Медикаментозная терапия генерализованных судорог у детей

Медикаментозная терапия
генерализованных судорог
Шалькевич Л. В.
БелМАПО,
Минск
у детей первых лет жизни
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Р
аспространенность эпилепсии в популяции составляет 40–70 случаев на 100 тысяч
населения, при этом максимальная заболеваемость приходится на детей первых лет
жизни [1, 3]. Характерной особенностью эпилепсий у детей этого возраста является преобладание генерализованных форм – до 70 %
от всех видов эпилепсий и эпилептических
синдромов [1, 8, 9, 14]. В то же время лечение
эпилепсии в детском возрасте представляет собой сложную задачу. Именно у детей
первых лет жизни встречается максимальное
число эпилептических энцефалопатий, имеющих резистентное к противосудорожной
терапии течение, и симптоматических форм
эпилепсий вследствие патологии перинатального периода (как проявление гипоксическиишемической энцефалопатии, врожденных
инфекций и др.) [1, 4, 6–8, 15]. Вместе с этим,
в первые несколько лет жизни происходит
наиболее интенсивный рост и созревание
нервной системы. Развитие судорог в этом
периоде вызывает задержку психоречевого
и моторного развития, способствует формированию психических и неврологических
нарушений в старшем возрасте и приводит
к инвалидности, причем даже в тех случаях,
когда судороги удается купировать. Вовремя
назначенное адекватное противоэпилептическое лечение, особенно на начальных этапах развития болезни, может остановить этот
процесс и улучшить состояние больных [3, 8,
14, 17, 18].
С целью оценки влияния различных факторов на эффективность лечения генерализованной эпилепсии у детей, нами был проведен анализ противосудорожной терапии
у 126 больных с началом припадков в раннем
детском возрасте.
Идиопатическая эпилепсия была выявлена у 14 (11,1 %) детей; криптогенная или симптоматическая – у 72 (57,2 %), сюда же вошли
больные синдромом Уэста (12 детей), синдромом Леннокса–Гасто (16 детей) и синдромом Дузе (3 ребенка). Симптоматическая (вторичная) эпилепсия была зарегистрирована
у 40 (31,7 %) детей, причинами ее развития
были последствия тяжелой энцефалопатии
новорожденного (21 ребенок), последствия
перенесенных нейроинфекций (12 детей),
врожденные пороки головного мозга
(7 детей).
У 34 (26,9 %) детей была зарегистрирована
резистентная форма эпилепсии. Под резистентностью мы понимали неэффективность
лечения припадков при наличии не менее
двух попыток использования потенциально эффективных антиконвульсантов в виде
моно- или политерапии в максимальных
дозах, не вызывающих непереносимые побочные эффекты. При этом к фармакорезистентным приступам не относили случаи, когда
отмена препарата вызвана его нежелательным
побочным действием, а не отсутствием влияния на припадки.
62
КЛИНИКА
Научная публикация
Из всех больных 95 (75,4 %) детей получали один противосудорожный препарат.
Спектр противосудорожных препаратов,
используемых при лечении в виде монотерапии был представлен следующим образом:
карбамазепин – 29 детей (30,5 %), барбитураты – 28 детей (29,5 %), вальпроаты – 25 детей
(26,3 %), топирамат – 6 детей (6,3 %), бензодиазепины – 4 ребенка (4,2 %) и ламотриджин –
3 ребенка (3,2 %). Таким образом, наиболее
широко использовались карбамазепин, фенобарбитал (или бензонал) и производные вальпроевой кислоты. Это согласуется с данными
К. Ю. Мухина и А. С. Петрухина [5], а также
Т. Броуна [2], которые указывают на высокую
эффективность иминостильбенов в отношении генерализованных судорожных припадков. В то же время эту точку зрения поддерживают не все исследователи в области эпилептологии, в частности, C. P. Pаnayiotopoulos [16]
и A. Guberman [12] относят этот препарат
к средствам выбора при локализованных
и вторично-генерализованных приступах.
Следует отметить, что карбамазепин имеет
значительные ограничения в зависимости
от характера пароксизма: относительно неплохо действуя на тонико-клонические судороги,
он ухудшает течение миоклонических и миоклонотонических (эпилептических спазмов),
а у детей старшего возраста он противопоказан при абсансах [7, 10, 12, 13]. В связи
с этой избирательностью действия, первичное
назначение карбамазепина при генерализованных судорогах должно быть осторожным
и взвешенным.
Второе место по частоте назначения занимали барбитураты. Это традиционная группа
препаратов, чье использование определяется не только видом припадка, но и возрастом ребенка: чем младше ребенок, тем выше
вероятность назначения ему барбитуратов.
Это связано с тем, что фенобарбитал обладает рядом дополнительных свойств, определяющих его широкое применение у детей
раннего возраста: относительно невысокая
токсичность, церебропротекторная активность, способность снижать неонатальную
гипербилирубинемию и купировать выраженную нервно-рефлекторную возбудимость.
Влияние фенобарбитала на торможение
нервно-психического развития дискутабельно, и заметно только у детей старшего возраста при длительном (годами) приеме [7, 9–11].
Только на третьем месте находились вальпроаты, являющиеся одним из основных
видов препаратов при лечении генерализованной эпилепсии у подростков и взрослых.
Их использование у детей младших возрастных групп ограничено, в основном, относительно более высокой токсичностью и рекомендациями производителей использовать
его у детей старшего возраста [5, 9, 11, 13].
У 31 ребенка (24,6 %) схема лечения была
представлена политерапией, т. е. одновременным приемом нескольких антиконвульсантов. Следует отметить, что стартовое лечение
всегда начиналось с монотерапии, и лишь при
неэффективности первого препарата в максимальной дозировке или присоединении новых
видов приступов добавлялся второй, потен-
Таблица 1
Моно- и политерапия судорог у детей раннего возраста
Противосудорожный
препарат
Барбитураты
Карбамазепин
Вальпроаты
Топирамат
Бензодиазепины
Ламотриджин
Политерапия
ВСЕГО
«Рецепт» № 5 (55), 2007
Контролируемые припадки
Абс.
28
27
17
5
4
1
10
92
Отн.
30,4 %
29,3 %
18,5 %
5,5 %
4,3 %
1,1 %
10,9 %
100 %
63
Резистентные припадки
Абс.
–
2
8
1
–
2
21
34
Отн.
–
5,9 %
23,5 %
2,9 %
–
5,9 %
61,8 %
100 %
Медикаментозная терапия генерализованных судорог у детей первых лет жизни
циально эффективный антиконвульсант. При
улучшении состояния делалась попытка отменить первый препарат. Если при этом наступало ухудшение, возвращались к плановой
и продолжительной политерапии.
Наиболее часто использовались комбинации вальпроатов с бензодиазепинами
(19,4 %) или ламотриджином (16,1 %), вальпроатов с карбамазепином или топираматом (по 12,9 %) карбамазепина с фенобарбиталом (12,9 %) карбамазепина с ламотриджином (9,7 %). Реже использовались комбинации
вальпроатов с адренокортикотропным гормоном или пирацетамом (по 6,5 %) и вальпроатов с фенобарбиталом (3,2 %).
Таким образом, основным базовым препаратом при политерапии были препараты
вальпроевой кислоты (24; 77,4 %). Вторым
по частоте использования – карбамазепин
(11; 35,5 %). В то же время, в противоположность монотерапии, барбитураты при
политерапии использовались значительно
реже (16,1 %).
Важным является вопрос о стартовой
терапии в зависимости от характера судорожного синдрома у ребенка. Мы провели анализ
назначенной первичной противосудорожной
терапии по отношению к внешним проявлениям припадка с учетом формирования
в дальнейшем в ряде случаев плохо купируемых припадков (см. таблицу 2).
Начальными проявлениями эпилепсии,
при которых назначалось противосудорожное лечение, были следующие виды припадков: атонические (16; 12,7 %), тонические
(30; 23,8 %), тонико-клонические (46; 36,5 %),
миоклонические (26; 20,6 %). У 8 (6,4 %) детей
в структуре припадков наблюдался парциальный компонент в виде неодинакового повышения мышечного тонуса в левых и правых
конечностях (3 больных), припадков в виде
асимметричного шейного тонического рефлекса с изменением стороны при различных
эпизодах (2 больных), генерализованных миоклоний с преобладанием в одной или двух
конечностях (3 больных). Следует отметить,
что изменения на электроэнцефалограмме
у всех этих детей носили генерализованный
характер.
Как показывает анализ таблицы 2, в качестве стартовой терапии барбитураты лучше
купировали тонико-клонические и атонические судороги, будучи малоэффективными в отношении приступов с парциальным
компонентом, карбамазепин был эффективен в отношении тонических и тоникоклонических, вальпроаты лучше купировали
миоклонические судороги, тогда как бензодиазепины были малоэффективны в отношении
тонических, тонико-клонических, и припадков, в составе которых наблюдался парциальный компонент. Топирамат был эффективен
в отношении тонико-клонических и миоклонических судорог. Необходимо отметить, что
несмотря на хороший начальный эффект,
барбитураты и бензодиазепины чаще других
антиконвульсантов сопровождались развитием терапевтической резистентности в дальнейшем. Так, из 50 детей, получавших в начале
терапии фенобарбитал, резистентность развилась у 15 (30 %), а из 15 детей, получавших
в начале лечения бензодиазепины, резистентность сформировалась у 10 (66,6 %), в то
время как у детей, получавших на старте тера-
„ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ эффективности моно- и политерапии в лечении контролируемых и резистентных генерализованных судорог у детей
представлен в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, в группе контролируемых припадков удовлетворительного
эффекта удалось достичь, используя в качестве ведущей монотерапию (в основном,
барбитураты, карбамазепин и вальпроаты),
удельный вес политерапии составил лишь
10,9 %. В то же время в группе резистентных
припадков, что вполне логично, политерапия
составила более половины всего объема лечения – 61,8 %, р<0,001.
Следует отметить, что в группе монолечения фармакорезистентых припадков
нет барбитуратов и бензодиазепинов. Это
было связано с потерей эффективности этих
средств, назначенных в качестве стартовых
при прогрессирующем течении эпилептического процесса, в связи с чем они были заменены на другие антиконвульсанты. Очевидно,
что вальпроаты, карбамазепин и топирамат в меньшей степени подвергнуты риску
«ускользания эффекта», чем вышеперечисленные препараты.
64
65
4
2
4
(13,33 %) (6,67 %) (13,33 %)
4
(8,7 %)
3
2
(11,54 %) (7,69 %)
2
(25 %)
15
(15 %)
7
(43,75 %)
4
(13,33 %)
21
(45,65 %)
3
(11,54 %)
–
35
(85 %)
Тонический, n=30
Тонико-клонический,
n=46
Миоклонический, n=26
Наличие парциального
компонента, n=8
Всего
5
(33,3 %)
–
–
Резистентные
судороги
10
(66,6 %)
3
(37,5 %)
–
3
(6,52 %)
–
2
(12,5 %)
Контролируемые судороги
Атонический, n=16
Контролируемые судороги
1
(6,25 %)
Резистентные
судороги
Тип припадка
28
(80 %)
2
(25 %)
1
(3,85 %)
10
(21,74 %)
11
(36,67 %)
4
(25 %)
Контролируемые судороги
Карбамазепин
5
(20 %)
1
(12,5 %)
–
3
(6,52 %)
1
(3,33 %)
–
Резистентные
судороги
Бензодиазепины
Вальпроат
21
(84 %)
–
15
(57,69 %)
3
(6,52 %)
3
(10 %)
–
Контролируемые судороги
Барбитураты
4
(16 %)
–
–
1
(2,17 %)
1
(3,33 %)
2
(12,5 %)
Резистентные
судороги
Противосудорожный
препарат
Топирамат
3
(100 %)
–
2
(7,69 %)
1
(2,17 %)
–
–
Контролируемые судороги
«Рецепт» № 5 (55), 2007
–
–
–
–
–
–
Резистентные
судороги
Таблица 2
Стартовая противосудорожная терапия и формирование резистентности в зависимости от типа припадков
Научная публикация
КЛИНИКА
Медикаментозная терапия генерализованных судорог у детей первых лет жизни
пии карбамазепин (33) и вальпроаты (25), она
зарегистрирована только у 5 (20 %) и 4 (16 %)
детей соответственно.
Анализ эффективности текущего лечения
судорог генерализованного характера у детей
раннего возраста показал следующее: припадки
полностью купировались у 58 детей (46,2 %), их
частота уменьшилась на 75 % – у 10 детей (7,9 %),
на 50 % – у 24 детей (19 %), на 25 % – у 24 детей (19 %) и отсутствовала эффективность
лечения у 10 детей (7,9 %). Как видно из приведенных данных, относительно удовлетворительный контроль над припадками достигнут
в 73,1 % случаев (92 ребенка) – приступов нет,
либо их число сократилось более, чем на 50 %.
В оставшихся 26,9 % случаев эффективность
лечения была недостаточная, то есть развилась
фармакорезистентная эпилепсия. Такое большое число труднокурабельных случаев может
быть объяснено особенностями течения эпилепсии у детей раннего возраста (максимальное
число эпилептических энцефалопатий, врожденных аномалий ЦНС и нарушений вследствие
перинатальной патологии дебютирует именно
в этом возрасте), а также особенностями фармакокинетики противосудорожной терапии
у детей первых лет жизни.
Медикаментозное лечение эпилепсии
у детей также должно базироваться на эквивалентном соотношении эффективности
и переносимости индивидуально подобранного антиконвульсанта. При этом следует помнить, что спектр побочных действий может
отличаться у детей и взрослых, и нежелательное влияние антиконвульсантов, приемлемое
у взрослого, может служить причиной отмены
его у ребенка [9, 11].
Поддержание постоянной концентрации
противосудорожного препарата в крови у детей представляет собой сложную задачу, поскольку необходимо учитывать множество
факторов, влияющих на фармакокинематику
в т. ч. более быстрое продвижение препарата
по желудочно-кишечному тракту, взаимодействие его с молоком и смесями, и, наконец,
более высокую скорость элиминации из организма. Если в процессе лечения не учтены
эти особенности, у ребенка может быть неправильно диагностирована терапевтически
резистентная эпилепсия. Определенное значение в эффективном лечении эпилепсии имеет
и степень зрелости головного мозга – чем она
ниже, тем выше его склонность к ответным
реакциям в виде судорог.
„ ВЫВОДЫ
1. В качестве стартового препарата в лечении
генерализованных судорог у детей раннего
возраста наиболее часто использовались
карбамазепин, фенобарбитал (или бензонал) и производные вальпроевой кислоты,
что необходимо учитывать при планировании обеспечения противоэпилептическими
препаратами аптечной сети стационаров.
2. В политерапии генерализованных эпилептических припадков наиболее часто использовалось сочетание вальпроатов и бензодиазепинов, вальпроатов и ламотриджина,
в одинаковой степени – комбинации вальпроатов с карбамазепином, барбитуратами или топираматом. Основным базовым
препаратом при политерапии была соль
вальпроевой кислоты. Вторым по частоте
(однако, практически в 2 раза реже) использовался карбамазепин. Это требует наличия практически всех зарегистрированных
в стране антиконвульсантов в профильных
(детских неврологических или педиатрических) отделениях в количествах, позволяющих проводить рациональную противоэпилептическую политерапию.
3. В качестве стартовой терапии генерализованной эпилепсии у детей раннего возраста
барбитураты лучше купировали тоникоклонические и атонические судороги,
будучи малоэффективными в отношении
приступов с парциальным компонентом.
Карбамазепин был наиболее эффективен в отношении тонических и тоникоклонических припадков. Использование
вальпроатов было оптимальным при
миоклонических судорогах. Топирамат
был эффективен в отношении тоникоклонических и миоклонических судорог.
Бензодиазепины лучше купировали миоклонические приступы, но были малоэффективными в отношении тонических,
тонико-клонических, и припадков, в составе которых наблюдался парциальный компонент.
4. Использование в качестве стартовой терапии барбитуратов и бензодиазепинов
66
КЛИНИКА
Научная публикация
чаще других антиконвульсантов сопровождалось развитием терапевтической
резистентности эпилептических припад-
ков в дальнейшем, несмотря на хороший
противосудорожный эффект в начале
лечения.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Бадалян Л. О., Медведев М. И., Гусева Т. И., Ильина Е. С., Алиханов А. А. Неонатальные судороги (клиника, диагностика, лечение). / Метод. Рекомендации. – Махачкала, 1993. – 33 с.
2. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер.с англ. М.: «Изд. БИНОМ»,
2006. – 288 с.
3. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П. А. Темина, М. Ю. Никаноровой. / М.:
Можайск–Терра, 1997. – 656 с.
4. Коротких М. Ю., Зенков Л. Р. Факторы фармакорезистентности эпилепсий у детей. / Неврол.
ж-л. – 2004. – № 6. – С. 19–25.
5. Мухин К. Ю., Петрухин А. С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика,
терапия. – М.: Арт–Бизнес–центр, 2000. – 319 с.
6. Шалькевич Л. В. Факторы, влияющие на развитие генерализованных фармакорезистентных судорог у детей. / Социальная педиатрия. Сб. науч. работ. – Киев: Интермед. – 2005. –
Вып. III. – С. 394–396.
7. Aicardi J., Arzimanoglou A. Treatment of childhood epilepsy syndromes. / In: The treatment of
epilepsy. // In: The treatment of epilepsy. // Eds. S. Shorvon, F. Dreifuss, D. Fish, D. Thomas. –
1996. – P. 199–214.
8. Aicardi J., Shorvon S. Intractable epilepsy. / Epilepsy. A Comprehensive Textbook, ed. by J. Engel, Jr.
and T. A. Pedley. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. – 1997. – Р. 1325–1330.
9. Generalized epilepsy: neurobiological approaches. / M Avoli, P Gloor, G Kostopoulos, R. Naquet.
// Boston, 1990. – 327 р.
10. Genton P., McMenamin J. Can antiepileptic drugs aggravate epilepsy? / Epilepsia. – 1998. –V. 39. –
Suppl. 3 – p. 2–29.
11. Gilman J. T., Duchowny M., Campo A. E. Pharmacokinetic considerations in the treatment of
childhood epilepsy. / Paediatr. Drugs. – 2003. – № 5(4). –P. 267–277.
12. Guberman A., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy.- 2nd ed.. Butterworth-Heinemann, USA. –
1999. – 207 p.
13. Loiseau P. Influence of drugs on the outcome of idiopathic generalized epilepsy. / In: Idiopathic
Generalized Epilepsies. / Eds.: – A. Malafosse, P. Genton, E. Hirsch et al. // London. – 1994. –
P. 425–432.
14. Nordli DR, Pedley TA. Evaluation of children with seizures. In: Shinnar S, Amir N, Branski D, eds.
Childhood seizures. Pediatric and adolescent medicine. Basel: Karger, 1995: 67–77.
15. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Kobayashi K. Refractory childhood epilepsy and factors related to
refractoriness. / Epilepsia. – 2000. – № 41. – Suppl 9. – Р. 14–17.
16. Panayiotopoulos C. P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Bladon
Medical Publishing, 2002. – 278 p.
17. Schmidt D., Loscher W. Drug Resistance in Epilepsy: Putative Neurobiologic and Clinical
Mechanisms. / Epilepsia. – 2005. – № 46(6). – P. 858–877.
18. Zupanc ML. Infantile spasms. / Expert Opin Pharmacother. – 2003. – № 4(11). – Р. 2039–2048.
«Рецепт» № 5 (55), 2007
67