007473 - 1 - Изобретение относится к области медицины, а

007473
Изобретение относится к области медицины, а именно к лечению острого некротизирующего панкреатита методом регионарной интраартериальной инфузии в чревный ствол комбинации препаратов,
способных прервать каскад патогенетических реакций и стабилизировать действие уже образовавшихся
эндотоксинов, с тем чтобы удалить или связать последние.
Изобретение также относится к способу профилактики септических осложнений острого некротизирующего панкреатита методом регионарной интраартериальной инфузии в верхнюю брыжеечную артерию комбинации препаратов, способных оказывать профилактическое действие против инфицирования некротизированных тканей поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки.
При остром панкреатите крайне важно быстро и точно оценить степень тяжести состояния пациента
и оптимизировать и скоординировать программы медикаментозного и оперативного лечения. Поскольку
некроз панкреатических и перипанкреатических тканей возникает рано в течение болезни, в первые 1-2
суток, то начинать медикаментозное лечение, в том числе антибиотикотерапию, принято с момента госпитализации больного. Для целей медикаментозного лечения разработано большое количество способов
лечения с использованием различных комплексов препаратов на основе антибиотиков и антиферментных
препаратов.
Известен способ лечения острого панкреатита путем катетеризации чревного ствола с введением
растворов новокаина, гепарина, контрикала, 5-фторурацила, антибиотиков и атропина [Petrov Р., Velkova
K., Zunzov I., Sakakushtv В. Intra-arterial therapy as a treatment method in acute pancreatitis. Khirurgiia
(Sofiia),1998;51(3):14-15.].
Известен способ лечения острого панкреатита путем катетеризации чревных артерий и непрерывной регионарной артериальной инфузии лекарственных растворов ацтипротеазных препаратов в сочетании с антибиотиками [Takeda K., Yamauchi J, Shibuya K. et al. Benefit of continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic in the management of acute necrotizing pancreatitis. Pancreatology
2001; 1: 668 -673.].
Известно использование биоспецифической гемосорбции на Овосорбе в лечении острого панкреатита [Мартов Ю.Б., Кирковский В.В., Мартов В.Ю. Острый деструктивный панкреатит.- М.: Медлит.,
2001. с.49-51.].
Известно использование внутримышечного и внутривенного эмоксипина в комплексном лечении
острого панкреатита в качестве антиоксиданда [Дубинский Н. В. Клинико-патогенетическое обоснование
применения антиоксиданта эмоксипина при остром панкреатите: Автореф. дис. канд. мед. наук:
14.00.27/Укр. ин-т усоверш. врачей. - Харьков, 1991, 24 с].
В тоже время острый некротизирущий панкреатит, как правило, сопровождается септическими осложнениями, что усложняет процесс лечения пациента и приводит к дополнительными рискам. В связи с
этим известны также различные способы профилактики септических осложнений острого панкреатита
путем ранней внутривенной инфузии антибиотиков, внутриартериальной инфузии антибиотиков в зону
некроза поджелудочной железы, селективной деконтаминации кишечника [1, 2, 3, 4, 5, 6].
Все упомянутые выше способы, в основном, предполагают проведение непрерывной инфузии комплекса лекарственных растворов, включающего антибиотики и антиферментные препараты. Однако этих
препаратов, как правило, недостаточно для обеспечения высоко эффективного лечения и, прежде всего,
для профилактики развития септических осложнений.
Общепринятым считается введение тех антибиотиков, которые наряду с широким спектром бактерицидного действия обладают хорошей пенетрацией в поджелудочную железу. Препаратами, отвечающими этим требованиям, являются имипенем, меронем, цефалоспорин III и IV поколения, ципрофлоксацин и т.д. [1, 7]. Введение антибиотиков в чревный ствол предполагает создание высоких местных концентраций в поджелудочной железе и повышение эффективности антибиотикотерапии.
Недостаткам внутривенного введения антибиотиков и внутриартериального в чревный ствол является отсутствие селективного воздействия на источник инфицирования и на механизм проникновения
микроорганизмов в организм человека. Селективная деконтаминация кишечника при остром панкреатите
изменяет состав кишечной флоры в пользу грамположительной, в меньшей степени влияя на частоту
септических осложнений.
Грамотрицательные микроорганизмы встречаются в подавляющем большинстве в инфицированных
тканях при остром панкреатите, что предполагает их гастроинтестинальное происхождение, а бактериальную транслокацию - механизм проникновения [8, 9, 10]. Аномально повышенная проницаемость кишечной стенки для микро и макромолекул, является основой современной теории о роли кишечного
барьера в развитии полиорганной недостаточности и сепсиса при остром панкреатите. Феномен повышенной кишечной проницаемости, хорошо изученный в экспериментальных и клинических исследованиях, характерен для первых 2-4 дней заболевания и тесно коррелирует с эндотоксинемией, тяжестью
заболевания и риском септических осложнений [11]. В отдельных экспериментальных работах на крысах
и собаках доказано положительное влияние пентоксифиллина на уменьшение массивности бактериальной транслокации и внутриартериального введения антибиотиков в верхнюю брыжеечную артерию на
развитие септических осложнений и риск смертельного исхода [12, 13]. Выявлена также зависимость
бактериальной транслокации от энергетического состояния энтероцита, а кишечной проницаемости от
-1-
007473
ишемии слизистой кишечника [14, 16]. Энергетически обедненный энтероцит не препятствует транслокации бактерий не только параклеточной, но и трансклеточной [15]. Это говорит о критической роли
состояния микроциркуляции и доставки кислорода в барьерной функции стенки кишки. Имеются клинические данные об отсутствии ДНК и РНК микроорганизмов в плазме крови больных острым панкреатитом, в крови которых регистрируется эндотоксин, и имеются маркеры повышенной транслокации [17].
Накопленные данные свидетельствуют о функциональной недостаточности кишечного барьера на
ранних стадиях острого панкреатита и необходимости воздействия на поддержание его свойств для предотвращения бактериальной транслокации.
Таким образом, задачей изобретения является создание способа лечения панкреатита и способа
профилактики септических осложнений острого некротизирующего панкреатита, которые обеспечивали
бы более высокую эффективность лечения и профилактики, в том числе за счет обеспечения длительного
поддержания барьерной функции кишечника при остром панкреатите в период заболевания, наиболее
критический для проникновения микроорганизмов в парапанкреатические ткани и ткань поджелудочной
железы из просвета кишечника. Заявляемые способы, кроме того, должны обеспечить снижение уровня
смертности у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом и сократить, вплоть до исключения,
риск возникновения септических осложнений острого некротизирующего панкреатита.
Для решения данной задачи потребовалось удовлетворить ряд условий: обеспечение непрерывности медикаментозного воздействия на очаг поражения, выбор способа доставки препаратов для повышения селективности воздействия и создания наибольших местных концентраций, выбор лекарственных
препаратов, улучшающих доставку кислорода в ткани, оказывающих противовоспалительный и антибактериальный эффект и т.д..
Поставленная задача решается способом лечения панкреатита путем катетеризации чревного ствола
и проведения непрерывной регионарной артериальной инфузии комплекса из лекарственных растворов
на основе антибиотика и антиферментного препарата, в котором в качестве комплекса лекарственных
растворов вводят по меньшей мере один цитопротекторный комплекс, составленный по меньшей мере из
одного антибиотика, по меньшей мере одного антиоксиданта, по меньшей мере одного антицитокинового препарата, по меньшей мере одного антигипоксанта и в качестве антиферментного препарата по
меньшей мере одного антифосфолипазного препарата, при этом комплекс вводят непрерывно в течение
5-7 суток.
Поставленная задача решается также способом профилактики септических осложнений острого
некротизирующего панкреатита путем катетеризации верхней брыжеечной артерии и проведения непрерывной регионарной артериальной инфузии комплекса из лекарственных растворов на основе антибиотика и антиферментного препарата, в котором в качестве комплекса лекарственных растворов вводят по
меньшей мере один цитопротекторный комплекс, составленный по меньшей мере из одного антибиотика, по меньшей мере одного антиоксиданта, по меньшей мере одного антицитокинового препарата, по
меньшей мере одного антигипоксанта и в качестве антиферментного препарата - по меньшей мере одного антифосфолипазного препарата, при этом комплекс вводят непрерывно в течение 5-7 суток.
Авторам в ходе проведения исследований удалось установить, что указанные комплексы одинакового состава, доставляемые через чревный ствол и через верхнюю брыжеечную артерию, способствуют в
первом случае созданию максимальных концентраций лекарственных препаратов в ткани поджелудочной железы, что крайне важно с точки зрения лечебного процесса, а во втором случае - укреплению стенки кишечника, предотвращая тем самым септические осложнения.
Также экспериментально были выбраны предпочтительные формы реализации заявляемых способов, что не исключает достижение высоких результатов в лечении и профилактике при использовании
других лекарственных препаратов в рамках заявленных классов.
Предпочтительными являются формы реализации заявляемых способов, в которых в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс I, в котором в качестве антибиотика выбирают раствор цефалоспорина III или IV поколения, в качестве антиоксиданта выбирают раствор эмоксипина, в качестве антигипоксанта выбирают раствор диавитола, в качестве антицитокинового препарата
выбирают пентоксифиллин, в качестве антифосфолипазного препарата выбирают раствор эмоксипина.
Также предпочтительны формы реализации заявляемых способов, в которых в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс II, в котором в качестве антибиотика выбирают раствор цефалоспорина III или IV поколения, в качестве антиоксиданта выбирают раствор эмоксипина, в качестве антигипоксанта выбирают раствор диавитола, в качестве антицитокинового препарата выбирают пентоксифиллин, а в качестве антифосфолипазного препарата выбирают лидокаин.
Еще в одной форме реализации заявляемых способов в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс III на основе цитопротекторного комплекса I и по меньшей мере одного
препарата, регулирующего метаболические процессы клеток.
И, наконец, в еще одной форме реализации заявляемых способов в качестве цитопротекторного
комплекса вводят цитопротекторный комплекс IV на основе цитопротекторного комплекса II и по меньшей мере одного препарата, регулирующего метаболические процессы клеток.
-2-
007473
К предпочтительным препаратам, регулирующим метаболические процессы клеток, может быть
отнесен диавитол.
В ряде случаев реализации заявляемых способа лечения панкреатита и способа профилактики септических осложнений острого некротизирующего панкреатита может быть предпочтительным введение
в качестве комплекса лекарственных растворов один за одним различных цитопротекторных комплексов,
в частности упомянутых выше комплексов I, II, III, IV, причем до их введения определяют программу
введения, при этом устанавливают как последовательность введения комплексов, так и количество повторений введения каждого комплекса.
В различных формах реализации заявляемых способов дополнительно по зонду вводят диавитолгель, либо омегатриен, либо диавитол-гель и омегатриен.
В заявляемых способах предложенный и составленный авторами впервые цитопротекторный комплекс, в котором в качестве антибиотика выбирают антибиотик широкого спектра действия, например цефалоспорины III или IV поколения или тинам и т.д., в качестве антиоксиданта предпочтительно выбирают
эмоксипин, в качестве антицитокинового препарата предпочтительно выбирают пентоксифиллин, в качестве антигипоксанта предпочтительно выбирают диавитол, а в качестве антиферментного препарата - антифосфолипазный препарат, например лидокаин или эмоксипин, вводят инфузоматом непрерывно в течение 5-7 суток через ангиографический катетер, установленный в устье верхней брыжеечной артерии (при
профилактике септических осложнений) через 1-2 суток от поступления больного с тяжелым острым
панкреатитом.
Защитить поджелудочную железу, а следовательно и пациента, от катастрофы могут лишь мероприятия, обрывающие ключевые звенья в каскадах патогенетических реакций. Поэтому наряду с традиционно применяемыми препаратами в комплекс терапии были включены лекарственные средства с антиоксидантными, антифосфолипазными и антигипоксическими свойствами.
Из широко применяемых в клинической практике антиоксидантов авторы остановили свой выбор
на эмоксипине. Этот препарат относится к производным 3-оксипиридина и является универсальным синтетическим антиоксидантом. Кроме того, эмоксипин стабилизирует мембранные структуры, ингибирует
агрегацию тромбоцитов и тормозит переход фибрин-мономера в фибрин-полимер [Антиоксидантная
терапия острого панкреатита / Р. Б. Мумладзе, С. М. Чудных, И. Т. Васильев, Е. П. Тувина // Анналы хирургии. 1997, №1, с. 67-70; Дубинский Н. В. Клинико-патогенетическое обоснование применения антиоксиданта эмоксипина при остром панкреатите: Автореф. дис. … канд. мед. наук. 14.00.27 / Укр. ин-т
усоверш. врачей. Харьков, 1991.; Машковский М. Д. Лекарственные средства. Мн., Беларусь, 1987, ч. 2,
с. 289-290]. Такое многогранное влияние эмоксипина и его водорастворимость позволили применять препарат в комплексной терапии острого панкреатита, а также варьировать методами его адресной доставки.
Кроме того, в результате экспериментальных исследований авторами настоящего изобретения
впервые была выявлена неизвестная ранее специалистам в данной области техники способность эмоксипина ингибировать действие фосфолипазы А2, что позволило использовать его в составе комплекса,
применяемого в заявляемом способе, не только в качестве антиоксиданта, но и антифосфолипазного препарата. Поскольку эти результаты предполагают достаточно широкую доказательную базу, они оформлены в виде одномоментно поданной на имя того же заявителя евразийской заявки на изобретение.
Ингибирование липолитической активности осуществляли также препаратом лидокаин. Этот препарат относится к производным ацетанилида и наряду с местноанестезирующей активностью обладает и
антиаритмическими свойствами, которые связаны со стабилизирующим эффектом на клеточные мембраны, в частности миокарда. Исследования последних лет выявили также присутствие у лидокаина антифосфолипазного эффекта (к фосфолипазе А2) [Литвиненко Н. М., Кисель М. А. Эндогенные фосфолипазы А2 (структура и функции). Мн., Наука и техника, 1991, с.270, Чикинёв Ю. В. Применение альфатокоферола и лидокаина в комплексном лечении острого панкреатита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук:
14.00.27. Новосибирск, 1995, с. 19]. Всё это позволило включить в комплексную терапию острого панкреатита и профилактику септических осложнений при остром панкреатите этот водорастворимый препарат.
Возникающая гипоксия тканей не только поджелудочной железы, но и других органов и систем, сопровождающая острый панкреатит, явилась основанием для применения в комплексной терапии при остром панкреатите антигипоксанта, в частности диавитола. Препарат представляет собой депротеинизированный гидролизат сыворотки крови эмбрионов коров. Его мультимодальный эффект связан с содержанием низкомолекулярных пептидов, аминокислот, промежуточных продуктов углеводного и липидного обмена, гликолипидов, нуклеозидов, микроэлементов и других компонентов, оказывающие полифункциональное воздействие.
Диавитол регулируют энергетические процессы в клетках, стимулирует трофические и репаративные процессы. [Евразийский патент № 000633, А61K 35/14, B01D 61/14. Способ получения биологически активного препарата из крови крупного рогатого скота и фармацевтическая композиция на его основе с радиопротекторной,
антиоксидантной, иммуномоделирующей, ранозаживляющей и противогерпетической активностью / Л.В.
Пленина, С.В. Хлюстов, Н.И. Фёдорова и др. № 199700388; заявл. 16.10.97; опубл. 29.12.99 // Евразийское
патентное ведомство. 1999, с. 1-14]
-3-
007473
В качестве средства, улучшающего микроциркуляцию, реологические свойства крови, уменьшающего агрегацию тромбоцитов и улучшающего снабжение тканей кислородом, использовали пентоксифиллин. Препарат, кроме основных свойств, обладает способностью ингибировать провоспалительные
цитокины.
Для коррекции протеиназно-ингибиторного дисбаланса и удаления избытка различных биологически активных веществ, появляющихся в крови больных острым панкреатитом, авторы использовали биоспецифическую гемосорбцию на Овосорбе. Антипротеазный гемосорбент Овосорб представляет собой
овомукоид, ковалентно фиксированный в полиакриламидном геле. Он обладает способностью избирательно связывать сериновые протеиназы (трипсин, химотрипсин, плазмин, эластаза и др.).
Описанные выше примеры конкретных лекарственных препаратов в то же время не должны рассматриваться как ограничение, поскольку специалисту в данной области техники известны и другие лекарственные препараты, относящиеся к указанным выше группам и обладающие сходной активностью.
Авторами были проведены клинические испытания заявляемого способа, в ходе которых изучался
характер лечебного действия цитопротекторных препаратов в нескольких группах пациентов с разными
формами острого панкреатита.
Консервативно-упредительная терапия острого панкреатита имела уровневый характер, который
определялся на основе клинико-ультрасонографической характеристики пациентов. Поэтому все пациенты были разделены на группы по степени тяжести и срокам начала терапии.
Больные интерстициальным панкреатитом в дополнение к общепринятой комплексной терапии получали внутривенно цитопротекторы (эмоксипин, диавитол, пентоксифилин) и лидокаин внутримышечно. Скорость перфузии через массообменник составляла 40-60 мл/мин при длительности сеанса 120-180
мин. Выбор дозы вводимых препаратов определялся данными, полученными при выполнении экспериментальной части работы. Согласно этим результатам препарат антиоксидантного действия 1% эмоксипин вводили в дозе 1,5 мг на кг массы тела 2 раза в сутки через 12 ч. Антигипоксант диавитол вводили 1
раз в сутки внутривенно на изотоническом растворе натрия хлорида в дозе 2 мг на кг массы тела. Длительность лечения составляла не менее 7 суток. Включение этих лекарственных средств в схему базисной терапии осуществлялось с первых часов нахождения больного в стационаре. У части пациентов
осуществлялась локальное введение цитопротекторных препаратов.
Контролем в группе больных с интерстициальным панкреатитом служили пациенты, которым по
тем или иным причинам проводилось лишь базисное лечение.
Уровень проводимого лечения в группе с некротизирующим панкреатитом зависел как от морфологической картины, полученной при выполнении компьютерной томографии и ультрасонографического
исследования, так и от балла, полученного по оценочной шкале тяжести прогноза состояния конкретного
пациента, либо по одной из общепринятых, либо по той, которая ранее была предложена авторами [евразийская заявка № 200400460 от 23.03.2004].
Больные некротизирующим острым панкреатитом были разделены на несколько групп, в которых
проводилось следующее лечение.
1. Комплекс цитопротекторов внутривенно в дозах по 3-10 мг на кг массы в сутки через 12 ч.
2. Комплекс цитопротекторов внутривенно в дозах по 3-10 мг на кг массы в сутки через 12 ч в сочетании с гемосорбцией на Овосорбе.
3. Комплекс цитопротекторов внутривенно в дозах по 3-10 мг на кг массы в сутки через 12 ч и локально к изменённым участкам поджелудочной железы. Показаниями для локального введения этих препаратов была отрицательная динамика при динамическом УЗИ и клинико-лабораторных данных, подозрение на инфицирование и с целью предотвращения возможных других осложнений, а также необходимость купирования дальнейшего распространения деструктивных процессов в железе. Это осуществлялось как при малоинвазивных вмешательствах под ультрасонографическим контролем, так и во время
лапароскопии.
При выполнении оперативных вмешательств проводилось обкалывание поджелудочной железы во
время операции, а затем в течение 5-8 суток выполнялась забрюшинная или внутрисальниковая доставка
препаратов цитопротекторного действия через микроирригаторы.
В контрольную группу вошли 49 пациентов с острым некротизирующим панкреатитом, которым
проводилась лишь традиционная терапия с включением препарата антипротеазного действия Овомин.
Больные также были разделены на две подгруппы: с наличием или отсутствием локальных осложнений.
Эффективность характера лечебного действия различных цитопротекторных препаратов оценивалась по клиническим данным, динамике наиболее значимых гематологических и биохимических тестов
(на 1, 3, 7 сутки и в дальнейшем каждые 7 суток), а также по данным динамического ультрасонографического исследования (инвазивного и неинвазивного).
Как уже было отмечено выше, авторы по результатам экспериментальных исследований и практики
в качестве одной из предпочтительных форм реализации изобретения выбрали цитопротекторный комплекс на основе растворов пентоксифиллина, диавитола, лидокаина/эмоксипина, цефалоспорина III поколения. По мнению авторов, способность пентоксифиллина изменять пластичность эритроцита, улучшает доставку кислорода, а в дозах более 300 мг/сутки обеспечивается сосудорасширяющее и дезагре-4-
007473
гантное действие. Кроме того, способностью пентоксифиллина ингибировать синтез основного триггерного провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей достигается противовоспалительный эффект, который дополняется способностью лидокаина уменьшать активность фосфолипазы А2 и антиоксидантными свойствами эмоксипина. При этом антибактериальный эффект реализуется применением
цефалоспоринов III поколения, обладающих широким спектром действия и хорошей пенетрацией в забрюшинную клетчатку и поджелудочную железу.
В общем случае, способ лечения панкреатита и профилактики септических осложнений острого
некротизирующего панкреатита осуществляют следующим образом.
На основании диагноза больного определяют схему медикаментозного лечения и профилактики,
для чего определяют подлежащие введению цитопротекторные комплексы, их состав, последовательность введения, количество введений каждого комплекса, дозы и т.д. В некоторых случаях для лечения и
профилактики достаточно одноразового введения одного комплекса.
Для обеспечения непрерывной доставки лекарственных препаратов из состава цитопротекторного(ых) комплекса(ов) в асептических условиях под местной анестезией 0,25% раствором новокаина производят катетеризацию левой бедренной артерии по Сельдингеру-Эдману. Ангиографический катетер
типа «Кобра» диаметром 2,5 мм под рентгеноскопическим контролем с введением 76% урографина проводят в чревный ствол (при лечении) или верхней брыжеечной артерии (при профилактике). На коже
бедра катетер фиксируют широкой наклейкой из лейкопластыря. Катетер подсоединяют к канюле шприца, установленного в инфузомат.
Каждый препарат вводят инфузоматом из 10 мл шприца, при этом растворы пентоксифиллина и эмоксипина используют готовые по 10 мл, а раствор лидокаина и антибиотик разводят в 0,9% NaCl до 10 мл.
Дважды в течение суток для профилактики тромбоэмболических осложнений и поддержания проходимости катетера вводят гепарин. Кратность, длительность и скорость введения представлены в таблице.
Кратность, длительность и скорость введения препаратов
в верхнюю брыжеечную артерию
Катетеризацию (чревного ствола или верхней брыжеечной артерии) производят на 1-2 сутки от поступления больного и вводят препараты в течении 5-7 суток, после чего в асептических условиях катетер
извлекают и накладывают давящую повязку на 12-24 ч. Лечение проводят в условиях отделения реанимации.
Данная методика была применена при лечении 17 больных, госпитализированных в отделение реанимации 9-й городской клинической больницы (ГКБ) г. Минска. Средний возраст в группе 44 года [2773], мужчин 9, женщин 8. Средний бал тяжести по Ranson 4,70 [1-10]. Из 17 пациентов гнойные ослож-
-5-
007473
нения развились у 1 (5,8%), умер один на третьи сутки от поступления от явлений полиорганной недостаточности (5,8%).
Ниже изобретение поясняется на некоторых примерах реализации, которые служат единственно для
иллюстрации преимуществ и достоинств заявляемого способа, а не для ограничения объема притязаний
заявителя.
Пример 1
Больной Э., 1940 г.р., поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии 9-й ГКБ г. Минска
с диагнозом острый панкреатит (амилаза крови при поступлении 640 ЕД).
Клинический диагноз: Острый некротизирущий панкреатит. Парапанкреатит. Оментобурсит.
Объективно: состояние тяжелое. Одышка в покое 24'. Жалобы на слабость, опоясывающие боли
вверху живота. Дыхание везикулярное. Живот вздут, болезненен в эпигастрии. АД=180/100 мм рт. ст.,
пульс 70', температура 38,1°С.
В общем анализе крови: Нb 118 г/л, эритроциты 3,68, лейкоциты 15,5, палочкоядерные 12%, сегментоядерные 70%, лимфоциты 12%, моноциты 2%.
В биохимическом анализе крови: билирубин 22 мкмоль/л, мочевина 7,5, общий белок 56 г/л, глюкоза 6 ммоль/л, АЛТ 23, ACT 26, натрий 152, калий 6,2, кальций ионизированный 0,9, хлориды 112.
Парциальное давление кислорода в капиллярной крови 59,7 мм рт.ст., буферные основания 3,7
ммоль/л.
Прогностический балл тяжести по Ranson =4.
В день поступления (1-е сутки): УЗИ органов брюшной полости: печень + 4,5 см, однородна, эхогенность (+ +), билиарный тракт в норме. Поджелудочная железа 34 - 25 - 27 мм, неоднородна, эхогенность (+ +), в области головки и тела участки деструкции 13 и 37x22 мм, кпереди от железы инфильтрат
27 мм, в сальниковой сумке скудное количество жидкости, в брюшной полости выпот.
2-е сутки: катетеризация чревного ствола для непрерывной инфузии комплекса препаратов - эмоксипин, лидокаин, цефалоспорин, диавитол.
4-е сутки: катетер из чревного ствола удален.
Объективно: состояние средней степени тяжести, одышка в покое 20', дыхание везикулярное, живот
умеренно вздут, малоболезненен в эпигастрии, где пальпируется инфильтрат. АД 170/100, пульс 76, температура 36,6 °С. Перитонеальных симптомов нет.
7-е сутки: УЗИ органов брюшной полости: выпота в брюшной полости нет. Поджелудочная железа
33-27-22 мм, в теле формируется киста. В сальниковой сумке инфильтрат 20 мм.
27-е сутки: в анализах крови: Нb 135 г/л, эритроциты 4,1, лейкоциты 6,5, палочкоядерные 5 %; билирубин 12,3, мочевина 5,0, общий белок 76 г/л, глюкоза 4,9, калий 5,0 мэкв/л, АЛТ 25, ACT 31.
Больной выписан без осложнений на 33 сутки.
Пример 2.
Больной М., 1980 г.р., поступил в отделение хирургической гепатологии 9-й ГКБ г. Минска с диагнозом острый панкреатит.
Клинический диагноз: острый некротизирущий панкреатит. Оментобурсит. Параколит справа и
слева. Мезоколит. Плеврит слева.
2-е сутки: переведен в отделение интенсивной терапии и реанимации.
Объективно: состояние тяжелое. Одышка в покое 24'. Жалобы на слабость, опоясывающие боли
вверху живота. Дыхание везикулярное. Живот вздут, болезненен в эпигастрии. АД не определяется,
пульс 124', температура 36,7 °С.
В общем анализе крови: Hb 147 г/л, Ht 46 мм, лейкоциты 19,3, палочкоядерные 70%.
В биохимическом анализе крови: билирубин 13 мкмоль/л, мочевина 6,0, АЛТ 54, ACT 48, кальций
ионизированный 0,9, амилаза 507 ЕД.
Парциальное давление кислорода в капиллярной крови 37 мм рт.ст, буферные основания дефицит
11 ммоль/л.
Прогностический балл тяжести по Ranson =7.
УЗИ органов брюшной полости: печень + 3,4 см, воротная вена 10 мм, холедох 4 мм, желчный пузырь 81x22 мм; поджелудочная железа 69 - 32 - 36 мм. В теле некроз 61x20 мм, инфильтрат кпереди 28
мм, кзади 22 мм, в сальниковой сумке 150 мл жидкости.
В параколон справа жидкостной баллон до передневерхней ости толщиной 32 мм, стенка кишки интактна. В параколон слева жидкость полоской толщиной 8 мм. В мезоколон инфильтрат 20x15 см, с участками разрыхления и уплотнения. В левой плевральной полости жидкость.
В комплекс терапии включена биоспецифическая гемосорбция на сорбенте Овосорб.
4-е сутки: катетеризация верхней брыжеечной артерии для непрерывной инфузии комплекса препаратов - эмоксипин, лидокаин, цефалоспорин, пентоксифиллин.
10-е сутки: катетер из верхней брыжеечной артерии удален.
Объективно: состояние средней степени тяжести, одышка в покое 20', дыхание везикулярное, живот
умеренно вздут, малоболезненен в эпигастрии, где пальпируется инфильтрат. АД 120/80 мм рт.ст., пульс
84, температура 35,8 °С. Перитонеальных симптомов нет.
-6-
007473
17-е сутки: В анализах крови: Hb 97 г/л, эритроциты 3,0, лейкоциты 8,0, палочкоядерные 13%; билирубин 16, мочевина 4,6, общий белок 65 г/л, глюкоза 3,0, калий 4,4 мэкв/л, АЛТ 62, ACT 72.
25-е сутки: УЗИ органов брюшной полости. Выпота в брюшной полости нет. Параколита справа и
слева нет. Инфильтрат в сальниковой сумке уменьшился, увеличился жидкостной компонент.
Больной выписан без осложнений на 33 сутки.
Пример 3.
Больной 3., 1958 г.р., поступил в пульмонологическое отделение 9-й ГКБ г. Минска с диагнозом
острая посттравматическая правосторонняя пневмония.
Клинический диагноз: острый некротизирущий панкреатит. Парапанкреатит. Параколит слева. Левосторонняя нижнедолевая пневмония. Плеврит слева. Интоксикационный делирий.
Объективно: состояние тяжелое. Одышка в покое 36'. Жалобы на плохое самочувствие, отдышку,
боли в спине. Дыхание везикулярное. Живот не вздут, болезненен в эпигастрии. АД=160/90 мм рт.ст.,
пульс 100', температура 39,5 °С.
В общем анализе крови: Hb 152 г/л, эритроциты 3,68, лейкоциты 7,2, палочкоядерные 14%, сегментоядерные 77%, лимфоциты 6%, моноциты 3.
В биохимическом анализе крови: билирубин 65 мкмоль/л, мочевина 6,4, общий белок 57 г/л, глюкоза 12,1 ммоль/л, АЛТ 148, ACT 220, натрий 141, калий 3,8, кальций ионизированный 0,96, хлориды 102.
Прогностический балл тяжести по Ranson =6.
2-е сутки: УЗИ органов брюшной полости: печень увеличена, однородна, эхогенность (+ + +), билиарный тракт в норме. Поджелудочная железа не визуализируется. Селезенка без особенностей. Почки контур размыт, в полосной системе правой почки камни до 5-6 мм.
Диагностическая лапароскопия. Заключение: панкреонекроз, жировой гепатоз, парез кишечника.
Переведен в отделение интенсивной терапии и реанимации, где в комплекс инфузионной терапии
включены лидокаин, эмоксипин, пентоксифиллин, антибиотики, биоспецифическая гемосорбция на сорбенте Овосорб.
9-е сутки: рентгенография органов грудной клетки, заключение - левосторонняя н/долевая пневмония.
10-е сутки: контрольное УЗИ: по левому боковому каналу жидкостное скопление 130x27 мм. Стенка прилежащей нисходящей кишки не изменена. В левой плевральной полости жидкость.
17-е сутки: аспирационная санация параколита слева, жидкость взята на исследование наличия
микрофлоры. Ответ на 23 сутки: роста нет.
22-е сутки: объективно: состояние удовлетворительное, одышки в покое нет, дыхание везикулярное, живот не вздут, мягкий, безболезненен, данных за параколит нет.
АД 120/80, пульс 80, температура 36,6 °С. Перитонеальных симптомов нет.
В анализах крови: Hb 88 г/л, эритроциты 2,6, лейкоциты 6,2, палочкоядерные 8%; билирубин 12,
мочевина 4,6, общий белок 66 г/л, глюкоза 7,0, калий 4,3 мэкв/л, АЛТ 48, ACT 59.
Больной выписан без осложнений на 28 сутки.
Пример 4.
Больная К., 1939 г.р., поступила в отделение хирургической гепатологии 9-й ГКБ г. Минска с диагнозом острый панкреатит.
Клинический диагноз: острый билиарный некротизирущий панкреатит. Парапанкреатит. Ферментативный перитонит. Хронический калькулезный холецистит.
Объективно: состояние средней степени тяжести. Жалобы на боли в эпигастрии и правом подреберье. Дыхание везикулярное. Живот не вздут, болезненен в правом подреберье. АД=130/80 мм рт.ст.,
пульс 88', температура 37,0°С.
В общем анализе крови: Hb 138 г/л, эритроциты 3,78, лейкоциты 13, палочкоядерные 18%, сегментоядерные 62%, лимфоциты 16%, моноциты 4%.
В биохимическом анализе крови: билирубин 20,5 мкмоль/л, мочевина 11,4, общий белок 47 г/л,
глюкоза 6 ммоль/л, АЛТ 106, ACT 110, натрий 137, калий 3,9, кальций ионизированный 0,93, хлориды
110.
Прогностический балл тяжести по Ranson =6.
2-е сутки: УЗИ органов брюшной полости: печень однородна, желчный пузырь 80x40 мм, в просвете множество мелких конкрементов. Поджелудочная железа 28-14-27 мм, эхогенность (+ +).
3-е сутки: лапаротомия. Холецистэктомия. Дренирование брюшной полости и сальниковой сумки.
4-е сутки: катетеризация чревного ствола для непрерывной инфузии комплекса препаратов - эмоксипин, лидокаин, тиенам, пентоксифиллин.
6-е сутки: в комплекс терапии включена биоспецифическая гемосорбция на сорбенте Овосорб.
Рентгеноскопия органов брюшной полости. Заключение: двухсторонний гидроторакс.
8-е сутки: катетер из чревного ствола удален.
20-е сутки: в анализах крови: Hb 109 г/л, эритроциты 3,5, лейкоциты 5,2, палочкоядерные 5%; билирубин 14, мочевина 3,1, общий белок 70 г/л, глюкоза 6,5, калий 4,9 мэкв/л, АЛТ 14, ACT 19.
-7-
007473
23-е сутки: объективно: состояние удовлетворительное, одышки нет, дыхание везикулярное, живот
не вздут, малоболезненен в эпигастрии. АД 120/80, пульс 76, температура 36,6 °С. Перитонеальных симптомов нет.
Больная выписана без осложнений на 24 сутки.
Пример 5.
Больной В., 1951 г.р., поступил в отделение хирургической гепатологии 9-й ГКБ г. с диагнозом острый панкреатит.
Клинический диагноз: острый некротизирущий панкреатит. Оментобурсит. Параколит справа и слева. Мезоколит. Плеврит слева.
В день поступления (1-е сутки): переведен в отделение интенсивной терапии и реанимации.
Объективно: состояние тяжелое. Одышка в покое 24'. Жалобы на слабость, опоясывающие боли
вверху живота. Дыхание везикулярное. Живот вздут, болезненен в эпигастрии. АД не определяется,
пульс 124 ', температура 36,1°С.
В общем анализе крови: Hb 148 г/л, Ht 46 мм, лейкоциты 19,4, палочкоядерные 67%.
В биохимическом анализе крови: билирубин 33 мкмоль/л, мочевина 7,1, АЛТ 54, ACT 48, кальций
ионизированный 0,9, амилаза 902 ЕД.
Парциальное давление кислорода в капиллярной крови 34 мм рт.ст, буферные основания дефицит
11 ммоль/л.
Прогностический балл тяжести по Ranson =7.
УЗИ органов брюшной полости: печень + 3,4 см, воротная вена 11 мм, холедох 4 мм, желчный пузырь 82x26мм, поджелудочная железа 61 - 34 - 39. В теле некроз 37x21 мм, инфильтрат кпереди 27 мм,
кзади 21 мм, в сальниковой сумке 250 мл жидкости.
В параколон справа жидкостной баллон до передневерхней ости толщиной 30 мм, стенка кишки интактна. В параколон слева жидкость полоской толщиной 6 мм. В мезоколон инфильтрат 182x153 мм, с
участками разрыхления и уплотнения. В левой плевральной полости жидкость.
Катетеризация чревного ствола для непрерывной инфузии последовательно цитопротекторного
комплекса I (растворы цефалоспорина III или IV поколения, эмоксипина в качестве антиоксиданта и в
качестве антифосфолипазного препарата, диавитола, пентоксифиллина) и III (растворы цефалоспорина
III или IV поколения, эмоксипина в качестве антиоксиданта и в качестве антифосфолипазного препарата,
диавитола в качестве антигипоксанта и в качестве препарата, регулирующего метаболические процессы
клеток, пентоксифиллина).
2-е сутки: в комплекс терапии включена биоспецифическая гемосорбция на сорбенте Овосорбе.
7-е сутки: катетер из чревного ствола удален.
Объективно: состояние средней степени тяжести, одышка в покое 20', дыхание везикулярное, живот
умеренно вздут, малоболезненен в эпигастрии, где пальпируется инфильтрат. АД 120/80 мм рт.ст., пульс
84, температура 36,8°С. Перитонеальных симптомов нет.
13-е сутки: в анализах крови: Hb 97 г/л, эритроциты 3,0, лейкоциты 8,0, палочкоядерные 13%; билирубин 16, мочевина 4,6, общий белок 65 г/л, глюкоза 3,0, калий 4,4 мэкв/л, АЛТ 62, ACT 72.
18-е сутки: УЗИ органов брюшной полости. Выпота в брюшной полости нет. Параколита справа и
слева нет. Инфильтрат в сальниковой сумке уменьшился, уменьшился и жидкостной компонент.
Больной выписан без осложнений на 30-е сутки
Таким образом, полученные результаты показывают эффективность медикаментозного лечения
панкреатита и профилактику осложнений острого некротизирующего панкреатита в соответствии с заявляемым способом, в том числе эффективность воздействия на барьерную функцию кишечника для профилактики гнойно-септических осложнений острого панкреатита.
Литература.
1. Henry Y.L. Lfws M.D., Raleigh В. Kent III, M.D. Acute Pancreatitis: Management of complicating infection. The American Surgeon, 2000, 66:145-152.2. Kramer K.M., Levy H. Prophylactic antibiotics for severe
acutepancreatitis: the beginning of an era. Pharmacotherapy.1999; 19:592-602.
3. Sainio V., Kemppainen E., Puolakkainen P., et al.: Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995; 346:663-667.
4. Waldemar Uhl. And all.: IAP Guidelines for the Surgical Management of Acute Pancreatitis. Pancreatology. 2002;2:565-573
5. Luiten E.F.T., Hop W.C.J., Lange J.F., Bruining H.A. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg. 1995; 222:57-65.
6. K. Takeda, J. Yamauchi, K. Shibuya, M. Sunamura, Y. Mikami, S. Matsuno. Benefit of Continuous Regional Arterial Infusion of Protease Inhibitor and Antibiotic in the Management of Acute Necrotizing Pancreatitis. Pancreatology. 2001;1:668-673.
7. Ugur Salamkaya; M.R.Mas; Mehmet Yaar; Ismail Imek; N. Nüket Mas; Fikri Kocabalkan. Penetration
of Meropenem and Cefepim into Pancreatic Tissue During the Course of Experimental Acute Pancreatitis. Pancreas. 2002; 24:264-268
-8-
007473
8. Thomas J. Howard, MD, FACS, Michael В. Temple, MD. Prophylactic Antibiotics After the Bacteriology of Infected Necrosis in Severe Acute Pancreatitis. J Am Coll Surg. Vol. 195, No. 6, December 2002. p759767.
9. Cicalese, L., Sahai, A.; Sileri, P.; Rastellini, C.; Subbotin, V.; Ford, H.; Lee, K. Acute pancreatitis and
bacterial translocation. Digestive Diseases and Sciences, v. 46, Issue 5, p.1127-1132.
10. Joyce K. Stechmiller, PhD, ARNP, Donna Treloar, PhD, ARNP, and Nancy Allen, ARNP. Gut Dysfunction in Critically III Patients: A Review of the Literature. American Journal of Critical Care, May 1997 .Vol.
6, No. 3, p. 204-209.
11. Basil J. Ammori. Role of the Gut in the Course of Severe Acute Pancreatitis. Pancreas 2003; 26(2):122129.
12. Kocdor M.A., Kocdor H., Gulay Z., Gokce О. The effects of pentoxifylline on bacterial translocation
after intestinal obstruction. Shock. 2002 Aug 18:148-51.
13. Shigeki Miyahara; Shuji Isaji. Liver Injury in Acute Pancreatitis and Mitigation by Continuous Arterial
Infusion of an Antibiotic via the Superior Mesenteric Artery. Pancreas 2001; 23:204-211
14. Sakhawat H. Rahman and all.: Intestinal Hypoperfusion Contributes to Gut Barrier Failure in Severe
Acute Pancreatitis. Journal of Gastrointestinal Surgery. Vol. 7, No. 1.2003.
15. E.C. Clark, S.D. Patel, P.R. Chadwick, G. Warhurst, A. Curry, G.L. Carlson. Glutamine deprivation facilitates tumour necrosis factor induced bacterial translocation in Caco-2 cells by depletion of enterocyte fuel
substrate. Gut 2003;52:224-230.
16. T. Foitzik Glutamine stabilizes intestinal permeability and reduces pancreatic infection in acute experimental pancreatitis J Gastrointest Surg. 1997 Jan; 1(1):40-47.
17. B. J. Ammori; P. Fitzgerald; P. Hawkey; M.J. McMahon. The Early Increase in Intestinal Permeability
and Systemic Endotoxin Exposure in Patients with Severe Acute Pancreatitis Is Not Associated with Systemic
Bacterial Translocation: Molecular Investigation of Microbial DNA in the Blood. Pancreas 2003; 26(1):18-22.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения панкреатита путем катетеризации чревного ствола и проведения непрерывной
регионарной артериальной инфузии комплекса из лекарственных растворов на основе антибиотика и
антиферментного препарата, отличающийся тем, что в качестве комплекса лекарственных растворов
вводят по меньшей мере один цитопротекторный комплекс, составленный по меньшей мере из одного
антибиотика широкого спектра действия, по меньшей мере одного антиоксиданта, по меньшей мере одного антицитокинового препарата, по меньшей мере одного антигипоксанта и в качестве антиферментного препарата по меньшей мере одного антифосфолипазного препарата, при этом комплекс вводят непрерывно в течение 5-7 суток.
2. Способ профилактики септических осложнений острого некротизирующего панкреатита путем
катетеризации верхней брыжеечной артерии и проведения непрерывной регионарной артериальной инфузии комплекса из лекарственных растворов на основе антибиотика и антиферментного препарата, отличающийся тем, что в качестве комплекса лекарственных растворов вводят по меньшей мере один цитопротекторный комплекс, составленный по меньшей мере из одного антибиотика широкого спектра
действия, по меньшей мере одного антиоксиданта, по меньшей мере одного антицитокинового препарата, по меньшей мере одного антигипоксанта и в качестве антиферментного препарата по меньшей мере
одного антифосфолипазного препарата, при этом комплекс вводят непрерывно в течение 5-7 суток.
3. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс I, в котором в качестве антибиотика выбирают раствор цефалоспорина III или IV поколения, в качестве антиоксиданта выбирают раствор эмоксипина, в качестве антигипоксанта выбирают раствор диавитола, в качестве антицитокинового препарата выбирают пентоксифиллин, в качестве антифосфолипазного препарата выбирают раствор эмоксипина.
4. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс II, в котором в качестве антибиотика выбирают раствор цефалоспорина III или IV поколения, в качестве антиоксиданта выбирают раствор эмоксипина, в качестве антигипоксанта выбирают раствор диавитола, в качестве антицитокинового препарата выбирают пентоксифиллин, в качестве антифосфолипазного препарата выбирают лидокаин.
5. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс III на основе цитопротекторного комплекса I и по меньшей мере
одного препарата, регулирующего метаболические процессы клеток.
6. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве цитопротекторного комплекса вводят цитопротекторный комплекс IV на основе цитопротекторного комплекса II и по меньшей мере
одного препарата, регулирующего метаболические процессы клеток.
7. Способ по одному из пп.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве препарата, регулирующего
метаболические процессы клеток, вводят диавитол.
-9-
007473
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что в качестве комплекса лекарственных растворов вводят последовательно по меньшей мере два различных цитопротекторных комплекса I, II, III и
IV.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что дополнительно вводят диавитол-гель по
зонду.
10. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что дополнительно вводят омегатриен по зонду.
11. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что по зонду вводят диавитол-гель и омегатриен.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что дополнительно проводят гемосорбцию
на Овосорбе.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 10 -