Тихонова Е.С. - Московский государственный медико
реклама
На правах рукописи Тихонова Екатерина Сергеевна Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза 14.01.01 – Акушерство и гинекология (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России) Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Сонова Марина Мусабиевна Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Зимина Эльвира Витальевна Официальные оппоненты: Торчинов Амирхан Михайлович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета ). Доброхотова Юлия Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор ( ГБОУ ВПО « Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России», заведующая кафедрой №2 лечебного факультета). Ведущее учреждение: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Защита состоится «_25___» __декабря_________ 2013 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного медико-стоматологического университета Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Московского имени А.И. Автореферат разослан _____ ________________2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Акуленко Лариса Вениаминовна 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Проблема эндометриоза в современном обществе остается глобальной и имеет огромное медицинское, научное и социальное значение (Strowitzki T.; 2010 Адамян Л.В., 2011; Nnoaham K.E.; 2011; Simoens S.; 2012, и др.). По данным WERF, в мире каждая 10-я женщина репродуктивного возраста болеет эндометриозом. Около 176 млн. женщин от 17 до 49 лет во всем мире страдают этим заболеванием (K.E. Nnoaham, 2011; S. Simoens, 2012). Согласно современным взглядам на проблему наружного генитального эндометриоза, в клинической практике существует несколько стратегических задач, от решения которых зависит исход заболевания. Одной из проблем является негативное влияние симптомов эндометриоза на качество жизни женщин (Jones G., Kennedy S., 2004; Ballweg M.L., 2004; Доброхотова Ю.Э., 2010; Nnoaham K.E., 2011; Simoens S., 2012;) и проблема его повышения является одной из приоритетных. В настоящее время разработанные методики по оценке качества жизни предполагают использование стандартизованных опросников (Новик А.А. и соавт.,1999; Tripoli T.M.2011). Рядом авторов показано негативное влияние заболевания на социальную активность женщин, жизненную активность, половые отношения (Pelever 1996; Abbott, 2004; Pelever 1996; Ford 2004; Strowitzki, 2010) Однако в большинстве опубликованных исследований применялись общие опросники по качеству жизни, которые не специфичны к конкретной нозологии и не отражают связь с истинной картиной заболевания (Burry K.A., 1992). По оценке качества жизни с использованием специального опросника для больных эндометриозом EHP-30 существуют немногочисленные публикации (Jones J., 2004; Marques A, 2004; Fourquet J., 2011). Кроме того, проведеные работы рассматривают изменения параметров качества жизни либо после хирургического, либо медикаментозного лечения, не рассматривая комплексную терапию. Другой стратегической задачей являются адекватное оперативное лечение и адекватная комплексная послеоперационная терапия. Оперативное вмешательство 3 3 при эндометриозе должно быть первым этапом лечения, так как хирургический метод лечения был и остается единственной возможностью удалить морфологический субстрат эндометриоза (ESHRE, 2005; Адамян Л.В, 2011). Операция, выполненная лапароскопическим доступом, является «золотым стандартом» хирургического лечения. Однако ключевым вопросом ведения пациенток после оперативного вмешательства является проблема рецидивов. По данным различных исследователей, частота рецидивов с возобновлением симптомов после хирургического лечения составляет: через 1-2 года - 15-21%, через 5 лет - 36-47%, через 5-7 лет - 50-55% (Cosson M., 2002; Layland N., 2010). Следует отметить и резистентность различных клинических форм к проводимому лечению (Abbott J.A., 2004; Адамян Л.В, 2010; Чернуха Г.Е., 2011). Поэтому согласно утверждению экспертов Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM), «эндометриоз следует рассматривать, как хроническое заболевание, которое требует разработки плана долговременного ведения пациентки с целью максимального использования медикаментозного лечения и исключения повторных хирургических вмешательств». Основными препаратами, использующимися для лечения эндометриоза, до недавнего времени были агонисты гонадотропин- рилизинг гормона (ГнРГ). Однако их длительное применение ограничено в связи с развитием тяжелых симптомов гипоэстрогении. В качестве использоваться гормональные препараты, медикаментозной терапии могут обладающие антипролиферативным действием. Известно, что эндометрий пациенток с эндометриозом имеет отличительные особенности. Полученные данные о повышенной пролиферативной активности как эктопического, так и эутопического эндометрия были освещены в работах Киселева С.И. (2001), Сухих Г.Т. (2002), Соновой М.М (2009), Зарубиной И.П (2010) и др. Наиболее распространенным и широко применяемым маркером пролиферации в тканях является Ki-67. Согласно опубликованным данным и представленным на 11м международном конгрессе по эндометриозу в 2011г в г. Монпелье, перспективной группой препаратов для долгосрочного лечения эндометриоза 4 с антипролиферативным действием 4 являются прогестины и появившийся в 2012 г в нашей стране их представительновый препарат диеногест. Единичными в мире являются исследования, оценивающие его эффективность и патогенетически обосновывающие включение его в терапию эндометриоза (Cosson M., 2002; Harada T, 2009; Jo Katawaki, 2011). Однако для широкого внедрения в практику необходимы новые данные. Другой важной проблемой эндометриоза является задержка его диагностики (Hadfield R.,1996). По данным глобального многоцентрового мирового исследования на 5 континентах в 16 странах, задержка диагностики заболевания составляет в среднем до 7 лет (WERF, 2010). Изучение причин, приводящих к такой длительной отсрочке при установлении диагноза, является перспективным направлением современных научных исследований. Известно, что основные клинические проявления эндометриоза манифестируют в виде тазовых болей в 40-70% (Адамян Л.В., 2011, Чернуха Г.Е., 2011), бесплодия в 25-40% случаев (Богуславская Д., Lebovic D. 2011) и нарушений менструального цикла. Часто болевые ощущения усиливаются при половом акте и во время менструации. Боли во время сексуальных контактов зачастую заставляют пациентку избегать половой жизни, а выраженная дисменорея приводит к потере или снижению трудоспособности. Первые проявления заболевания приходятся на тот период времени, когда женщины получают образование, строят карьеру, партнерские отношения и создают семью. Болевой синдром и бесплодие, частичная потеря трудоспособности крайне негативным образом отражаются на качестве жизни, препятствуют раскрытию потенциала и полной реализации возможностей женщин. Это позволяет считать эндометриоз социально значимым заболеванием, относящимся к ключевым проблемам 21 века. По данным Evers J., 1994, Адамян Л.В., 2011 и Chapron C. et al., 2011 в современном обществе прослеживается тенденция к поздней и минимальной реализации репродуктивной функции у молодых женщин. Регулярные менструации в течение длительного периода времени и частый заброс клеток эндометрия в брюшную полость могут повышать риск развития эндометриоза. Эта точка зрения находит косвенное подтверждение в увеличении частоты НГЭ в последние десятилетия, что может быть связано с 5 5 повышением социальной активности женщины, которая обуславливает отсрочку возраста первых родов, сокращение числа беременностей и короткий период лактации. В связи с чем современные женщины менструируют в среднем в 10 раз больше по сравнению с их предками. Изучение особенностей репродуктивной функции и социальных факторов у женщин с эндометриозом позволит формировать группы риска пациенток и своевременно влиять на свидетельствуют о прогрессирование и исход заболевания. Изложенные выше литературные данные целесообразности углубленного изучения медицинской проблемы эндометриоза с учетом социальных факторов. Цель исследования Повышение эффективности лечения и профилактики эндометриоза с учетом значимых медико-социальных факторов. Задачи исследования 1. Изучить показатели качества жизни у пациенток с эндометриозом с помощью разработанной адаптированной анкеты «Профиль здоровья больных эндометриозом» 2. Определить влияние болевого синдрома на клинические, социальные, психологические аспекты качества жизни больных генитальным эндометриозом. 3. Патогенетически обосновать включение в комплексную терапию эндометриоза препарата с антипролиферативным действием диеногест 4. Оценить эффективность комплексного лечения с включением нового препарата диеногест Научная новизна Научная новизна работы определяется тем, что в ней впервые комплексно проведен анализ клинико-социальных факторов и особенностей репродуктивной функции у женщин с эндометриозом, что позволило выделить ранние факторы риска по развитию и прогрессированию эндометриоза. Впервые показано, что болевой синдром является ключевым параметром, оказывающим негативное 6 6 влияние на качество жизни больных эндометриозом, и активность болевого синдрома напрямую коррелирует с такими показателями КЖ как “социальная активность”, “половая жизнь” и “жизненная активность”. Представлены новые закономерности, отражающие зависимость уровня маркера пролиферации Ki-67 в эутопическом эндометрии женщин больных эндометриозом до- и после гормональной терапии диеногестом. Патогенетически обоснована эффективность комплексного лечения эндометриоза с включением нового препарата диеногест Практическая значимость Исследование клинико-социальных факторов у больных эндометриозом имеет значение для эффективной диагностики, прогнозирования течения заболевания, выбора рациональной тактики ведения больных. предупреждения С целью задержки диагностики и серьезных последствий заболевания при наличии «семейного анамнеза» заболевания, первичной дисменореи, абсентеизма сформирована группа риска по развитию эндометриоза. В алгоритм ведения женщин с наружным генитальным эндометриозом включено исследование качества жизни с помощью разработанного опросника «Профиль здоровья больных эндометриозом», а также использование визуальной аналоговой шкалы боли ВАШ при оценке болевого синдрома как простого и объективного критерия оценки боли в клинической практике. Доказано, что комбинированное лечение больных эндометриозом с включением нового прогестина диеногест способствует регрессу болевого синдрома, профилактике рецидивов и улучшает показатели качества жизни. Патогенетически обосновано включение препарата в состав комплексной терапии при эндометриозе. Основные положения, выносимые на защиту 1.Эндометриоз представляет сложную клиническую проблему в связи с болевым синдромом, негативно влияет на качество жизни и способствует социальной дезадаптации женщин репродуктивного возраста. 2.Комбинированное лечение больных наружным генитальным эндометриозом, включающее хирургическое лапароскопического доступа лечение с с использованием последующим 7 преимущественно гормональным лечением 7 способствует регрессу болевого синдрома и улучшает качество жизни 3.Включение диеногеста в состав комплексной терапии при эндометриозе патогенетически обосновано. Внедрение в практику Методы, использованные в данном исследовании, полученные результаты внедрены в лечебный процесс и применяются на клинических базах кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Апробация диссертации Основные положения диссертации были доложены на Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2013). Апробация диссертации состоялась 24 июня 2013 г. (протокол № 8) на совместном заседании кафедр репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Личное участие соискателя в проведении исследования Автор лично осуществляла сбор анамнеза у пациенток, входящих в группы исследования и сравнения, участвовала в оперативном лечении (в качестве хирурга – 47 случаев, ассистента – 59), послеоперационном ведении больных, проведении динамического наблюдения в течение 6 и более месяцев. Публикации По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в медицинских изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ Объем и структура работы Объем научной работы составляет 133 страницы печатного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками. 8 8 Список литературы включает 170 наименований, в том числе 61 на русском и 109 на иностранных языках. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы В диссертацию включены материалы наблюдения за 280 женщинами с наружным генитальным эндометриозом, находившимися на обследовании и лечении в гинекологических отделениях баз кафедры репродуктивной медицины и хирургии основании ФПДО. Критерии лапароскопии репродуктивный возраст. и включения: наличие гистологического Критерии верифицированного исследования исключения: на диагноза, злокачественные новообразования, тяжелая, хроническая экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации, системные заболевания. Все пациентки с наружным генитальным эндометриозом были разделены на 2 группы в зависимости от наличия болевого синдрома. В 1 группу с наличием болевого синдрома вошли 152 (54%) пациентки, во 2 группу без болевого синдрома вошло 128 (46%) пациенток. В 1 группе с болевым синдромом в зависимости от вида получаемой в послеоперационном периоде гормональной терапии было выделено две подгруппы исследуемых. В 1А подгруппу вошло 38 пациенток с наличием болевого синдрома, получавших лейпрорелина ацетат (3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней). Первая инъекция проводилась в период с 1-го по 5–й день менструального цикла. В 1Б подгруппу вошли 38 пациенток, которые получали диеногест (2мг в сутки перорально в непрерывном режиме). Оперативное лечение проводилось в пролиферативную фазу цикла. Общая продолжительность лечения лейпрорелином и диеногестом составила 6 месяцев. Общеклиническое обследование начинали с тщательного изучения общего и специального анамнеза. В предоперационном периоде в 100% случаев проводилось УЗИ органов малого таза (трансвагинально и трансабдоминально), гастроскопия и колоноскопия по показаниям. Предоперационное обследование и подготовка проводились по стандартной методике. При наличии сопутстующей 9 9 соматической патологии проводилась консультация соответствующих специалистов. Всем женщинам были выполнены оперативное вмешательство лапароскопическим доступом и гистологическая верификация диагноза. В 95% случаев по поводу наружного генитального эндометриоза были произведены операции в объеме цистэктомии, в 5% выполнена аднексэктомия с 1 стороны. Во всех случаях проводилась коагуляция и иссечение эндометриоидных гетеротопий на брюшине малого таза. Оперативное лечение у пациенток всех групп прошло без осложнений, течение послеоперационного периода гладкое. 18 пациенткам из группы, получавшей диеногест, до и после лечения выполнено определение уровня маркера пролиферации Ki-67 в эндометрии иммуногистохимическим методом, взятом путем Pipell-биопсии. За условную норму приняты показатели экспрессии данного маркера, полученные у женщин без эндометриоза при аутопсии после ДТП (n=5) . С целью проведения количественной оценки болевых симптомов, определения тяжести и интенсивность боли была использована Визуальная Аналоговая шкала (ВАШ)(visual analogue scale (VAS), представляющая градации боли от 0 (нет боли) до 100 баллов (нестерпимая боль). Каждой пациентке предлагалось сделать на этой линии отметку, соответствующую интенсивности испытываемых ей в данный момент болей. Каждый сантиметр на визуальной аналоговой шкале соответствует определенному балу. В ходе исследования был разработан и использован эндометриозом опросник по изучению качества жизни больных «Профиль здоровья больных эндометриозом» на основе специализированной анкеты по эндометриозу EHP-30. Опросник включает в себя 67 вопросов и делится на 2 части: базовую часть, подходящую всем женщинам и модульную часть. Базовая часть включает в себя следующие шкалы: болевой синдром, жизненная активность, эмоциональная составляющая, социальное функционирование, самооценка. Модульная часть включает такие шкалы, как работа, взаимоотношение с детьми, половая жизнь, бесплодие, отношение к медработникам, отношение к лечению. Каждая шкала базовой и модульной части 10 10 рассчитывается по формулам в шкале от 0 до 100 : 0-наилучший возможный статус здоровья, 100- наихудший возможный статус здоровья. Анализ результатов показал, что средний возраст больных в 1 группе составил29,71+-7,72, в 2 группе исследования- 32,15+-7,62 (р≤0,05). Основные клинические характеристики обследованных женщин представлены в таблице 1. Таблица№ 1 Основные клинические характеристики обследованных женщин Характеристика 1 Группа 2 Группа Возраст, годы 29,71 ± 7,72, 32,15 ± 7,63 Индекс массы тела, кг\м2 20,9 ± 2,3 21,5 ± 3,9 Частота бесплодия, % 18,5 7,1 1-2-я стадия по R-AFS, % 56,4 56,0 3-4 стадия по R-AFS, % 43,6 44,0 Большинство пациенток (90%) с наружным генитальным эндометриозом находились в активном репродуктивном возрасте. При этом в группе с болевым синдромом эндометриоз диагностировался несколько раньше в возрасте 290,1 лет в связи с наличием болевых симптомов (дисменорея, диспареуния, ХТБ), существенно снижающих качество жизни и требующих выполнения лечебнодиагностической лапароскопии с целью верификации диагноза и хирургического лечения. У пациенток 2 группы, в которую вошли преимущественно женщины с отсутствием болевого синдрома, диагностическая лапароскопия чаще выполнялась по поводу установления причины бесплодия в возрасте 320,35 года. 11 11 В структуре сопутствующих гинекологических заболеваний обращала на себя внимание высокая частота воспалительных заболеваний придатков матки - в 50% у 1группы и в 60% - у 2 группы. Перенесенный воспалительный процесс органов репродуктивной системы перитонеального бесплодия, является основой формирования трубно- спаечного процесса в малом тазу, возможно, является одним из триггерных механизмов в патогенезе развития наружного генитального эндометриоза. Известно, что провоспалительные цитокины активируют экспрессию ароматазы, которая может привести к локальной гиперэстрогении, т.е. пролиферации клеток формированию одного из условий для выживания и эндометрия. Воспалительному процессу могут способствовать различные изменения шейки матки, выявленные в 30% случаев (полипы, цервициты, СIN1-2, рубцовые деформации шейки матки). Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 8.0 и MS Excel 2010. Применялись методы описательной статистики (вычисление средних значений, средних квадратичных отклонений), непараметрические методы (критерий Манна-Уитни). Уровень статистической достоверности оценивался при р меньше 0,05. Корреляционные связи изучались с использованием метода Spearman. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Социальный статус женщин с эндометриозом и особенности репродуктивной функции. В исследовании большое внимание было уделено изучению социального статуса пациенток с эндометриозом. Социальным статусом называется положение, которое человек занимает в обществе. Человек может быть обладателем нескольких социальных статусов. Изучены такие параметры социального статуса, как уровень образования, наличие или отсутствие семьи, данные о месте проживания и уровне совокупного дохода на 1 члена семьи в месяц. Анализ результатов показал, что средний возраст больных в 1 группе составил-29,71±7,72, в 2 группе исследования- 32,15±7,62 ( р≤0,05) Таким 12 12 образом, пациентки с эндометриозом- это контингент, преимущественно находящийся в активном трудоспособном и активном репродуктивном возрасте. Уровень образования пациенток. Уровень образования является одним из главных социальных статусов человека в современном обществе. Изучение уровня образования показало, что 84,6% всех больных НГЭ имели высшее образование. Это свидетельствует о том, что женщины с эндометриозом преимущественно принадлежат к интеллектуальному потенциалу общества, с высокой степенью образования и способные выполнять высококвалифициованный труд. Наличие семьи. Анализ проведенного исследования показал, что из 280 женщин имели семью только 35% обследованных больных. Это подтверждает тенденцию к поздней реализации репродуктивной функции у женщин с эндометриозом и позднем создании семьи в современном обществе. Полученные данные о месте проживания свидетельствуют о том, что в исследование в основном были включены пациентки, постоянно проживающие в мегаполисе- до 88,73%. Исследование социального статуса показало, что на долю работающих пациенток приходится 95% с преимущественно средним или низким совокупным доходом на 1 члена семьи в месяц. Исследование менструальной и репродуктивной функции пациенток с эндометриозом (n=280) Особеностями менструальной функции у обследованных женщин были раннее менархе (11,5±0,1 лет), короткий менструальный цикл (24,5+-3 дня), первичная тяжелая дисменорея в 53,4% случаев, гиперменорея 53,4%. Прерывание беременности имели 37,1% женщин, более двух абортов - 9,2%. По нашим данным, только 173 (62%) женщин из 280 реализовали свою репродуктивную функцию. Отмечался поздний средний возраст первых родов- 29,1+-5 лет. Пациентки обеих групп имели большой процент абортов в анамнезе (37,1%), 10,7 % женщин- потери беременности. Короткий период лактации от 4 до 6 недель имели 42,5% женщин, от 7 недель до 23 недель- 47,1% женщин и только 10,3% женщин сохраняли лактацию в течение 6 месяцев и более. Интересно сопоставить полученные данные с данными J.Evers et al (2012),согласно которым время 13 13 становления менархе у современных женщин в популяции приходится на 12 лет (по нашим данным 130,26 года), что на 7 лет раньше по сравнению с женщинами начала века (1920г), Среднее количество детей в семье в 1920 году составляло 10, а в 2009 г- меньше 2. По нашим данным, среднее количество детей у пациенток исследуемых групп было 1,6. Период лактации в популяции женщин в 1920 г составлял в среднем 18 месяцев, в 2009г- 6 недель. По данным нашего исследования, период лактации составил в среднем 16 недель. На основании наших данных и данных приведенного исследования, важно отметить, что изменение социальной активности современных женщин, изменение роли женщины в современном обществе, привело к тому, что прослеживается тенденция к поздней и минимальной реализации репродуктивной функции, сокращению периода лактации и отпусков по уходу за ребенком, увеличению числа менструации в течение жизни. Это неизбежно ведет к большей распространенности эндометриоза в общей популяции. В связи с этим эндометриоз по праву можно отнести к «болезням цивилизации», а пациенток с такими особенностями репродуктивной функции и тенденцией к поздней и минимальной реализации репродуктивной функции в группу риска по развитию заболевания. Результаты исследования качества жизни пациенток с эндометриозом Основными вопросами для врачей являются вопросы этиологии, патогенеза, прогноза и лечения эндометриоза. Для больных и их родственников, напротив, основными являются социальные аспекты заболевания. Влияние эндометриоза на социальную активность неоднозначно. В то время как некоторые больные эндометриозом практически не имеют никаких социальных проблем, другие испытывают серьезные проблемы, вследствие которых не могут вести полноценную в социальном смысле жизнь. Стандартная методика изучения качества жизни у пациенток с эндометриозом включает использование стандартного опросника по изучению качества жизни. Нами разработан специфический инструмент по оценке КЖ на основе опросника Endometriosis Health Profile -30 (EHP-30). Проведено анкетирование 14 280 14 пациенток с целью изучения параметров КЖ пациенток с эндометриозом, а так же прослежены изменения этих параметров после комплексного лечения. Результаты исследования качества жизни у пациенток с НГЭ представлены в таблице №2. В процессе исследования было установлено, что результаты, полученные у пациенток с болевым синдромом до начала лечения, по всем шкалам опросника EHP-30, кроме шкалы «бесплодие» оказались достоверно ниже ( р≤0,05), чем у женщин без болевого синдрома (таблица 2). Таблица 2 Качество жизни больных эндометриозом до лечения Параметр КЖ 1 группа 2 группа P (M±SD) (M±SD) Боль Жизненная активность 39,73 ± 8,23 53,21 ± 3,10 0 21,62 ± 1,42 < 0,05 < 0,05 Эмоциональное состояние Социальное функционирование Самооценка Трудовая жизнь Отношения с детьми Половая жизнь Отношения с медперсоналом Отношение к лечению Бесплодие 53,56 ± 4,16 46,73 ± 7,28 34,22 ± 2,34 25,91 ±5,01 < 0,05 < 0,05 38,67 ± 2,31 40,01 ± 2,31 40,71 ± 3,09 57,63 ± 2,76 24,20 ± 2,38 51,33 ± 4,86 62,67 ± 3,94 16,60 ± 4,90 6,13 ± 1,39 10,75 ± 1,20 13,41 ± 1,32 19,41 ± 2,59 45,28 ± 8,21 63,28 ± 3,10 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 > 0,05 Особые различия между группами были по шкалам «боль», «контроль и жизненная активность», «социальное функционирование», «половые отношения» и «работа». По данным Fourquet J. et al., 2011 г., у пациенток, как с тяжелыми, так и поверхностными поражениями эндометриозом отмечено наибольшее влияние заболевания на качество жизни в физическом, социальном и физиологическом аспектах. Причем достоверных различий не наблюдалось между пациентками с тяжелыми и минимальными формами эндометриоза по данным показателям. Однако в нашем исследовании показано, что пациентки с 15 15 болевым синдромом при эндометриозе имеют достоверно худшие показатели качества жизни по сравнению с больными без болевого синдрома. Проведен корреляционный анализ между выраженностью болевого синдрома и негативным влиянием на трудоспособность (рис .1) Scatterplot: Var1 Var2 vs. Var2 X: Var1 N = 39 Mean = 38,743590 Std.Dv. = 19,029241 Max. = 70,400000 Min. = 1,000000 (Casewise MD deletion) = 1,1398 + ,97720 * Var1 Correlation: r = ,64967 Y: Var2 N = 39 Mean = 39,000000 Std.Dv. = 28,622773 Max. = 100,000000 Min. = 0,000000 20 10 0 120 100 80 Var2 60 40 20 0 -20 -40 -20 0 20 40 60 80 100 0 Var1 10 20 95% confidence Рис. 1. Корреляция между выраженностью болевого синдрома и негативным влиянием эндометриоза на трудоспособность. Полученные данные свидетельствуют о наличии статистически значимой сильной прямой корреляции между выраженностью болевого синдрома и негативным влиянием на трудоспособность у женщин с эндометриозом с коэффициентом ранговой корреляции Спирмена r=0,649 ( p=0,001). Кроме того, в исследовании получены схожие данные и отмечено наличие прямой корреляции при проведении корреляционного анализа между выраженностью болевого синдрома и влиянием на параметр «жизненная активность»( r=0,63 и p=0,001), между выраженностью болевого синдрома и негативным влиянием на половую жизнь( r=0,47 и p=0,001). Таким образом, в нашем исследовании доказано, что болевой синдром при эндометриозе является ключевым параметром, оказывающим негативное влияние на качество жизни пациенток. Задержка диагностики эндометриоза Анализ полученных результатов показал, что у всех 280 пациенток диагноз 16 16 эндометриоза не был установлен вовремя и задержка установления диагноза является “катастрофической”. При малых формах эндометриоза задержка диагностики составила 100,1 лет, при инфильтративных формах 14 0,2 лет. Чем больше времени проходило от момента появления первых симптомов до установления диагноза и лечения, тем чаще встречались инфильтративные формы заболевания. Серьезные последствия задержки диагностики особенно очевидны у пациенток с инфильтративными или глубокими формами эндометриоза. Так, по нашим данным, инфильтративные формы эндометриоза с сопутствующей спаечной болезнью органов малого таза приходились на возраст пациенток старше 38 лет. Здесь задержка диагностики для пациенток с инфильтративными формами заболевания составила 140,1 лет по сравнению с «малыми» формами100,1 лет (p0,05). Аналогичные данные получены в исследовании Matsuzaki et al., (2006), проведенном с включением 95 пациенток с инфильтративными формами, задержка диагностики в котором составила 14,4+-5,7 лет. Результаты представлены на рис.2 Рис.2 Задержка установления диагноза при малых и инфильтративных формах эндометриоза (р≤0,05). Наши данные также согласуются с данными исследования GSWH, 2011, в котором задержка диагностики составила в среднем 8 (7,5-9,0) (р=0,001) лет с момента появления первых симптомов до их манифестации и окончательной постановки диагноза (Nnoaham et al., Hummelshoj, 2011). Кроме того, по данным 17 17 Koninckx Ph. еt al., 1991, инфильтративные формы эндометриоза с глубиной инвазии более 5 мм в возрасте 20-25 лет диагностируются только в 14,5% случаев, а в возрасте от 41 до 45 лет уже в 41,7%. На основании наших данных и указанных исследований, можно предположить, что с возрастом и течением времени происходит прогрессирование и распространение заболевания до тяжелых форм. Результаты лечения Все 280 пациенток с эндометриозом были оперированы в 100% случаев с использованием лапароскопического доступа. По поводу НГЭ женщины были оперированы в объеме цистэктомии в 95% случаев, и в 5% в объеме аднексэктомии. Во всех случаях проводилась коагуляция и иссечение очагов эндометриоза. Для оценки интенсивности болевого синдрома пациенткам предлагалось использовать Визуальную Аналоговую Шкалу (ВАШ) до начала лечения, через 3 месяца и через 6 месяцев от начала лечения. Каждая пациентка отмечала по визуальной аналоговой шкале отдельно следующие параметры: тяжесть дисменореи, диспареунии и интенсивность хронической тазовой боли. 60 57,6357,2 50 40,2 40 28,2 30 30,2 27,1 аГрГ ДГ 20 10 0 До лечения 3 месяца 6 месяцев Рис. 3. Динамика выраженности диспареунии (по ВАШ) Динамика выраженности диспареунии и хронической тазовой боли в процессе лечения представлены на рис.3 и рис.4 18 18 40 40 38 35 30 30 27 27 26 25 аГрГ 20 ДГ 15 10 5 0 До лечения 3 месяца 6 месяцев Рис. 4 Динамика параметра «хроническая тазовая боль» в процессе лечения (по ВАШ) До начала лечения пациентки имели следующие оценки болевого синдрома по параметру диспареуния (по ВАШ)(рис. 3) 1а группа-57,6 ± 1,2, 1в группа 57,2 ± 1,2. Измерения болевого синдрома исходно были сопоставимы для женщин, получающих аГрГ и ДГ. Средние измерения к концу лечения в группе, получавшей а-ГнРГ составили -30,2 ± 3,6 в группе ДГ составили- 27, 2 ± 4,2. Отмечено достоверное снижение болевых ощущений (р< 0,05) в результате лечения у пациенток обеих подгрупп . Анализ результатов наблюдения за 2 подгруппами с наличием болевого синдрома, 1А подгруппой, получавшей лейпрорелина ацетат, и 1Б подгруппой, получавшей диеногест в послеоперационном периоде в течение 6 месяцев, показал, что такие параметры боли, как диспареуния и хронические циклические тазовые боли достоверно снижаются к 3-му мес и сохраняется этот эффект весь период лечения. (рис .3) ( рис.4) Среднее значение ВАШ по оценке параметра «хроническая тазовая боль» при лечении диеногестом снижалось через 6 месяцев от исходного уровня в 1,4 раза, параметра «диспареуния» в 1,9 раз, выраженности дисменореи после восстановления менструального цикла в 2,3 раза. 19 19 Побочными эффектами при лечении лейпрорелином были : приливы жара (до 20 раз в день)- в 89.5 %, снижение либидо – в 60.5%, сухость слизистой оболочки влагалища-52%, повышенная эмоциональная лабильность и раздражительность- в 52,6%. Из них наиболее частых побочных эффектов при лечении диеногестом в 31.6 % были метроррагии (включая скудные выделения), наблюдавшиеся чаще в первые месяцы приема ДГ. Головную боль впервые отметили 13.2% женщин, повышенную эмоциональную лабильность 10.5%, снижение либидо -23.6%. Клиническая эффективность лечения проявлялась регрессом тазовых болей в процессе лечения в обеих подгруппах сопоставимо (рис. 4), рецидивы исходного уровня болевых ощущений не были зафиксированы в процессе лечения пациентками обеих групп в течение 6 месяцев наблюдения. Из наших 38 пациенток в обеих подгруппах 18,7% предьявляли жалобы на бесплодие и планировали деторождение сразу после отмены препаратов. У 5% женщин в 1а подгруппе и 6% женщин в 1в подгруппе наступила самопроизвольная беременность. С целью оценки параметров качества жизни пациентки, заполняли разработанный в ходе исследования опросник «Профиль здоровья больных с эндометриозом». К моменту окончания лечения отмечено достоверное улучшение практически по всем категориям КЖ у пациенток обеих подгрупп. (рис.5) При применении комбинированной терапии с использованием лейпрорелина и диеногеста сопоставимо улучшились такие параметры качества жизни как « болевой синдром» в 2,3 раза, « эмоциональное состояние» в 1,6 раз, « социальное функционирование» в 1,4 раза, « половая жизнь» в 1,9 раз. Параметры КЖ у пациенток в группе с болевым синдромом (1А и 1Б подгруппах) приблизились к показателям группы без болевого синдрома (2 группе). Кроме того, в подгруппах с болевым синдромом (1А и 1Б подгруппы) параметры качества жизни улучшились достоверно и сопоставимо независимо от результатов лечения бесплодия. (р≤0,05) Динамика показателей КЖ после комплексного лечения для пациенток с 20 20 эндометриозом до и после лечения представлена на рис. 5. Рис 5. Динамика показателей КЖ по данным опросника. Схожие данные о негативном влиянии симптомов эндометриоза на качество жизни женщин и улучшение параметров в социальном и психологическом аспектах после проведения комплексного лечения получены и в других исследованиях (Jones J., 2002, Cosson M., 2002, Strowitski T., 2010). Клиническая эффективность лечения в нашем исследовании была оценена по уровню регресса болевого синдрома, наличию рецидивов болевого синдрома и достижения желаемой беременности у пациенток с бесплодием. Полученные данные показывают, что к концу лечения интенсивность болей достоверно уменьшалась у пациенток обеих групп в равной степени ( р < 0,05 ). Различий по данному показателю выявлено не было. В группе с лечением а ГнРг отмечались значительно более выраженные побочные эффекты по сравнению с группой, принимавшей диеногест. Такие же данные получены в исследованиях Harada T. et al., (2007) , Cosson M. et al., (2002), Strowitzki Т. (2010). Диеногест является для нашей страны новым лечебным средством специально для лечения эндометриоза, 21 что диктует необходимость изучения 21 действия препарата в популяции российских женщин. По рекомендациям SOGC Clinical Practice Guideline (2008 г.), а также последнего консенсуса по ведению пациенток с эндометриозом (МОНПЕЛЬЕ, 2011) пероральная монотерапия прогестинами относится к терапии 1-линии. Наше исследование показало, что результаты лечения диеногестом и лейпрорелином с позиций разрешения тазовых болей и улучшения показателей качества жизни сопоставимы. Однако переносимость диеногеста была достоверно лучше по сравнению с таковой при использовании лейпрорелина в связи с немногочисленными побочными эффектами и лучшей переносимостью диеногеста. Наше исследование показало высокую эффективность терапии диеногестом у женщин с болевым синдромом, немногочисленные побочные действия, что способствует выбору оптимального лечения эндометриоза. Исследование уровня маркера пролиферации Ki-67. С целью оценки качественных особенностей эндометрия при эндометриозе, а также патогенетического обоснования использования в качестве адъювантной гормональной терапии препарата диеногест, у 18 пациенток в группе с болевым синдромом был исследован уровень экспрессии главного маркера пролиферации Ki-67 в эутопическом эндометрии путем pipell-биопсии до- и после лечения. Как эпителий, так и строма эутопического эндометрия значимо отличается от показателей экспрессии маркера пролиферации условно здоровых женщин (р≤0,05). В эутопическом эпителии-0,61 (группа сравнения - 0,37), в эутопической строме0,96 (группа сравненеия - 0,7) (р≤0,05). Эти показатели подтверждают данные об особенностях эутопического эндометрия при эндометриозе в отличие от эндометрия у пациенток без эндометриоза. Так, Bulun (2001), Унанян А.Л. и др (2007), Сонова М.М. и др. (2009), показали, что в эутопическом эндометриии при эндометриозе имеются молекулярно-биологические особенности, способствующие формированию эктопического очага при менструальном рефлюксе. Полученные нами данные повышенной экспрессии 22 Ki-67 показывают, что повышенная 22 пролиферация даже при нормальных показателях гормонального статуса в системном кровотоке, не позволяют пройти эндометрию полноценные секреторные преобразования. И при менструальном рефлюксе такой эндометрий будет обладать особыми свойствами, определяющими способность для для выживания и пролиферации. Рис.6 Экспрессия Ki-67 до- и после 6 месяцев лечения диеногестом (р < 0,05) К 6 месяцу лечения диеногестом уровень экспрессии Ki-67 достоверно снизился до уровня группы сравнения (р < 0,05) (рис.6) Снижение уровня экспрессии Ki-67 до уровня показателей группы сравнения, что показывает способность эндометрия под воздействием прогестагена перестраиваться. Снижение этого маркера показывает прямой ингибирующий эффект на пролиферацию эндометрия, что препятствует клеткам эндометрия выживать в условиях менструального рефлюкса. Таким образом, диеногест обладает антипролиферативной активностью и включение его в терапию эндометриоза является патогенетически обоснованным. 23 23 Выводы 1. У женщин с эндометриозом отмечены статистически значимо сниженные показатели качества жизни. При этом у женщин в группе с болевым синдромом отмечались достоверно более низкие показатели качества жизни по сравнению с группой без болевого синдрома по следующим категориям: «боль», «жизненная активность», «эмоциональное состояние», « социальное функционирование», “самооценка», « трудовая жизнь», «отношения с детьми», «половая жизнь». Проведенный корреляционный анализ показал наличие значимой прямой корреляции между выраженностью болевого синдрома и параметром «жизненная активность (r=0,64), параметром «трудовая жизнь» (r=0,64) параметром «половая жизнь» (r=0,47). 2. У больных с наружным генитальным эндометриозом прослеживается тенденция к изменению социальной роли женщины с позиций семьи. В группу риска по развитию заболевания могут попасть женщины, имеющие раннее менархе, короткий менструальный менструации, поздно цикл, обильные длительные и/или болезненные реализовывающие репродуктивную функцию, имеющие малое количество родов, прерывание беременности, короткий период лактации. 3. Особенностями социального статуса больных НГЭ является проживание в мегаполисе, наличие высшего образования (85%), высокий процент работающих женщин (95%) , имеющих проблемы с трудоспособностью, наличие семейного положения только в 35% случаев, чаще с одним ребенком, имеющие средний или низкий уровень дохода. 4. Отмечается «катастрофическая задержка» с постановкой диагноза эндометриоза у обследованной категории женщин, которая составила, в среднем, 10 лет у пациенток 1-2ст заболевания, и 14 лет- у пациенток с 3-4 ст заболевания. 5. При применении комбинированной терапии с использованием лейпрорелина и диеногеста сопоставимо улучшаются такие параметры качества жизни как «болевой синдром» в 2,3 раза, «эмоциональное состояние» в 1,6 раз, «социальное функционирование» в 1,4 раза, «половая жизнь» в 1,9 раз. Включение диеногеста в 24 24 состав комплексной терапии эндометриоза патогенетически обосновано в связи с выраженным антипролиферативным действием препарата, подтвержденным на основании исследования маркера пролиферации ki-67 до и после лечения. Практические рекомендации 1. С целью предупреждения задержки диагностики и серьезных последствий эндометриоза при наличии « семейного анамнеза» заболевания , первичной тяжелой дисменореи, тенденции к поздней и минимальной реализации репродуктивной функции, врачам акушерам-гинекологам целесообразно формировать группу риска по развитию эндометриоза. 2. В алгоритм ведения женщин с наружным генитальным эндометриозом целесообразно включить исследование качества жизни с помощью разработанного опросника «Профиль здоровья больных эндометриозом», а также использование визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) при оценке болевого синдрома как простого и объективного критерия оценки боли в клинической практике. 3. С целью профилактики рецидивов и улучшения качества жизни целесообразно проводить комплексное лечение, включающее хирургическое вмешательство с последующей гормональной терапией с включением препарата диеногест наряду с аналогами Гн-Рг. 25 25 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Адамян Л.В., Сонова М.М., Тихонова Е.С., Зимина Э.В., Антонова С.О. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции.-2011.-№6.-С78-81. 2. Сонова М.М., Л.Ф. Диденко, С.О. Антонова, Е.С. Тихонова, К.Н. Арсланян. Участие макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2011.-С.152-153. 3. Сонова М.М., Тихонова Е.С., Логинова О.Н., К.Н. Арсланян, Антонова С.О. Медико-социальные аспекты эндометриоза. //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2011.-С.153-154. 4. Сонова М.М., Тихонова Е.С., Антонова С.О. Исследование качества жизни больных эндометриозом. Материалы XII Всероссийского научного форума “Мать и дитя”. –М., 2011.-С.421. 5. Сонова М.М., Арсланян К.Н., Диденко Л.Ф., Антонова С.О., Тихонова Е.С., Осипова А.А. Участие макрофагов в патогенезе генитального эндометриоза. Материалы XII Всероссийского научного форума “Мать и дитя”. –М., 2011.-С.421. 6. Сонова М.М., Антонова С.О., Тихонова Е.С. Клиническое значение растворимой формы молекулы межклеточной адгезии-1 в развитии и прогрессировании наружного генитального эндометриоза.//Российский вестник акушера-гинеколога.- 2012.-№1.–С.31-34. 7. Сонова М.М., Яроцкая Е.Л., Арсланян К.Н., Тихонова Е.С., Антонова С.О. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы VI международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2012.-С.195. 8. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сереженков В.А., Сонова М.М ,Тихонова Е.С., Ласкевич А.В, Шамугия Н.М., Ванин А.Ф. Изменения структуры активного центра лактоферрина из перитонеальной жидкости у больных генитальным эндометриозом //Проблемы репродукции.- М., 2012., №3 -С.7-10. 9. Адамян Л.В., Сонова М.М, Логинова О.Н., Тихонова Е.С., Яроцкая Е.Л., Зимина Э.В, Мурдалова З.Х., Шамугия Н.М., Ласкевич А.В. Сравнительный анализ эффективности диеногеста и лейпрорелина в комплексном лечении генитального эндометриоза. // Проблемы репродукции.-2013.- № 4.-С.33-37. 26 26
