ПЕРСИСТИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ в ПАТОГЕНЕЗЕ
реклама
огляд И.В. Абраменко Н.И. Белоус А.А. Чумак Научный центр радиационной медицины АМН Украины, Киев Ключевые слова: персистирующие инфекции, антиген, перестройка генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, лимфопролиферативные заболевания. ПЕРСИСТИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ в ПАТОГЕНЕЗЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Резюме. Проведен обзор литературных данных, касающихся взаимосвязи лимфопролиферативных заболеваний и персисти­рую­ щих инфекций вирусного и бактериального происхождения. Рас­ смотрены такие нозологические формы: MALT-лимфомы желуд­ ка, придатков глаза, периферические Т-клеточные лимфомы, лимфомы, ассоциированные с синдромом Шегрена, тирео­идитом Хашимото, иммунопролиферативные заболевания тонкого ки­ шечника, HCV-ассоциированные лимфомы, лимфопролифератив­ ные заболевания из естественных клеток-киллеров, хроническая лимфоцитарная лейкемия. Лимфотропные вирусы относятся к одним из немногих известных этиологических агентов развития опухолей лимфоидной системы человека. Широко и повсеместно распространенный вирус Эпштейна — Барр (ЭБВ) был открыт именно в результате успешного исследования эндемической формы лимфомы Беркитта. Позже геном ЭБВ был выявлен в субстратных клетках и при других формах лимфопролиферативных заболеваний — лимфогранулематозе (ЛГМ, болезнь Ходжкина), неходжкинской злокачественной лимфоме (НЗЛ), развивающейся у лиц с иммуносупрессией, прежде всего при развитии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), при посттрансплантационной НЗЛ, экстранодальной (назальной) лимфоме из Т-клеток/естественных клеток-киллеров (ЕКК), лимфоматоидном гранулематозе (ЭБВ-позитивная диффузная В-клеточная лимфома с обширным Т-клеточным окружением) (Young L.S., Rickinson A.B., 2004). Как этиологический агент Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых известен Т-клеточный лимфо­ тропный вирус человека I типа (human T-cell lymphotropic virus type I/HTLV-I); описан Т-клеточный лимфоцитоз, представляющий собой клональную экспансию CD8+ лимфоцитов, инфицированных HTLV-II; герпесвирус человека 8-го типа (HHV-8) выявлен в опухолевых клетках при первичной лимфоме средостения и болезни Кастл­ мана (Loughran T.P. Jr. et at., 1992; Bangham C.R., 2000; Levine A.M., Tulpule A., 2001). Однако непосредственная трансформация лимфоидных клеток под влиянием инфицирующего их вируса не является единственным механизмом, приводящим к развитию лимфопролиферативных заболеваний. Многие их нозологические формы, согласно полученным данным по изучению фенотипических свойств опухолевых клеток, возникают в результате трансформации Т- или В-лимфоцитов, находящихся в стадии антигензависимого дифференцирования, а также функционально активных ЕКК. Отмечено, что экспрессия и структура антигенраспознающих детерминант (Т-клеточного рецептора для антигена, молекул иммуноглобулинов), а также киллерных иммуноглобулиновых рецепторов ЕКК (KIRs) в значительной степени отражают антигенное воздействие, способствующее (или обусловливающее) пролиферацию соответствующего клона. Это в комплексе с многочисленными результатами эпидемиологических исследований, в процессе которых была выявлена ассоциация ряда лимфопролиферативных заболеваний с определенным видом инфекционных агентов, привело к представлению о существенном значении наличия в организме постоянного антигенного стимула, чаще всего инфекционной природы, для развития упомянутых опухолевых процессов. Наиболее изучены в этом плане вялотекущие НЗЛ, обычно низкой степени злокачественности, возникающие из В-лимфоцитов маргинальной зоны селезенки и других лимфоидных органов, но не лимфатических узлов, так называемые MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-лимфомы. При патогистологическом исследовании срезов опухоли расположение патологических клеток напоминает строение лимфоидной ткани кишечника в норме, что и послужило основой для их названия и выделения данного типа лимфом в самостоятельную нозологическую форму (Isaacson P.G., Wright D.H., 1983).В классификации ВОЗ MALT-лимфомы более корректно названы «экстранодальными лимфомами В-клеток маргинальной зоны» (Jaffe E.S. et al., 2001). український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I/ V I II 2 0 0 6 49 о гл я д MALT-лимфомы занимают третье место по частоте встречаемости среди всех НЗЛ (7–8%), наиболее часто локализованы в желудочно-кишечном тракте (50% всех MALT-лимфом), причем в желудке развивается 34% всех MALT-лимфом или 50–70% MALT-лимфом желудочно-кишечного тракта. Общим звеном патогенеза MALT-лимфом, как предполагают, является активация и последую­ щая злокачественная трансформация В-лимфоцитов под воздействием хронической антигенной стимуляции. Примером, который уже стал классическим, является успешное исследование MALT-лимфомы желудка, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori (Wotherspoon A.C. et al., 1991). На начальном этапе ее развития в организме возникает иммунный ответ против H. pylori с участием Т-лимфоцитов, в результате которого происходит активная пролиферация отдельных клонов В-клеток, синтезирующих противомикробные антитела. В определенный момент развитие MALT-лимфомы желудка может быть остановлено путем эрадикации антигенного стимула (Bayerdorffer E. et al., 1995; Komoto M. et al., 2006). Однако если этого не происходит, в клетках одного из клонов возникает лимфомогенное событие — появление хромосомных транслокаций. Наиболее часто развивается транслокация t(11;18)(q21;q21), приводящая к слиянию гена API2 (ингибитор апоптоза) и гена MALT-1, кодирующего паракаспазу, которая активирует ядерный фактор транскрипции NF-κB. Реже встречается транслокация t(1;14)(p22; q32), при которой происходит аберрантная экспрессия Bcl10 — белка, который связывается с MALT-1 и также приводит к активации NF-κB. В любом случае клетки этого клона теряют зависимость от H. pylori и становятся способными к автономному росту, вследствие чего развивается лимфома желудка. В дальнейшем в опухолевых клетках достаточно часто происходит инактивация генов р53 и р16, что усиливает их онкогенный потенциал. T. ����������������������� �������������������� Nakamura и соавторы (2000) предложили выделить три подтипа MALT-лимфомы желудка: MALT-А (начинающаяся опухоль, полностью исчезающая при эрадикации H. pylori, — 52% пациентов), MALT-В (сущест­ вующая опухоль, отвечающая на эрадика­цию H. pylori значительной, но не полной регрессией, — 36% пациентов) и MALT-С (опухоль, независимая от присутствия H. pylori, — 12% пациентов). Существует генетическая предрасположенность к развитию заболевания. Она связана с полиморфизмом генов NOD1 и NOD2 — генов молекул семейства белков NBS-LRR (nucleotide-binding site and leucine-rich repeat), распознающих антигены бактерий, в том числе и H. pylori. Посредством внеклеточного LRR-домена белки NOD1 и NOD2 взаимодействуют с бактериальными молекулами (в частности, NOD2 взаимодействует с мурамил дипептидом, 50 специфическим протеогликаном бактерий), домен NBS важен для олигомеризации молекулы и транс­ дукции сигнала (Chamaillard M. et al., 2003). После связывания компонентов H. pylori с NOD1 и NOD2 индуцируется активация NF-κB. У носителей редкой Т-аллели гена NOD2 риск развития лимфомы удвоен по сравнению с контролем, что связано с наличием особенностей строения NBS-домена и повышенной активацией NF-kB (Rosenstiel P. et al., 2006) . Для MALT-лимфом, связанных с придатками глаза, показана ассоциация с инфекцией Chlamydia psittaci, источником которой для человека являются коты, птицы (Peeling R.W., Brunham R.C., 1996). В целом в Западной Европе инфицированность данным видом хламидии низкая — только у 3% населения определяют специфические антитела (Koivisto A.L. et al., 1999). В то же время геном Ch. psittaci выявили у 87% больных в Италии и у значительной части больных в Германии (47%), Нидерландах (29%), а также на Восточном побережье США (35%) (Chanudet E. et al., 2006). При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани показано, что хламидии локализуются не в субстратных клетках, а в клетках макрофагального происхождения, которые, как полагают, представляют паразитарные антигены лимфоцитам и вызывают их активацию. Под влиянием противохламидийной терапии (доксициклин) отмечено полное исчезновение опухоли у большинства больных (Ferreri A.J. et al., 2004). Отмечено, что другой вид хламидий — Chlamydia pneunomia — инфицируют кератиноциты кожи и продуцируют SAF (Sezary T-cell-activating factor), который был впервые описан как индуктор функционально активных рецепторов интерлейкина (ИЛ)-2 в нормальных и патологических Т-клетках у больных с синдромом Сезари. Инфицированность Ch. pneumonia выявлена у большинства больных грибовидным микозом. На этом основании выдвинуто предположение о промоторной роли Ch. pneumonia в развитии периферических Т-клеточных лимфом (Abrams J.T. et al., 2001). Лимфомы, ассоциированные с синдромом Шегрена, также, как полагают, являются следствием хронической антигенной стимуляции. Синдром Шегрена — аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоидной инфильтрацией слюнных и слезных желез, приводящей к их деструкции, а также продукцией аутоантител. Основное осложнение при развитии заболевания — НЗЛ, риск возникновения которой составляет 6,4 случая на 1000 в год, что в 44 раза выше, чем в популяции в целом. Особенностями НЗЛ являются ассоциация с асимптоматической криоглобулинемией, локализация в очагах персистирующей инфекции (поражаются не только слюнные железы, но и желудок, легкие, слизистые оболочки), отсутствие вируса у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I / V I II 2 0 0 6 огляд в субстратных клетках, преимущественное развитие из В-лимфоцитов маргинальной зоны, низкая степень злокачественности, хотя возможна трансформация в крупноклеточную агрессивную лимфому. Считают, что критическим событием при переходе от воспалительного процесса к лимфопролиферативному заболеванию является развитие иммунного ответа на комплекс вирусный антиген — противовирусное антитело, а антигенным стимулом является Fc фрагмент IgG. Вирус, вызывающий синдром Шегрена, пока не идентифицирован. Результаты исследования структуры иммуноглобулинового рецептора в клетках НЗЛ, ассоциированных с синдромом Шегрена, свидетельствуют, что число генов иммуноглобулинов, используемых для его построения, очень ограничено: у половины больных определяют ген VH1-69, причем отмечают значительную степень гомологии в гипервариабельных CDR-регионах, определяющих аффинность связывания с антигеном. Это указывает на то, что один антигенный стимул принимает участие в пролиферации и последующей трансформации лимфоидных клеток (Miklos J.A. et al., 2000). До 60% первичных лимфом щитовидной железы возникают у больных с тиреоидитом Хашимото (Kato I. et al., 1985). Около 30% из них — MALT-лим­ фомы, возникающие обычно у женщин в возрасте старше 60 лет, вялотекущие, ассоциированные с высоким уровнем сыровоточных антител к компонентам щитовидной железы, что подтверждает гипотезу о важной роли длительной антигенной стимуляции в развитии лимфомы (Thieblemont C. et al., 2002). В расширяющийся перечень патогенассоциированных лимфом недавно вошли иммунопролиферативные заболевания тонкого кишечника (immunoproliferative small intestinal disease — IPSID). IPSID — вариант MALT-лимфом, развивающихся обычно в проксимальном отделе тонкого кишечника из В-лимфоцитов терминальной стадии дифференцирования, которые секретируют альфа-тяжелые цепи иммуноглобулинов в отсутствии легких цепей. На этом основании в классификации ВОЗ IPSID включены в раздел болезней тяжелых цепей как специфический вариант MALT-лимфомы (Witzig T.E., Wahner-Roedler D.L., 2002). Наиболее часто они встречаются в Средиземноморском ре гионе, и с 1976 г. предложено использовать термин IPSID для обозначения так называемых Средиземноморских лимфом (World Health Organization, 1976). В то же время отдельные авторы указывают на ряд отличий, позволяющих дифференцировать IPSID, болезни тяжелых цепей и Средиземноморскую лимфому, подчеркивая, однако, общность их патогенеза (Fine K.D., Stone M.J., 1999). Основное внимание уделяют наличию бактериальной инфекции. М. Lecuit и соавторы (2004) выявили Campy­lo­ bac­ter jejuni в образцах опухоли у большинства об- следованных больных с IPSID. Не исключено, что в роли антигенного стимула могут выступать и другие микроорганизмы, например холерный вибрион, поскольку увеличение количества случаев развития IPSID отмечено через несколько лет после эпидемии холеры (Al-Saleem T.I., 1978). В активно пролиферирующих IgA клетках слизистой оболочки кишечника в дальнейшем возникают мутации. Наиболее известная из них — t(9;14), при которой под влияние промотора гена альфа-1 тяжелой цепи иммуноглобулинов попадает ген Pax5, кодирующий фактор транскрипции BSAP-активирующий белок, специфичный для В-клеток (Ye H. et al., 2003). В ранних стадиях развития (при появлении первых симптомов заболевания) IPSID полностью поддается терапии антибиотиками (тетрациклин, метронидазол, ампициллин). При отсутствии клинического улучшения в течение 6 мес антибиотикотерапии или полной ремиссии заболевания через 12 мес рекомендовано проводить стандартное химиотерапевтическое лечение, однако также в комплексе с антибиотиками (Al-Saleem T.I., Al-Mondhiry H., 2005). Ряд авторов предлагает проводить поддерживающие курсы антибиотиков пожизненно для уменьшения влияния, провоцирующего антигенные стимулы (Celik A.F. et al., 2000). Крупное эпидемиологическое исследование, проведенное в Дании и Швеции, базирующееся на обследовании 3055 больных НЗЛ и 3187 контрольных лиц, подтвердило связь между развитием от­ дельных подтипов НЗЛ, возникающих из зрелых лимфоцитов (НЗЛ маргинальной зоны, лимфо­ плазмоцитарная, диффузная из крупных В-клеток, Т-клеточная), и наличием у больных заболеваний аутоиммунной природы в анамнезе (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, болезни толстого кишечника), что в целом свидетельствует о патогенетической роли антигенного стимула в лимфомагенезе (Smedby K.E. et al., 2006). Большое внимание уделяется исследованию роли вируса гепатита С (hepatitis C virus/HCV) в индукции лимфопролиферативных заболеваний. По некоторым данным инфицированность HCV достигает 30% среди больных НЗЛ на момент диагностики лимфомы (Ferri C. et al., 1994). По результатам детального анализа сделан вывод, что более половины НЗЛ, ассоциированных с HCV, относятся к иммуноцитомам/лимфоплазмоцитоидным лимфомам (Silvestri F. et al., 1996). Кроме этого, описаны диффузные крупноклеточные лимфомы, MALT-лим­фомы.В США наиболее часто инфицированность HCV отмечают при лимфомах маргинальной зоны лимфатических узлов (Zuckerman E. et al., 1997). Независимо от гистологического типа более чем у половины больных HCV-ассоциированными лимфомами выявляют криоглобулины (Silvestri F. et al., український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I/ V I II 2 0 0 6 51 о гл я д 1997). Смешанная криоглобулинемия 2-го типа — широко известное внепеченочное осложнение HCV-инфекции, которое развивается у 10–15% вирусинфицированных больных (Idilman R., 2004). Она характеризуется пролиферацией моноклональных В-лимфоцитов, секретирующих IgM-ревматоидный фактор, способный к криопреципитации. Заболевание носит доброкачественный характер, однако часто эволюционирует в НЗЛ. Криоглобулины направлены против антигенов HCV, а пусковым стимулом для пролиферации В-лимфоцитов, которые их секретируют, является комплекс вируса РНК — анти-вирусные иммуноглобулины класса IgG (Agnello V. et al., 1992). Эволюция заболевания проходит от поликлональной В-клеточной пролиферации до развития лимфомы. Чаще всего в опухолевых клетках выявляют транслокацию t(14;18), приводящую к рекомбинации гена антиапоптического белка Bcl-2. Показано наличие данной транслокации в лимфоцитах периферической крови у HCV-инфицированных лиц без клинических признаков лимфомы и ее исчезновение после успешно проведенной противовирусной терапии (Giannelli F. et al., 2003). Синтезируемый лимфомными клетками иммуно­ глобулин обладал активностью криопреципитируюшего ревматоидного фактора. Результаты анализа структуры иммуноглобулинового рецептора в опухолевых клетках при HCV-ассоциированных иммуноцитомах и лимфомах маргинальной зоны лимфатических узлов показали преимущественное использование мутированного VH1-69 гена вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов с высокой степенью гомологии CDR3 фрагмента у отдель­ ных больных, что свидетельствует о влиянии одного антигена, предположительно эпитопа HCV-вируса (Ivanovski M. et al., 1998; Marasca R. et al., 2001). Это предположение поддерживает и тот факт, что иммортализированные В-лимфоциты, полученные из периферической крови HCV-инфицированных лиц без признаков лимфомы, также синтезировали антитела с использованием мутированного VH1-69гена, которые были направлены против Е2 оболочечного гликопротеина вируса (Chan C.H. et al., 2001). На начальных этапах развития HCV-ассоциированных НЗЛ возможна их регрессия под влиянием адекватной интерферонотерапии, приводящей к уменьшению вирусной нагрузки и исчезновению РНК-вируса из крови (Hermine O. et al., 2002). В последние годы с получением моноклональных антител (мкАТ), позволяющих определять различные типы поверхностных рецепторов ЕКК, появилась возможность охарактеризовать спектр субстратных клеток при широком круге лимфопролиферативных заболеваний из ЕКК, варьирующем от вялотекущего хронического ЕКК-лимфоцитоза до агрессивного лейкоза из ЕКК-БГЛ (больших гранулосодержащих лимфоцитов). Основные рецепторы ЕКК — KIRs, как известно, разделяются 52 на два основных класса — ингибирующие функцию ЕКК после взаимодействия с определенными аллелями антигенов комплекса гистосовместимости I класса (HLA-I) и активирующие их цитотоксичность. Два типа рецептора имеют одинаковую специфичность по отношению к тому или иному антигену HLA-I, но отличаются строением внутрицитоплазматического домена: у молекул KIR ингибирующего типа он длинный, имеет иммунорецепторный тирозинингибирующий мотив (ITІM) и соединен с адапторными молекулами SHP1 или SHP2. Напротив, в активирующих KIR внутрицитоплазматический домен короткий и взаимодейст­ вует с адапторной молекулой DAP12 (Williams A.P. et al., 2005). Как свидетельствуют результаты исследований R. Zambello и соавторов (1995; 2003), для большинст­ ва больных с пролиферацией ЕКК характерна гомогенность популяции опухолевых клеток по экспрессии одного типа KIR, причем в активирующей форме. Кроме того, показана ассоциация ЕКК-лим­ фоцитозов и лейкозов из ЕКК-БГЛ с вирусными инфекциями, однако геном вирусов в опухолевых клетках выявлен лишь в единичных случаях (Zambello R. et al., 2003). В комплексе эти данные привели к появлению гипотезы о том, что хронический ЕКК-лимфоцитоз индуцируется первичным реактивным ответом на вирусную инфекцию, а клоны с определенными KIR получают стимул для усиленной пролиферации и в дальнейшем у части больных подвергаются злокачественной трансформации. Наибольший интерес в отношении взаимосвязи с персистирующими инфекциями представляет хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), поскольку это заболевание является одной из наиболее часто встречающихся форм лейкемий взрослого населения США и Европы. Ранее ХЛЛ рассматривали как болезнь незрелых, функционально некомпетентных В-лимфоцитов (Dameshek W., 1967). С исследованием фенотипических и молекулярных особенностей субстратных клеток представление о патогенезе заболевания кардинально изменилось: экспрессия антигенов поверхностных мембран, структура иммуноглобулинового рецептора, профиль транскрипции генов соответствуют антигенпримированным В-лимфоцитам, находящимся в состоянии анергии (Stevenson F.K., CaligarisCappio F., 2004; Caligaris-Cappio F. et al., 2005). ­ У больных из различных географических регионов отмечена поразительно высокая гомология нуклеотидных последовательностей VH-генов, особенно CDR3-фрагментов. Для построения последних кроме VH-генов (известно 44 функционально активных) используются также D и J-гены (25 и 6 соответственно). Таким образом, вероятность образования одной VDJ-комбинации составляет 1/6000 (1/44; 1/25; 1/6). В то же время частота го- у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I / V I II 2 0 0 6 огляд мологических последовательностей, выявленных у больных ХЛЛ, значительно превышает расчетные данные. В целом более 1% больных имеют практически одинаковые иммуноглобулиновые рецепторы (Widhopf G.F. 2nd et al., 2004), а при рассмотрении групп больных с использованием отдельных VH-генов этот показатель еще выше. При обследовании группы, включавшей 117 больных (жители Украины), выявили высокую степень гомологии с описанными ранее в литературе последовательностями у 28 человек. Возникает вопрос о природе антигенного стимула, играющего роль в промоции ХЛЛ. С этой целью исследуется функциональная активность иммуноглобулинов определенной структуры, из­ учается спектр иммуноглобулинов при развитии иммунного ответа на те или иные антигены, анализируются гибридомы, секретирующие мкАТ против известных антигенов. Предполагают, что для VH-генов 1-го семейства при ХЛЛ антигенным стимулом является аутоантиген. Об этом свидетельствует отсутствие гипермутаций в VH-генах, структура CDR3-фрагмента (плоская поверхность с боковыми цепями ароматических аминокислот), характерная для полиреактивных молекул, установленная реактивность отдельных иммуноглобулинов с IgG, ДНК, актином, тиреоглобулином, миоглобином (Martin T. et al., 1992). Для VH-генов 4-го семейства установлено, что в норме их частота повышена среди В-клеток с непродуктивными перестройками генов иммуноглобулинов, что свидетельствует о негативной селекции этих генов, возможно, из-за их реактивности с аутоантигенами (Brezinschek H.-P. et al., 1997). Действительно, среди членов этого семейства увеличено количество аутоантител. Наиболее известен ген VH4-34, направленный против I/i антигенов групп крови и выявляемый практически у всех больных с холодовыми антителами. Поликлональные анти-Ii антитела также транзиторно синтезируются нормальными В-клетками при инфекциях, в ы з в а н н ы х Э Б В и M y c o p l a s m a p n e u m o n i a e (Chapman C.J. et al., 1993). На примере гена VH4-34 показано наличие перекрестной реактивности между аутоантигенами и суперантигенами бактерий и высказано предположение о связи между инфекционным процессом и развитием аутоиммунных реакций (Spellerberg M.B. et al., 1995). Семейство VH3, в состав которого входит наи­ большее количество функционально активных генов, в норме (среди В-лимфоцитов периферической крови) представлено даже чаще, чем предполагалось по количеству генов (Brezinschek H.-P. et al., 1997). Показано, что гены этого семейства в основном используются при развитии иммунного ответа на экзогенные антигены вирусного и бактериального происхождения (Anderson A.L. et al., 2006; Baxendale H.E., Goldblatt D., 2006). В некоторой степени это подтверждают и результаты проведенного нами исследования ассоциации серологических признаков инфицированности персистирующими инфекциями первичных больных ХЛЛ и особенностями строения иммуноглобулинового рецептора опухолевых клеток. Показано, что частота использования VH-генов 3-го семейства повышена среди больных, имеющих признаки инфицированности цитомегаловирусом (ЦМВ) и Toxoplasma gondii (66,7%) по сравнению с только ЦМВ-инфицированными (45%) и больными, у которых в сыворотке крови антитела против этих патогенов не выявлены (11,1%) (р<0,05). Можно предположить, что у больных, у которых содержание клонов VH3+ В-лимфоцитов повышено в преморбидный период в результате наличия персистирующих инфекций, повышается и вероятность их малигнизации. N. Chiorazzi и соавторы (2005) считают, что латентные, персистирующие вирусные и бактериальные инфекции играют еще большую роль в патогенезе ХЛЛ. Они рассматривают заболевание как результат прямого или опосредованного влияния инфекционного стимула, который активирует отдельные клоны В-лимфоцитов через В-клеточный рецептор для антигена, что делает их более чувствительными для злокачественной трансформации в дальнейшем. Более того, антигены инфекционной природы, прежде всего углеводные эпитопы, могут являться пусковыми стимулами для развития иммунной реакции на аутоантигены. Последние в свою очередь способны поддерживать жизнедеятельность клонов В-лимфоцитов на этапах моноклональной и поликлональной пролиферации. Такой подход к проблеме лимфопролиферативных заболеваний, возникающих из зрелых антигенпримированных лимфоцитов, направлен на разработку новых подходов к их профилактике и лечению. В их числе — направленная вакцинация против определенных антигенных эпитопов, поддержание толерантности против отдельных аутоантигенов, получение антиидиотипических мкАТ (учитывая высокую гомологичность последовательностей VH-генов у значительной части больных), гаптен/антигенсвязывающих цитотоксических препаратов, что может повысить специфичность проведения химиотерапевтического лечения больных (Kolar G.R., Capra J.D., 2004). ЛИТЕРАТУРА Abrams J.T., Balin B.J., Vonderheid E.C. (2001) Association between Sezary T cell-activating factor, Chlamydia pneumoniae, and cutaneous T cell lymphoma. Ann. N. Y. Acad. Sci., 941: 69–85. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. (1992) A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N. Engl. J. Med., 327(21): 1490–1495. український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I/ V I II 2 0 0 6 53 о гл я д Al-Saleem T.I. (1978) Evidence of acquired immune deficiencies in Mediterranean lymphoma. A possible aetiological link. Lancet, 2(8092 Pt. 1): 709–712. Al-Saleem T.I., Al-Mondhiry H. (2005) Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood, 105(6): 2274–2280. Anderson A.L., Sporici R., Lambris J., Larosa D., Levinson A.I. (2006). Pathogenesis of B-cell superantigen-induced immune complex-mediated inflammation. Infect. Immun., 74(2): 1196– 1203. Bangham C.R. (2000) HTLV-1 infections. J. Clin. Pathol., 53(8): 581–586. Baxendale H.E., Goldblatt D. (2006) Correlation of molecular characteristics, isotype, and in vitro functional activity of human antipneumococcal monoclonal antibodies. Infect. Immun., 74(2): 1025–1031. Bayerdorffer E., Neubauer A., Rudolph B., Thiede C., Lehn N., Eidt S., Stolte M. (1995) Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. MALT Lymphoma Study Group. Lancet, 345(8965): 1591–1594. Brezinschek H.-P., Foster S.J., Brezinschek R.I., Dorner Th., Domiati-Saad R., Lipsky P.E. (1997) Analysis of the human VH gene repertoire. Differential effects of selection and somatic hypermutation on human peripheral CD5(+)/IgM+ and CD5(-)/ IgM+ B cells. J. Clin. Invest., 99(10): 2488–2501. Caligaris-Cappio F., Scielzo C., Camporeale A., Ghia P. (2005) Biology of chronic lymphocytic leukemia: new perspectives. Hematology, 1: 192–195. Celik A.F., Pamuk G.E., Pamuk O.N., Uzunismail H., Oktay E., Dogusoy G. (2000) Should we suppress the antigenic stimulus in IPSID for lifelong? Am. J. Gastroenterol., 95(11): 3318–3320. Chamaillard M., Girardin S.E., Viala J., Philpott D.J. (2003) Nods, Nalps and Naip: intracellular regulators of bacterial-induced inflammation. Cell Microbiol., 5(9): 581–592. Chan C.H., Hadlock K.G., Foung S.K., Levy S. (2001) V(H)1-69 gene is preferentially used by hepatitis C virus-associated B cell lymphomas and by normal B cells responding to the E2 viral antigen. Blood, 97(4): 1023–1026. Chanudet E., Zhou Y., Bacon C.M., Wotherspoon A.G., Muller-Hermelink H.K., Adam P., Dong H.Y., de Jong D., Li Y., Wei R., Gong X., Wu Q., Ranaldi R., Goteri G., Pileri S.A., Ye H., Hamoudi R.A., Liu H., Radford J., Du M.Q. (2006) Chlamydia psittaci is variably associated with ocular adnexal MALT lymphoma in different geographical regions. J. Pathol., 209(3): 344–351. Chapman C.J., Spellerberg M.B., Smith G.A., Carter S.J., Hamblin T.J., Stevenson F.K. (1993) Autoanti-red cell antibodies synthesized by patients with infectious mononucleosis utilize the VH4-21 gene segment. J. Immunol., 151(2): 1051–1061. Chiorazzi N., Rai K.R., Ferrarini M. (2005) Chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 352(8): 804–815. Dameshek W. (1967) Chronic lymphocytic leukemia — an accumulative disease of immunolgically incompetent lymphocytes. Blood, 29(4 Suppl.): 566–584. Ferreri A.J., Guidoboni M., Ponzoni M., De Conciliis G., Dell’Oro S., Fleischhauer K., Gaggiari L., Lettini A.A., Dal Gin E., Ieri R., Freschi M., Villa E., Boiocchi M., Dolcetti R. (2004). Evidence for an association between Chlamydia psittaci and ocular adnexal lymphomas. Natl. Cancer Inst., 96(8): 586–594. Ferri C., Caracciolo F., Zignego A.L., La Civita L., Monti M., Longombardo G, Lombardini F., Greco F., Capochiani E., Mazzoni A., Mazzaro C., Pasero G.P. (1994) Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Haematol., 88(2): 392–395. 54 Fine K.D., Stone M.J. (1999) Alpha-heavy chain disease, Mediterranean lymphoma, and immunoproliferative small intestinal disease: a review of clinicopathological features, pathogene­sis, and differential diagnosis. Am. J. Gastroenterol., 94(5): 1139– 1152. Giannelli F., Moscarella S., Giannini C., Caini P., Monti M., Gragnani L., Romanelli R.G., Solazzo V., Laffi G., La Villa G., Gentilini P., Zignego A.L. (2003) Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation. Blood, 102(4): 1196–1201. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P., Mariette X., Jondeau K., Eclache-Saudreau V., Delmas B., Valensi F., Cacoub P., Brechot C., Varet B., Troussard X. (2002) Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 347(2): 89–94. Idilman R., Colantoni A., De Maria N., Alkan S., Nand S., Van Thiel D.H. (2004) Lymphoproliferative disorders in chronic hepatitis C. J. Viral Hepatitis, 11(4): 302–309. Isaacson P.G., Wright D.H. (1983) Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer, 52(8): 1410–1416. Ivanovski M., Silvestri F., Pozzato G., Anand S., Mazzaro C., Burrone O.R., Efremov D.G. (1998) Somatic hypermutation, clonal diversity, and preferential expression of the VH 51p1/­ VL kv325 immunoglobulin gene combination in hepatitis C virusassociated immunocytomas. Blood, 91(7): 2433–2442. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. (2001) Pathology and Genetics: Tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, 398 pp. Kato I., Tajima K., Suchi T., Aozasa K., Matsuzuka F., Kuma K., Tominaga S. (1985) Chronic thyroiditis as a risk factor of B-cell lymphoma in the thyroid gland. Jpn. J. Cancer Res., 76(11): 1085–1090. Koivisto A.L., Isoaho R., Von Hertzen L., Toyryla M., Laippala P., Kivela S.L. (1999) Chlamydial antibodies in an elderly Finnish population. Scand. J. Infect. Dis., 31(2): 135–139. Kolar G.R., Capra J.D. (2004) Ig V region restrictions in human chronic lymphocytic leukemia suggest some cases have a common origin. J. Clin. Invest., 113(7): 952–954. Komoto M., Tominaga K., Nakata B., Takashima T., Inoue T., Hirakawa K. (2006) Complete regression of low-grade mucosaassociated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the gastric stump after eradication of Helicobacter pylori. J. Exp. Clin. Cancer Res., 25(2): 283–285. Lecuit M., Abachin E., Martin A., Poyart C., Pochart P., Suarez F., Bengoufa D., Feuillard J., Lavergne A., Gordon J.I., Berche P., Guillevin L., Lortholary O. (2004) Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N. Engl. J. Med., 350(3): 239–248. Levine A.M., Tulpule A. (2001) Clinical aspects and management of AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Eur. J. Cancer, 37(10): 1288–1295. Loughran T.P. Jr, Coyle T., Sherman M.P., Starkebaum G., Ehrlich G.D., Ruscetti F.W., Poiesz B.J. (1992) Detection of human T-cell leukemia/lymphoma virus, type II, in a patient with large granular lymphocyte leukemia. Blood, 80: 1116–1120. Marasca R., Vaccari P., Luppi M., Zucchini P., Castelli I., Barozzi P., Cuoghi A., Torelli G. (2001) Immunoglobulin gene mutations and frequent use of VH1-69 and VH4-34 segments in hepatitis C virus-positive and hepatitis C virus-negative nodal marginal zone B-cell lymphoma. Am. J. Pathol., 159(1): 253– 261. Martin T., Duffy S.F., Carson D.A., Kipps T.J. (1992) Evidence for somatic selection of natural autoantibodies. J. Exp. Med., 175(4): 983–987. Miklos J.A., Swerdlow S.H., Bahler D.W. (2000) Salivary gland mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma immu- у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I / V I II 2 0 0 6 огляд noglobulin V(H) genes show frequent use of V1-69 with distinctive CDR3 features. Blood, 95(12): 3878–3884. Nakamura T., Nakamura S., Yonezumi M., Suzuki T., Mat­ suura A., Yatabe Y., Yokoi T., Ohashi K., Seto M. (2000) Helicobacter pylori and the t(11;18)(q21;q21) translocation in gastric low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type. Jpn. J. Cancer Res., 91(3): 301–309. Peeling R.W., Brunham R.C. (1996) Chlamydiae as pathogens: new species and new issues. Emerg. Infect. Dis., 2(4): 307–319. Rosenstiel P., Hellmig S., Hampe J., Ott S., Till A., Fischbach W., Sahly H., Lucius R., Folsch U.R., Philpott D., Schrei­ ber S. (2006) Influence of polymorphisms in the NOD1/CARD4 and NOD2/CARD15 genes on the clinical outcome of Helicobacter pylori infection. Cell. Microbiol., 8(7): 1188–1198. Silvestri F., Barillari G., Fanin R., Pipan C., Falasca E., Salmaso F., Zaja F., Infanti L., Patriarca F., Botta G.A., Baccarani M. (1997) Hepatitis C virus infection among cryoglobulinemic and non-cryoglobulinemic B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. Hematologica, 82(3): 314–318. Silvestri F., Pipan C., Barillari G., Zaja F., Fanin R., Infanti L., Russo D., Falasca E., Botta G.A., Baccarani M. (1996). Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood, 87(10): 4296–4298. Smedby K .E., Hjalgrim H., Askling J., Chang E.T., Gregersen H., Porwit-MacDonald A., Sundstrom C., Akerman M., Melbye M., Glimelius B., Adami H.O. (2006) Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J. Natl. Cancer Inst., 98(1): 51–60. Spellerberg M.B., Chapman C.J., Mockridge C.I. (1995) Dual recognition of lipid A and DNA by human antibodies encoded by the VH4-21 gene: a possible link between infection and lupus. Hum. Antibodies Hybridomas, 6(2): 52–56. Stevenson F.K., Caligaris-Cappio F. (2004) Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor. Blood, 103(12): 4389–4395. Thieblemont C., Mayer A., Dumontet C., Barbier Y., CalletBauchu E., Felman P., Berger F., Ducottet X., Martin C., Salles G., Orgiazzi J., Coiffier B. (2002) Primary thyroid lymphoma is a hete­ rogeneous disease. J. Clin. Endocrinol. Mateb., 87(1): 105–111. Widhopf G.F. 2nd, Rassenti L.Z., Toy T.L., Gribben G.C., Wierda W.G., Kipps T.J. (2004) Chronic lymphocytic leukemia B cells of more than 1% of patients express virtually identical immunoglobulins. Blood, 104(8): 2499–2504. Williams A.P., Bateman A.R., Khakoo S.I. (2005) Hanging in the balance. KIR and their role in disease. Mol. Interv., 5(4): 226–240. Witzig T.E., Wahner-Roedler D.L. (2002) Heavy chain disease. Curr. Treat. Options Oncol., 3(3): 247–254. World Health Organization (1976) Alpha-chain disease and related small-intestinal lymphoma: a memorandum. Bull. World Health Organ., 54(6): 615–624. Wotherspoon A.C., Ortiz-Hidalgo C., Falzon M.R., Isaacson P.G. (1991) Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet, 338(8776): 1175–1176. Ye H., Liu H., Attygalle A., Wotherspoon A.C., Nicholson A.G., Charlotte F., Leblond V., Speight P., Goodlad J., LavergneSlove A., Martin-Subero J.I., Siebert R., Dogan A., Isaacson P.G., Du M.Q. (2003) Variable frequencies of t(11;18)(q21;q21) in MALT lymphomas of different sites: significant association with CagA strains of H pylori in gastric MALT lymphoma. Blood, 102(3): 1012–1018. Young L.S., Rickinson A.B. (2004) Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat. Rev. Cancer, 4(10): 757–768. Zambello R., Falco M., Della Chiesa M., Trentin L., Carollo D., Gastriconi R., Cannas G., Carlomagno S., Gabrelle A., Lamy T., Agostini C., Moretta A., Semenzato G., Vitale M. (2003) Expression and function of KIR and natural cytotoxicity receptors in NK-type lymphoproliferative diseases of granular lymphocytes. Blood, 102(5): 1797–1805. Zambello R., Loughran T.P. Jr, Trentin L., Falco M., Della Chiesa M. (1995) Serologic and molecular evidence for a possible pathogenetic role of viral infection in CD3-negative natural killertype lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Leukemia, 9(7): 1207–1211. Zuckerman E., Zuckerman T., Levine A.M., Douer D., Gutekunst K., Mizokami M., Qian D.G., Velankar M., Nathwani B.N., Fong T.L. (1997) Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ann. Intern. Med., 127(6): 423–428. ПЕРСИСТУЮЧІ ІНФЕКЦІЇ в ПАТОГЕНЕЗІ ЛІМФОПРОЛІФЕРАТИВНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ І.В. Абраменко, Н.І. Білоус, А.А. Чумак Резюме. Проведено огляд сучасних даних літера­ тури щодо взаємозв’язку лімфопроліферативних захворювань і персистуючих інфекцій вірусного і бактеріального походження. Розглянуті такі но­ зологічні форми: MALT-лімфоми шлунка, придат­ ків ока, периферичні Т-клітинні лімфоми, лімфоми, асоційовані з синдромом Шегрена, тиреоїдитом Хашимото, імунопроліферативні захворювання тонкої кишки, HCV-асоційовані лімфоми, лімфо­ проліферативні захворювання з природних клітинкіллерів, хронічна лімфоцитарна лейкемія. Ключові слова: персистуючі інфекції, антиген, перебудова генів важких ланцюгів імуноглобулінів, лімфопроліферативні захворювання. PERSISTENT INFECTIONS IN THE PATHOGENESIS OF LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASES I.V. Abramenko, N.I. Bilous, A.A. Chumak Summary. The review of current data concerning cor­ relation between lymphoproliferative diseases and per­ sistent viral and bacterial infection was carried out. Some nosological forms such as gastric MALT lymphoma, ocular adnexal MALT lymphoma, peripheral T-cell lymphomas, lymphomas, associated with Hashimoto’s thyroiditis and Sjogren’s syndrome, immunoproliferative small intestinal disease, HCV-associated lymphomas, NK-cell lymphoproliferative diseases, chronic lympho­ cytic leukemia were considered. Key words: persistent infection, antigen, immuno­ globulin heavy chain gene rearrangement, lym­pho­ pro­liferative diseases. Адрес����� для� ���� переписки�� �����������: Абраменко������������������ Ирина������������ ����������������� Викторовна� ����������� 04050, Киев, ул. Мельникова, 53 Научный центр радиационной медицины АМН Украины, Институт клинической радиологии, отдел клинической иммунологии, лаборатория молекулярной биологии український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 4 ( 5 4 ) – V I I/ V I II 2 0 0 6 55
