Аутоиммунная болезнь печени: новые спектры клинических

ZU_2011_20.qxd
04.11.2011
12:53
Page 84
В А В А Н ГА Р Д Е Н А У К И : ГА С Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я
Х.И. Фаллатах, Х.О. Акбар, Королевский университетский госпиталь, г. Джидда, Саудовская Аравия
Аутоиммунная болезнь печени:
новые спектры клинических проявлений
утоиммунная болезнь
печени (АИБП) –
группа иммунологически
индуцированных заболеваний,
сопровождающихся
гепатоцеллюлярным
или холестатическим
повреждением печени.
Гепатоцеллюлярные формы
характеризуются значительным
повышением сывороточных
уровней
аланинаминотрансферазы (АЛТ)
и аспартатаминотрансферазы
(АСТ), а также билирубина.
При холестатических формах
в процесс могут вовлекаться
внутри/ и/или внепеченочные
желчные пути. Развивающееся
нарушение продукции и тока
желчи клинически проявляется
общей слабостью, зудом
и желтухой, биохимически –
повышением активности
щелочной фосфатазы (ЩФ)
и γ/глутамилтрансферазы (ГГТ)
в сыворотке, к которому
на более поздних стадиях
присоединяется
конъюгированная
гипербилирубинемия. Холестаз
считается хроническим, если
сохраняется на протяжении
6 мес и более.
А
Большинство случаев хронических холе
статических заболеваний являются исклю
чительно внутрипеченочными. На основа
нии клинических, лабораторных и гистоло
гических особенностей эти заболевания
разделяют на отдельные нозологии. Тем не
менее при АИБП одни гистологические и
патологические характеристики часто сме
няются другими; кроме того, у одного паци
ента могут одновременно присутствовать
несколько нозологическим форм, что опре
деляется как оверлапсиндром.
Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроничес
кое заболевание с периодами обострения и
ремиссии, характеризуется некрозом и вос
палением печени и повышением уровней
иммуноглобулинов и аутоантител в сыворот
ке. Заболевание поражает преимущественно
детей и молодых взрослых, однако может
развиваться в любом возрасте. Клинические
проявления АИГ варьируют от бессимптом
ного прогрессирования в цирроз печени до
тяжелых форм острой печеночной недоста
точности. Биохимические изменения при
АИГ обычно носят гепатоцеллюлярный
характер (более выраженное повышение
активности АЛТ и АСТ по сравнению со
ЩФ и ГГТ). Диагностика АИГ основана на
балльной системе, предложенной Междуна
родной группой по аутоиммунным гепати
там (IAHG). Терапией выбора являются
кортикостероиды и азатиоприн, которые
в большинстве случаев позволяют достичь
ремиссии (в 60 и 80% через 18 мес и 3 года
соответственно). У пациентов, резистент
ных к данным препаратам, эффект иногда
можно получить при назначении других им
муносупрессантов, в частности мофетила
микофенолата и циклоспорина.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) –
негнойный деструктивный гранулематоз
ный холангит, характеризующийся пораже
нием мелких внутрипеченочных желчных
84
протоков. Заболевание чаще встречается у
женщин среднего возраста. У одних пациен
тов ПБЦ протекает бессимптомно, другие
больные могут жаловаться на быструю
утомляемость и зуд. Биохимические пара
метры печени указывают на холестаз; в сы
воротке определяется повышенный уровень
IgM. Патогномоничным признаком ПБЦ
являются антимитохондриальные антитела
(АМА), положительные у 9095% больных.
При холестатическом характере печеноч
ных ферментов и наличии АМА биопсия
печени для установления диагноза не обяза
тельна, однако помогает уточнить стадию
заболевания. Терапией выбора является ур
содезоксихолевая кислота (УДХК). При на
значении в дозах 1315 мг/кг/сут препарат
улучшает биохимические показатели пече
ночной функции, замедляет гистологичес
кое прогрессирование заболевания, может
улучшать выживаемость и уменьшать необ
ходимость в трансплантации печени. В от
ношении зуда УДХК неэффективна – с этой
целью при ПБЦ используются холестир
амин и рифампицин. У пациентов с неадек
ватным ответом на терапию УДХК изучался
ряд других препаратов, в том числе цикло
спорин, кортикостероиды, азатиоприн, та
лидомид, мофетила микофенолат, хло
рамбуцил, пеницилламин, метотрексат и
колхицин, однако ни один из них не про
явил достаточной эффективности (за ис
ключением будесонида в комбинации
с УДХК на ранних стадиях заболевания).
Аутоиммунный холангит (АИХ), или
АМАотрицательный ПБЦ, впервые был
описан в 1987 г. Как следует из названия, от
классического ПБЦ заболевание отличается
отсутствием АМА, а также нормальными
сывороточными уровнями IgM, но при этом
чаще определяются антинуклеарные (АНА)
и антигладкомышечные (АГМА) антитела.
По мнению некоторых авторов, АИХ может
представлять переходную стадию ПБЦ.
У некоторых больных ПБЦ анализ на АМА
может быть ложноотрицательным изза
низкой чувствительности аналитических
методов, и часто таким пациентам ошибоч
но устанавливается диагноз АИХ. В ранних
исследованиях сообщалось о резистентнос
ти АИХ к терапии кортикостероидами и
УДХК, однако в последующем было показа
но, что частота ответа на лечение при этом
заболевании примерно такая же, как при
ПБЦ.
Первичный склерозирующий холангит
(ПСХ) – хроническая прогрессирующая
холестатическая болезнь печени неизвест
ной этиологии, характеризуется воспа
лительными и фибротическими изменени
ями, затрагивающими внутри и внепече
ночные желчные протоки. Заболевание
чаще диагностируется у мужчин в возрасте
4050 лет; соотношение мужчин и женщин
составляет 2:1. У 80% больных ПСХ ассоци
ируется с воспалительным заболеванием
кишечника, чаще представленным язвен
ным колитом. Диагноз ПСХ устанавливает
ся при наличии холестатического биохими
ческого профиля и типичной холангиогра
фической картины – мультифокальных
стриктур, сегментальных расширений и
вторичных изменений желчных протоков
по данным магнитнорезонансной (МРХГ),
эндоскопической ретроградной или чрес
кожной чреспеченочной холангиографии.
Характерными признаками ПСХ также яв
ляются повышение сывороточного уровня
IgG и наличие аутоантител; из последних
чаще всего обнаруживают антинейтро
фильные цитоплазматические антитела
(АНЦА) – у 2694% пациентов. Гистологи
ческая картина биоптата печени не специ
фична, но помогает установить диагноз.
Пациентам с биохимическими, иммуноло
гическими и гистологическими признака
ми ПСХ при нормальных результатах хо
лангиографии устанавливается диагноз
ПСХ мелких протоков. По сравнению
с ПБЦ при ПСХ УДХК менее эффективна,
но на сегодня это единственный препарат,
показавший скольконибудь значимый эф
фект. У больных с выраженными наруше
ниями биохимического профиля или час
тыми рецидивами септического холангита
для облегчения обструкции может исполь
зоваться чрескожная чреспеченочная или
эндоскопическая холангиостомия.
Аутоиммунный оверлапHсиндром (АОС)
развивается как самостоятельное холестати
ческое заболевание печени или как исход
двух сосуществующих АИБП и составляет
13,918% всех случаев АИБП. У взрослых
наиболее частой формой является АИГ
ПБЦ, у детей и подростков – АИГПСХ.
Лечение АОС эмпирическое и включает на
значение иммуносупрессивной терапии и
УДХК. При АИГПБЦ ответ на терапию и
прогноз хуже, чем при изолированном АИГ
или ПБЦ. В то же время при АИГПСХ от
вет на терапию и прогноз хуже, чем при
АИГ, но лучше, чем при ПСХ.
Клинический пример № 1
Женщина 27 лет, уроженка Чада, мать
двоих детей, на протяжении 2 лет страдает
прогрессирующей желтухой и зудом. Само
стоятельный прием лекарственных средств
и фитопрепаратов, похожие симптомы
в прошлом, желтуху во время беременности,
контакты с желтушными пациентами и
переливание крови отрицает. Семейный
анамнез по заболеваниям печени и состоя
ниям с похожими симптомами не отягощен.
При физикальном осмотре: пациентка
недостаточного питания (вес 36 кг); пульс,
дыхание, температура, артериальное давле
ние в норме; выраженная желтуха и следы
расчесов по всему телу.
Общий анализ крови: легкая анемия (ге
моглобин 113 г/л), лейкоциты 5,9×109/л,
тромбоциты 190×109/л. Протромбиновое
время 15 с (норма). Биохимический анализ
крови: АЛТ 40 ед/л (норма 3065), АСТ
74 ед/л (норма 1537), ЩФ 231 ед/л (норма
50136), ГГТ 321 ед/л (норма 585), общий
белок 60 г/л (норма 6482), альбумин 25 г/л
(норма 3550), общий и прямой билирубин
325 мкмоль/л (норма 017) и 274 мкмоль/л
(норма 05) соответственно.
Иммунологический анализ: АНА, АГМА,
АНЦА, антиLKM1 (антитела к микросо
мам печени и почек 1 типа) не обнаружены.
Серологические исследования на гепатит В
(HBsAg, HBeAg, антиHBe, антиHBc), ге
патит С (антиHCV) и ВИЧ отрицательные.
Уровень IgG в сыворотке 23 г/л (норма
5,416,1). Сывороточные уровни меди и це
рулоплазмина, суточная экскреция меди
с мочой, железо сыворотки и насыщение
трансферрина в норме.
УЗИ живота и МРХГ – норма. Гистологи
ческое исследование биоптата печени: тя
желый хронический гепатит с очагами час
тичного некроза 3/6 стадии, фокальный ин
трабилиарный стеатоз, легкий внутрикле
точный холестаз; индекс гистологической
активности 5/18.
Начато лечение преднизолоном 60 мг/сут
и УДХК 250 мг/сут. После 6 мес терапии
симптомы и биохимический профиль не
улучшились, холестаз прогрессировал. На
протяжении следующих 6 мес наблюдения
симптоматика ухудшилась; развились уме
ренный асцит, со временем ставший рефрак
терным к диуретикам, и рецидивирующий
бактериальный перитонит; зарегистрирова
ны 4 приступа печеночной энцефалопатии
IIIIV стадии. Преднизолон после посте
пенного снижения дозы отменили. В итоге
пациентку внесли в очередь на пересадку
печени, которой она не дождалась.
Клинический пример № 2
Мужчина 30 лет, офицер службы безопас
ности Саудовской Аравии, последние 2 года
жалуется на прогрессирующую желтуху.
Анамнез жизни не примечательный.
Потребление алкоголя и наркотических
средств, прием лекарственных средств,
в том числе фитопрепаратов, отрицает.
Семейный анамнез по болезням печени
не отягощен, с желтушными пациентами не
контактировал.
Физикальный осмотр: пульс, дыхание,
температура, артериальное давление в нор
ме; выраженная желтуха. Аускультация/пер
куссия/пальпация грудной клетки и брюш
ной полости: патологии не обнаружено.
Лабораторные исследования: лейкоциты
8,4×109/л, гемоглобин 115 г/л, тромбоциты
373×109/л, АСТ 531 ед/л, АЛТ 250 ед/л, ЩФ
682 ед/л, ГГТ 205 ед/л, общий билирубин
344 мкмоль/л (прямой 278 мкмоль/л),
альбумин 17 г/л, общий белок 80 г/л,
протромбиновое время 13,3 с. Анализ мочи
без особенностей.
УЗИ органов брюшной полости: гепа
томегалия без признаков билиарной
обструкции.
АНА, АГМА, АМА, антиLKM1, марке
ры вирусных гепатитов и ВИЧ не обнару
жены. Уровень IgG сыворотки 25 г/л.
Обследование на болезнь Вильсона (медь и
церулоплазмин сыворотки, суточная экс
креция меди с мочой) патологии не вы
явило. Общее железо, железосвязывающая
способность сыворотки и насыщение
трансферрина в норме.
МРХГ: нормальная холангиографическая
картина билиарной системы. Гистологи
ческое исследование биоптата печени: вы
раженная дилатация синусоидов, инфиль
трация билиарного тракта и печеночных
долек клетками хронического воспаления
(преимущественно лимфоцитами и в мень
шей степени плазматическими клетками),
повреждение желчных протоков, холестаз
в гепатоцитах, очаги замещения гепато
цитов макрофагами, легкий портальный и
синусоидальный фиброз.
После начала пробного лечение предни
золоном (40 мг/сут) и УДХК (250 мг 3 р/сут)
появилось тяжелое акне и кожная сыпь.
Доза преднизолона была снижена до
30 мг/сут, назначен азатиоприн в стартовой
дозе 50 мг/сут с постепенным повышением
до 100 мг/сут; в таком режиме терапия про
должалась 8 мес. Тем не менее только в пер
вые недели лечения наблюдалось транзи
торное уменьшение активности печеночных
ферментов и снижение уровня билирубина,
и впоследствии ответ на преднизилон и аза
тиоприн был утрачен. Учитывая, что актив
ность АСТ и АЛТ сыворотки сохранялась на
уровне в 34 раза выше верхней границы
нормы, а активность ЩФ и уровень билиру
бина постоянно нарастали, преднизолон и
азатиоприн были отменены. Тяжелый
симптомный холестаз стал основанием для
внесения пациента в очередь на трансплан
тацию печени.
Клинический пример № 3
Мужчина 36 лет, уроженец Индии, на
протяжении последних 10 мес отмечает
прогрессирующую желтуху и зуд, потемне
ние мочи. В последние месяцы периоди
чески наблюдает мелену, чередующуюся со
свежим ректальным кровотечением, а также
периодическую умеренную боль в правом
верхнем квадранте живота. За 2 мес
№ 20 (273) • Жовтень 2011 р.
Наш
ZU_2011_20.qxd
04.11.2011
12:54
Page 85
ГЕПАТОЛОГІЯ • СВІТОВИЙ ДОСВІД
www.healthua.com
до госпитализации у пациента начало про
грессировать увеличение размеров живота,
появились отеки на нижних конечностях;
врач поликлиники назначил диуретик, и
асцит несколько уменьшился. Лихорадки
и признаков печеночной энцефалопатии
за этот период на наблюдалось. Помимо ди
уретика, других лекарственных средств
и фитопрепаратов не принимал, алкоголь
и наркотические вещества не употребляет,
с желтушными пациентами не контактиро
вал, семейный анамнез по болезням печени
не отягощен.
Физикальный осмотр выявил желтуху,
пальмарную эритему, звездчатые гемангио
мы, следы расчесов и легкий отек нижних
конечностей. Исследование грудной клет
ки показало наличие плеврального выпота
справа. При аускультации сердца выявлен
короткий систолический шум. С помощью
перкуссии и пальпации органов брюшной
полости обнаружены асцит и спленоме
галия.
Лабораторные исследования: лейкоциты
3,82×109/л, гемоглобин 127 г/л, тромбоциты
106×109/л, протромбиновое время 17,9 с,
АСТ 223 ед/л, АЛТ 74 ед/л, ЩФ 174 ед/л,
ГГТ 215 ед/л, общий билирубин
114 мкмоль/л (прямой – 12 мкмоль/л),
альбумин 22 г/л, общий белок 66 г/л.
Общий анализ мочи без особенностей.
Иммуннологический профиль: АНА,
антиLKM1, АМА, АНЦА, маркеры HBV,
HCV и ВИЧ не обнаружены; АГМА слабо
положительны. Уровень IgG сыворотки по
вышен до 26,6 г/л, IgM в норме. Болезнь
Вильсона и нарушения обмена железа ис
ключены. Уровень α1антитрипсина в нор
ме. УЗИ живота: гепатоспленомегалия и
умеренный асцит. ЭхоКГ без особенностей.
Эндоскопия верхних отделов гастроинтес
тинального тракта: в пищеводе варикозные
узлы 3 степени. Колоноскопия: внутренний
геморрой; слизистая толстой кишки не из
менена. Учитывая клинические и биохими
ческие признаки цирроза поздних стадий,
биопсия печени не проводилась.
Предположительный диагноз АИГ стал
основанием для назначения преднизолона
30 мг/сут. После 3 мес терапии клиническо
го и биохимического улучшения не произо
шло; печеночные пробы показали АЛТ
247 ед/л, АСТ 181 ед/л, ЩФ 174 ед/л, ГГТ
167 ед/л, общий билирубин 98 мкмоль/л.
Пациенту рекомендована трансплантация
печени, которую он успешно перенес у себя
на родине, в Индии.
Обсуждение
У трех представленных пациентов
наблюдались атипичные формы АИБП, ко
торые в двух случаях привели к циррозу.
Иммунологический профиль у всех боль
ных оценивался в различных медицинских
центрах минимум дважды, и получаемые
результаты были сопоставимы.
Первая пациентка – молодая женщина,
у которой желтуха появилась в возрасте
25 лет. Отсутствие маркеров вирусной ин
фекции и указаний на метаболические забо
левания позволило предположить атипич
ную (изза холестатического профиля пече
ночных ферментов и отрицательного анали
за на аутоантитела) манифестацию АИГ. На
вероятный АИГ также указывают повышен
ный в 1,43 раза от верхней границы нормы
IgG сыворотки и характерная гистологичес
кая картина печени. Согласно современным
упрощенным критериям для установления
диагноза АИГ IgG сыворотки должен быть
повышен в 1,1 раза, но лучшим диагности
ческим предиктором считается его повыше
ние в 1,44 раза. АИГ с отрицательными ауто
антителами встречается не так уж и редко,
однако ответ на лечение этой формы заболе
вания практически не изучался. АИГ, как
правило, частично или полностью отвечает
на стероиды и азатиоприн. Отсутствие отве
та на преднизолон у данной пациентки даже
после повышения дозы до 2 мг/кг свиде
тельствует против АИГ. Учитывая холестати
ческие симптомы, альтернативным диагно
зом может быть АИХ (АМАотрицательный
ПБЦ); тем не менее в большинстве описан
ных ранее случаев АИХ те или иные аутоан
титела обнаруживались. Кроме того, АИХ
обычно отвечает на терапию стероидами,
азатиоприном и УДХК, чего в данном случае
не наблюдалось. Прогрессирование в цир
роз за относительно короткий период
времени, несмотря на прием УДХК, также
свидетельствует против АИХ. ПСХ можно
практически исключить, учитывая нор
мальную холангиографическую картину и
отсутствие гистологических признаков за
болевания.
У второго пациента клинические прояв
ления были схожими. Повышенный IgG
сыворотки и гистологическая картина пече
ни также указывали на АИГ как наиболее
вероятный диагноз. АИГ чаще встречается
у женщин, но может развиваться и у муж
чин. В пользу АИГ также свидетельствует
транзиторный частичный ответ на предни
золон и азатиоприн в первые недели тера
пии. Альтернативным диагнозом у данного
больного может быть АИХ. В ряде исследо
ваний показано, что АИХ хуже отвечает на
лечение по сравнению с АИГ. Тем не менее
сочетание мужского пола с атипичной гис
тологической картиной при отсутствии от
вета на УДХК делает диагноз АИХ малове
роятным. Как и в первом клиническом при
мере, ПСХ был исключен изза отсутствия
соответствующих холангиографических и
гистологических признаков.
У третьего пациента повышение печеноч
ных ферментов имело гепатоцеллюлярный
характер. Этот признак наравне с высоким
сывороточным уровнем IgG и слабоположи
тельными АГМА указывают на возможность
диагноза АИГ. На момент госпитализации
у пациента уже присутствовали симптомы
декомпенсированного цирроза печени, что
могло быть причиной плохого ответа на
терапию. По данным ряда исследований,
больные АИГ с декомпенсированным
циррозом хуже отвечают на лечение по
сравнению с пациентами с компенсирован
ным циррозом, однако у них также возмо
жен полный ответ с благоприятным прогно
зом. Гепатоцеллюлярный тип биохимичес
ких нарушений делает диагноз ПБЦ, АИХ и
ПСХ у данного больного маловероятным.
Диагноз АОС у всех представленных па
циентов маловероятен, так как отсутствуют
типичные иммунологические и биохими
ческие признаки обоих типов АОС. Следует
отметить, что некоторые неаутоиммунные
хронические заболевания печени также
могут ассоциироваться с повышенными сы
вороточными уровнями иммуноглобулинов
и положительными аутоантителами. Лекар
ственноиндуцированный и токсический
гепатит может сопровождаться как холе
статическими, так и гепатоцеллюлярными
нарушениями; однако у всех трех пациентов
эта патология была исключена путем
детального сбора анамнеза. Кроме того,
токсический гепатит в большинстве случаев
имеет острый характер, и лишь некоторые
лекарственные средства (в частности амио
дарон и метотрексат) могут вызывать
фиброз и цирроз печени. Наследственные
формы синдромов внутрипеченочного хо
лестаза маловероятны у первого и второго
пациентов, учитывая возраст манифеста
ции и неотягощенный семейный анамнез.
Против криптогенного цирроза печени сви
детельствуют быстрое прогрессирование
заболевания и холестатическая картина
в первых двух примерах. Кроме того, крип
тогенный цирроз ассоциируется с сахарным
диабетом, гиперлипидемией и высоким ин
дексом массы тела, чего не наблюдалось
у всех трех больных.
Несмотря на то что иммунологические
нарушения у представленных пациентов
имели невыраженный характер, можно
предположить, что у них была форма ауто
иммунной болезни печени, не отвечающая
не обычные иммунносупрессанты и быстро
прогрессирующая в цирроз в относительно
молодом возрасте. Необходимо дальнейшее
изучение подобных случаев с применением
других иммуносупрессантов с целью иден
тификации эффективных методов терапии
и уменьшения потребности в транспланта
ции печени.
Список литературы находится в редакции.
Comparative Hepatology 2011; 10: 9
Перевел с англ. Алексей Терещенко
З
У
www.healthua.com
85
Наш сайт www.healthua.com В среднем более 8000 посещений в день* • Архив «Медичної газети «Здоров’я України» с 2003 года *http://top.bigmir.net/report/58476