Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского
advertisement
На правах рукописи „ Борисова Марина Васильевна ООЗОБ218 1 I ^ IYIHI ЩЦ1 Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учётом сопроводительной терапии 14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Красноярск - 2007 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию», на кафедре детских болезней №1 с курсом последипломного образования Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Таранушенко Татьяна Евгеньевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, член-корр РАМН Манчук Валерий Тимофеевич доктор медицинских наук, профессор Желудкова Ольга Григорьевна Ведущая организация: ГУ Научный центр здоровья детей РАМН Защита состоится « ^ ъ&'ггфе&г^ 2007 г в час на заседании диссертационного совета Д 208 037 01 в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (660022, г Красноярск, ул Партизана Железняка, 1) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Росздрава» Автореферат разослан «j?» ОJ, Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент '/^fr% 2007 г п Гончарук 3 Н Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Последние 20 лет ознаменовались значительными успехами в изучении и терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), особенно детского и подросткового возраста Это стало возможным, благодаря расширению диагностических возможностей и разработке новых программ химиотерапии, целью которых является излечение Применяемый с начала 90-х годов прошлого столетия модифицированный протокол ALL-BFM-90m для лечения детского ОЛЛ позволил улучшить показатели выживаемости с 20-40% до 7085%, что вывело заболевание из ряда фатальных в разряд поддающихся воздействию химиотерапевтических препаратов программной терапии остается высокой Однако, смертность на и составляет, по данным разных авторов, от 1 8 до 16 2% (Карачунский А И , 1999, Румянцев С А , 1999, Рш С , 2004, Тимаков А М , 2005) Основными причинами летальных исходов являются тяжелые инфекционные осложнения (Мякова Н В, 2002) Кроме этого практически все химиопрепараты, используемые в лечении ОЛЛ, обладают выраженной органной токсичностью Это значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к удлинению вынужденных перерывов в лечении, нарушению основных принципов программной терапии — необходимости соблюдения времени введения и доз химиопрепаратов, может привести к неполной эрадикации остаточного леикемического клона с увеличением количества рецидивов и -ухудшением показателей бессобытийной выживаемости пациентов Одним из главных компонентов в современных подходах к лечению лейкозов (лейкемий) является разработка и улучшение сопроводительной терапии, которая включает оказание экстренной и неотложной помощи при специфических осложнений, критических гематологической ситуациях, и органной контроль инфекционных токсичности, коррекции дефицитного гемопоэза компонентами и препаратами крови, тошноты, рвоты 1 и т д Необходимым условием улучшения качества лечения и снижения токсичности протокола ALL-BFM-90m является оптимизация сопроводительной терапии Многочисленные публикации по исследованию проблемы развития побочных эффектов агрессивной терапии ОЛ у детей отмечают положительную роль многокомпонентной терапии в их коррекции (Кошель И В , 1994, Варфоломеева С Р, 1998, Городецкий В М , 1998, Лисуков И А , 2000, Масчан А А , 2004, Румянцев А Г, 2005, Белогурова М Б , 2006, Paterson PG, 2001, Douglas D , 2002, Hughaes W T , 2002) Однако, в представленных литературных источниках, мы не встретили сравнительного анализа структуры, частоты и характера осложнений, возникающих на протоколе ALL-BFM-90m лечения в разных при различных режимах возрастно-половых группах, сопроводительного не выяснена роль сопроводительной терапии и конечных результатов лечения ОЛ у детей Цель исследования: оценить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (протокол ALL-BFM-90m) на фоне применения различных полученных вариантов данных сопроводительной (клинические терапии, особенности, и на частота основании развития лекарственных осложнений, выживаемость), обосновать эффективность применения новых лечебных технологий Задачи исследования: 1 Проанализировать первичную заболеваемость лейкозами на территории Красноярского края за период с 1991 по 2004 год с учетом клинических форм, возраста и пола детей 2 Изучить клинические особенности современном этапе по данным дебюта ОЛЛ у детей выявляемое™ основных на клинико- лабораторных симптомокомплексов заболевания 3 Определить характер, частоту и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии 2 4 Оценить вклад сопроводительной терапии в достижение конечного результата лечения ОЛЛ у детей (частота достижения ремиссии, выживаемость) Научная новизна. Впервые представлены данные по заболеваемости лейкозами у детей Красноярского края, определены основные частотные характеристики данной патологии, установлено преобладание данной патологии в краевом промышленном центре по сравнению с вне индустриальными районами края, показано превышение средних показателей первичной заболеваемости в отдельных территориях региона (в т ч в закрытых административных территориальных образованиях - ЗАТО) Определена нозологическая структура и тяжесть инфекционных осложнений программного лечения при различных вариантах сопроводительной терапии и в разных возрастно-половых группах, выделены наиболее уязвимые органы и системы, подверженные токсическому влиянию химиопрепаратов, показана эффективность современной сопроводительной терапии ОЛЛ в снижении тяжести мукозитов и сокращении количества случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта Установлены снижение частоты выявляемое™ и тяжести эметических реакций программной химиотерапии, а также особенности ответа на противорвотные препараты в младшей возрастной группе (недостаточный эффект от назначения стандартных схем и доз 5НТЗ рецепторов серотонина) Стероидный сахарный диабет и острые нарушения мозгового кровообращения диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет Доказана уменьшении эффективность частоты новой фебрильных многокомпонентной нейтропении (при терапии в одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза), в сокращении случаев геморрагического синдрома, аллергических проявлений IV степени токсичности 3 Впервые определен вклад современной сопроводительной терапии в достижении конечного результата лечения ОЛЛ с доказанным снижением летальности на программной терапии и увеличением общей и бессобытийной выживаемости детей при данной патологии Практическая значимость. Получены показатели первичной заболеваемости лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края, выявлены различия в частоте встречаемости лейкемий в отдельных территориях, определены возрастнополовые группы, наиболее подверженные данной патологии, что позволяет планировать стратегию и программные мероприятия по раннему выявлению лейкозов в регионе Показана эволюция клинических проявлений дебюта ОЛЛ на современном этапе (снижение случаев лихорадки и геморрагического синдрома), что является отражением растущей онкологической настороженности среди педиатров Выделены наиболее частые инфекционные осложнения программной терапии ОЛЛ у детей, к которым отнесены патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста и болезни органов дыхания Установлено уменьшение случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта и снижение тяжести мукозитов при проведении современной сопроводительной противогерпетических терапии, препаратов, обеспечившей использование доступность антимикотиков и антибиотиков нового поколения, а также внедрение новых схем селективной деконтаминации Обозначена неинфекционных частота выявляемое™ осложнений и тяжесть программной основных химиотерапии (миелотоксичность, эметические реакции, проявления анафилаксии и т д ) и представлены преимущества новой многокомпонентной терапии по предупреждению тяжелых осложнений (новое поколение антиэметиков, 4 кардиопротекторов, КСФ, адекватная заместительная терапия компонентами крови и т д ) Достигнуто сокращение среднего койко-дня у больных с острым лимфобластным лейкозом с 26,6 до 15,3 при использование современных препаратов сопроводительной терапии Представлены убедительные подтверждения взаимосвязи сопроводительной терапии с целевыми показателями терапии ОЛЛ у детей (выживаемость, достижение ремисии) Положения, выносимые на защиту. 1 Красноярский край относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости лейкозами у детей с преобладанием ОЛЛ Территориальной встречаемость особенностью лейкемий в лейкозов мегаполисах, является ЗАТО преимущественная и определенных географических зонах 2 Характер сопроводительной терапии у детей определяет частоту и тяжесть осложнений при лечении по протоколу ALL-BFM-90m 3 Применение современной многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений позволило снизить летальность на программной терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с ОЛЛ Внедрение результатов работы. Результаты исследования изложены в информационном письме «Об улучшении организации амбулаторной помощи детям со злокачественными заболеваниями крови в Красноярском крае» и методических рекомендациях «Острые лейкозы у детей, клинические проявления, диагностика, принципы лечения, диспансеризация» Практические рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней КрасГМА, в работу отделения гематологии/онкологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница», в практическую деятельность педиатров г Красноярска и районов края 5 Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций Список литературы содержит 96 работ отечественных и 82 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 26 таблицами, 7 рисунками, 1 картой и клиническими примерами, изложена на 146 страницах печатного текста Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором непосредственно осуществлялось наблюдение и лечение большинства больных, выполнение врачебных диагностических манипуляций, статистическая обработка и анализ материала, обоснование научных выводов и рекомендаций, Апробация материалов диссертации. Основные положения работы изложены на II Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г Москва, 2003 г), VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (г Москва, 2003 г), краевой педиатрической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (г Красноярск, 2004 г), на краевом педиатрическом обществе (г Красноярск, 2005 г), на XII Российскояпонском симпозиуме медицинского обмена (г Сибирском Красноярск, 2005 г), конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (г Красноярск, 2006 г) Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 4 в рецензируемых журналах Содержание работы Материалы и методы исследования. Объектом исследования были 322 больных с первичным лейкозом, выявленных на территории Красноярского б края и получавших специализированную помощь в центре детской онкологии\гематологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница» с 1991 по 2004 годы Работа выполнялась в рамках поддерживающей Федеральной оказание программы помощи «Дети пациентам, России», страдающим злокачественными заболеваниями и научные исследования в этой области, а также в соответствии с Краевой целевой программой «Детская гематология\ онкология» 2001-2003 годы Предмет исследования - роль сопроводительной терапии в лечении осложнений у больных, получавших лечение по программе ALL-BFM-90-m Наряду с ежедневным динамическим наблюдением за больными использовались следующие данные - истории болезни пациентов (п-595) - амбулаторные карты (п-205) - компьютерная база данных отделения онкологии \ гематологии - журналы учета поступивших и выбывших больных - данные статистических отчетов ЦСО КГУЗ «Красноярская краевая детская больница» - статистические данные краевого медицинского информационно- аналитического центра (КМИАЦ) - статистические данные городского бюро медицинской статистики - материалы исследований Красноярского научно-исследовательского института геологии и минерального сырья - данные информации комитета по экологии при администрации города Красноярска Методы исследования. При диагностике острого лейкоза выполнялись следующие методики • анализ периферической крови с подсчетом формулы, количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов на гематологическом анализаторе «Mikros» фирмы «Roch», 7 автоматическом • костномозговая пункция с морфологическим и цитохимическим исследованиями (определение миелопероксидазы, липидов, неспецифической эстеразы с оценкой чувствительности реакции к ингибиции Na-F, ШИК-реакции, кислой фосфатазы), иммунологическим исследованием (использованиее стандартной панели МКА) и цитогенетическим типированием пунктата костного мозга, • люмбальная пункция с исследованием спинномозговой жидкости, • трепанобиопсия подвздошных костей с гистологическим исследованием полученного материала (при необходимости, • биохимическое исследование крови на автоматическом анализаторе «Hitachi 902» с определением показателей трансаминаз (АЛТ, ACT), ЛДГ, общего белка, фракций, билирубина и его фракций, электролитов (K,Na,Ca,Cl,Mg),aMMHaKa, мочевины, креатинина, амилазы), • иммунологические исследования (антитела к гепатитам В, С, ЦМВ, вирусу простого герпеса) осуществлялись методом ИФА, • ПЦР проводились на базе лаборатории краевого центра антиСПИД, • исследование системы гемостаза выполнялось с использованием соответствующих реактивов на аппаратах ВСТ (Германия) и коагулометре «Start-4» фирмы «Roch» и определением всех показателей плазменного и тромбоцитарного звена, • бактериологические показатели крови оценивались методом гемокультивирования на анализаторе «ВАСТЕК-9050», • методы визуализации изображения - К1ЛМРТ на аппаратах SIMENS SOMATOM, GE VECTRA в отделении лучевой диагностики «Красноярская клиническая больница №1» и «Центра КГУЗ лучевой диагностики», R- логические исследования, • методы функциональной диагностики с использованием аппаратов УЗИ - Hitachi-405, Logiq-400, Aloka-1100, эхокардиографа-НГЛ-5000, электрокардиографов, Холтеровского монниторирования, • консультации узких специалистов (окулист, невролог и т д ) 8 Диагноз острого лимфобластного лейкоза ставился, если при морфологическом исследовании костного мозга определялось содержание лейкемических клеток более 25% с соответствующими цитохимическими, иммунологическими и цитогенетическими характеристиками опухолевого субстрата Нейролейкоз диагностировался при выявлении в ликворе бластных клеток не менее 5% и наличии неврологической симптоматики Полная ремиссия считалась достигнутой, если в костном мозге определялось не более 5% бластных клеток при нормальной его клеточности, отсутствовали лейкемические клетки в ликворе Рецидив диагностировали при появлении в показателях миелограммы более 25% бластов после достигнутой ранее ремиссии Для оценки токсичности проводимой терапии использовались критерии ВОЗ по общей токсичности (common toxicity criteria, version 2 О 1999 год) Бессобытийную выживаемость рассчитывали для всей исследуемой группы пациентов с момента начала программной терапии до возникновения события, которыми считались рецидив, смерть, потеря из-под наблюдения (в соответствии с методом Kaplan-Meier) Математическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи пакета прикладных программ «Statistika 2000» на персональном компьютере метод описательной статистики, непараметрический метод с использованием точных критериев Фишера, Манна-Уитни, t-критерий Стьюдента при относительных показателях Сравнение достоверности различий показателей групп проведено при помощи критерия хи-квадрат, разницу между средним арифметическим считали достоверной при р < 0,05 Результаты исследования п их обсуждение, На первом этапе исследования уточнялась частота встречаемости острых лейкозов среди детского населения Красноярского края Установлено, что показатель первичной заболеваемости составил 3,7/100 9 тысяч В настоящем исследовании показано преобладание лейкемий в урбанизированных территориях и значительное увеличение выявляемости данной патологии в 1996, 1997 и 2004 годах (рис 1) Рисунок 1 - Первичная заболеваемость лейкозами детей Красноярского края и города Красноярска за период 1991-2004 гг. Указанные подъемы могут быть обусловлены не регистрируемыми природными аномалиями, особенностями течения данной патологии в популяции с подъемом и снижением уровня заболеваемости Высокие показатели заболеваемости лейкемией в отдельных территориях края, возможно, определяются техногенными и природными влияниями данным Красноярского научно-исследовательского института газа По и минерального сырья на территории края существуют объекты радиационной опасности, которые включают пути транспортировки ядерного топлива, действующие атомные реакторы, выходы пород с высокой природной радиоактивностью Указанные объекты располагаются преимущественно в центральных, западных группах районов, а также закрытых административных территориальных образованиях (ЗАТО), где показатели 10 первичной заболеваемости в течение всего периода наблюдения превысили средние значения Дополнительным подтверждением техногенного и природного влияния на частоту лейкозов у детей являются полученные нами данные о первичной заболеваемости лейкозами у детей краевого промышленного центра и отдельных районов г Красноярска В г Красноярске показатель первичной заболеваемости составил 4,6/100 тыс, при этом неблагоприятными районами являются Октябрьский и Советский, которые расположены вдоль водных и железнодорожных путей, имеют развитую промышленную структуру и географические особенности Всего Я 6 8 Возраст, 10 м 12 лет Рисунок 2 - Распределение пациентов с учетом возраста и пола в период манифестации лейкоза Наряду с оценкой заболеваемости изучены возрастно-половые характеристики пациентов с первично выявленными лейкозами Наибольшие значения показателя заболеваемости лейкозами у детей в Красноярском крае приходятся на возрастную группу 3 года, наименьшие — в 10 лет При всех вариантах лейкоза чаще болеют мальчики, за исключением возрастной группы 10 и 12 лет Представленные данные отражают общее представление о возрастных и тендерных особенностях данной патологии (рис 2) 11 Анализ структуры лейкемий установил преобладание острого лимфобластного лейкоза, который составил 66,4% В связи с этим в последующем рассматривалась именно эта группа пациентов На втором этапе данной исследовательской работы изучались особенности клинической манифестации и терапии острого лимфобластного лейкоза у детей Для оценки клинических проявлений дебюта ОЛЛ у детей на современном этапе использованы данные по выявляемое™ основных клинико-лабораторных симптомокомплексов заболевания Манифестация ОЛЛ у детей характеризовалась преимущественно интоксикационным и лимфопролиферативным синдромами, а также изменениями в гемограмме (85-90% больных), реже диагностированы клинически выраженные симптомы поражения средостения и ЦНС Установлено снижение частоты геморрагического синдрома и лихорадки за последние 6 лет Представленная динамика клинических проявлений дебюта ОЛЛ на современном этапе, возможно, является отражением растущей онкологической настороженности среди педиатров На третьем этапе исследования определялись характер, частота и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии Проведен анализ клинического течения и результатов лечения 205 пациентов, страдающих острым лимфобластным лейкозом Исследования выполнены в двух группах больных (табл 1) Таблица 1 Возрастно-половая характеристика больных (М±ш) Возрастные группы II группа (п=102) I группа (п= 103) (лет) 1-4 42 (40,8% ±4,8) 30 (29,4% ±4,5) 5-9 42 (40,8% ±4,8) 28 (27,5 ±4,4) 39 (38,2% ±4,8)* 10-15 19 (18,4% ±3,8) 5 (4,9% ±2,1) >15 0 мальчики 51 (50,0% ±5,0) 64 (62,1% ±4,8) девочки 39 (37,9% ±4,8) 51 (50,0% ±5,0) Р 0,003 Примечание Достоверность представлена в сравнении с первой группой (р<0,05) 12 I группу составили пациенты, лечившиеся по программе ALL-BFM-90m в период с 1991 по 1998 год с минимальными возможностями по коррекции осложнений II группу - дети, получавшие аналогичную программную терапию в период с 1998 по 2004 годы при расширенных возможностях проведения сопроводительного лечения Принципиальными отличиями современных подходов к предупреждению и лечению осложнений является включение в схемы терапии новых высокоэффективных лекарственных средств (антибактериальные, противовирусные и противогрибковые препараты, иммунокорректоры, гепато- и кардиопртекторы, Г-КСФ, противорвотные средства и т д ) Характеристика инфекционных осложнений программной терапии представлена в таблице 2 Установлено, что наиболее частым инфекционным осложнением является патология желудочно-кишечного тракта (мукозиты, энтеропатии, гепатиты), которая диагностирована у 93-100% детей в обеих группах У детей раннего возраста, не смотря на применение современной сопроводительной терапии, ведущей патологией ЖКТ была энтеропатия, так же выявляемая в двух группах пациентов Объяснением данного факта может быть высокий показатель пролиферативной активности клеток ЖКТ у детей младшей возрастной группы и отличный от взрослых спектр микробной флоры, в связи с чем кишечник маленького пациента более уязвим к воздействию цитостатических препаратов и другим внешним факторам Применение адекватной селективной декантоминации не уменьшило частоту мукозитов, но значительно снизило тяжесть их проявлений (рис 3) Отмечается рост частоты выявляемое™ вирусных гепатитов при лейкемиях с преобладанием данной патологии у лиц старшего возраста без существенных различий по полу во второй исследуемой группе Использование новых технологий сопроводительной терапии позволило существенно сократить количество случаев инфекций верхних 13 отделов респираторного тракта, как вирусного, так и бактериального происхождения с 46,6% в I группе до 27,5% - во II (табл. 2). 1 37,3 II группа 56,9 Ртоксичность 3-4 ст. с •токсичность 1-2 ст. В |70,9 125.2 1 группа 20 40 60 80 % С Рисунок 3 - Сравнительная оценка тяжести мукозитов Таблица 2 Сравнительная характеристика отдельных инфекционных осложнений программной терапии ОЛЛ (М±т) I группа Инфекции верхних Поражение Вирусные Энтеропатии гепатиты дыхательных полости рта Показатели абс путей аб абс абс % % абс % % с 1-4 лет 42 40 95,2±3,4 24 2,4*2,4 19 45,2*7.7 57.1*7,6 1 5-9 лет 42 42 30,9±7,1 16,7*5,7 21 50,0±7,7 100±0,0 13 7 10-15 лет 19 18 94.7±5.1 6 31,6*10.7 6 31,6*10,6 8 42.1*11,3 > 15 лет 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Итого 103 100 97,0*1,7 43 41.7*4.9 14 13,4*3,4 48 46,6*4,9 39 37 94,9±3,5 15 7,7*4,3 17 43,6*7,9 Девочки 38.5*7,8 3 64 63 98,4*1,6 28 43,8*6,2 31 48,4*6,2 Мальчики 11 17,2±4,7 1-4 лет 5-9 лет 10-15 лет > 15 лет Итого Девочки Мальчики 30 28 39 5 102 51 51 30 100*0,0 24 85,7*6,6 36 92,3*4,3 5 100+0.(1 95 93.1*2,5 49 96,0*2,7 46 90,2*4,2 25 12 19 2 58 31 27 II группа 83,3*6,8 42,9*9,4 48,7*8,0 40,0*21,9 56,9*4.9 60,8*6,8 52,9*7,0 2 6 14 0 2?. II 11 6.7*4,6 21.4*7,8 35,9*7,7 0 21,6*4,1 21,6*5,8 21,6*5,8 10 8 10 0 28" II 17 33,3±8,6 28,6*8,5 25,6*7,0 0 27,5*4.4 21,6*5,8 33,3*6,6 Примечание: * - достоверность представлена в сравнении с первой группой (р<0,05). II Использование новых лекарственных средств с различным механизмом действия (Г-КСФ в комбинации с антимикробными препаратами) способствовало уменьшению частоты фебрильных нейтропении с 53,4% до 29,4% во II группе больных при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза на фоне программной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей (рис. 4, 5). Рисунок 4 - Частота встречаемости фебрильных нейтропении 16 14 14 12 j 1 10 1 дни 8 / 6 э 4 2 0 _ Без КСФ ГМ-КСФ Г-КСФ Рисунок 5 - Время выхода из агранулоцитоза на фоне применения КСФ Анализ частоты и структуры не инфекционных осложнений (табл. 3) установил наиболее часто выявляемые токсические проявления программной 15 химиотерапии, к которым отнесены - миелотоксичность у 100% пациентов без различий по полу и возрасту, эметические реакции у 81,6%-94,7% детей, поражение кожи и придатков (алопеция, токсикодермия), медикаментозный гиперкортицизм, диагностируемые у 94-97% в обеих исследуемых группах Стероидный диабет зарегистрирован у 3,9% больных, острое нарушение мозгового кровообращения у 4,9% пациентов только во II группе в возрасте 10-15 лет Аллергические реакции в 2 раза чаще встречались у пациентов II исследуемой группы, зарегистрированы у 57 человек (55,9%) и были связаны, в основном, с применением широкого арсенала противомикробных препаратов Однако, за весь этот период аллергических проявлений IV степени токсичности мы не наблюдали Итогом оценки проведения новой многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений является доказанное уменьшение случаев геморрагического синдрома с 41 (39,8%) до 26 (25,5%) и снижение эметогенного эффекта цитостатиков в старших возрастных группах (табл 3) Для оценки тошноты и рвоты нами использовались критерии ВОЗ для гастроинтестинальной токсичности Выявлено, что все эти симптомы чаще встречались у пациентов I группы, тошнота зарегистрирована у 63 человек (61,2%), рвота - у 84 пациентов (81,6%) р=0,001 (табл 3) В обеих группах эметогенное действие химиопрепаратов было более выраженным у лиц женского пола старшей возрастной группы, хуже коррегировались антиэметиками у детей младшего возраста (рвота зарегистрирована у 69% пациентов возраста 1-4 лет I группы и у 70% - II) 16 Таблица 3 Сравнительная характеристика отдельных неинфекционных осложнений программной терапии ОЛЛ (М±т) I группа Показа­ тели Тошнота Абс 1-4 лет Рвота Аллергические проявления абс % абс % абс 11 29 37 18 0 84 35 49 69,0±7,1 88,0±5,0 94,7±5,1 0 81,6±3,8 89,7±4,9 76,6±5,3 II группа 17 40,5±7,6 35 17 0 63 28 35 26,2±6,8 83,3±5,8 89,5±7,0 0 61,2±4,8 71,8±7,2 54,7±6,2 15 9 0 41 14 27 35,7±7,4 47,4±11,5 0 39,8±4,8 35,9±7,7 42,2±6,2 10 11 8 0 29 18 11 28,2±6,9 42,1±11,3 0 28 2±4,4 46,2±8,0 17,2±4,7 30 9 30,0±6,4 21 70,0±8,7 10 33,3±8,6 9 30,0±8,4 28 39 5 102 51 51 14 23 4 50 26 24 50,0±9,4 59,0±7,9 80,0±17,9 49,0±4,9 51,0±7,0 47,1±7,0 12 17 3 53* 28 25 42,9±9,4 43,6±7,9 60,0±21,9 52,0±4,9 54,9±7,0 49,0±7,0 9 7 0 26* 13 13 32,1±8,8 17,9±6,1 0 25,5±4,3 25,5±6,1 25,5±6,1 22 26 0 57* 30 27 78,6±7,8 66,7±7,5 0 55,9±4,9 56,6±6,8 52,9±7,0 5-9 лет 10-15 лет >15 лет Итого Девочки Мальчики 42 42 19 0 103 39 64 1-4 лет 5-9 лет 10-15 лет >15 лет Итого Девочки Мачьчики % Геморрагический синдром Абс % 23,8±6,6 Примечание * - достоверность различий приведена в сравнении с I группой При сравнении результатов лечения в рассматриваемых группах выявлены следующие различия в сроках пребывания ребенка в стационаре средний койко-день сократился с 26,6 в 1991-1998 гг до 15,3 в 1999-2004 гг (рис 6) Рисунок 6 - Динамика показателя среднего койко-дня больных острым лейкозом за период 1991-2004 гг на программе BFM 17 Наряду с этим в указанные периоды увеличился процент достижения ремиссии с 81,6% до 93,1%, продолжительная ремиссия составила у детей I группы - 43,7%, у пациентов II - 77,5% Для оценки результатов лечения ОЛЛ по программе BFM-90m нами изучена общая и бессобытийная выживаемость в двух группах пациентов с учетом различных режимов сопроводительной терапии за период с 1991-1998 и 1999-2004 годы по методу Каплан-Майера (рисунки 7, 8) П1 • 14 7ЧТ <-»»>*c«p»iVf«a гмшлул • Ч 4RS я J 702 Р 0 000 Ь поправкой Асйж.с=А я: 4 bfJ Р ~ U UU0 Время Группе 1 Группе 2 Рисунок 7 - Общая выживаемость детей с ОЛЛ в двух группах U1 - 19 CG2 елвкчаржяа* a n O t a 4 ЭЭО а Л й*%, Р О 000 «_ noapoBicou Исияса х 4 JUU f U UUli TV-. g Время Группа t Группа 2 Рисунок 8 - Бессобытийная выживаемость детей с ОЛЛ в двух группах 18 Проведенный анализ позволяет сделать вывод, что оба этих показателя были достоверно выше у детей, получающих современную многокомпонентную сопроводительную терапию Общая выживаемость в I группе пациентов составила 48,5%, во II - 81,4%, бессобытийная - 43,7% и 77,5% соответственно В целом выполненное исследование, посвященное изучению лейкемий у детей Красноярского края с оценкой результатов лечения пациентов, страдающих острым лимфобластным лейкозом (протокол ALL-BFM-90m) при применении различных вариантов сопроводительной терапии, позволило представить данные по первичной заболеваемости лейкозами на территории Красноярского края за период с 1991 по 2004 год с учетом клинических форм, возраста и пола детей, показать клинические особенности дебюта ОЛЛ у детей на современном этапе, определить характер, частоту и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии и оценить вклад сопроводительной терапии в достижение конечного результата лечения ОЛЛ у детей (частота достижения ремиссии, выживаемость) На основании полученных данных (клинические особенности, частота развития лекарственных осложнений, выживаемость) обосновать необходимость внедрения новых лечебных технологий при указанной патологии Выводы 1 Заболеваемость лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края составляет в среднем 3,7 на 100 тыс детского населения, характеризуется периодическими подъемами (1996, 1997 и 2004 гг) с преобладанием случаев заболевания в краевом промышленном центре (4,6/100 тыс) и имеет территориальные особенности 2 Заболеваемость характеризуется лейкозами возрастными, у детей половыми Красноярского и края морфологическими особенностями Самый высокий уровень заболеваемости отмечен в 19 возрасте 3 года, самый низкий в 10 лет, при этом мальчики болеют чаще в 1,5 раза во все возрастные периоды (кроме 10 и 12 лет), в структуре лейкозов преобладающим вариантом является острый лимфобластный лейкоз 3 Клиническими особенностями дебюта ОЛЛ на современном этапе является снижение частоты геморрагического синдрома с 67,0% до 50,0% и лихорадки с 82,5% до 68,6%, манифестация ОЛЛ у детей характеризуется преимущественно интоксикационным и лимфопролиферативным синдромами, а также изменения в гемограмме (85-90% больных), реже диагностируются клинически выраженные симптомы поражения средостения и ЦНС 4 К наиболее частым осложнениям программной терапии относится патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста Второе место в структуре инфекционных осложнений занимают болезни органов дыхания Среди неинфекционных осложнений преобладают миелотоксичность, встречающаяся у 100% пациентов, поражение кожи и придатков (алопеция, токсикодермия), медикаментозный гиперкортицизм, выявляемые у 94-97% больных, эметические реакции, диагностируемые в 81,6% - 94,7% случаев, стероидный диабет и острое нарушение мозгового кровообращения диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет 5 Доказанным терапии по преимуществом защите организма новой от многокомпонентной токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений следует считать уменьшение частоты фебрильных нейтропений с 53,4% до 29,4% при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза, существенное сокращение числа инфекций верхних отделов респираторного тракта с 46,6% до 27,5%, значительное снижение тяжести проявлений мукозитов, случаев 20 геморрагического синдрома, отсутствие аллергических проявлений IV степени токсичности, а также снижение эметогенного эффекта цитостатиков в старших возрастных группах 6 Использование инновационных препаратов сопроводительной терапии в лечении ОЛЛ у детей позволяет снизить летальность на программной терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с ОЛЛ Практические рекомендации. 1 Создание краевого регистра заболеваний «Болезни крови, иммунной системы и онкологические заболевания у детей и подростков Красноярского края» можно использовать для планирования целевых программ по лечению и реабилитации пациентов с рассматриваемой патологией 2 Полученные результаты должны привлечь внимание педиатров к группам детей, наиболее уязвимых по развитию лейкемии (дети, проживающие на территориях с высокой первичной заболеваемостью, возрастная группа 2-5 лет, принадлежность к мужскому полу) и будут способствовать своевременному выявлению пациентов с подозрением на лейкоз 3 Оптимизация сопроводительной терапии у детей с ОЛЛ на программном лечении, с привлечением современных лекарственных средств, с учетом возраста, пола и прогнозируемого ответа на терапию позволит улучшить результаты лечения в этой группе пациентов Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1 Гончарук, 3 Н Ближайшие и отдаленные результаты лечения острого лейкоза у детей по программе ALL-BFM-90m / 3 Н Гончарук, М В Борисова, Т И Рыкованова // Современные проблемы педиатрии матер VIII съезда педиатров России - М, 1998 - С 653 2 Гончарук, 3 Н Качество жизни детей с острым лимфобластным лейкозом после окончания лечения по программе ALL-BFM-90m / 3 Н 21 Гончарук, М В Борисова, Т И Рыкованова // Здоровый ребенок матер V конгр педиатров России - М , 1999 - С 104 3 Гончарук, 3 Н Применение нейпогена и лейкомакса в терапии острого лейкоза у детей / 3 Н Гончарук, Т Г Кадричева, М В Борисова // Человек и лекарство тез VII Рос нац конгр - М , 2000 - С 259 4 Гончарук, 3 Н Бронхолегочные осложнения у детей с острым лейкозом / 3 Н Гончарук, МВ Борисова, ТИ Булава // Пульмонология X Нац конгр по болезням органов дыхания сб резюме -СПб -2000-(прил 2000)-С 555 5 Борисова, М В. Организация медицинской помощи детям с онкогематологическими заболеваниями в Красноярском крае / М.В Борисова, Л А Соловьева, Т Е Таранушенко, 3Н Гончарук // Материалы IX съезда педиатров России - М , 2001 - С 88-89 6 Гончарук, 3Н Липосомальный амфотерицин-В в терапии инвазивного аспергиллеза у больных гемобластозами / 3 Н Гончарук, ТЕ Таранушенко, MB Борисова // Современные проблемы профилактической педиатрии матер. VIII конгр педиатров России М,2003 - С 85 7 Борисова, М В Современные подходы к профилактике тошноты и рвоты при проведении цитостатической терапии в онкопедиатрической практике / M B Борисова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии матер II Рос конгр - М , 2003 - С 355 8 Борисова, М В Опыт применения лингвальной формы зофрана в условиях условиях современных программ полихимиотерапии в онкопедиатрической практике / M B Борисова // Сборник научных трудов Красноярской государственной мед академии - Красноярск, 2003 - В ы п II - С 8-10 9 Борисова, М В Профилактика и лечение грибковых инфекций у онкогематологических больных / M B Борисова, Т Е Таранушенко, 3 Н Гончарук // Успехи соврем естествознания - 2003, №5 - С 57 22 10 Таранушенко, Т Е Энтерол-250 в комплексном лечении энтеропатий у детей с онкогематологическими заболеваниями / Т Е Таранушенко, 3 Н Гончарук, М В Борисова // Человек и лекарство тез X Рос нац конгр М.2003 - С 3 7 0 11 Гончарук, ЗН Инфекционные осложнения респираторного тракта у больных лейкозом / ЗН Гончарук, MB Борисова, ТЕТаранушенко // Пульмонология XV Нац конгр по болезням органов дьгхания сб резюме - М 2005 -(прил 2000)-С 120 12 Борисова, М В Общая характеристика течения острых лейкозов у детей Красноярского края / M B Борисова // Актуальные проблемы современной клиники сб науч -исслед работ Краснояр гос мед академии - Краснояск,2005 - С 19-26 13 Гончарук, ЗН Геморрагические болезни и синдромы у детей метод рекомендации / ЗН Гончарук, ТЕ Таранушенко, MB Борисова, Краснояр мед акад - Краснояск, 2005 -138 с 14 Борисова, М В Инфекционные осложнения у больных острым лейкозом на программе ALL-BFM-90m / M B Борисова, 3 Н Гончарук, ТЕ Таранушенко // Материалы XII симпозиума Российско-Японского обмена - Краснояск, 2005 - С 265 15 Борисова, M B Структура и частота встречаемости лейкозов у детей Красноярского края за 1991-2004 годы / M B Борисова 3 Н Гончарук, Т Е Таранушенко//Вопр соврем педиатрии — 2006 - №1 -С72 16 Гончарук, 3 Н Сравнительная оценка сопроводительной терапии тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией у больных с ОЛЛ за период 1991-2004 годы/ЗН Гончарук, MB Борисова, Т Е Таранушенко //Человек и лекарство тез XIII Рос нац конгр -М,2006 - С 512 17 Борисова, MB Острый лейкоз у детей клинические проявления, диагностика, принципы лечения и диспансеризации метод рекомендации для врачей-педиатров, интернов, ординаторов / M B Борисова, Т Е Таранушенко, 3 Н Гончарук и др - Красноярск, 2007 -19с 23 Список основных сокращении ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения, ГКС - глюкокортикостероиды, ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, ЗАТО - закрытое административное территориальное образование, ИФА - иммуноферментный анализ КГУЗ - Красноярское государственное учреждение здравоохранения, КНИИГ и МС - Красноярский научно-исследовательский институт газа и минерального сырья, КМИАЦ - Красноярский медицинский информационно аналитический центр, КСФ - колониестимулирующий фактор, КТ - компьютерная томография, ЛДГ - лактат дегидрогиназа, МКА - моноклональные антитела, МРТ — магнитно-резонансная томография, ОЛ - острый лейкоз, ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз, ОРВИ — острые респираторно-вирусные инфекции, ПХТ - полихимиотерапия, ГЩР - полимеразная цепная реакция, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, УЗИ - ультразвуковое исследование, ЦМВ - цитомегаловирус, ЦНС - центральная нервная система, ЦСО - центральный статистический отдел, ЭКГ - электрокардиограмма, ЭХО-КГ - эхо-кардиография, 24 Заказ Ns.1 ' ^•^Тираж 100 экз Отпечатано ООО «Новые компьютерные технологии» г Красноярск, ул К Маркса, 62, офис 120, тел (3912)26-34-92
