Доброхотова Т.А., Зайцев О.С., Гогитидзе Н.В. Практические рекомендации по применению нейромидина в лечении больных с черепномозговой травмой. - 3-е изд., уточненное и исправленное. - Москва. - 2008. Для современной нейротравматологии с ее тенденцией к утяжелению черепно-мозговых травм (ЧМТ), сопровождающихся все более длительной комой и грубыми посткоматозными психическими нарушениями, возрастающее значение приобретают поиск и создание новых лекарственных препаратов, способствующих ускорению выхода из комы и последующего возобновления психической деятельности больных. Одним из таких средств является ипидакрин (амиридин, нейромидин) синтезированный в Государственном институте азотной промышленности и разрешенный к применению Фармкомитетом МЗ СССР 27 января 1983 года. В настоящее время этот препарат выпускается АО «Олайнфарм» (Латвия) под торговым названием нейромидин. Данные рекомендации составлены на основании многолетнего многоэтапного клинического испытания и использования этого препарата в Институте нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко РАМН у пострадавших в разных периодах ЧМТ различной (преимущественно - тяжелой) степени тяжести. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Нейромидин является холиномиметическим препаратом. Пред­ставляет собой обратимый ингибитор холинэстеразы и непосредственный стимулятор проведения возбуждения в нервных волокнах и синаптической передачи в нервно-мышечных окончаниях. Последнее его свойство определяется блокадой калиевых каналов возбудимых мембран. Нейромидин в лечении ЧМТ 3 ОСОБЕННОСТИ ПСИХОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ Обобщение данных об изменениях психического и общего состояния больных за период лечения нейромидином позволяет считать присущими этому препарату излагаемые ниже терапевтические свойства. 1. Ноотропное действие Выражается в появлении и последующем нарастании общей эффективности психической деятельности. На фоне приема препарата суждения больных становятся более распространенными и целенаправленными. Появляются и становятся все более устойчивыми критика к имеющимся дефектам, сообразительность, внимание, речь, праксис, гнозис. Регрессируют нарушения мышления и интеллекта, а также агнозии, апраксии, афазии. 2. Мнемотропное действие Состоит в восстановлении, улучшении памяти, обучаемости. В частности, облегчаются воспроизведение упроченных знаний и запоминание текущих событий, возрастает объем слухоречевой памяти, увеличивается ее прочность, значительно возрастает объем зрительной памяти. Соответственно этому регрессируют синдромы, включающие в себя в качестве основного или частного симптома нарушение памяти - корсаковский синдром, дисмнестические нарушения, амнестические западения в речи. 3. Психостимулирующее действие Заключается в ускорении темпа, глобальной активизации всех сторон психической деятельности. В рамках этого действия регрессируют аспонтанность, бедность побуждений, апатия, психомоторная заторможенность. Психостимулирующее действие может проявляться и в повышении уровня бодрствования, удлинении периодов активного состояния больных. Это способствует прояснению сознания. В частности, после комы появляются элементы сознания, затем психическое состояние переходит на все более высокие ступени восстановления, и, наконец, возобновляются все клинические признаки ясного сознания с возвращением всех видов ориентировки. 4 Нейромидин в лечении ЧМТ 4. Антиастеническое действие Проявляется в повышении работоспособности, удлинении периодов эффективной психической деятельности. Уменьшаются слабость, вялость, истощаемость, психическая и физическая утомляемость. 5. Антидепрессивное действие Выражается в улучшении настроения и самочувствия, уменьшении подавленности, безрадостности. Положительной клинической динамике сопутствуют изменения в сторону нормализации электрической активности мозга, свидетельствующие о появлении связей внутри полушарий и между ними и об усилении их эффективности, а также о перераспределении суммарного кровенаполнения, бывшего сниженным ко времени начала лечения. Эти эффекты более отчетливы в пораженном полушарии. Отмеченные выше изменения в электрофизиологических исследованиях наступают быстрее, более выражены и отчетливы у больных с преимущественным поражением левого полушария мозга. Нормализация нейрофизиологических данных в конце курса терапии часто наступает после непродолжительного усугубления наблюдавшихся до начала лечения нарушений. Это некоторое нарастание дезорганизации биоэлектрической активности при преимущественном поражении левого полушария отмечается, как правило, на 5-8-ой день, а правого - на 18-20-ый день лечения. МЕТОДИКА ТЕРАПИИ Нейромидин используется в ампулах по 1 мл 0,5% и 1,5% раствора, содержащие соответственно 5 и 15 мг препарата и в таблетках по 20 мг. Препарат вводится соответственно внутримышечно (ампулы) или per os (таблетки) однократно или в два приема утром и днем. Нейромидин в лечении ЧМТ 5 Начальная доза составляет от 5 мг (раствор) до 20 мг (таблетки) в сутки, затем она постепенно повышается с учетом переносимости до появления признаков улучшения состояния (чаще всего до 20-100 мг, в среднем до 40-60 мг), далее лечение продолжается в этой дозе в течение 20-40 дней при средне-тяжелой и легкой и 3060 дней - при тяжелой ЧМТ. Повторный курс лечения нейромидином проводится через 3-6 месяцев после первого, если остаются нарушения психической деятельности и был достигнут положительный эффект от первого курса. В случае снижения порога судорожной активности, даже при отсутствии эпилептических припадков, желательно сочетание нейромидина с противоэпилептическими препаратами (карбамазепин от 0,2, или вальпроаты от 0,3 на ночь). При признаках нарушения церебрального кровообращения к лечению могут подключаться и вазоактивные препараты (ницерголин, кавинтон, циннаризин или танакан). КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Нейромидин показан для лечения больных с ЧМТ, обнаруживающих грубые психопатологические, нейропсихологические и неврологические нарушения. Он может использоваться в остром периоде ЧМТ как компонент комбинированного лечения, а в периоде отдаленных последствий - в виде монотерапии. Применение нейромидина целесообразно: 1) На разных стадиях восстановления сознания после комы Применение нейромидина способствует переходу на более высокую, чем до него, ступень восстановления сознания (см. приложение 1). Удлиняются периоды бодрствования больных. Они все дольше находятся в активном бодрствующем состоянии. Во время лечения нейромидином нередко отмечается появление первых фиксации взора и слежения, понимания обращенной речи и собственной речевой активности. Реже по6 Нейромидин в лечении ЧМТ являются первые более или менее дифференцированные эмоциональные реакции и ориентировка больного в самом себе, окружающих лицах, месте и времени. 2) При корсаковском синдроме Прием нейромидина в большинстве случаев способствует ускорению регресса нарушений, составляющих этот синдром. Наиболее эффективным оказывается нейромидин в лечении больных с сочетанием корсаковского синдрома и аспонтанности. У них появляются отсутствующие ранее страдальческие переживания, обеспокоенность собственным состоянием и перспективами, постепенно очерчиваются элементы критического отношения к своей несостоятельности. Крайне редко при лечении больных с корсаковским синдромом отмечается ухудшение в виде нарастания продуктивной симптоматики - конфабуляций, речевого и психомоторного возбуждения. Эти нежелательные явления быстро проходят при уменьшении дозы препарата. 3) При дисмнестических синдромах На фоне лечения нейромидином у больных с этими синдромами улучшаются воспоминание упроченных знаний, запоминание текущих событий; возрастает объем и прочность слухоречевой памяти. Часто возрастает объем и зрительной памяти, но прочность ее изменяется незначительно. 4) При когнитивных нарушениях Наиболее отчетливо влияние нейромидина на уменьшение апрактических расстройств (см.рисунок 1). В этом действии он превосходит другие известные нейрометаболические препараты (в частности, пирацетам и бемитил). Значимый эффект отмечен при различных видах афазий, а также при оптикопространственных нарушениях и расстройствах конструктивной деятельности (обнаруживаемых в пробах Хеда, счетных операциях, самостоятельном рисунке и копировании сложных фигур, конструктивных тестах). Нейромидин в лечении ЧМТ 7 Рисунок 1. Динамика нейропсихологических синдромов на фоне лечения нейромидином в сравнении с контрольной группой (по Н.В.Гогитидзе, 1990). Благоприятное влияние препарата сказывается в регрессе зрительных и слуховых агностических расстройств. Под влиянием нейромидина быстрее регрессируют когнитивные нарушения, зависимые от повреждения левого полушария мозга, и медленнее - нейропсихологические симптомы, возникающие из-за повреждения правого полушария мозга. 5) При астеническом синдроме Высоко вероятен положительный эффект нейромидина при глубокой астении. Лучше регрессирует астенический синдром с 8 Нейромидин в лечении ЧМТ гипостезией, хуже - с гиперестезией. При последней возможно нарастание раздражительности, требующей подключения транквилизаторов (например, мезапама 10-15 мг в сутки, алпразолама 0,5-2 мг в сутки, диазепама 5-20 мг в сутки). 6) При эмоционально-личностных нарушениях При лечении нейромидином из этих нарушений наиболее подвержены регрессу аспонтанность и безразличие. При состояниях с депрессивным аффектом нейромидин может использоваться только как дополнительное к антидепрессантам (гетероциклическим или серотонинэргическим) средство. Под влиянием нейромидина лучше регрессирует апатический вариант депрессии. Может быть усиление тревожно-депрессивных состояний, беспокойства, а также появление страдальческих переживаний как проявление начальных этапов дифференцировки эмоциональных реакций. Возможные сочетания нейромидина с другими используемыми в нейротравматологической клинике средствами: 1)благоприятно сочетание с другими нейрометаболическими (пирацетам, пантогам, фенибут, церебролизин, кортексин, семакс); цереброваскулярными (ницерголин, кавинтон, циннаризин, танакан) и противосудорожными (карбамазепины, вальпроаты) препаратами; 2)возможно сочетание с транквилизаторами (диазепам, мезапам, алпразолам, феназепам, клоназепам) у больных с тревогой, раздражительностью; 3)нежелательно сочетание с трициклическими антидепрессантами из-за взаимного ослабления действия, допустимо - с гетероциклическими (мапротилин, пирлиндол) и серотонинэргическими (пароксетин, циталопрам, флувоксамин); 4)неблагоприятно сочетание с классическими нейролептиками (галоперидол, трифлуоперазин) из-за повышенного риска побочных экстрапирамидных эффектов, допустимо - с атипичными (клозапин, кветиапин). Нейромидин в лечении ЧМТ 9 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ Ухудшение психического состояния встречается редко. Выражается оно в усилении продуктивных психических расстройств. Могут появляться (или усугубляться) психомоторное возбуждение, дисфоричность, тревожность, гипомания, бессоница. Появления бредовых и галлюцинаторных расстройств на фоне терапии нейромидином (в отличие от лечения многими другими нейрометаболическими средствами) как правило не отмечается. Незначительно нарастает вероятность появления эпилептических припадков (более часто - в наблюдениях с изначальной пароксизмальной активностью в ЭЭГ, без профилактического подключения антиконвульсантов). На фоне лечения нейромидином регрессируют неврологические (двигательные и чувствительные) нарушения. Однако, в единичных наблюдениях нарастает патологически повышенный мышечный тонус, появляются гиперкинезы, гиперпатические явления. Из соматических побочных эффектов наиболее вероятно усиление моторики желудочно-кишечного тракта, гиперсаливация. Описываемые другими исследователями тошнота, брадикардия, головокружение крайне редки. Вестибулярные расстройства на фоне лечения нейромидином как правило не только не усугубляются, но обнаруживают тенденцию к регрессу. Отдельные наблюдения показывают отсутствие побочных эффектов (при значимых положительных изменениях в состоянии) у пострадавших не только в пожилом и старческом (свыше 60 лет), но и детском (до 15 лет) возрастах. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Абсолютным противопоказанием к применению нейромидина является наличие эпилептических припадков, относительным повышенный мышечный тонус, гиперкинезы подкоркового генеза, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. 10 Нейромидин в лечении ЧМТ Приложение 1. Стадии восстановления психической деятельности после длительной комы (Доброхотова Т.А. и соавт., 1985, Зайцев О.С., 1993) Стадия 0 I II III IV V VI VII VIII IX X Симптомы восстановления, характеризующие начало стадии Отсутствуют Открывание глаз Фиксация взора и слежение Дифференцированные эмоциональные реакции Понимание речи Попытки к речи Ответы на вопросы Ориентировка в окружающем Эффективность познавательных процессов Адекватность эмоцио­ нально-личностных реакций Преморбидная психическая адаптация Этапные синдромы Баллы по ШКГ 3-7 7-9 Кома Вегетативное состояние Акинетический мутизм без 7-10 эмоциональных реакций Акинетический мутизм с 7-10 эмоциональными реакциями Мутизм с пониманием речи 11 Дезинтеграция (реинтеграция) речи 12-13 Амнестическая спутанность 14 Интеллектуально-мнестическая 15 недостаточность Психопатоподобный синдром 15 Неврозоподобный синдром 15 Преморбидный уровень психического здоровья 15 ШКАЛА КОМЫ ГЛАЗГО Нейромидин в лечении ЧМТ 11 Приложение 2. Официальная инструкция по медицинскому применению препарата нейромидин Н ЕЙРОМИДИН ® ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА: Международное и химическое название: Ipidakrin (амиридин) 9-амино-2, 3, 5, 6, 7, 8-гексагидро- 1Н- циклопентана (b) хинолина гидрохлорида моногидрат; Состав: 1 мл 0,5% раствора для инъекций содержит 5 мг ипидакрина; 1 мл 1,5% раствора для инъекций содержит 15 мг ипидакрина; вспомогательльные вещества: кислота хлористоводородная, вода для инъекций. 1 таблетка содержит 20 мг ипидакрина; вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, кальция стеарат. Форма выпуска и упаковка: 0,5% или 1,5% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, в упаковке 10 ампул. Таблетки 50 штук в упаковке. Фармакотерапевтическая группа: блокатор калиевой проницаемости мембраны, ингибитор холинэстеразы, стимулятор нервно-мышечной проводимости. Код АТС N 07 АА. Фармакологические свойства: В основе спектра фармакологической активности Нейроми­дина® лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов - блокада калиевой проницаемости мембраны и обратимое ингибирование холинэстеразы, действие которых приводит к непосредственному стимулирующему влиянию на проведение импульса в нервно-мышечном синапсе и в ЦНС. При этом решающую роль играет блокада калиевой проницаемости мембраны, которая приводит к продлению фазы реполяризации потенциала действия мембраны и повышению активности пресинаптического аксона. Это сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинапти12 Нейромидин в лечении ЧМТ ческую терминаль, и как следствие, усилением выброса медиатора в синаптическую щель во всех синапсах. Повышение концентрации медиатора в синаптической щели способствует усилению стимуляции постсинаптической клетки вследствие медиатор-рецепторного взаимодействия (сокращение, проведение возбуждения). В холинергических синапсах ингибирование холинэстеразы вызывает еще большее накопление нейромедиатора в синаптической щели и усиление функциональной активности постсинаптической клетки (сокращение, проведение возбуждения). Таким образом, Нейромидин® действует на все звенья в цепи процессов, обеспечивающих проведение возбуждения. Нейромидин® усиливает действие на гладкие мышцы не только ацетилхолина, но и адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина. Нейромидин® также блокирует натриевую проницаемость мембраны, однако существенно слабее чем калиевую. С этим эффектом частично связаны его слабые седативные и анальгетические свойства. Нейромидин® обладает следующими фармакологическими эффектами: • восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу; • восстанавливает проведение импульса в периферической нервной системе, нарушенного вследствие воздействия различных факторов, таких как травма, воспаление, воздействие местных анестетиков, некоторых антибиотиков, калия хлорида, токсинов и других факторов; • увеличивает сократимость гладкомышечных органов под влиянием всех агонистов, за исключением калия хлорида; • специфически умеренно стимулирует ЦНС с отдельными проявлениями седативного эффекта; • улучшает память и способность к обучению; • оказывает анальгетический эффект; • оказывает антиаритмический эффект. Нейромидин в лечении ЧМТ 13 Фармакокинетика: Препарат быстро всасывается. Максимальную концентрацию в крови после п/к или в/м введения отмечают через 25-30 мин. При приеме внутрь максимальная концентрация отмечается через час после приема. Из крови Нейромидин быстро поступает в ткани и в стадии стабилизации в сыворотке крови обнаруживается только 2% препарата. Период полураспада в фазе - 40 минут. Приблизительно 40-50% Нейромидина® связывается с белками. Элиминация Нейромидина® из организма осуществляется за счет объединения почечных и внепочечных механизмов (биотрансформация, экскреция с желчью), при этом преобладает выведение с мочой. 34,8% Нейромидина® выделяется в неизмененном виде. Это свидетельствует о быстром метаболизме Нейромидина® в организме. Показания к применению: Нейромидин® применяют при следующих заболеваниях: •поражение периферической нервной системы - нейропатии, невриты, полиневриты и полинейропатии, миелополирадикулоневриты; •бульбарные параличи и парезы; •нарушения памяти различного генеза (болезнь Альцгеймера, другие формы слабоумия позднего возраста), церебральная дисфункция у детей с затруднением обучения; •при поражениях ЦНС травматического, сосудистого и другого генеза, сопровождающихся нарушением памяти, праксиса, внимания, двигательных функций; •миастения и различные миастенические синдромы; •в комплексной терапии рассеянного склероза и других форм демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Способ применения и дозы 0,5% и 1,5% растворы для инъекций вводят п/к или в/м. Дозы и длительность лечения определяют индивидуально в зависи14 Нейромидин в лечении ЧМТ мости от степени и тяжести заболевания. Таблетки принимают внутрь. Заболевания периферической нервной системы, синдром миастении: п/к или в/м вводят 1 мл 0,5% или 1,5% (5-15 мг) раствора 1 -2 раза в день. Курс лечения - один-два месяца. При необходимости курс лечения можно повторить несколько раз с перерывом между курсами в 1 -2 месяца. Для купирования миастенических кризов и проведения кратковременных курсов лечения, больных с тяжелыми нарушениями нервномышечной передачи вводят 1,5% раствор по 1 -2 мл 2 раза в день, затем лечение продолжают Нейромидином® по 20 мг перорально. Разовая доза может быть повышена до 200 мг в сутки (1-2 таблетки 5-6 раз в день). Лечение курсовое, чередуя с классическими антихолинэстеразными препаратами. При острых мононевритах назначают по 1 мл 0,5% раствора 1-2 раза в день в сочетании с противовоспалительными и противо­ отечными средствами. Курс лечения 10-15 дней. При хронических невритах и отсутствии полного терапевтического эффекта от всех видов предшествующей терапии, Нейромидин® назначают по 2 мл 0,5% раствора 1 -2 раза в день или в таблетках по 20 мг 2-3 раза в день. Курс лечения 20-30 дней. При необходимости курс лечения повторяют 2-3 раза с интервалом 2-4 недели до достижения максимального эффекта. При миелополирадикулоневритах с парезами всех конечностей и длительным болевым синдромом назначают по 15-20 мг в инъекциях или внутрь 2-3 раза в день в течение 30-40 дней, курс лечения повторяют многократно с перерывом 1 -2 месяца. При рассеянном склерозе, боковом амиотрофическом склерозе, сирингомиелии и других заболеваниях этой группы назначают по 20 мг 3-5 раз в день в течение 60 дней 2-3 раза в год. При болезни Альцгеймера и других формах слабоумия лечение начинают с 10 мг 2 раза в день с постепенным повышением дозы на 40 мг в течение недели до 120-200 мг в день, длительность лечения Нейромидин в лечении ЧМТ 15 от 4 месяцев до 1 года. Возможна курсовая терапия в течение 4-5 месяцев с перерывом 1 -2 месяца. Детям с задержкой умственного развития Нейромидин® назначают от 5-10 мг 3 раза в день до 60-100 мг в день. При черепно-мозговой травме в остром периоде через 3-5 дней от момента травмы по 1 -2 мл 0,5% раствора 1 -2 раза в день, через 5-6 дней доза может быть увеличена до 30-45 мг -1 мл 1,5% раствора 1-3 раза в день. В отдельных случаях при большой тяжести нарушений возможно в/в введение на 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе хлорида натрия. Длительность курса устанавливается индивидуально и чаще варьирует в пределах 30-40 дней. В отдаленных периодах ЧМТ для восстановления памяти, праксиса, внимания, речи, для уменьшения двигательных расстройств, повышения общей работоспособности по 20 мг 2-3 раза вдень, при недостаточном эффекте дозу можно увеличивать до 120-160 мг в день. Длительность курса 30-40 дней, по 4 курса в год с интервалом в 2 месяца. В острых стадиях нарушения мозгового кровообращения по 1 -2 мл 0,5% раствора 2-3 раза в день, в комплексе с другими препаратами при затяжном коматозном состоянии, при наличии бульбарных расстройств для быстрого регресса афатических, апрактических и амнестических проявлений. В подостром периоде - курс инъекций по 1-2 мл 0,5% раствора 2 раза в день длительностью 30-40 дней. В отдаленных периодах по 60-120 мг курсом 40-60 дней с повторением через 1-2 месяца. Для стимуляции родовой деятельности назначают по 20 мг 1 -3 раза с часовым интервалом. При первичной и вторичной слабости родовой деятельности - по 2 мл 0,5% раствора 1 -3 раза с интервалом в один час. Для лечения и профилактики атонии кишечника назначают по 10-20 мг 2-3 раза в день в течение 1 -3 недель. 16 Нейромидин в лечении ЧМТ Побочные действия: Нейромидин® переносится хорошо. При применении Нейро­ мидина® возможны побочные действия, связанные с возбуждением М-холинорецепторов: гиперсаливация, брадикардия, головокружение, тошнота, рвота, кожно-аллергические реакции (зуд, сыпь). Перечисленные явления возникают редко, легко выражены и не требуют отмены препарата. В этих случаях уменьшают дозу или делают короткий (1-2 дня) перерыв в лечении. Гиперсаливацию и брадикардию можно уменьшить холинолитиками. Противопоказания: Повышенная чувствительность к ипидакрину или вспомогательным веществам препарата. Применение Нейромидина® противопоказано при эпилепсии, экстрапирамидных заболеваниях с гиперкинезами, стенокардии, выраженной брадикардии, бронхиальной астме, склонности к вестибулярным расстройствам, при повышенной чувствительности к препарату. Особенности использования: Меры предосторожности. Может обостриться течение бронхиальной астмы, эпилепсии, тиреотоксикоза, язвенной болезни желудка. Осторожность также следует соблюдать при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Применение в период беременности и кормления грудью. При­ менение Нейромидина® увеличивает тонус матки и может вызвать преждевременные роды, поэтому не рекомендуется применять препарат в ранних сроках беременности. В период кормления грудью применение Нейромидина® противопоказано. Особые указания: Нейромидин® может оказывать седативное действие, поэтому следует с осторожностью назначать препарат водителям трансНейромидин в лечении ЧМТ 17 портных средств, а также лицам, чья профессиональная деятельность требует быстроты психомоторных реакций. Токсичность Препарат не обладает тератогенным, эмбриотоксическим, мутагенным и канцерогенным, а также аллергизирующим или иммунотоксическим действием. Препарат не оказывает отрицательного влияния на эндокринную систему. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Действие и побочные эффекты Нейромидина® усиливаются при совместном применении с другими ингибиторами холинэстеразы и М-холиномиметическими средствами. У больных миастенией увеличивается риск развития холинергического кризиса, если применять Нейромидин® одновременно с другими холинергическими средствами. На фоне лечения b-блокаторами применение Нейромидина® может усиливать брадикардию. При одновременном применении с алкоголем возможно усиление неблагоприятных побочных действий. Передозировка При отравлении Нейромидином® или его относительной передозировке используют М-холиноблокаторы: атропина сульфат, циклодол, метацин и др. Условия отпуска: отпускают по рецепту врача. Производитель: АС Олайнский химико-фармацевтический завод «Олайнфарм». 18 Нейромидин в лечении ЧМТ