Периферическая Т-клеточная лимфома. Peripheral T

Периферическая Т-клеточная лимфома.
Peripheral T-cell lymphoma
Chairman: G. Delsol
Перевод студента 6 курса медицинского факультета Мордовского госуниверситета
Евгения Ликунова. Декабрь 2004 года.
Семейство периферических T-клеточных лимфом (PTCL) включает в себя опухоли,
возникающие из периферических Т-лимфоцитов и NK клеток. За исключением
грибовидного микоза СD30+ лимфопролиферативного поражения кожи и лейкоза из
больших гранулированных лимфоцитов, все PTCL являются высокозлокачественными.
Все (PTCL) делятся на различные формы клинико-патологических опухолей
арактеризующиеся плохим прогнозом с нодальным и экстранодальным поражением.
Класификация WHO включает NK бластную лимфому, предполагается, что она не
развивается из лимфоцитов, а источником опухолевого роста являются
предшественники дендритических клеток. (Facchetti, et al 2003).
PTCL состоит из полиморфных клеточных элементов различной величины с ядрами
неправильной формы и широким ободком цитоплазмы, окрашенных по РомановскомуГимзе. На фоне опухолевых клеток могут обнаруживаться фолликулярные
дендритические клетки (FDC), гистиоциты, эозинофилы, плазматические клетки
эпителиоидные клетки. В последнее время выявляется новая популяция клеток
получивших названия (лимфома Леннерта). Венулы эндотелия пронизывают
опухолевую массу, видны при большом увеличение, это проявления типа
ангиоиммунобластной лимфаденопатии(AILD). В лимфатическом узле
лимфоматозный рост затрагивает паракортикальную зону и реактивные фолликулы
(T- клеточная зона). Иммуногистохимически PTCL показывает следующие
молекулярные нарушения и фенотипические изменения рестрикции CD4/CD8, потеря
экспрессии большинства Т-клеточных антигенов: CD2, CD3, CD5, CD6, и CD7.2,7 Иногда
экспрессируется антиген CD30 характерный для анапластической морфологии, а также
цитотоксические маркеры: TIA-1, гранзим B, перфорин, CD56 и CD57.2,7 Интересным
является тот факт, что TIA-1, гранзим B и перфорин отсутствуют в грибовидном микозе
и большинстве нодальных форм PTCL, и присутствуют во всех экстранодальных
формах PTCL и ALCL.27
T-PLL включает 4 морфологических варианта: пролимфоцитарный (75% случаев),
мелкоклеточный (20%), подобно клеткам волосатоклеточного лейкоза (5%), все они
характеризуются
агрессивным
ростом.
Фенотипически
в
T-PLL
наблюдается
ограничение рестрикции антигенов CD4 или CD 8 или экспрессии CD4/CD8, а наличие
белка S-100 связано с неблагоприятным прогнозом.
Агрессивный
NK-клеточный
лейкоз
-
редкое
заболевание,
морфологически
характеризуется средними и мелкими элементами, с ядрами неправильной формой с
умеренно конденсированным хроматином, маленькими нуклеолами, наличием в
цитоплазме азурофильных
гранул. Иммуногистохимически
опухолевые
клетки
экспрессируют CD2, CD3, CD56, TIA-1, гранзим B,и перфорин.
ATLL-опухолевое заболевания с распространенностью в Японии и на Карибских
островах и некоторых областях Мехико и США, патогенез связан с инфекцией HTLV-1.
Лимфоматозные клетки обладают выраженным полиморфизмом с ядрами различной
формы. Клетки Рида-Штернберга могут определятся как большие бласты с базофилией
цитоплазмы. Реактивными элементами являются (плазматические клетки, эозинофилы и
макрофаги).Фенотипически характеризуются экспрессией CD2, CD3, CD5, и CD25. CD4,
CD8 и CD30 CD7 при отсутствием цитотоксических маркеров.
Т-клеточная лимфома назального типа распространена в следующих географических
регионах (Азия, Центральная и Северная Америка) преимущественно развивается у
иммунокоммитированных людей, после трансплантации органов, также роль в развитие
заболевания принадлежит вирусу Эпштейн-Барра. Опухолевый рост характеризуется
ангиоинвазией разрушение анатомических областей за счет некроза. Опухолевые клетки
подходят под фенотип NK/T-клеток с экспрессией CD2, CD3, CD8, CD56, TIA-1,
гранзим B,перфорин и CD43 CD45R0, HLA-DR, CD25 и CD95 .
Т-клеточная лимфома связанная с энтеропатией – редкое заболевание может быть не связано
с целиакией. Молекулярные исследования показывают олиго или моноклональность
опухолевых клеток. Морфологически характеризуются мономорфными средних размеров
клетками расположенных в толще инфильтрата, язвы или перфорированного отверстия. Со
временем лимфоматозные элементы могут напоминать клетки ALCL. Иммуногистохимически
T-клеточная лимфома кишечника экспрессирует антиген CD103+ (типичен для нормальных
кишечных T-клеток), и CD2+, CD3+, CD5−, CD7+, CD4, CD8±, CD30±.
Т-клеточная лимфома с гепатоспленомегалией – редкая опухоль характеризуется инфильтрацией
печени и селезенки с сохранением системы портальной вены и синусоидальных Мальпигиевых
сосудов. Лимфоматозные элементы морфологически средних размеров с признаками клеточной
атипии, экспрессируют CD2+, CD3+, TIA-1+, CD56±, CD5−, CD4−, CD8−, и перфорин.
Панникулит-подобная T-клеточная лимфома lymphoma может развиваться в пределах
опухолевой локализации, вовлекая в процесс подкожный слой, перегородку, и эпидермис.
В пределах опухолевого роста отмечается большое количество реактивных гистиоцитов,
что
может
привести
к
развитию
гемофагоцитарного
синдрома.
Фенотипически
лимфоматозные элементы экспрессируют CD8, TIA-1, гранзим B,и перфорин.
AILD-характеризуется
нарушением
структуры
лимфатического
узла
с
участками
склерозирования фолликулов. Лимфомные клетки разной величины с ядрами неправильной
формы, окруженных широким ободком цитоплазмы. Развитие В—иммунобластов связано с
наличием вируса Эпштейн-Барра, кроме того, определяются эозинофилы, плазматические
клетки и гистиоциты. Иммуногистохимически клетки экспрессируют CD4, CD10 15 и маркер
Ki-67.
ALCL –опухоль из очень больших клеток (получивших название клетки hallmark) с
эксцентрично расположенным ядром, по форме напоминающим почку, с нуклеолами,
окружены широким ободком цитоплазмы.
17-22 2
Морфологические варианты представлены
гигантскими клетками, лимфогистиоцитами, малыми клетками, Ходжкин-подобными, реже
саркоматозными и эпителиоидными. Фенотипически экспрессируют CD30), антиген
эпителиальной мембраны (EMA), цитотоксические маркеры (TIA-1, гранзим B, и
перфорин), иногда наблюдается экспрессия общего антигена лейкоцитов /CD45, а
также CD15.17,24,20,21 69% системных форм ALCL экспрессируют (ALK) киназу- маркер
лимфомы из больших анаплазированных лимфоцитов.
Основные генетические нарушения при (PTCL):
t(2;5)(p23;q35)-химерный белок NPM/ALK (ядерная и цитоплазматическая
локализация);
t(1 ;2)(q25;p23-химерный белок TMP3/ALK (цитоплазматическая локализация);
inv(2) химерный белок ATIC/ALK (цитоплазматическая локализация);
t(2;3)(p23;q21) химерный белок TGF/ALK (цитоплазматическая локализация);
t(2;11 ;2)(p23;p15;q31) химерный белок CARS/ALK (цитоплазматическая
локализация);
t(2;17)(p23;q23) = химерный белок CLTL/ALK (цитоплазматическая локализация);
t(2;17)(p23;q25) = химерный белок ALO17/ALK (цитоплазматическая локализация);
t(2;19)(p23;p13) = химерный белок TPM4/ALK (цитоплазматическая локализация);
T(2;22)(p23;q11.2) = химерный белок MYH9/ALK (цитоплазматическая локализация);
T(2;X)(p23;q11-12) = химерный белок MSN/ALK (цитоплазматическая локализация).
Ведутся дальнейшие генетические исследования, которые будут представлены в
следующих докладах.
StefanoA. Pileri, Pier Paolo Piccaluga,*
Claudio Agostinelli, Elena Sabattini, Francesco
Bacci, Rocìo Orduz, Simona Righi, Federica Sandri,
Brunangelo Falini, ** Pier Luigi Zinzani,
Andrea Gallamini,*** Riccardo Dalla Favera *forthe
Italian Lymphoma Study Group.
Chair of Pathology and Lymphoma Study
Group, Institute of Haematology and Clinical
Oncology "L. eA. Seràgnoli", Bologna University
School of Medicine, Bologna, Italy;
* Institute for Cancer Genetics,
Columbia University, New York, USA;
** Institute of Haematology, Perugia University
School of Medicine, Perugia, Italy;
***Haematology Division, S. Croce and
Carle Hospital, Cuneo, Italy
Funding: this manuscript was supported by grants from AIRC (Milan), MIUR (Rome) and
Fondazione Cas-sa di Risparmio in Bologna
References
1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, et al. A revised EuropeanAmerican classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma
Study Group. Blood 1994;84:1361-92.
2. Jaffe ES, Ralfkiaer E. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. IRAC Press; Lyon. 2001.
3. Arrowsmith ER, Macon WR, Kinney MC, Stein RS, Goodman SA, Morgan DS, et al.
Peripheral T-cell lymphomas: clinical features and prognostic factors of 92 cases defined by
the revised European American lymphoma classification. Leuk Lymphoma 2003;44:241-9.
4. Ascani S, Zinzani PL, Gherlinzoni F, Sabattini E, Briskomatis A, de Vivo A, etal. Peripheral Tcell lymphomas. Clinico-pathologic study of 168 cases diagnosed according to the R.E.A.L.
Classification. Ann Oncol 1997;8:583-92.27.
Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, Ma
C, Lossos IS, Rosenwald A, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified
by gene expression profiling. Nature 2000;403:503-11.
5. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, Bellei M, Mattei D, Vitolo U, et al. Peripheral T-cell
lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric
clinical study. Blood 2004;103:2474-9.
6. Rodriguez, J, Caballero MD, Gutierrez A, Marin J, Lahuerta JJ, Sureda A, et al. High-dose
chemotherapy and autologous stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: the
GEL-TAMO experience. Ann Oncol 2003;14:1768-75.
7. Rudiger, T, Weisenburger DD, Anderson JR, Armitage JO, Diebold J, MacLennan KA, et al.
Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the
Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 2002;13:140-9.
8. Facchetti F,Vermi W, Mason D, Colonna M. The plasmacytoid monocyte/interferon producing
cells. Virchows Arch 2003;443:703-17.
9. Barry TS, Jaffe ES, Sorbara L, Raffeld M, Pittaluga S. Peripheral T-cell lymphomas
expressing CD30 and CD15. Am J Surg Pathol 2003;27: 1513-22.
10.Blakolmer K, Vesely M, Kummer JA, Jurecka W, MannhalterC, Chott A. Immunoreactivityof
B-cell markers (CD79a, L26) in rare cases of extranodal cytotoxic peripheral T- (NK/T-) cell
lymphomas. Mod Pathol 2000;13:766-72.
11.Dyer MJ. The role of CAMPATH-1 antibodies in the treatment of lymphoid malignancies.
Semin Oncol 1999;26:52-7.
12.Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, Lundin J, MacDonald AP, Repp R, et al. A pilot study of
alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or
chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 2004;103:2920-4.
13.Shepherd NA, Blackshaw AJ, Hall PA, Bostad L, Coates PJ, Lowe DG,
et al. Malignant lymphoma with eosinophilia of the gastrointestinal tract. Histopathology
1987;11:115-30.
14.Weidmann E. Hepatosplenic T cell lymphoma. A review on 45 cases since the first report
describing the disease as a distinct lymphoma entity in 1990. Leukemia 2000;14:991-7.
15.AttygalleA,Al-Jehani R, DissTC, Munson P, Liu H, Du MQ,etal. NeoplasticTcells in
angioimmunoblasticT-cell lymphoma expressCD10. Blood 2002;99:627-33.
16.Zettl A, Lee SS, Rudiger T, Starostik P, Marino M, KirchnerT, et al. Epstein-Barrvirusassociated B-cell lymphoproliferative disorders in angloimmunoblastic T-cell lymphoma and
peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Am J Clin Pathol 2002;117:368-79.
17.Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z, Lamant L, Amin C, Brugieres L, Terrier-Lacombe MJ, et
al. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood
1998;91:2076-84.
18.Falin B, Bigerna B, Fizzotti M, Pulford K, Pileri SA, Delsol G, et al. ALK expression defines a
distinct group of T/null lymphomas ("ALK lymphomas") with a wide morphological spectrum.
Am J Pathol 1998; 153:875-86.
19.Pileri S, Bocchia M, Baroni CD, Martelli M, Falini B, Sabattini E, et al. Anaplastic large cell
lymphoma (CD30+/Ki-1+): results of a prospective clinico-pathological study of 69 cases. Br
J Haematol 1994;86:513-23.
20. Pileri SA, Milani M, Ascani S, Fraternali-Orcioni G, Piccioli M, PoggiS, etal. Anaplastic large
cell lymphoma: a concept reviewed. Adv Clin Pathol 1998;2:285-96.
21.Stein H, Foss HD, Durkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. CD30(+) anaplastic large
cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood
2000;96:3681-95.
22.Stein H, Mason DY, Gerdes J, O' Connor N, Wainscoat J, Pallesen G, etal. The expression
oftheHodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue:
evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from acti
vated lymphoid cells. Blood 1985;66:848-58.
23.Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, et al. ALK+ lymphoma:
clinico-pathological findings and outcome. Blood 1999;3:2697-706.
24.Falini B. Anaplastic large cell lymphoma: pathological, molecular and clinical features. BrJ
Haematol 2001;114:741-60.
25.Browne P, Petrosyan K, Hernandez A, Chan JA. The B-cell transcription factors BSAP, Oct2, and BOB.1 and the pan-B-cell markers CD20, CD22, and CD79a are useful in the differential
diagnosis of classic Hodgkin lymphoma. Am J Clin Pathol 2003;120:767-77.
26.Haralambieva E, Pulford KA, Lamant L, Pileri S, Roncador G, Gatter KC, et al. Anaplastic
large-cell lymphomas of B-cell phenotype are anaplastic lymphoma kinase (ALK) negative and
belong to the spectrum of diffuse large B-cell lymphomas. BrJ Haematol 2000:109:
584-91.
27.Pileri SA, Ascani S, Sabattini E, Falini B. Peripheral T-cell lymphoma: a developing concept.
Ann Oncol 1998;9:797-801.
28.Rosenwald A, Wright G, Chan WC, Connors JM, Campo E, Fisher RI, et al. The use of
molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-47.
29.Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, Weng AP, Kutok JL, Aguiar RC, et al. Diffuse large B-cell
lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning.
Nat Med 2002;8: 68-74.
30.Rosenwald A, Wright G, Leroy K, Yu X, Gaulard P, Gascoyne RD, et al. Molecular diagnosis
of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse
large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003;198:851-62.
31.Savage KJ, Monti S, Kutok JL, Cattoretti G, Neuberg D, De Leval L, et al. The molecular
signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell
lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2003;102:3871-9.
32.Martinez N, Camacho FI, Algara P, Rodriguez A, Dopazo A, Ruiz Ballesteros E, et al. The
molecular signature of mantle cell lymphoma reveals multiple signals favoring cell survival.
Cancer Res 2003;63:8226-32.
33.Basso K, Liso A, Tiacci E, Benedetti R, Pulsoni A, Foa R, et al. Gene expression profiling of
hairy cell leukemia reveals a phenotype related to memory B cells with altered expression of
chemokine and adhesion receptors. J Exp Med 2004;199:59-68.
34.Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, Mattioli M, Cattoretti G, Husson H, et al. Gene expression
profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to
memory B cells. J Exp Med 2001;194:1625-38.
35.Hinz M, Lemke P, Anagnostopoulos I, Hacker C, Krappmann D, MathasS, etal. Nuclear
factor kB-dependent gene expression profiling of Hodgkin's disease tumor cells, pathogenetic
significance, and link to constitutive signal transducer and activator of transcription 5a
activity. J Exp Med 2002;196:605-17.
36.Schwering I, Brauninger A, Klein U, Jungnickel B, Tinguely M, Diehl V, et al. Loss of the Blineage-specific gene expression program in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin
lymphoma. Blood 2003;101:1505-12.
37.Martinez-DelgadoB, MelendezB, CuadrosM, Alvarez J,CastrilloJM, Ruiz De La Parte A, et al.
Expression profiling of T-cell lymphomas differentiates peripheral and lymphoblastic
lymphomas and defines survival related genes. Clin Cancer Res 2004;10:4971-82.
38.Tracey L, Villuendas R, Dotor AM, Spiteri I, Ortiz P, Garcia JF, et al.Mycosis fungoides shows
concurrent deregulation of multiple genes involved in the TNF signaling pathway: an expression
profile study. Blood 2003;102:1042-50.
Yao X, Teruya-Feldstein J, Raffeld M, Sorbara L, Jaffe ES. Peripheral T-cell lymphoma with
aberrant expression of CD79a and CD20: a diagnostic pitfall. Mod Pathol 2001;14:105-10