèé òðåáóåò
îïðåäåë¸ííîãî íàáîðà ðîñòêîâûõ ôàêòîðîâ, â òîì
÷èñëå âîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, ñåêðåòèðóåìûõ
Ò-êëåòêàìè è ìàêðîôàãàìè, âêëþ÷àÿ ÈË-1β,
ÔÍÎα, ìîëåêóëû MHC II è äð. ÈÔÍγ óãíåòàåò
ðåìèåëèíèçàöèþ. Ïðîöåññû ðåìèåëèíèçàöèè ïðè
ÐÑ ñ÷èòàþòñÿ íåñîâåðøåííûìè (ïî ñðàâíåíèþ ñ
äðóãèìè ïîðàæåíèÿìè áåëîãî âåùåñòâà).
Êîñâåííûì ïîäòâåðæäåíèåì ýòîãî ìîãóò ñëóæèòü
ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíûå îñîáåííîñòè
ìèåëèíîâîé îáîëî÷êè íà ðåìèåëèíèçèðîâàííûõ
àêñîíàõ (ìåíüøàÿ òîëùèíà, èíîé ñîñòàâ èçîôîðì
áåëêîâûõ êîìïîíåíòîâ, ìåíüøàÿ ñêîðîñòü
ïðîâåäåíèÿ). Â îáùåì, íåñîâåðøåíñòâî ïðîöåññîâ
ðåìèåëèíèçàöèè ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñî
ìíîæåñòâîì ôàêòîðîâ, êàê ñâÿçàííûõ, òàê è íå
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
ñâÿçàííûõ ñ çàáîëåâàíèåì. Ïîñëåäíèå âêëþ÷àþò
âîçðàñò, ïîë, ãåíåòè÷åñêèå ôàêòîðû. Êàê è âñå
ðåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû, ñ âîçðàñòîì
ñïîñîáíîñòü ÊÏÎ ê ïðîëèôåðàöèè è
äèôôåðåíöèàöèè ñíèæàåòñÿ (îòñþäà ïëîõîé
ïðîãíîç ïðè ïîçäíåì äåáþòå ÐÑ), ïðè÷¸ì â
áîëüøåé ñòåïåíè ó ìóæ÷èí, ÷åì ó æåíùèí.
Ôàêòîðû, ñâÿçàííûå ñ çàáîëåâàíèåì, âåñüìà
ìíîãî÷èñëåííû. Ïðè ìàññèâíûõ ïîâòîðíûõ
ïîðàæåíèÿõ òîé æå îáëàñòè ÖÍÑ íàðóøåíèå
ðåìèåëèíèçàöèè îò÷àñòè ìîæíî îáúÿñíèòü
èñòîùåíèåì ÊÏÎ, õîòÿ ýòî è ñàìîîáíîâëÿþùàÿñÿ
ïîïóëÿöèÿ êëåòîê. Äðóãîé âîçìîæíûé ìåõàíèçì —
íàðóøåíèå ìèãðàöèè ÊÏÎ â î÷àã âîñïàëåíèÿ â
ñâÿçè ñ íàðóøåíèåì ýêñïðåññèè â í¸ì ñèãíàëüíûõ
ìîëåêóë (â êà÷åñòâå ïîñëåäíèõ, íàïðèìåð,
ðàññìàòðèâàþòñÿ ñåìàôîðèíû 3À è 3F). Òåì íå
ìåíåå íàèáîëåå âàæíóþ ðîëü, âåðîÿòíî, èãðàþò
íàðóøåíèÿ ñîçðåâàíèÿ è äèôôåðåíöèðîâêè ÊÏÎ,
íàïðèìåð â ñâÿçè ñ íàëè÷èåì â î÷àãå äåìèåëèíèçàöèè èíãèáèðóþùèõ ôàêòîðîâ, òàêèõ êàê
Jagged1, êîòîðûé ÷åðåç ñèãíàëüíûé ïóòü Notch ïðåïÿòñòâóåò äèôôåðåíöèðîâêè ÊÏÎ [43, 26, 46, 18].
Õîðîøî èçâåñòíî, ÷òî ïàòòåðíû âîñïàëåíèÿ è
äåìèåëèíèçàöèè, ðàâíî êàê è ñòåïåíü óòðàòû
îëèãîäåíäðîöèòîâ, âàðüèðóþò ó ðàçëè÷íûõ
ïàöèåíòîâ ñ ÐÑ, ò.å. ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû,
ïðèâîäÿùèå ê äåìèåëèíèçàöèè, ó ðàçíûõ ïîäãðóïï
ïàöèåíòîâ ðàçëè÷íû [44]. Ïðè àíàëèçå êëåòî÷íîãî
ñîñòàâà âîñïàëèòåëüíûõ èíôèëüòðàòîâ è ýêñïðåññèðóåìûõ â íèõ ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ â ñâåæèõ
î÷àãàõ äåìèåëèíèçàöèè áûëè èäåíòèôèöèðîâàíû
÷åòûðå ðàçëè÷íûõ ïàòîìîðôîëîãè÷åñêèõ âàðèàíòà,
÷òî ïîçâîëèëî ñäåëàòü çàêëþ÷åíèå î âîçìîæíûõ
ìåõàíèçìàõ çàáîëåâàíèÿ [43, 30, 32, 27].
I òèï: äåìèåëèíèçàöèÿ ïðîèñõîäèò â ïðèñóòñòâèè Ò-êëåòîê è ìàêðîôàãîâ è/èëè ìèêðîãëèè;
îïîñðåäóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî Ò-êëåòî÷íîé
öèòîòîêñè÷íîñòüþ è òîêñè÷åñêèìè ïðîäóêòàìè
ìàêðîôàãîâ.
II òèï: íàïîìèíàåò ïåðâûé, íî â î÷àãàõ
äåìèåëèíèçàöèè ñîäåðæèòñÿ áîëüøîå êîëè÷åñòâî
èììóíîãëîáóëèíîâ è êîìïëåìåíòà; îïîñðåäóåòñÿ
ÀÒ-çàâèñèìûìè ìåõàíèçìàìè.
III òèï: âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ìåíåå
âûðàæåííàÿ,
òèïè÷íà
äåìèåëèíèçàöèÿ
ïðåèìóùåñòâåííî äèñòàëüíûõ îòäåëîâ íîæåê
îëèãîäåíäðîöèòîâ ñ èõ äåñòðóêöèåé è àïîïòîçîì
êëåòîê. Èçìåíåíèÿ íàïîìèíàþò èíäóöèðîâàííûå
èøåìèåé (ãèïîêñèåé).
IV òèï: âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ ìåíåå
âûðàæåííàÿ, íà å¸ ôîíå îáíàðóæèâàþò ãèáåëü
îëèãîäåíäðîöèòîâ,
ïðåäïîëîæèòåëüíî
îòðàæàþùóþ ïîâûøåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê
âîñïàëèòåëüíûì ïîðàæåíèÿì èëè äðóãèì
íåáëàãîïðèÿòíûì ôàêòîðàì.
Ó êàæäîãî îòäåëüíîãî ïàöèåíòà íà ìîìåíò
èññëåäîâàíèÿ áèîïòàòà îáíàðóæèâàþò òîëüêî îäèí
èç ýòèõ ïàòòåðíîâ. Èçìåíÿþòñÿ ëè ýòè ïàòòåðíû
ïî ìåðå ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ, äî êîíöà íåÿñíî.
Òàêæå äî êîíöà íå èçó÷åíà èõ ñâÿçü ñ âàðèàíòàìè
òå÷åíèÿ, çà èñêëþ÷åíèåì IV òèïà, êîòîðûé áûë
îáíàðóæåí òîëüêî ó áîëüíûõ ñ ïåðâè÷íîïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì ÐÑ. Êàêîé-ëèáî
êîððåëÿöèè ïåðâûõ òð¸õ ïàòòåðíîâ ñ
îïðåäåë¸ííûì òèïîì òå÷åíèÿ íå ïðîñëåæèâàëîñü
(õîòÿ è ñóùåñòâóþò äàííûå, ÷òî II òèï â íàèáîëåå
âûðàæåííîé ôîðìå îáíàðóæèâàåòñÿ ïðè
îïòèêîìèåëèòå Äåâèêà, à III òèï — ïðè
êîíöåíòðè÷åñêîì ñêëåðîçå Áàëî).
Çàêëþ÷åíèå
Äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè âûáîð ïàòîãåíåòè÷åñêîé òåðàïèè ïðè ÐÑ ïðîèçâîäèòñÿ íà
îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ äàííûõ, à èìåííî òèïå
òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ. Âñïîìîãàòåëüíîå çíà÷åíèå
èìååò ÌÐÒ, ïîçâîëÿþùàÿ äîïîëíèòåëüíî îöåíèòü
ýôôåêòèâíîñòü òåðàïèè è ñâîåâðåìåííî çàìåíèòü
èñïîëüçóåìûé ïðåïàðàò ïðè ÿâíîì óâåëè÷åíèè
ðàçìåðîâ ñòàðûõ î÷àãîâ, êîëè÷åñòâà êîíòðàñòèðóåìûõ î÷àãîâ èëè ïðè âîçíèêíîâåíèè íîâûõ.
Íè îäèí èç ìíîæåñòâà ìàðê¸ðîâ êðîâè è ëèêâîðà,
ïðåäëîæåííûõ êàê èíäèêàòîðû àêòèâíîñòè èëè
òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ, íå îáëàäàåò äîñòàòî÷íûìè
äëÿ âíåäðåíèÿ â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó
÷óâñòâèòåëüíîñòüþ è ñïåöèôè÷íîñòüþ [10].
Ïàòîëîãè÷åñêèå ñóáòèïû ÐÑ íåâîçìîæíî
îïðåäåëèòü áåç áèîïñèè. Ãèïîòåòè÷åñêè ó
ïàöèåíòîâ ñ äåìèåëèíèçàöèåé, ñâÿçàííîé ñ
àíòèòåëàìè è êîìïëåìåíòîì, ìîæíî îæèäàòü
âûñîêèõ òèòðîâ àóòîàíòèòåë ê ìèåëèíó, à ó áîëüíûõ ñ Ò-êëåòî÷íîé/ìàêðîôàãàññîöèèðîâàííîé
äåìèåëèíèçàöèåé — ïîâûøåíèå óðîâíÿ
ñîîòâåòñòâóþùèõ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ.
Íàïðîòèâ, äèñòðîôèÿ îëèãîäåíäðîöèòîâ èëè èõ
ïåðâè÷íàÿ äåãåíåðàöèÿ ìîæåò àññîöèèðîâàòüñÿ ñ
íåêîòîðûìè ÌÐÒ ïðèçíàêàìè â êàæóùåìñÿ
íîðìàëüíûì áåëîì âåùåñòâå (íàïðèìåð, ïðè
äèôôóçíîâçâåøåííîé ÌÐÒ èëè ïðè ÌÐÒñïåêòðîñêîïèè), ÷òî òàêæå ìîæíî èñïîëüçîâàòü
äëÿ äèôôåðåíöèðîâêè òèïîâ ÐÑ in vivo. Ìåæäó òåì
ñ òåîðåòè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ, ïîäêðåïë¸ííîé
íåêîòîðûìè íåáîëüøèìè èññëåäîâàíèÿìè, ïðè
àíòèòåë- è êîìïëåìåíòçàâèñèìîé äåìèåëèíèçàöèè íàèáîëåå îïðàâäàííûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ
óìåíüøåíèå ïóëà àóòîàíòèòåë, íàïðèìåð ñ
ïîìîùüþ ïëàçìàôåðåçà èëè ñåëåêòèâíîãî
63
Ò.È. ÕÀÉÁÓËËÈÍ, Ô.À. ÕÀÁÈÐÎÂ, Ô.È. ÄÅÂËÈÊÀÌÎÂÀ, Í.Í. ÁÀÁÈ×ÅÂÀ
óãíåòåíèÿ ãóìîðàëüíîãî çâåíà èììóíèòåòà.
Íàïðîòèâ, ïðè Ò-êëåòî÷íîé è ìàêðîôàãàññîöèèðîâàííîé äåìèåëèíèçàöèè ìîæíî îæèäàòü
ýôôåêòà îò ðóòèííûõ ÏÈÒÐÑ (ÈÔÍβ èëè ÃÀ) èëè
òåðàïèè, íàïðàâëåííîé íà äåïëåöèþ Ò-êëåòîê.
 òî æå âðåìÿ ïðè äèñòàëüíîé îëèãîäåíäðîïàòèè
èëè ïåðâè÷íîé äåãåíåðàöèè îëèãîäåíäðîöèòîâ îáà
ïîäõîäà íå ïðåäñòàâëÿþòñÿ îïðàâäàííûìè, è
òåðàïèÿ, ïî âñåé âèäèìîñòè, äîëæíà áûòü
íàïðàâëåíà ïðåèìóùåñòâåííî íà íåéðîïðîòåêöèþ
è ñòèìóëÿöèþ ðåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ.
Âïðî÷åì, ïîñëåäíÿÿ ïðîáëåìà, â îòëè÷èå îò
èììóíîìîäóëÿöèè è èììóíîñóïðåññèè, îñòà¸òñÿ
ïðàêòè÷åñêè íåðåø¸ííîé. Èñõîäÿ èç îïèñàííûõ
ìåõàíèçìîâ íåéðîäåãåíåðàöèè ïðåäëîæåí ðÿä
ïîòåíöèàëüíûõ íåéðîïðîòåêòîðîâ, âêëþ÷àÿ
áëîêàòîðû íàòðèåâûõ êàíàëîâ (ôåíèòîèí,
ëàìîòðèäæèí, òîïèðîìàò), èíãèáèòîðû êàëüïàèíà,
ìèíîöèêëèí, àíòàãîíèñòû ðåöåïòîðîâ ãëóòàìàòà,
àíòèîêñèäàíòû è äðóãèå ñóáñòàíöèè. Èõ
ýôôåêòèâíîñòü in vivo ëèáî íå äîêàçàíà, ëèáî
âîîáùå íå èçó÷åíà [26, 46, 20]. Òî æå ñàìîå
êàñàåòñÿ òåðàïåâòè÷åñêèõ ïîäõîäîâ ê ñòèìóëÿöèè
ðåïàðàöèè ìèåëèíà. Òðàíñïëàíòàöèÿ êëåòîê —
îëèãîäåíäðîöèòîâ èëè èõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â
ýêñïåðèìåíòå âûçûâàëà ðåìèåëèíèçàöèþ è
ôóíêöèîíàëüíîå âîññòàíîâëåíèå. Îäíàêî óñïåõ
ïîäîáíîãî ïîäõîäà çàâèñèò îò âîçìîæíîñòè
ìèãðàöèè è ïðîëèôåðàöèè òðàíñïëàíòèðóåìûõ
êëåòîê. Ïîñêîëüêó â íîðìàëüíîì áåëîì âåùåñòâå
ïðîöåññû ìèãðàöèè èíãèáèðóþòñÿ, ïðîáëåìà
ïðàêòè÷åñêè íå ìîæåò áûòü ðåøåíà, òàê êàê
íåâîçìîæíî ââåñòè îëèãîäåíäðîöèòû âî âñå î÷àãè
äåìèåëèíèçàöèè. Ðîñòêîâûå ôàêòîðû —
òðîìáîöèòàðíûé ôàêòîð ðîñòà â êîìáèíàöèè ñ
îñíîâíûì ôàêòîðîì ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ ìîãóò
ïîääåðæèâàòü ïðîëèôåðàöèþ îëèãîäåíäðîöèòîâ.
Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì äåéñòâóþò èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà-1. Âïðî÷åì, è ýòîò ïîäõîä òàèò
â ñåáå ìíîæåñòâî ñëîæíîñòåé. Âî-ïåðâûõ, ñòàäèè
ïðîëèôåðàöèè, ìèãðàöèè, äèôôåðåíöèðîâêè è
ìèåëèíèçàöèè ðåãóëèðóþòñÿ ðàçëè÷íûìè
ðîñòêîâûìè ôàêòîðàìè. Áîëåå òîãî, ïîñëåäíèå
ìîãóò íà îïðåäåë¸ííûõ ñòàäèÿõ èíäóöèðîâàòü
àïîïòîç îëèãîäåíäðîöèòîâ, ïîýòîìó îñòà¸òñÿ
íåÿñíûì, êàêèå ðîñòêîâûå ôàêòîðû è íà êàêèõ
ñòàäèÿõ ïðîöåññà ðåìèåëèíèçàöèè ñëåäóåò
èñïîëüçîâàòü. Äîïîëíèòåëüíûå ñëîæíîñòè
ñâÿçàíû ñ ïðîöåññîì äîñòàâêè ðîñòêîâûõ ôàêòîðîâ
â ÖÍÑ. Àëüòåðíàòèâíàÿ ñòðàòåãèÿ —
èñïîëüçîâàíèå àíòèòåë. Ðÿä ìîíîêëîíàëüíûõ
àíòèòåë êëàññà IgM (â ÷àñòíîñòè, sHIgM22,
sHIgM46) â ýêñïåðèìåíòàõ ñïîñîáñòâóþò
64
ðåìèåëèíèçàöèè. Èõ ìåõàíèçì äåéñòâèÿ íåÿñåí.
Âåðîÿòíî, îíè, ñâÿçûâàÿñü ïðåäïîëîæèòåëüíî ñ
îëèãîñàõàðèäàìè ãëèêîëèïèäîâ íà ïîâåðõíîñòè
ïðåäøåñòâåííèêîâ îëèãîäåíäðîöèòîâ, èìèòèðóþò
ôèçèîëîãè÷åñêèå ñòèìóëû, èíäóöèðóþùèå èëè
êîîðäèíèðóþùèå ðåìèåëèíèçàöèþ. Âîçìîæíî,
îíè ìîãóò ñòèìóëèðîâàòü ìèãðàöèþ è ïðîëèôåðàöèþ îëèãîäåíäðîöèòîâ, ñïîñîáñòâîâàòü âûæèâàíèþ çðåëûõ îëèèãîäåíäðîöèòîâ èëè èíäóöèðîâàòü
ñèíòåç àñòðîöèòàìè ðîñòêîâûõ ôàêòîðîâ.
Ïðîáëåìà ðàçðàáîòêè èíäèâèäóàëèçèðîâàííîé
òåðàïèè ÐÑ íàïðÿìóþ ñâÿçàíà ñ ïîèñêîì è
âíåäðåíèåì â ïðàêòè÷åñêóþ ïðàêòèêó ìàðê¸ðîâ,
íàä¸æíî îòðàæàþùèõ âåäóùèé ïàòîãåíåòè÷åñêèé
ìåõàíèçì çàáîëåâàíèÿ ó îòäåëüíîãî ïàöèåíòà.
Ôàêòè÷åñêè, ïî îáðàçíîìó ñðàâíåíèþ R. Hohlfeld
[26]: ìàðê¸ðû ïàòîãåíåçà ÐÑ è íàïðàâëåííàÿ
ïàòîãåíåòè÷åñêàÿ òåðàïèÿ — äâå ñòîðîíû îäíîé è
òîé æå ìåäàëè.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Áîéêî, À.Í. Ïàòîãåíåòè÷åñêîå ëå÷åíèå ðàññåÿííîãî
ñêëåðîçà: íàñòîÿùåå è áóäóùåå / À.Í. Áîéêî, È.Ä. Ñòîëÿðîâ,
Ò.Â. Ñèäîðåíêî è äð. // Æóðí. íåâðîë. è ïñèõèàòð. èì.
Ñ.Ñ. Êîðñàêîâà. — 2009. — Ñïåö. âûïóñê «Ðàññåÿííûé ñêëåðîç» 2. — Ò. 109. — Ñ. 90–100.
2. Ãóñåâ, Å.È. Ðàññåÿííûé ñêëåðîç è äðóãèå
äåìèåëèíèçèðóþùèå çàáîëåâàíèÿ / Å.È. Ãóñåâ, È.À. Çàâàëèøèí, À.Í. Áîéêî. — Ì.: Ìèêëîø, 2004. — 540 ñ.
3. Äàâûäîâñêàÿ, Ì.Â. Íåéðîäåãåíåðàòèâíûé ïðîöåññ ïðè
ðàññåÿííîì ñêëåðîçå è âîçìîæíûå ïóòè åãî êîððåêöèè / Ì.Â. Äàâûäîâñêàÿ, À.Í. Áîéêî, Å.È. Ãóñåâ // Æóðí. íåâðîë. è
ïñèõèàòð. èì. Ñ.Ñ. Êîðñàêîâà. — 2009. — Ñïåö. âûïóñê
«Ðàññåÿííûé ñêëåðîç» 2. — Ò. 109. — Ñ 44–53.
4. Çàõàð÷åíêî, Ì.À. Êóðñ íåðâíûõ áîëåçíåé / Ì.À. Çàõàð÷åíêî. — Ìîñêâà—Ëåíèíãðàä: Ãîñóäàðñòâåííîå
èçäàòåëüñòâî, 1930. — 932 ñ.
5. Êëèíè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè. Íåâðîëîãèÿ è
íåéðîõèðóðãèÿ [ïîä ðåä. Å.È. Ãóñåâà, À.Í. Êîíîâàëîâà,
À.Á. Ãåõò]. — Ì.: ÃÝÎÒÀÐ-Ìåäèà, 2008. — 368 ñ.
6. Ðîéò, À. Èììóíîëîãèÿ. Ïåð. ñ àíãë. / À. Ðîéò,
Äæ. Áðîñòîôô, Ä. Ìåéë. — Ì: Ìèð, 2000. — 592 ñ.
7. Ñèäîðåíêî, Ò.Â. Íàòàëèçóìàá: íîâûé ïðåïàðàò äëÿ
ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà. / Ò.Â. Ñèäîðåíêî, Å.Â. Êîëüÿê,
À.Í. Áîéêî. // Æóðí. íåâðîë. è ïñèõèàòð. èì. Ñ.Ñ. Êîðñàêîâà. —
2009. — Ñïåö. âûïóñê «Ðàññåÿííûé ñêëåðîç» 2. — Ò. 109. —
Ñ.122—129.
8. Õîíäêàðèàí, Î.À. Ðàññåÿííûé ñêëåðîç / Î.À. Õîíäêàðèàí, È.À. Çàâàëèøèí, Î.Ì. Íåâñêàÿ. — Ì.: Ìåäèöèíà,
1987. — 256 ñ.
9. Association for research in nervous & mental diseases:
Volume 2: Multiple sclerosis. — New York, 1921. — 240 p.
10. Bitsch, A. Differentiation of multiple sclerosis subtypes:
implications for treatment / A. Bitsch, W. Bruck // CNS Drugs. —
2002. — Vol. 16 (6). — P. 405–418.
11. Bruck, W. Inflammatory demyelination is not central to
the pathogenesis of multiple sclerosis / W. Bruck // J. Neurol. —
2005. — Vol. 252 (5). — P. 10–15.
12. Cantorna, M.T. Vitamin D and multiple sclerosis: an
update / M.T. Cantorna // Nutrition Reviews. — Vol. 66 (2). —
P. 135–138.
ÏÀÒÎÃÅÍÅÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÅÒÅÐÎÃÅÍÍÎÑÒÜ ÐÀÑÑÅßÍÍÎÃÎ ÑÊËÅÐÎÇÀ: ÊËÞ× Ê ÏÎÍÈÌÀÍÈÞ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈß È ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÅ ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
13. Carson, M.J. CNS immune privilege: hiding in plain sight /
M.J. Carson, J.M. Doose, B. Melchior [et al.] // Immunological
Reviews. — 2006. — Vol. 213. — P. 48—65.
14. Correale, J. The blood-brain-barrier in multiple sclerosis:
functional roles and therapeutic targeting / J. Correale, A.S. Villa //
Autoimmunity. — 2007. — Vol. 40. — P. 148—160.
15. Cruse, J.M. Illustrated dictionary of immunology /
J.M. Cruse, R.E. Lewis. — CRC Press, 2009. — 762 p.
16. Czlonkowska, A. Estrogen and cytokines production —
the possible cause of gender differences in neurological diseases /
A. Czlonkowska, A. Ciesielska, G. Gromadzka et al. // Current
Pharmaceutical Design. — 2005. — Vol. 11. — P. 1017—1030.
17. Delgado, S. The role of CD4+ T-cells in the development
of MS / S. Delgado, W.A. Sheremata // Neurological Research. —
2006. — Vol. 28. — P. 245—249.
18. Franklin, R.J. Remyelination in the CNS: from biology
to therapy / R.J. Franklin, C. Ffrench-Constant // Nature
neuroscience. — 2008. — Vol. 9. — P. 830—855.
19. Genain, C.P. Identification of autoantibodies associated
with myelin damage in multiple sclerosis / C.P. Genain, B. Cannella, S.L. Hauser et al. // Nature Medicine. — 1999. — Vol. 5. —
P. 170—175.
20. Gilgun-Sherki, Y. The role of oxidative stress in the
pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective
antioxidant therapy / Y. Gilgun-Sherki, E. Melamed, D. Offen //
J. Neurol. — 2004. — Vol. 251. — P. 261—268.
21. Gironi, M. Immunological markers in multiple sclerosis /
M. Gironi, A. Bergami, E. Brambilla [et al.] // Neurol. Sci. —
2000. — Vol. 21. — P. 871—875.
22. Hafler, D.A. Multiple sclerosis / D.A. Hafler // J. Clin.
Invest. — 2004. — Vol. 113. — P. 788–794.
23. Hafler, D.A. Multiple sclerosis / D.A. Hafler, J.M. Slavik,
D.E. Anderson et al. // Immunological Reviews. — 2005. —
Vol. 204. — P. 208–231.
24. Hafler, D.A. Immunologic mechanisms and therapy in
multiple sclerosis / D.A. Hafler, H.L. Weiner / Immun. Rev. —
1995. — Vol. 144. — P. 75—107.
25. Hemmer, B. New concepts in the immunopathogenesis
of multiple sclerosis / B. Hemmer, J.J. Archelos, H.P. Hartung //
Nature neuroscience. — 2002. — Vol. 3. — P. 291—301.
26. Hohlfeld, R. ‘Gimme five’: future challenges in multiple
sclerosis. ECTRIMS Lecture 2009 / Hohlfeld R. // Multiple
Sclerosis. — 2010. — Vol. 16 (1). — P. 3—14.
27. Kanda, T. Anti-GM1 antibody facilitates leakage in an in
vitro blood-nerve barrier model / T. Kanda, T. Iwasaki, M. Yamawaki et al. // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 585—587.
28. Korn, T. Pathophysiology of multiple sclerosis / T. Korn //
J. Neurol. — 2008. — Vol. 255 (6). — P. 2—6.
29. Lalazar, G. Glycolipids as immune modulatory tools / G. Lalazar, S. Preston, E. Zigmond et al. // Mini Rev. Med. Chem. —
2006. — Vol. 6. — P. 1249—1253.
30. Lassmann, H. Recent neuropathological findings in MS —
implications for diagnosis and therapy / H. Lassman // J. Neurol. —
2004. — Vol. 251 (4). — P. 2—5.
31. Lily, O. Serum autoantibodies to cell surface determinants
in multiple sclerosis: a flow cytometric study / O. Lily, J. Palace,
A. Vincent // Brain. — 2004. — Vol. 127. — P. 269—279.
32. Lucchinetti, C. The pathology of primary progressive
multiple sclerosis / C. Lucchinetti, W. Bruck // Multiple Sclerosis. —
2004. — Vol. 10. — P. 23–30.
33. Lucchinetti, C. Heterogeneity of multiple sclerosis
lesions: implications for the pathogenesis of demyelination /
C. Lucchinetti, W. Bruck, J. Parisi et al. // Ann. Neurol. — 2000. —
Vol. 47. — P. 707—717.
34. Maggs, F.G. The pathogenesis of multiple sclerosis: is it
really a primary inflammatory process? / F.G. Maggs, J. Palace //
Multiple Sclerosis. — 2004. — Vol. 10. — P. 326–329.
35. Martin, R. HLA class I: friend and foe of multiple sclerosis /
R. Martin // Nature Medicine. — 2008. — Vol. 14. — P. 1150—
1151.
36. McDole, J. The role of CD8+ T-cells in lesion formation
and axonal dysfunction in multiple sclerosis / J. McDole,
A.J. Johnson, I. Pirko // Neurological Research. — 2006. — Vol. 28. —
P. 256—261.
37. McFarland, H.F. Multiple sclerosis: a complicated picture
of autoimmunity / H.F. McFarland, R. Martin // Nature
immunology. — 2007. — Vol. 8. — P. 913–919.
38. Menge, T. Disease-modifying agents for multiple
sclerosis: recent advances and future prospects / T. Menge,
M.S. Weber, B. Hemmer et al. // Drugs. — 2008. — Vol. 68. —
P. 2445—2468.
39. Merrill, J.E. Mechanisms of damage to myelin and
oligodendrocytes and their relevance to disease / J.E. Merrill,
N.J. Scolding // Neuropathology and Applied Neurobiology. —
1999. — Vol. 25. — P. 435—458.
40. Neumann, H. Molecular mechanisms of axonal damage
in inflammatory central nervous system diseases / H. Neumann //
Curr. Opin. Neurol. — 2003. — Vol. 16. — P. 267—273.
41. Paz Soldan, M.M. Heterogeneity of pathogenesis in
multiple sclerosis: implications for promotion of remyelination
/ M.M. Paz Soldan, M. Rodriguez // The Journal of Infectious
Diseases. — 2002. — Vol. 186 (2). — P. 248—253.
42. Podbielska, M. Molecular and immunogenic features of
myelin lipids: incitants or modulators of multiple sclerosis? /
M. Podbielska, E.L. Hogan // Multiple Sclerosis. — 2009. —
Vol. 15 (9). — P. 1011—1029.
43. Rodriguez, M. Effectors of demyelination and remyelination in the CNS: implications for multiple sclerosis /
M. Rodriguez // Brain Pathol. — 2007. — Vol. 17. — P. 219—229.
44. Schmidt, S. Candidate autoantigens in multiple sclerosis /
S. Schmidt // Multiple Sclerosis. — 1999. — Vol. 5. — P. 147—160.
45. Sospedra, M. Immunology of multiple sclerosis /
M. Sospedra, R. Martin // Annu. Rev. Immunol. — 2005. —
Vol. 23. — P. 683—747.
46. Stangel, M. Neuroprotection and neuroregeneration in
multiple sclerosis / M. Stangel // J. Neurol. — 2008. — Vol. 255
(6). — P. 77—81.
47. Steinman, L. Multiple sclerosis: a two-stage disease / L. Steinman // Nature immunology. — 2001. — Vol. 2. — P. 762—764.
48. Steinman, L. Nuanced roles of cytokines in three major
human brain disorders / L. Steinman // J. Clin. Invest. — 2008. —
Vol. 118. — P. 3557—3563.
49. Svejgaard, A. The immunogenetics of multiple sclerosis //
Immunogenetics. — 2008. — Vol. 60. — P. 275—286.
50. Tesmer, L.A. Th17 cells in human disease / L.A. Tesmer,
S.K. Lundy, S. Sarkar et al. // Immunological Reviews. — 2008. —
Vol. 223. — P. 87—113.
51. Vanderlug, C.L. Epitope spreading in immunemediated
diseases: implications for immunotherapy / C.L. Vanderlugt,
S.D. Miller // Nature reviews: immunology. — 2002. — Vol. 2. —
P. 85—95.
52. Vyshkina, T. Autoantibodies and neurodegeneration in
MS / T. Vyshkina, B. Kalman // Lab. Inv. —2008. — Vol. 88. —
P. 796—807.
53. Waxman, S.G. Axonal conduction and injury in multiple
sclerosis: the role of sodium channels / S.G. Waxman // Nature
Reviews: neuroscience. — 2006. — Vol. 7. — P. 932—941.
54. Zaffaroni, M. Biological indicators of the
neurodegenerative phase of multiple sclerosis / M. Zaffaroni //
Neurol. Sci. — 2003. — Vol. 24 (5). — P. 279—282.
Ïîñòóïèëà 05.03.10.
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
65