Новые возможности в лечении пациентов с заболеваниями

P
Лекції, огляди, новини
Новые возможности в лечении пациентов
с заболеваниями периферических артерий:
результаты исследования MI&CI
ВИЛНИС ДЗЕРВЕ, д. мед. н.
/Институт кардиологии Латвийского
университета, Рига/
Резюме
Нові можливості в лікуванні пацієнтів із захворюванням
периферичних артерій: результати дослідження MI&CI
Вілніс Дзерве
В статті описується препарат Мілдронат®, що використовується як універсальний цитопротектор у
складі комплексної терапії стенокардії, інфаркту міокарда, хронічної серцевої недостатності, гострих і
хронічних порушень мозкового кровобігу на прикладі результатів дослідження MI&CI.
Ключові слова: Мілдронат®, цитопротектор, хвороба периферичних артерій
Summary
The New Opportunities for Treatment of Patients with Peripheral Artery Disease:
the Results of Mi&Ci Trial
Vilnis Dzerve
The article covers the issue of therapy by Mildronatum® as a universal remedy with cytoprotective effects
in combined therapy of angina pectoris, myocardial infarction, as well as chronic cardiac insufficiency, acute
and chronic cerebrovascular disorders, based on the results shown in MI&CI trial.
Key words: Mildronatum®, cytoprotective agent, peripheral artery disease
Основные принципы фармакотерапии ишемических состояний тканей (в т.ч. миокарда, скелетных мышц, мозга и т.д.):
1) устранение факторов риска (дислипидемия, сахарный
диабет, гипертензия, курение и т.д.);
2) использование антиагрегантов;
3) применение вазоактивных препаратов, влияющих на тонус
сосудов.
Одним из наиболее распространенных проявлений ишемического состояния тканей является болезнь периферических
артерий (БПА), клинически проявляющаяся перемежающейся
хромотой.
Поскольку в основе патогенеза БПА лежит несоответствие
между поступлением кислорода в мышцы нижних конечностей и
его потреблением, все больше внимания уделяется развитию
концепции метаболической цитопротекции, основанной на коррекции метаболизма в ишемизированном участке мышц. К группе
лекарственных средств, позволяющих влиять на метаболизм тканей, относится Милдронат® («Гриндекс», Латвия).
Милдронат® был синтезирован в Латвийском институте органического синтеза и зарегистрирован на территории бывшего СССР
во второй половине 1980-х годов. Кроме этого, препарат был запатентован в странах-лидерах международного фармацевтического рынка: Бельгии, Канаде, Великобритании, Японии, США,
Франции, Италии, Германии, Швейцарии. Уже более 20 лет
Милдронат® используется в клинике внутренних болезней как универсальный цитопротектор в составе комплексной терапии стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, а также при умственных и физических перегрузках.
Механизм терапевтического и защитного действия препарата
заключается в обратимом торможении синтеза карнитина, что
способствует ограничению транспорта длинноцепочечных жирных
кислот через мембраны митохондрий, восстановлению транспорта аденозинтрифосфата (АТФ) и предотвращению разрушения
клеток. Кроме того, Милдронат® активирует гликолиз, переключая
метаболизм на более экономный путь использования кислорода
в условиях ишемии. Установлено также положительное влияние
Милдроната® на ускорение биосинтеза оксида азота, который
модулирует тонус кровеносных сосудов, стимулируя эндотелийзависимую вазодилатацию. Следствием улучшения эндотелиальной
функции под влиянием Милдроната® является уменьшение периферической вазоконстрикции, снижение агрегационного потенциала тромбоцитов, улучшение микроциркуляции в тканях.
Цитопротекторные свойства Милдроната® позволяют предположить его клиническую эффективность и в условиях БПА, особенно при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних
конечностей. При этом в начале заболевания имеют место эпизоды ишемии тканей при увеличении потребления кислорода
мышцами во время физической нагрузки (появление перемежающейся хромоты). В далеко зашедших стадиях болезни ишемизация тканей конечностей становится постоянной. Несмотря на
потенциальные индикации применения Милдроната® при облитерирующем атеросклерозе, до сих пор не было достоверных
доказательств влияния Милдроната® на улучшение функций пораженных конечностей.
Этот пробел в спектре клинического применения Милдроната®
был успешно заполнен убедительными доказательствами эффективности и безопасности Милдроната®, полученными в результате
83
proCARDIO
недавно завершившегося рандомизированного двойного слепого
плацебо контролируемого клинического исследования «Милдронат® –
эффективность и безопасность при лечении пациентов c перемежающейся хромотой (claudicatio intermittens) (MI&CI)».
Задачей исследования являлась оценка эффективности и
безопасности лечения Милдронатом® в сочетании со стандартной терапией путем тестирования толерантности к физической
нагрузке у пациентов с перемежающейся хромотой.
Критериями эффективности исследования служили:
1. Изменение абсолютного расстояния перемежающейся
хромоты (ACD), сравнивая ACD до и после 24 недель
двойной слепой терапии.
2. Изменения абсолютного расстояния перемежающейся
хромоты (claudicatio intermittens) (ACD), при сравнении
других визитов с начальным пунктом оценки.
3. Изменение начального расстояния перемежающейся
хромоты (ICD).
4. Безопасность применения.
В исследование были включены 62 мужчины и женщины с БПА
и симптомом перемежающейся хромоты как фактором, лимитирующим физическую нагрузку.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу
Милдроната ® или плацебо во время визита рандомизации
(30 пациентов в группе Милдроната® и 32 пациента в группе плацебо). Исходно пациенты обеих групп были сопоставимы по
демографическим данным, анамнезу болезни, сопутствующей
лекарственной терапии, стажу курения.
Исследования проводились с помощью стандартного оборудования беговой дорожки (тредмил H/P Cosmoss Меркурий мед 4,0) от 4 до 6 часов после приема предыдущей дозы
двойного слепого лекарственного средства. Пациентам следовало ходить по бегущей дорожке до максимального субъективно
порога, который был оценен как ACD. Кроме того, регистрировался показатель ICD – расстояние, пройденное до появления
болей в ногах. Во время теста, а также через 3 и 5 минут после его
окончания, регистрировали ЭКГ и артериальное давление.
Кроме болей в ногах в качестве индикации прекращения
теста нагрузки было принято следующее: сильная одышка, приступ стенокардии, физическое истощение, депрессия сегмента ST более 1 мм на электрокардиограмме, значительные нарушения ритма сердца, а также значительное падение систолического артериального давления (АД).
Исследование продолжалось в течение 33 недель: 5 недель
скрининг и рандомизация, плюс 24 недели рандомизированной
терапии с последующим четырехнедельным периодом после ее
прекращения.
Исследование проводилось в Университетской клинической
больнице им. П. Страдиня и Научно-исследовательском институте кардиологии Латвийского университета (Рига, Латвия).
Критерии эффективности
Показатель ACD (рисунок)
Результаты исследования показали, что среднее значение увеличения ACD уже после 12 недель двойного слепого лечения в
группе Милдроната® было 176,07±154,85 метров, а у пациентов группы плацебо – 67,67±89,69 метров. Различие между группами лечения
было статистически высокодостоверным (р-значение=0,003).
После 24-недельного курса лечения продолжительность
выполнения функциональной нагрузки (ФН) пациентами, прини-
84
№8 (144) / 2010
P
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Рисунок. Изменение ACD в ходе лечения
Рисунок
мающими Милдронат®, увеличилась на 62% (с 371 м до 602 м),
тогда как в группе плацебо – лишь на 34% (с 368 м до 494 м).
Разница продолжительности выполнения ФН на 24-й неделе
между группами терапии составила 22% в пользу группы пациентов, принимающих Милдронат®. Среднее значение прироста
ACD после 24-х недель двойного слепого лечения по сравнению
с началом исследования (визит рандомизации) в группе
Милдроната® составило 231,22±179,02 метров, а в группе плацебо среднее значение увеличения составило 126,67±120,72 метров.
Различие между группами лечения было статистически значимое
(р-значение=0,026) (см. рисунок).
Кроме того, при анализе подгрупп пациентов в зависимости
от возраста было выявлено, что терапия Милдронатом® увеличивала продолжительность выполнения ФН пациентами независимо
от возраста. У 60-летних и более молодых пациентов средний
показатель прироста ACD на 24-й неделе, по сравнению с
исходной был 208,86±156,73 метров в группе Милдроната®, у
пациентов старше 60 лет среднее изменение ACD от исходного
уровня к 24-й неделе было 239,05±189,35 метров. Эти данные
показывают целесообразность применения Милдроната® вне
зависимости от возраста.
Особо следует отметить, что даже через месяц после прекращения лечения данные динамики ACD существенно различались между группами лечения (1 месяц после прекращения
лечения минус 24 недели двойной слепой терапии): в группе
Милдроната® зафиксировано увеличение среднего значения на
19,68 (±85,58) метров, а в группе плацебо – снижение на
31,43 (±79,17) метров. Различие между группами лечения было
статистически значимыми (р-значение=0,032).
Показатель ICD (таблица)
Среднее значение изменений в ICD до и после 12 недель
двойного слепого лечения в группе Милдроната® было 89,26±
105,78 метров, а у пациентов группы плацебо среднее значение
составило 23,03±57,73 метров.
Различие между группами лечения было статистически значимое (р-значение=0,025). Среднее значение прироста ICD
после 24 недель двойного слепого лечения по сравнению с
началом исследования (визит рандомизации) в группе Милдроната® было 123,93 (±114,73) метров, а у пациентов группы плацебо
Лекції, огляди, новини
P
Безопасность и переносимость терапии
Б
Tаблица. Описательная статистика изменений ICD
Δ ICD
Показатель
N
Прирост ICD
после 12
недель
Прирост ICD
после 24
недель
Группы лечения
®
Mилдронат
Плацебо
27
30
Минимум (м)
-56,00
-159,00
Maксимум
(м)
440,00
113,00
Среднее (м)
89,26
23,03
Стандартное
откл. (м)
105,78
57,73
N
27
30
Минимум (м)
0
-106,00
Maксимум
(м)
356,00
187,00
Среднее (м)
123,93
50,30
Стандартное
откл. (м)
114,73
62,56
p-значение
e=0,025
p-значение
e=0,033
среднее значение увеличения составило 50,30 (±62,56) метров.
Различия между группами лечения было статистически значимыми (р-значение=0,033).
Клинико-лабораторная оценка
Чтобы получить представление о динамике лабораторных
значений в течение лечения, т.е. получить возможность судить о
безвредности препарата перед началом и после лечения в обеих
группах, кроме рутинных лабораторных исследований, были определены и сравнены такие биохимические показатели как ферменты аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы,
общий холестерин, холестерин высокой и низкой плотности.
Различия этих показателей между группами лечения как
перед, так и после курса лечения были признаны как незначительные.
С учетом частоты зарегистрированных побочных явлений и
динамики
д
лабораторных показателей, был сделан вывод, что
даже
д
при длительном применении Милдронат® хорошо перен
носится больными. Статистически значимых различий между
гр
группами терапии и плацебо по параметрам безопасности
выявлено
вы
не было. Большинство нежелательных явлений (НЯ),
наблюдаемых
н
в ходе исследования было незначительной (78 НЯ)
или
и умеренной (39 НЯ) интенсивности.
В ходе исследования у 4 пациентов наблюдались нежелательные
н явления, которые были рассмотрены как вероятно связанные
с исследуемым препаратом (с низким уровнем вероятности:
изменение
и
вкуса, акропарестезия, запоры, парестезии стопы).
В общей сложности 14 НЯ были сочтены как возможно связанные
за
с исследуемым препаратом (6 в группе Милдроната®,
8 в группе плацебо), тогда как все другие НЯ были оценены как
вр
вряд ли связанные или не связанные вообще с исследуемым
препаратом.
п
В течение всего исследования не было зафиксировано ни
о
одного
смертельного случая. Таким образом, результаты исслед
дования
MI&CI продемонстрировали, что стандартная терапия в
сочетании с применением Милдроната® повышает толерантность
пациентов к физической нагрузке. Даже при длительном приеме
(до 6 месяцев) Милдронат® обладает высоким профилем безопасности, в том числе у пациентов пожилого возраста.
В целом результаты MI&CI полностью подтверждают репутацию Милдроната® как корректора метаболизма, влияющего на
повышение толерантности к физической нагрузке и улучшающего качество жизни пациентов, который хорошо комбинируется с
другими препаратами для лечения БПА.
Список литературы находится в редакции.
85