Диссертация Прозоренко Е. В. - Российский онкологический
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Прозоренко Евгений Владимирович «Хирургическое лечение церебральных метастазов злокачественных опухолей с кровоизлиянием» 14.01.12 онкология 14.01.18 нейрохирургия Диссертация На соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор В.Б. Карахан Москва — 2015 2 СОДЕРЖАНИЕ: ВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................... 4 Глава I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ....................................................................... 8 1.1Эпидемиология церебральных метастазов и церебральных метастазов с кровоизлиянием ................................................................................................... 8 1.2Патогенез кровоизлияний из церебральных метастазов ................................19 1.3Клинические проявления и лечение церебральных метастазов кровоизлиянием ..................................................................................................27 1.4Выживаемость пациентов при наличии церебральных метастазов с кровоизлиянием.........................................................................................30 Глава II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ..................................................................33 2.1 Клиническая характеристика пациентов, морфологическая характеристика метастазов, методы исследований ......................................................................33 Глава III КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗАХ С КРОВОИЗЛИЯНИЕМ ...........................................................50 3.1 Распространенность церебральных метастазов с кровоизлияниями .............50 3.2 Морфологическая и нейровизуализационная характеристика видов кровоизлияний из церебральных метастазов ......................................................54 3.3 Характеристика кровоизлияний из метастазов..............................................66 3.4 Характеристика состояния свертывающей системы у больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием .................................................73 Глава IV ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ С КРОВОИЗЛИЯНИЕМ. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.....................................................................................................76 4.1 Методики хирургического удаления метастазов с кровоизлиянием .............76 с 3 4.2 Послеоперационная летальность ...................................................................88 4.3 Клиническая эффективность хирургического лечения .................................93 4.4 Локальные рецидивы .....................................................................................96 4.5 Безпрогрессивная выживаемость пациентов после хирургического лечения. Причины отдаленной летальности.................................................................... 100 4.6 Выживаемость пациентов после хирургического лечения .......................... 103 4.7 Общая выживаемость пациентов................................................................. 108 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................. 110 ВЫВОДЫ.......................................................................................................... 113 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................. 115 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................................................ 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................. 117 ПРИЛОЖЕНИЕ................................................................................................. 131 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы В последние годы отмечено увеличение числа пациентов с церебральными метастазами различных форм рака, так, например, в США ежегодно регистрируется до 170 тысяч новых случаев метастатического поражения головного мозга [1]. В России встречаемость метастазов опухолей в головном и спинном мозге неизвестна. Церебральные метастазы встречаются в 10%-30% всех больных раком [2,3]. Такая ситуация объясняется рядом причин: во-первых, увеличение средней продолжительности жизни онкологических больных, во вторых, совершенствованием и распространением различных видов нейровизуализации, в-третьих, увеличением продолжительности жизни всего населения — с возрастом частота онкологических заболеваний возрастает. Кровоизлияние в церебральные метастазы – одно из наиболее опасных осложнений метастатического процесса в головном мозге. При этом кровоизлияниям подвержены церебральные метастазы таких распространенных солидных злокачественных опухолей как меланома, рак почки, герминогенные опухоли, реже, рак легкого, рак молочных желез [4,5,6], которые суммарно в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России в 2007г. составили у мужчин около 25%, у женщин около 33% [7]. С другой стороны стоит отметить, что кровоизлияния в метастазы составляют около 1% от всех внутримозговых гематом, подвергающихся хирургическому лечению [8]. Также предрасполагающими факторами к кровоизлияниям в церебральные метастазы являются такие методы лечения как: стереотаксическая радиохирургия [5,9] и таргетная терапия антиангиогенными препаратами [10]. Для диагностики поражения головного мозга у данных пациентов используется КТ головного мозга, которое целесообразно дополнять МРТ головного мозга с контрастным усилением, в связи с более высокой разрешающей способностью магнитно-резонансной томографии – нейровизуализационная картина становиться более достоверней [11]. При этом более эффективными по сравнению со стандартными 5 последовательностями являются МРТ SWI и диффузионно-взвешенные изображения MРТ. Тактика лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга до настоящего времени не имеет однозначного определения. Наличие церебральных метастазов относит пациента к четвертой стадии заболевания, пр и этом, если ситуация усугубляется наличием кровоизлияния в опухоль, то многим больным противопоказано проведение даже паллиативной химио- и/или лучевой терапии. В таких случаях пациенты отправляются на симптоматическую терапию, что приводит к существенному снижению продолжительности и качества их жизни. В то же время, в ряде клиник, нейрохирургическое вмешательство опережает проведение онкологического поиска первичного очага. Доказано, что хирургическое лечение метастатического поражения дает возможность во многих случаях достичь значительного регресса неврологических нарушений, продлить сроки жизни больных и повысить уровень их социальной адаптации [12,13,14,15]. Однако всеми авторами признаётся, что нейрохирургическое вмешательство — это только этап комплексного лечения пациента с церебральными метастазами злокачественных опухолей. Нейрохирургические вмешательства у пациентов с церебральными метастазами могут быть подразделены на условно радикальные и паллиативные (циторедуктивные и дренирующие). При церебральных метастазах, осложненных кровоизлиянием, важной задачей хирурга является поиск баланса между такими принципами как, абластичность, с онкологической точки зрения, и функциональной дозволенностью, с нейрохирургической точки зрения. Нейрохирургическое вмешательство у пациентов с церебральными метастазами, осложненными кровоизлияниями, часто переводит их из группы больных, отправленных на симптоматическую терапию, в группу больных, которым возможно проведения химио- и лучевой терапии. Постоянное развитие микрохирургии с использованием современного операционного оборудования и появление новых методов анестезиологического обеспечения позволили существенно улучшить результаты лечения больных с метастазами в головной 6 мозг[12,16,17]. Часто только операция позволяет быстро добиться стабилизации состояния пациента, давая шанс на успех всего комплексного лечения. Выбрать оптимальную тактику лечения пациента с метастатическим поражением головного мозга осложненном кровоизлиянием, определив роль и место нейрохирургического пособия – задача, которая позволит улучшить качество и увеличить продолжительность жизни данной непростой группы пациентов. Цель исследования. Улучшить результаты хирургического лечения пациентов с метастазами в головной мозг, осложненными кровоизлиянием. Задачи исследования: 1. Выявить частоту возникновения кровоизлияний в общей группе больных с метастазами в головной мозг, а также при отдельных гистологических формах. 2. Выявить разные виды кровоизлияний из церебральных метастазов по топографическому принципу, на основании рентгенологических и морфологических признаков. 3. Провести сравнительный анализ результатов хирургического лечения пациентов с разными видами кровоизлияний в зависимости. 4. Определить частоту локальных рецидивов после хирургического лечения и её связь с видами кровоизлияния. 5. Выявить факторы, улучшающие выживаемость пациентов с церебральными метастазами, осложненными кровоизлиянием. Научная новизна исследования. Впервые определена зависимость результатов хирургического лечения у больных с кровоизлияниями из церебральных метастазов от вида кровоизлияния и RPA класса больных до операции. Проведено соответствие клинико- рентгенологической картины метастазов с кровоизлияниями их морфологической структуре. Проведено морфологическое исследование компонентов 7 кровоизлияния на предмет опухолевой инвазии и определено её влияние на развитие локальных рецидивов. Практическая значимость. Проведенное исследование позволяет оптимизировать лечение пациентов с церебральными метастазами, осложненными кровоизлиянием, и улучшить качество жизни и увеличить продолжительность жизни данной категории больных. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Структура распределения церебральных метастазов злокачественных опухолей и структура встречаемости кровоизлияний из метастазов существенно различаются, что имеет клиническое, хирургическое и прогностическое значение. 2. На основании совокупности морфологических (макроскопических) и рентгенологических признаков можно выделить три типа кровоизлияний из церебральных метастазов. 3. Наличие опухолевой инвазии в структурные компоненты кровоизлияния из метастатической опухоли не влияет на развитие локальных рецидивов после хирургического лечения. 4. У больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием не повышена частота тромбоэмболических осложнений по сравнению с другими больными с распространенным онкологическим процессом. 5. На выживаемость больных после операции влияет вид кровоизлияния, гистологический вариант опухоли и RPA класс до операции. Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику нейрохирургического (онкологического) отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. 8 Глава I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Эпидемиология церебральных метастазов и церебральных метастазов с кровоизлиянием Церебральные метастазы являются фактором, существенно усугубляющим течение онкологического заболевания. У 10-30 % онкологических больных в ходе болезни развиваются церебральные метастазы [2,18]. Количество впервые регистрируемых метастазов в США составляет около 170000 случаев в год [1]. К энцефалотропным опухолям относятся метастазы рака легкого, рака молочной железы, почечноклеточного рака, меланомы, колоректального рака [3,19,20,21,22]. В России не ведется статистика распространенности метастатического поражения головного мозга. Однако известна статистика заболеваемости по нозологическим формам. Так, рак легкого занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости в России составляя 19.8 % у мужчин и 3.9 % у женщин, что суммарно составляет 57 052 случаев с впервые установленным диагнозом рака легких в год. При этом смертность от рака легких составляет 51 433 случаев в год [7]. На аутопсиях церебральные метастазы обнаруживаются в 23-44 % [17,23] случаев при немелкоклеточном раке, в случае же мелкоклеточного рака легкого частота метастатического поражения головного мозга выше, и в среднем составляет около 45 % [24]. Среди всех злокачественных опухолей, немелкоклеточный рак легкого является основной причиной метастазов в головной мозг. Церебральные метастазы возникают приблизительно у 20-40 % пациентов с немелкоклеточным раком легкого [25]. Они диагностируются синхронно с первичной опухолью в 50 % случаев [26]. Симптомными эти метастазы бывают у 85% пациентов. Прогноз, как правило, у данной группы пациентов плохой, с медианой выживаемости 4-11 недель при проведении только симптоматической терапии, и 3-6 месяцев у больных получивших лучевую терапию на весь головной мозг [27]. Хирургия и стереотаксическая радиохирургия являются опциями лечения при 9 олигометастатическом поражении головного мозга. В сочетании с лучевой терапией на весь головной мозг, хирургия или радиохирургия увеличивают медиану выживаемости до 6-11 месяцев [28,29]. Заболеваемость раком молочной железы у женщин составляет 20,1 % в структуре женской общей заболеваемости злокачественными новообразованиями, что в абсолютных цифрах равняется 54 315 новым случаям в год. При этом прирост в заболеваемости в период с 1999г. по 2009г. составил почти 6 на 100 000 населения в год. Смертность от данной нозологической формы среди женщин составила 17.4 %, что в абсолютных цифрах соответствует 23,757 случаям [7]. Средний возраст на момент постановки диагноза метастазов в головной составляет около 50 лет, а общая медиана выживаемости составляет 16 месяцев [30]. Метастазы рака молочной железы в головной мозг встречаются у 17%-30 % всех больных данной патологией [12,30,31,32]. Рак молочной железы является второй по частоте причиной метастазирования в головной мозг [33,34]. При этом, среди гематогенных метастазов рака молочной железы, метастазы в центральную нервную систему составляют 23 %, таким образом, головной мозг находиться на 4 месте среди органов-мишеней [35]. При этом существуют закономерности метастазирования рака молочной железы в зависимости от его рецепторного статуса. Примерно у 40% пациенток с HER2-положительной первичной опухолью будут развиваться метастазы в головной мозг, как правило, в течение первых 2-3 лет после установления диагноза. При этом, как самое позднее проявление прогрессирования заболевания, метастазы в головной мозг встречаются только в 2% случаев [36]. В случае пациенток с гиперэксперессией HER-2 средний период времени между диагностикой рака молочной железы и выявления метастазов в ЦНС составляет около 15,9 месяцев, что значительно короче по сравнению с другими подтипами данной опухоли [12]. Другими факторами, предрасполагающими к метастазированию в головной мозг, являются: отсутствие экспрессии рецепторов 10 гормонов – эстрогена и прогестерона, молодой возраст и тройной негативный статус [33,35]. Рак почки составляет около 1-2,6 % всех случаев рака [37,38]. Чаще заболевают мужчины, составляя 60.5 %, средним возрастом заболевших является - 65 лет [39]. Среди всех церебральных метастазов, подвергающихся хирургическому лечению, метастазы почечноклеточного рака отмечаются в 7% [40]. Метастатическое поражение головного мозга является фактором, который сам по себе достоверно снижает выживаемость больных с почечноклеточным раком [41]. Наиболее частым гистологическим вариантом метастазов в головной мозг является светлоклеточный почечноклеточный рак, он встречается в 91-92 % случаев [39,42]. Лишь в 28 % случаях имеет место единичное поражение головного мозга [39]. Около 80-95 % больных, имеют синхронные экстрацеребральные метастазы [40,42]. Головной мозг среди других органовмишений при метастатическом почечноклеточном раке находиться на четвертом месте, после легких, костей и надпочечников [30]. Метастатическое поражение головного мозга при всех гистологических вариантах почечноклеточного рака наблюдается в 2-17 % наблюдений [44,45,46,47,48]. Время до появления церебральных метастазов напрямую зависит от начальной стадии опухолевого процесса по системе TNM, так медиана времени до появления метастазов в головной мозг у больных II стадией составляет 42 месяца против 10 месяцев у больных с III и IV стадиями болезни [13]. Средняя продолжительность времени от диагностики первичной опухоли до появления метастазов в головной мозг составляет 17 месяцев [40]. В отличие от других распространенных типов рака, таких как рак молочной железы и рака легких, заболеваемость меланомой кожи неуклонно растет на протяжении десятилетий. В 2009 году меланома была на шестом месте среди всех форм рака в США и диагностирована более чем в 68 000 случаев, и привела к примерно 8600 смертям в год [49]. Метастатическое поражение головного мозга при диссеминированной меланоме, является чрезвычайно актуальной темой в 11 современной нейроонкологии. В серии исследований при аутопсии больных, умерших от меланомы, выявлено, что в 50-75% случаев имеет место быть метастатическое поражение головного мозга или мозговых оболочек [50,51]. Среди всех больных меланомой, после хирургического удаления первичной опухоли или перед началом первой линии лекарственной терапии, в 12% случаев диагностируют бессимптомные метастазы в головной мозг при нейровизуализационном скрининге [52]. У каждого пятого больного головной мозг является первым «органоммишенью» [53,54]. Подавляющее большинство больных вынуждены постоянно принимать кортикостероиды до момента смерти [55]. В целом, из тех, кто умирает от меланомы, от 20% до 55% умирают от церебральных метастазов [51,55,56,57,58]. Несколько десятилетий назад медиана выживаемости у данной группы пациентов составляла от 2 до 4 месяцев после установления диагноза на фоне лечения [14,55,59,60]. 1-летняя выживаемость не превышала 10-15% [61]. Однако и по современным данным клинический исход пациентов с церебральными метастазами меланомы не внушает оптимизма, так как медиана выживаемости не превышает 2-4 месяцев при симптоматической терапии [62] и шести месяцев при комбинированном лечении с включением хирургического и лучевого методов [63]. В последние годы увеличивается заболеваемость колоректальным раком. Например, в США колоректальный рак занимает третье место в структуре всех злокачественных новообразований, что в абсолютных цифрах составляет около 148 000 новых случаев в год [64]. Приблизительно у 50% вновь заболевших данной формой рака, имеет место метастатический процесс [65]. Метастазы в головной мозг колоректального рака встречаются реже по сравнению с другими распространенными злокачественными новообразованиями, такими как рак легких, молочной железы и почек [66]. Метастазы в головной мозг возникают у 13%, вновь заболевших колоректальным раком [66,67,68]. Средний интервал от диагностики колоректального рака до развития метастазов в головной мозг составляет 25-27 месяцев [68,69]. Средний возраст больных этой группы 12 составляет около 58-61 лет. У 95-98 % пациентов имеются экстракраниальные метастазы, у 79-88 % отмечается сопряженное поражение легких. Медиана общей выживаемости после выявления церебральных метастазов составляет около 5 месяцев. Однолетняя выживаемость составляет около 21.8%, двухлетняя выживаемость 9%. После удаления метастазов из головного мозга медиана выживаемости составляет около 8 месяцев [69]. Плохими прогностическими факторами у данной группы пациентов являются: неконтролируемые экстракраниальные метастазы, множественное поражение головного мозга, уровень раково-эмбрионального антигена в сыворотке крови, превышающий 5 нг/мл. Медиана выживаемости составляет 4,2 месяца у пациентов, получивших лучевую терапию, 11,9 месяцев у больных, получивших комбинированную химиолучевую терапию и 15-21 месяцев у тех больных, которые получили хирургическое лечение с/без лучевой терапии или химиотерапии [69,70,71]. Стоит отметить, что метастатическое поражение головного мозга при остальных солидных злокачественных опухолях встречается гораздо реже перечисленных ранее форм. Учитывая проблематику данной работы, стоит коснуться эпидемиологии еще ряда форм злокачественных опухолей. Метастазы в головной мозг саркомы редки, и данные, касающиеся лечения и его результатов также редки. Средний возраст больных с поражением головного мозга составляет 25-52 лет (диапазон 2-68 лет) [72,73]. В одном из наиболее крупных исследований (35 пациентов) по данной группе больных, выявлено следующее распределение по гистологическим вариантам опухоли: десять случаев остеосаркомы, семь - лейомиосаркомы, пять - саркомы Юинга, четыре злокачественной фиброзной гистиоцитомы, три - альвеолярной саркомы мягких тканей, два случая рабдомиосаркомы, один - липосаркома, и три случая неклассифицируемых сарком [74]. Медиана времени от момента диагностики саркомы до появления церебральных метастазов составляет 14-26 месяцев. Метастазы в легких отмечаются у 76% пациентов, а в целом экстракраниальное поражение отмечается у 88% больных. Общая средняя продолжительность жизни с момента постановки 13 диагноза первичной саркомы составляет 38 месяцев, а после удаления метастазов из головного мозга от 6,6 до 9,8 месяцев. Важное влияние на продолжительность жизни больных оказывает функциональное состояние до операции. Так при статусе по шкале Карновского > 60, медиана выживаемости после нейрохирургического вмешательства составляет около 13 месяцев (диапазон: 6.524 месяцев), по сравнению с 5,4 месяцев для этой же группы больных со статусом по шкале Карновского < или = 60. Наличие или отсутствие поражения легких также существенно не влияет на медиану выживаемости после диагностики поражения головного мозга (7 месяцев и 4,5 месяцев, соответственно). Однолетняя выживаемость составляет 36%, а двухлетняя выживаемость - 18% [72,73,74]. Полное удаление всех метастазов в головной мозг и статус по шкале Карновского > 60, связаны с лучшим прогнозом [74]. К редким церебральным метастазам относятся метастазы герминогенных опухолей. В России в 2009г. зафиксировано 1394 новых случаев рака яичка, что составляет 0,59% от всех злокачественных опухолей у мужчин [7]. При раке яичка пик заболеваемости приходиться на возрастной интервал 25-34 лет, а пик заболеваемости несеминомными герминогенными опухолями на возраст 20-25 лет [75]. В общей популяции пациентов с НГОЯ, метастазы в головной мозг возникают у 2-4% всех больных [76,77], а у 10% больных при IV стадии болезни [78]. Средний возраст больных с метастазами несеминомной герминогенной опухоли составляет 27-33 лет (18-48 лет) и их средняя оценка по шкале Карновского составляет более 70 баллов [78,79,80]. Риск церебральных метастазов повышается при наличии у таких больных легочных метастазов, высокого уровня β-ХГЧ [78]. У 32% больных, при наличии легочных метастазов, развиваются церебральные очаги [80]. В свою очередь 90% больных с церебральными имеют легочные метастазы и у 88% выявляется повышенный уровень β-ХГЧ [81]. Средняя выживаемость составляет 37,7 месяцев [79]. Специфическая пяти- и десятилетняя выживаемость составляет около 36%. Комплексное лечение с включением высокодозной химиотерапии, лучевой терапии и хирургии приводит к долгосрочному выживанию у 60 % пациентов с церебральными метастазами и у 14 26% с рецидивирующим течением метастатического поражения головного мозга [81]. Прогноз лучше у тех больных, у которых метастазы в головной мозг были выявлены в момент первичной постановки диагноза (средняя продолжительность жизни 53 месяцев), по сравнению с теми, у которых метастазы появились во время лечения (средняя продолжительность жизни 24 месяцев) [79]. Также, лучшую выживаемость демонстрируют пациенты с единичным церебральным метастазом, по сравнению с множественным характером поражения [79,80,82]. Стоит отметить, что вопросам диагностики, морфологии и лечения церебральных метастазов с кровоизлиянием посвящено небольшое количество не только отечественной, но и зарубежной литературы. Проблема также заключается в небольшом наборе больных в проведенных ранее исследованиях. Поэтому литературный обзор данного раздела нейроонкологии может подчеркнуть лишь некоторые тенденции. При развитии внутричерепного кровоизлияния в общей когорте онкологических больных с поражением головного мозга, распределение по нозологическим формам выглядит следующим образом: 68% - пациенты с солидными злокачественными опухолями, 16% - больные с первичными опухолями головного мозга, 16% больных имеют опухоли гемопоэтического происхождения. На долю внутриопухолевых кровоизлияний (61%) и коагулопатий (46%) приходилась большая часть кровоизлияний, в то время как артериальная гипертония явилась причиной кровоизлияний в 5% случаев [83]. Среди всех нетравматических внутричерепных кровоизлияний, кровоизлияния в опухоли головного мозга занимают 5 % [75]. При аутопсиях умерших от предполагаемого острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу или черепно-мозговой травмы, кровоизлияния в опухоли головного мозга составляют 10% наблюдений [84]. Часто, по некоторым данным до 58%, именно интракраниальным кровоизлиянием манифестирует, не выявленный до этого, онкологический процесс [11,85,86,87,88]. В свою очередь распространенность кровоизлияний в метастазы головного мозга от общего числа церебральных новообразований составляет 10 % [89]. 15 В исследовании, проведенном Schrader B., проанализировано 2041 пациентов с различными внутричерепными опухолевыми новообразованиями, а также группа больных, числом 692, со спонтанным внутричерепным кровоизлиянием, суммарно выявлено 50 пациентов с интракраниальным опухолевым процессом, осложненным кровоизлиянием. Частота внутричерепных кровоизлияний у больных из первой группы составила 2,4% (таблица 1). Частота внутричерепного опухолевого поражения у больных из второй группы, составила 7,2% [88]. При этом ведущей причиной кровоизлияний явились церебральные метастазы – 36%, на втором месте – глиобластома 30%. На третьем месте с 18%, оказались первичные доброкачественные внутричерепные опухоли. Т а б л и ц а 1 — Процентное соотношение кровоизлияний из внутричерепных опухолей к общему числу спонтанных внутричерепных кровоизлияний Автор Год 2000 Число больных с нетравматическими ВЧК 2041 % больных с опухолевым кровоизлиянием 2,4 Schrader B. [88] Licata B, Turazzi S. [8] Shimizu K [90] Wakai S [91] Holling M [92] Navi B [83] 2003 2514 4,4 1975 71 2.8 1992 50 4 2012 378 2.4 2010 208 (только онкологические пациенты) 61 Сходное, но более масштабное исследование по количеству больных провели Licata B. и Turazzi S. [8]. Они выявили 110 случаев внутричерепных опухолей, осложнившихся кровоизлиянием, что составило 1,5% от 7373 внутричерепных новообразований, и 4,4% от 2514 внутримозговых гематом, подвергнутых хирургическому лечению по поводу спонтанного 16 интракраниального кровоизлияния с 1968 по 2000 год. Среди других причин кровоизлияний также были: артериальная гипертония, разорвавшиеся аневризмы, артериовенозные мальформации (АВМ) и каверномы. Распределение по нозологическим формам опухолей произошло следующим образом: кровоизлияния, связанные с глиобластомами, отмечены в 33% случаев, с метастазами в 21% случаев, с анапластическими глиомами в 13%, при глиомах низкой степени злокачественности и менингиомах по 12% больных, при аденомах гипофиза в 5% случаев, по 2% случаев составили гемангиобластома и меланома, по 1% случаев пришлось на долю нейробластомы и пинеалобластомы. По данным Maiuri F., кровоизлиянием осложняется 14% пациентов с церебральными метастазами, по сравнению с 0,8% пациентов с глиомами [93]. Wakai S. отмечает, что спонтанное внутричерепное кровоизлияние развивается у 5,1% из 1861 пациента с церебральными опухолями, при этом, в его исследовании наибольшая частота кровоизлияний отмечается при аденомах гипофиза - у половины пациентов (Приложение 1). При других опухолях риск кровоизлияния составил 2,9%. Среди метастатических опухолей наиболее склонной к кровоизлияниям оказалась хориокарционома [94]. Сходные данные по частоте кровоизлияний из мозговых опухолей выявлены и в работе Kondziolka D [95], внутричерепные кровоизлияния развиваются в 5,4% случаев из 905 пациентов с церебральными опухолями (приложение 4), среди первичных опухолей наиболее часто к кровоизлияниям приводили олигоастроцитомы - 29.2%, среди вторичных опухолей – метастазы меланомы, в 50 %. При рассмотрении вопроса о церебральных метастазах с кровоизлиянием стоит учитывать, что кровоизлияния различного характера и различной давности при микроскопическом исследовании определяются практически во всех метастазах. Это и мелкие диапедезные кровоизлияния, и полости, заполненные кровью, и кровоизлияния по типу гематомы. Давность кровоизлияний может быть различной и микроскопически выражаться в виде скопления целых эритроцитов или разрушенных эритроцитов, отложения гемосидерина, скопления 17 гемосидерофагов. В метастазах рака легкого такие изменения отмечаются в 95 % случаев (95%), рака почки в 96%, рака молочной железы в 76% [96]. Что касается макроскопически и рентгенологически определяемых кровоизлияний в церебральные метастазы, то картина количественного распределения больных по нозологическому принципу существенно отличается от картины в общей популяции больных с метастатическим поражением головного мозга. Церебральные метастазы с кровоизлиянием встречаются наиболее часто при меланоме, поченоклеточном раке, раке легких, раке молочной железы, колоректальном раке, раке печени, мягкотканых саркомах и остеос аркомах, хорионкарциноме, раке яичников, герминогенных опухолях, лимфомах и ряде других злокачественных опухолей. При ряде нозологических единиц в литературе описаны лишь клинические единичные случаи, по которым невозможности судить о клинико-рентгенологических особенностях и тактике лечения таких пациентов [11,101,102,103,104,105,106,107,108,109]. Метастазы хориокарциномы, меланомы и рака легких наиболее подвержены массивным внутримозговым кровоизлияниям [110]. В среднем, при метастазах в головной мозг, кровоизлияния отмечаются в 9,2-14% случаев, от общего числа метастазов [6,109], сводные данные также представлены в приложении 3. Риск кровоизлияния из церебральных метастазов зависит от гистологии опухоли и встречается в 1% и 5% случаев при метастазах рака легких и молочной железы мозга, соответственно, приближаясь по частоте к общей популяции пациентов без церебральных очагов. А вот при таких опухолях как, рак щитовидной железы, меланома (риск 40 % -50%), почечно-клеточный рак (70%), хориокарцинома, риск кровоизлияния из метастаза значительно выше [18,99]. По данным Белова Д.М. среди больных с церебральными метастазами рака легкого, молочной железы и почки наибольшее число кровоизлияний отмечалось в церебральных метастазах рака почки 7 случаев (25 %) из 28. В церебральных 18 метастазах рака легкого в 6 случаях (13 %) из 46. В метастазах рака молочной железы кровоизлияния не отмечалось [96]. По данным Wroński M. частота кровоизлияний в церебральные метастазы рака почки ещё больше и составляет 46 % (у 23 пациентов из 50) [97]. Частота спонтанного внутричерепного кровоизлияния, у больных с немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг, является низкой (около 1,2% внутри данной нозологической формы из 776 пациентов), при этом, она выше, чем у больных без метастазов в ЦНС, но без достоверных отличий [4]. По другим данным кровоизлияниями могут осложняться до 9.4% всех метастазов рака легкого в головной мозг [17]. При меланоме две трети больных с церебральными метастазами будут иметь неврологические симптомы и/или признаки внутричерепного кровоизлияния [98]. Кровоизлияния при церебральных метастазах меланомы встречается в 39-50% случаев [93,95,101], а по некоторым данным их частота может достигать 75% [100]. При раке печени частота кровоизлияний в церебральные метастазы достигает 30% (приложение 3). При колоректальном раке частота кровоизлияний может составлять 9.4%, при саркомах до 33,3% [6]. По данным Кариева Ш. [111] у 34% больных с внутричерепными кровоизлияниями, связанными с метастазами, первичной опухолью является рак легких, у 23,5% - рак молочной железы, у 42.5% первичная опухоль выявлена не была. По тем же данным у всех больных (38 пациентов) отмечалось, макроскопически определяемое, кровоизлияние в строму опухоли. У 31,5% больных имело место также и макроскопически определяемое кровоизлияние в окружающую паренхиму мозга, у 5% больных было внутрижелудочковое кровоизлияние, у 2,5% субдуральная гематома. На преобладание внутриопухолевого вида кровоизлияния в метастазах также указывает и Heon Y. [6], 95 % пациентов имеют макроскопическое кровоизлияние в опухоль, 5 % кровоизлияние в окружающую метастаз мозговую ткань. Подобное 19 распределение видов кровоизлияний отмечено в исследовании Yuguang L. [112], где по данным КТ головного мозга внутриопухолевое кровоизлияние составило 40%, кровоизлияние в паренхиму головного мозга развилось в 31%, субарахноидальное кровоизлияние развилось в 10% случаев, внутрижелудочковое в 5% , субдуральные гематомы отмечены в 14%. Стоит заметить, что частота выявление кровоизлияний в церебральные метастазы должна вырасти в ближайшее время, в связи с улучшением качества МРТ диагностики, которая играет ключевую роль в выявлении различных поражений головного мозга. В исследовании Zhang W. 2009г. [11] у 45 пациентов с раком легких выявлено 199 церебральных метастаза с помощью режима МРТ CE- T1WI . При этом, 89 кровоизлияний были обнаружены у 31 пациента (68,9 %) с помощью SWI последовательности, 68 кровоизлияний было обнаружено у 23 пациентов (51,1 %) с помощью последовательности T2 * WI и 46 кровоизлияниий было обнаружено у 14 пациентов (31,1 %) с помощью T1WI режима МРТ. Этот же автор выделяет на основе МР-диагностики четыре вида кровоизлияний: узловой, фокальный, кольцевидный и микрокровоизлияние, при этом два последних вида были визуализированы только МР-последовательностями SWI и T2*WI. При этом в выявлении кровоизлияний размером до 1 см последовательность SWI в два раза более чувствительная, чем режим T2*WI. 1.2 Патогенез кровоизлияний из церебральных метастазов. Головной мозг является частым местом появления новообразований, в том числе первичных и метастатических опухолей. Уникальная микросреда центральной нервной системы и межклеточных взаимоотношений обуславливают трудность в изучении данной проблемы. Процесс метастатического поражения головного мозга является сложным многоступенчатым процессом, состоящим из этапов отделения метастатических клеток от первичной опухоли в окружающие ткани, выживания и экстравазации их в кровеносную систему, адгезию к эндотелиальным клеткам микрососудов, экстравазацию в мозг, взаимодействие с глиальным микроокружением, ангиогенез и интрапаренхимальное 20 распространение [113]. Трансэндотелиальная миграция зависит от молекул адгезии, таких как – интегрины, селектины и хемокины. Инвазия метастатических клеток в мозг происходит благодаря разрушению компонентов внеклеточного матрикса с помощью гепариназной и матричной металлопротеиназ. Астроциты и клетки микроглии оказывают не только анти-, но и проопухолевые воздействия на мозг. Некоторые типы опухолей (например, меланома) активно используют существующую сосудистую сеть, в то время как другие типы опухолей (например, рака легкого), стимулируют ранний ангиогенез после инвазии в головной мозг [114]. Среди наиболее важных форм клеточных взаимодействий, стоит отметить обмен информацией между раковыми клетками и глиальной тканью с помощью онкосом, содержащих молекулярные эффекторы, связанных с раком процессов, таких как опухолевый рост, инвазия, лекарственная устойчивость, ангиогенез и коагулопатия. В частности, в них содержатся трансмиттеры влияющие на экспрессию онкогенного рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), опухолевых супрессоров (PTEN и MIR - 520G) [115]. Тромбоциты играют важную роль не только в системе гемостаза, но также участвуют в таких биологических процессах, как ангиогенез и метастазирование опухолей. Активированные тромбоциты вырабатывают множество белков, благоприятствующих заживлению ран и стимуляции ангиогенеза. Данное воздействие осуществляется тромбоцитарными микровезикулами, образующимися во время стимуляции или апоптоза тромбоцитов, они могут передавать функциональные рецепторы, стимулировать высвобождение цитокинов, активировать внутриклеточные сигнальные пути, стимулировать ангиогенез, и участвуют в регенерации тканей и метастазов рака [116]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является важным медиатором образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) в условиях как физиологического, так и патологического гистогенеза [117]. Это подтверждается и клинически, например, в случае первичной В-крупноклеточной лимфы ЦНС с кровоизлиянием, отмечается гиперэкспрессия внутриклеточных и мембранных рецепторов эндотелиального фактора роста сосудов [106]. Размеры опухоли 21 лимитированы наличием питающих сосудов, поскольку пределом тканевой диффузии веществ необходимых для роста метастаза составляет около 0,2 мм. Наступление ангиогенеза в небольших кластерах опухолевых клеток, зависит от сложного взаимодействия проангиогенных молекул, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и семейства ангиопоэтинов, и антиангиогенных молекул, таких как ангиостатин [114,117,118]. Анти-VEGF терапия с помощью моноклональных антител: бевацизумаба, сунитиниба и сорафениба, продемонстрировала клинический эффект в рандомизированных клинических испытаниях с участием пациентов с рядом солидных опухолей. Все три агента продемонстрировали эффективность, по сравнению со стандартными методами лекарственной терапии, при почечно-клеточной раке, раке молочной железы, колоректольном раке и немелкоклеточном раке легких [119,120,121,122,123,124]. Одним из дискутабельных вопросов в современной онкологии, применительно к теме нашей работы, является вопрос о выявлении взаимосвязи между внутричерепными кровоизлияниями и использованием современных таргетных препаратов, таких как ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), например бевацизумаба, а также тирозинкиназных ингибиторов сунитиниба, сорафениба, гефитиниба. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, воздействующее на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в настоящее время одобрен для нескольких злокачественных опухолей, включая рецидивирующую глиобластому, метастатический колоректальный рак, немелкоклеточный рак легких и другие. Считается, что терапевтический эффект бевацизумаба обусловлен, связыванием с молекулой VEGF, тем самым вызывая уменьшение образования новых сосудов, снижение сосудистой проницаемости и ограничение поступление кислорода к растущей опухоли [86,87]. Хотя механизм кровотечения, наблюдаемого при использовании бевацизумаба не совсем ясен, некоторые авторы считают, что в этом определенную роль играют изменения в эндотелии сосудов, вызванные ингибированием VEGF, который необходим для эндотелиального обновления. Также дефицит VEGF сказывается на целостности 22 незрелых кровеносных сосудов, которые наиболее зависимы от его наличия. Поэтому ингибирование VEGF может уменьшить способность к регенерации эндотелия в ответ на повреждение, что в свою очередь может увеличить риск кровотечения [125,126]. В работе Khasraw M. И соавторов ретроспективно проанализировано 4191 пациентов, получавших бевацизумаб [127]. У 12 из них (0,3%) были выявлены внутричерепные кровоизлияния. Рак яичников был у трех пациентов, немелкоклеточный рак легких также у троих, по одному пациенту было с раком ободочной кишки и ангиосаркомой, у четверых пациентов была глиобластома. Церебральные опухоли были у 9 из 12 пациентов, при этом 5 из этих 9 пациентов получали низкофракционированный гепарин по поводу венозного тромбоза. Двести пятьдесят семь пациентов с этими же нозологическими формами получали лечение бевацизумабом. Внутричерепные кровоизлияния были отмечены у девяти из них (3,7%) , что сопоставимо с 3,6% частоты кровоизлияний у онкологических пациентов, не получавших бевацизумаб. Авторы данной работы приходят к тому выводу, что риск развития внутричерепных кровоизлияний при лечении бевацизумабом является небольшим и не превышает таковой у общей популяции онкологических пациентов, не получающих данный таргетный препарат. К сходным выводам приходит и Nishimura T, описавший двух больных с раком прямой кишки без метастазов в головной мозг, у которых развились мультифокальное и единичное внутричерепное кровоизлияние, после введения бевацизумаба [128]. В работе Pouessel D, Culine S. было проанализировано 67 пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, которые получали сорафениб или сунитиниб, противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинтирозинкиназ, способные одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ, участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Они являются мощными ингибиторами рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT) и ряда других. В исследованной группе пять пациентов 23 (7%), умерли от внутричерепного кровоизлияния на фоне проводимого лечения, у четырех из них были диагностированы метастазы в головной мозг. Авторы приходят к выводу, что частота внутричерепных кровоизлияний у больных метастазами в головной мозг, получающих ингибиторы тирозинкиназ является высокой [10]. Гефетиниб – селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI), действует путем блокирования передачи сигнала эпителиального фактора роста, и тем самым ингибирует пролиферацию и метастазирование, способствуя апоптозу опухолевых клеток [129]. Ряд авторов сообщают о кровоизлияниях на фоне лечения гефетинибом, с развитием как внутримозгового, так и субдурального видов кровоизлияния, у пациентов с церебральными метастазами и приходят к выводу о необходимости дальнейшего исследования риска кровоизлияния у больных получающих гефитиниб [130,131]. Суммируя все вышеперечисленные факты, можно привести убедительные данные метаанализа из работы Craig P. [99], где показано, что частота внутричерепных кровоизлияний, у онкологических больных без метастазов в головной мозг, получавших таргетную анти-VEGF терапию, составила менее 1% (2 наблюдения из 1711 пациентов), при этом у 121 больного с метастазами почечноклеточного рака (70 больных), меланомы (38), рака легкого (13) на фоне той же терапии не выявлено ни одного случая внутримозгового кровоизлияния. Актуальным вопросом в современной нейроонкологии является выявление зависимости частоты церебральных кровоизлияний из метастазов после проведения на них стереотаксической радиохирургии. В литературе описано достаточное количество клинических примеров кровоизлияний, развившихся после или во время проведения сеанса стререотаксической радиохирургии, даже у больных, не имевших в анамнезе гипертонической [87,132,133]. болезни и нарушения свертывающей системы крови 24 По данным Redmond A. [9] в группе из 59 больных с меланомой (208 внутричерепных метастаза), которым была проведена стереотаксическая радиохирургия, у 15,2% больных произошло внутриопухолевое кровоизлияние, в среднем через 1,8 месяца после лучевого воздействия. В большем исследовании Liew D.N. [134] , у сходной группы пациентов, частота внутриопухолевого кровоизлияния составила 25% (из 259 пациентов). Кровоизлияния в мозг у онкологических больных могут возникнуть в результате воздействия химиотерапии на систему гемостаза, а также вследствие постхимиотерапевтической анемии с развитием церебральной микроангиопатии. Кровотечения из радиационно-индуцированных интрацеребральных сосудистых аномалий встречаются редко. Оппортунистические инфекции, особенно микозы, у онкологических больных с выраженной иммуносупрессией могут приводить к геморрагическим васкулитам или энцефалиту [135]. Нарушения вертывающей системы могут оказывать влияние на повышение частоты внутричерепных кровоизлияний из метастазов. Однако четких данных указывающих на этот факт нет, данных крупных исследований специально посвященных данной теме не опубликовано. Например, известно, что пациенты с гепатоцеллюлярным раком, могут иметь коагулопатию вследствие нарушения функции печени, способствующую высокому риску церебральному кровоизлияния [127]. Как и при всех других онкологических процессах, проблема тромбогеморрагических осложнений у пациентов с церебральными метастазами также стоит остро. К сожалению, опубликованных работ, целенаправленно освещающих вопрос тромбогеморрагических осложнений у больных с метастазами в головной мозг, с кровоизлияниями нет, поэтому косвенные данные можно получить, анализируя случаи тромбогеморрагических осложнений у онкологических и нейрохирургических больных. Все нейрохирургические больные находятся в группе повышенного риска как венозного тромбоза, так кровотечения. Частота тромбоза глубоких вен и последующей ТЭЛА у нейрохирургических пациентов составляет 25%, а 25 смертность от ТЭЛА колеблется в диапазоне от 9% до 50% [136,137]. Дополнительными факторами риска у нейрохирургических больных являются тип операции (операция на головном мозге, спинном мозге или на магистральных сосудах), продолжительность операции, наличие онкологического заболевания, сопутствующая инфекция, вынужденная иммобилизация, венозный застой, хронические отеки нижних конечностей, сопутствующая травма нижних конечностей, пожилой возраст, ожирение и апноэ во время сна. Даже во время проведения антикоагулянтной терапии, больные раком с венозным тромбозом в течение одного года имеют риск рецидивирующих тромбоэмболических осложнений равный 21%, по сравнению с 6,8% у больных, не страдающих раком. Частота значимых геморрагических осложнений у первой группы больных составляет 12,4 % , а у второй группы пациентов только 4,9% [138]. Тромбоэмболические осложнения являются второй по значимости причиной смерти у больных раком (после самого рака), и связаны со снижением краткосрочной и долгосрочной выживаемости [139]. У больных раком риск сосудистых тромбозов в 4.3 раза выше чем у общей популяции больных, что доказано на большом количестве пациентов [140], а у пациентов с идиопатическим венозным тромбозом имеется повышенный риск скрытого течения злокачественного онкологического процесса [141,142]. Гиперкоагуляция в лабораторных исследованиях выявляется в 50-70% случаях больных раком и у значительного числа из них (5-15%) развиваются тромбоэмболические осложнения [143,144]. Среди злокачественных опухолей, наибольшим риском развития венозной тромбоэмболии (10-30%) сопровождаются: рак желудочнокишечного тракта, в том числе рак поджелудочной железы (4.5-26 %) и рак желудка (около 10%), рака легких и опухоли головного мозга [145,146]. У 20 % пациентов с метастазами рака в головной мозг развиваются тромбоэмболические осложнения [147]. Прокоагулянтная активность раковых клеток во многом связана с экспрессией тканевого фактора (TF) и последующей активацией протеаз рецепторов на поверхности клеток, с последующим синтезом тромбина и 26 секрецией сосудистых факторов роста [142]. Сериновые протеазы, такие как тромбин, комплекс TF / VIIa, комплекс TF / VIIa / Ха могут активировать семейство рецепторов активирующих протеазы (PAR1 , PAR2, PAR3 и Par4). PAR рецепторы экспрессируются не только клетками сосудов, но и опухолевыми клетками с высоким метастатическим потенциалом [148]. Фибринолитическая системы, в частности, плазминоген, играет решающую роль в протеолизе внеклеточного матрикса, процессе, который имеет важное значение для клеточной миграции. Плазминопосредованная деградации межклеточного матрикса способствует вторжению злокачественных клеток в ткани «органамишени» [149]. Плазминоген циркулирует в виде зимогена, который может быть преобразован в плазмин под действием тканевого активатора плазминогена урокиназы или активатора плазминогена, экспрессию которого регулирует фактор роста и онкогены [149]. Кроме того, активаторы плазминогена, непосредственно или через активацию плазминогена, могут активировать и способствовать освобождению таких факторов роста как, VEGF( ключевого элемента в опухолевом ангиогенезе), и трансформирующего фактора роста β, который регулирует пролиферацию опухолевых клеток [150]. Клинически важным вопросом является выбор биомаркера венозного тромбоза у больных раком. D-димер является одним из наиболее изученных биомаркеров тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Например, при колоректальном раке, при дооперационном повышении D-димера более чем на 0,3 мг/л, в 20% случаев развивался тромбоз глубоких вен в течении одного года, против 5% у D-димер негативных пациентов [151]. Уровень Dдимера достоверно выше у пациентов с раком, которые имеют тромбоэмболические осложнения (0,96 мкг/мл, диапазон от 0,50 до 2,34 мкг/мл), по сравнению с теми, у кого нет венозного тромбоза и ТЭЛА (0,71 мкг / мл, диапазон от 0,34 до 1.33 мкг/мл) [152]. Клинически значимые кровоизлияния из церебральных метастазов приводят к развитию нарушений церебрального кровообращения, отеку и набуханию головного мозга. Кровоизлияние в опухоль приводит к изменениям ее структуры. 27 Опухоль нередко пропитывается кровью; в ней обнаруживаются очаги некроза, иногда почти тотального. В связи с расстройством кровообращения, как в самой опухоли, так и в веществе мозга, часто наблюдаются очаги размягчения, которые, естественно, захватывают и стенки самих кровеносных сосудов, способствую продолжению кровотечения. Патоморфологически в опухоли и перифокальной зоне обнаруживаются экстравазаты и очаги некроза. Общими гистологическими особенностями опухолей, в которых произошли кровоизлияния являются: некроз опухоли, а также сосудистые изменения - гиалинизация, дегенерация или некроз стенок сосудов, тромбоз микрососудов, при наличии множества тонкостенных сосудов [95]. Синдром сосудистой окклюзии наблюдается при сдавление опухолью крупных сосудов, с последующим наступлением дисциркуляторных расстройств, особенно в венозной сети. Синдром вазопатии проявляется выходом эритроцитов в периваскуялрные пространства, ишемизацией ограниченных участков мозга или явлениями венозного стаза. Следовательно, изменения в опухоли и прилежащих участков мозга, весьма полиморфны, в связи с чем, и клиническая симптоматика случаев крайне разнообразна, динамична [20]. 1.3 Клинические проявления и лечение церебральных метастазов с кровоизлиянием. Клинические проявления у больных с опухолевым поражением головного мозга, осложненным внутричерепным кровоизлиянием часто бывают ярко выраженными. По данным Schrader B., на момент поступления в клинику 36% (18) пациентов уровень сознания оценивался как оглушение или сопор, а 28% (14) пациентов находилось в коме. В 29 случаях (58%) внутричерепное кровоизлияние был первым клиническим признаком опухолевого поражения головного мозга, в то время как у 21 пациента (42%) диагноз злокачественной опухоли уже был известен [88]. Yuguang L. [112] указывает на то, что 91% пациент с кровоизлияниями из опухоли имеют острое или подострое начало, а у 26% 28 кровоизлияние является первым клинически значимым проявлением онкологического заболевания. По данным Maiuri F., у больных (n=10) с внутриопухолевыми и внутримозговыми кровоизлияниями из метастазов (в основном меланомы и рака легких), острое клиническое течение развивается в 60% случаев, в 40% имеет постепенное нарастание клинических симптомов [93]. Niizuma H указывает на внезапное клиническое развитие случаев кровоизлияния в головной мозг, протекающих по типу острых гематом [153]. Наличие кровоизлияния коррелирует с неврологической манифестацией заболевания. Самый высокий уровень кровоизлияния (70,0 %) бывает при инсультообразном клиническом течении заболевания [95]. Важно подчеркнуть тот факт, что инсультообразное течение заболевания при церебральных метастазах с кровоизлиянием возникает у 2/3 больных у которых онкологический процесс не был выявлен до этого, что косвенно может указывать на то, что наличие кровоизлияния из церебральных метастазов характерно для биоло гически агрессивных опухолей [110]. При меланоме, две трети больных с церебральными метастазами будут иметь неврологические симптомы: головная боль, пароксизмальную симптоматику или внутричерепное кровоизлияние [14]. Гемипарез и головная боль – наиболее распространенные симптомы у онкологических больных при внутримозговых кровоизлияниях [83]. Клиническая картина кровоизлияния в опухоль или прилежащие к ней ткани отличается сложностью и вариабельностью. В связи с внезапностью наступления кровоизлияний, неврологическая симптоматика часто оценивается как следствие нарушения мозгового кровообращения иного генеза, ибо кровоизлияния в опухоль, нередко, происходят при бессимптомно протекающем опухолевом процессе. При массивном кровоизлиянии в метастатическую опухоль и прилежащие ткани клиническая картина болезни развивается инсультообразно. В таких случаях с самого начала выявлялись общемозговые симптомы, к которым присоединяются очаговые нарушения, быстро развивается коматозное состояние 29 с грубыми стволовыми нарушениями, с глубокой утратой сознания, отсутствием реакции на болевые раздражения, угнетение рефлекторной деятельности, исчезновением зрачковых реакций с возникновением синдрома горметонии. Указанные клинические проявления сопровождаются нарушением жизненно важных функций, сердечно-сосудистой деятельности и дыхания в течение нескольких часов после кровоизлияния [111]. Однако клиническая симптоматика может быть и диаметрально противоположной, так в исследовании Srivastava G, 2009г., у больных (n=9) с немелкоклеточным раком легкого, большинство внутричерепных кровоизлияний, связанных с метастазами протекали бессимптомно и выявлялись в основном рентгенологически [4]. Среди вариантов хирургического лечения преобладает широкая краниотомия над патологическим очагом. При этом нужно стремиться к щадящей кортикотомии. Геморрагическое содержимое удаляется с помощью вакуумного аспиратора, до или после чего микроскопически удаляется сама опухоль. Нужно стремиться с блоковому удалению метастаза, если позволяет его морфологическая структура, так как это значительно влияет и на частоту местных рецидивов, и на общую выживаемость больных [96,111,154]. Ещё одним вариантом, который, впрочем, имеет, скорее историческую ценность, является аспирационный метод удаления кровоизлияния, направленный в первую очередь на минимизацию хирургической травмы [153]. Однако такой метод не позволяет соблюдать онкологические принципы при оперативном вмешательстве. К хирургическим методам лечения, имеющим вспомогательный характер, но, способным на какое-то время улучшить состояние больных, относятся различные дренирующие операции, в том числе вентрикулярное дренирование и вентрикулоперитонеальное шунтирование [91]. 30 1.4 Выживаемость пациентов при наличии церебральных метастазов с кровоизлиянием Непосредственные результаты хирургического лечения во многом зависят от состояния больного до операции, обширности и локализации внутричерепного кровоизлияния. Важно учитывать, что наличие распространенного онкологического процесса вызывает определенный скептицизм у клиницистов и не всегда способствует агрессивной хирургической тактике лечения таких больных. Тем более, если опции лечения больных с церебральными метастазами практически разработаны, то вот у больных с метастазами в головной мозг, осложненными кровоизлиянием таких опций и стандартов нет. В ранних исследованиях результаты хирургического лечения являлись не утешительными. Так, в работе Maiuri F. 1985г., средняя продолжительность жизни больных с внутриопухолевыми и внутримозговыми кровоизлияниями из метастазов после хирургического лечения составила 2 месяца [93]. Mandybur T. 1977г. установил, что средняя продолжительность жизни после появления неврологических симптомов обширного внутримозгового кровоизлияния у больных с метастазами составляет 65 дней, однако у 47% , она составляет меньше 11 дней [110]. Schrader B. сообщает, что из 50 больных с церебральными опухолями с внутричерепными кровоизлияниями, было прооперировано 45 пациентов (90%), 4 пациента (8%) не были прооперированы из-за плохого клинического состояния и умерли. Из прооперированных, 6 пациентов (12 %) умерли в раннем послеоперационном периоде. Эта работа указывает на правильность активного хирургического подхода в лечении, что подтверждается тем фактом, что 18% пациентов имели прогностически благоприятные внутричерепные опухоли, которые в ином случае, не были бы адекватно пролечены [88]. Послеоперационных краткосрочные результаты при условии полной эвакуации гематомы и удаления опухоли, существенно зависят только от возраста пациентов и их предоперационного клинического состояния [8]. При операциях у больных, находящихся в крайне послеоперационная летальность достигает 36% [111]. тяжелом состоянии, 31 У больных с церебральными метастазами меланомы, при наличии кровоизлияния до проведения стереотаксической радиохирургии, достоверно, отмечается более плохой клинический прогноз, чем у больных с метастазами без кровоизлияния [134]. После краниотомии по поводу кровоизлияния в метастаз (60 пациентов), лучшую выживаемость (медиана - 54.3 месяца) демонстрировали пациенты с числом мозговых метастазов ≤ 8, не проходившие перед этим лучевую терапию на весь головной мозг, и имеющие I класс по шкале RPA (recursive partitioning analysis). В целом же, медиана выживаемости в общей группе таких пациентов не превышает 6 месяцев [134]. Что касается локальных рецидивов при хирургическом лечении метастазов в головной мозг, с кровоизлиянием, то их частота зависит от техники удаления. Так при удалении метастазов солидной структуры с кровоизлиянием тотально единым блоком, локальные рецидивы отмечаются в 9.5-10% случаев [6,96,154], при фрагментарном удалении в 33% случаев. Причина низкой частоты местных рецидивов может быть объяснена следующими факторами: во первых, при метастазах с кровоизлиянием часто удаётся провести тотальное удаление метастаза блоком, во вторых, наступлением нарушения кровоснабжения и некроза в самой опухоли. Медиана выживаемости больных при блоковом удалении таких метастазов составляет 15.2 месяца и уступает медиане выживаемости больным с солидной структурой метастазов – 27,1 месяца, при тех же нозологических формах рака [96]. В общей популяции больных с кровоизлиянием в церебральные метастазы, медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 11.7 месяцев [6]. В единственном, найденном при литературном обзоре источнике, где оценивалась зависимость выживаемости таких пациентов, после хирургического лечения, от таких параметров как: гистологическая формы первичной опухоли, размер метастаза, возраст пациентов, количество метастазов, время до появления метастазов в головной мозг, контроль первичного очага и экстрацеребральных метастазов, класса RPA, проведенной лучевой терапии на головной мозг, не было выявлено существенных различий в общей выживаемости в зависимости от 32 гистологической формы первичной опухоли (стоит заметить, что в этой группе больных не было больных с меланомой). Статистически значимыми прогностическими факторами при одновариантном анализе являлись возраст пациентов и контроль первичной опухоли. Тем не менее, в многофакторном анализе, единственным значимым прогностическим фактором был контроль первичной опухоли [6]. 33 Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1 Клиническая характеристика пациентов, морфологическая характеристика метастазов, методы исследований Проанализировано 69 пациентов с метастазами в головной мозг, с макроскопически доказанными кровоизлияниями, меланомы, рака легких, рака почки, рака молочной железы, колоректального рака, мягкотканых сарком, несеминомной герминогенной опухоли, проходивших хирургическое лечение в отделении нейрохирургическом (онкологическом) НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им. Н. Н. Блохина" Минздрава РФ в период с июля 2006 по июль 2012г. Они были отобраны из больных с церебральными метастазами рака легких (59 пациентов), рака молочной железы (46 пациентов), меланомы (46 пациентов), рака почки (34 пациента), меланомы колоректального рака (14 пациентов), несеминомной герминогенной опухоли (9 пациентов), сарком (7 пациентов), рака шейки матки (5 пациенток), рака желудка (2 пациента), рака яичников (2 пациентки), рака тонкого кишечника (2 пациента), рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака влагалища, феохромоцитомы, рака гортани, рака трахеи, лимфогранулематоза (по 1 пациенту), и одного больного без выявленного первичного очага, прошедшие хирургическое лечение в объёме краниотомии и удаления одного или нескольких метастазов, за этот же период времени. Всем исследованным больным выполнено удаление одного или нескольких церебральных метастазов с кровоизлиянием. В дальнейшем все пациенты, кроме, умерших в раннем послеоперационном периоде, получали химиотерапию и/или лучевую терапию в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» Минздрава РФ или по месту жительства. Временной интервал наблюдения за пациентами после хирургического лечения составил от 1 до 72 месяцев. Выживаемость после хирургического лечения и наличие рецидивов в области операции оценена у 67 пациентов. Наличие или отсутствие венозного тромбоза нижних конечностей в периоперационном периоде оценено у 47 пациентов. Состояние свертывающей системы крови до операции оценено у 59 пациентов. 34 Возраст больных с метастазами в головной мозг меланомы составил: у мужчин от 18 до 69 лет, у женщин от 31 до 55 лет. Возраст больных с метастазами в головной мозг рака легких составил: у мужчин от 46 до 64 лет, у женщин от 25 до 50 лет. Возраст больных с метастазами в головной мозг рака почки составил: у мужчин от 49 до 74 лет, у женщин от 60 до 66 лет. Возраст пациенток с церебральными метастазами рака молочной железы составил: от 43 до 62 лет. Возраст больных с метастазами в головной мозг мягкотканых сарком составил: у мужчин 50 лет (один пациент), у женщин от 23 до 56 лет. Возраст пациентов с метастазами в головной мозг несеминомной герминогенной опухоли составил: от 26 до 34 лет. Средний возраст пациентов в общей группе составил лет. Наличие или отсутствие рецидивов в области оперативного вмешательства оценивалось по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным внутривенным усилением на магнитно-резонансных томографах с напряженностью магнитного поля 1 Т, 1,5 Т или 3 Т. Исследования выполнялись каждые три месяца. Интраоперационная фотофиксация произведена у 49 пациентов с помощью операционного микроскопа. Исследование вен нижних конечностей на наличие тромбоза выполнялось в течение 7 дней до или 4 дней после нейрохирургической операции. Исследования проводились на ультразвуковых томографах экспертного класса, по методике ультразвуковой допплеграфии. Нарушения свертывающей системы крови оценивались по данным расширенной коагулограммы, исследованной у пациентов в течение 5 дней до операции. Проведен анализ макроструктуры и микроструктуры метастазов с кровоизлияниями, морфологическое изучение прилежащей к гематомам мозговой ткани с помощью морфологического исследования, гистологических методик. Морфологическое исследование проводилось следующим образом: после макроскопического описания операционного материала, производилось гистологическое исследование по следующей методике: операционный материал 35 фиксировался в 10% растворе формалина, заливался в парафин, затем изготавливались срезы толщиной 4-6 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Жидкая часть гематомы исследовалась на наличие опухолевых клеток при помощи цитологического исследования. Для чего содержимое гематомы центрифугировалось для седиментации клеточных элементов, затем из осадка изготавливались цитологические препараты с гематологической окраской по Лейшману. Статистический анализ произведен с использованием программы «ФАКТОР-НАУКА-МЕДИЦИНА» - системы регрессионно-факторного анализа в области медицины. Выживаемость пациентов рассчитывалась методом KaplanMeier, различия в полученных данных определялись с помощью Logrank теста. Данные указывались со стандартной ошибкой и 95 % доверительным интервалом. Различия было принято считать статистически достоверными при р <0,05. В группе метастазов в головной мозг меланомы преобладала эпителиоидноклеточная меланома 68 %. Метастазы меланомы смешанного строения (эпителиоидноклеточной и веретеноклеточной) и веретеноклеточной меланомы составили по 8 %. Распределение больных в зависимости от гистологической формы первичной опухоли отражено в таблице 2. Метастазы меланомы неуточненной гистологической формы составили 16 %. Преобладали метастазы пигментной меланомы – 60 %. Метастазы беспигментной меланомы составили 24 %. В 16 % метастазы остались без уточнения по содержанию пигмента в своей структуре. При метастазах рака почки встречался только светлоклеточный вариант строения. При метастазах в головной мозг рака легкого преобладала аденокарцинома – 46 %. На долю плоскоклеточного, мелкоклеточного и крупноклеточного рака легких пришлось по 15,5 %. Ещё 7,5% метастазов рака легких были не уточненного строения. 36 Т а б л и ц а — 2 Распределение больных в зависимости от гистологической формы первичной опухоли Первичная опухоль Число пациентов Меланома: 25 I) Эпителиоидноклеточная: 17 II) Веретеноклеточная: 2 III) Смешанного строения: 2 IV) Неуточненная: 4 Содержание пигмента: - пигментная 15 - беспигментная/- неуточненная 6/4 Рак почки (светлоклеточный) 17 Рак легкого: 13 - аденокарцинома 6 - плоскоклеточный 2 - мелкоклеточный 2 - крупноклеточный 2 - без уточнения 1 НГО (эмбриональный рак): 5 - яичка 3 - внегонадная 2 Саркома: 4 - альвеолярная 2 - синовиальная 1 - лейомиосаркома 1 РМЖ (протоковый) 4 КРР (аденокарцинома) 1 37 Все церебральные метастазы несеминомной герминогенной опухоли имели строение эмбрионального рака, при этом 60 % были метастазы опухоли яичка, 40 % - метастазы внегонадной опухоли. При саркомах, преобладали метастазы альвеолярной саркомы мягких тканей – 50 %. На долю метастазов синовиальной саркомы и лейомиосаркомы легкого пришлось по 25 %. Все метастазы рака молочной железы имели строение протокового рака, а единственный метастаз рака ободочной кишки имел строение аденокарциномы. Распределение больных в зависимости от числа церебральных метастазов представлено в таблице 3. С единичным поражением головного мозга на момент хирургического лечения прооперировано 12 % от всего количества больных. Больных с олигометастатическим поражением головного мозга прооперировано 22 %. Остальные 66 % пришлись на долю пациентов с множественными метастазами в головной мозг. Одновременное удаление двух метастазов из головного мозга выполнено у одного пациента с меланомой, и у одного пациента с альвеолярной саркомой. Т а б л и ц а — 3 Распределение больных в зависимости от числа церебральных метастазов Первичная Число больных Число опухоль с больных единичным олигометастатическим метастазом поражением (2-4) с Число больных с множественными метастазами (>4) Меланома 13 7 5 Рак почки 15 2 - Рак легкого 9 1 3 НГО 4 1 - Саркома 2 2 - РМЖ 2 2 - КРР 1 - - У одного пациента с раком легкого выполнено одновременное удаление четырех метастазов. У одного пациента с меланомой выполнено удаление 9 38 метастазов в течение одной операции. Также среди исследованных пациентов отмечались случаи выполнения второй операции по удалению другого церебрального метастаза отсрочено по времени, с интервалом от 1 дня (у пациента с меланомой) до 22 месяцев у больной с раком почки. Две операции по удалению разных церебральных метастазов перенесло восемь пациентов, из них четыре пациента были с меланомой, два пациента с раком почки, один пациент с несеминомной герминогенной опухолью, один пациент с раком легких. В нашем исследовании мужчин было больше, их число составило 42 пациента (61 % всех больных), в то время как женщин оказалось меньше и их число составило 27 пациенток (39 % всех больных). Наибольшее число пациентов, как среди мужчин, так и среди женщин отмечалось в возрастном промежутке между 51 и 60 годами – 27 пациентов (39 %). Наименьшее число больных было в возрастной группе старше 70 лет, всего один пациент. Среди пациентов с метастазами меланомы мужчин было 11, женщин было больше – 14 пациенток. Наибольшее число пациентов, как среди мужчин, так и среди женщин отмечалось в возрастном промежутке между 51 и 60 годами (52 % от всех больных с меланомой). Среди пациентов с метастазами рака почки мужчин было 14, женщин было меньше – 3 пациентки. Наибольшее число пациентов среди мужчин отмечалось в возрастном промежутке между 51 и 60 годами (41 % от всех больных с раком почки). Среди женщин с метастазами рака почки все пациентки были старше 50 лет. Среди пациентов с метастазами рака легкого преобладали мужчины – 10 пациентов, женщин было – 3 пациентки. Наибольшее число пациентов среди мужчин отмечалось в возрастном промежутке между 51 и 60 годами (38 % от всех больных с метастазами рака легких). Среди женщин большинство пациенток отмечалось в возрастном промежутке между 41 и 50 годами. При церебральных метастазах несеминомной герминогенной опухоли все мужчины были моложе 40 лет. При метастазах саркомы был единственный пациент мужчина возрастом 50 лет, а среди женщин большинство пациенток отмечалось в возрастном промежутке до 30 лет (50 % от всех больных с метастазами саркомы). Наибольшее число пациенток с метастазами рака 39 молочной железы отмечалось в возрастном промежутке между 41 и 50 годами (75 % от всех больных с раком молочной железы). В группе метастазов колоректального рака был только один пациент – мужчина возрастом 64 года. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице № 4. Хирургическое лечение в плановом порядке выполнено пациентам с хорошо контролируемым системным заболеванием, у которых метастазы в головной мозг вызывали потенциальную угрозу функциональному состоянию или жизни. Т а б л и ц а — 4 Распределение больных по полу и возрасту Пол Мужчины Женщины Возраст <30 30 - 60 >60 <30 30 - 60 >60 Меланома 3 6 2 - 13 1 Рак почки - 11 3 - 2 1 Рак легких - 8 2 1 2 - НГО 2 3 - - - - Саркома - 1 - 2 1 - РМЖ - - - - 3 1 КРР - - 1 - - - Всего: 6 29 8 3 20 3 Экстренные хирургические вмешательства выполнялись 15 больным (из них, одному пациенту экстренные вмешательства по поводу разных метастазов выполнялись дважды, еще у двоих пациентов вторая операция по поводу другого метастаза выполнялась в экстренном порядке), с не всегда хорошо контролируемым системным заболеванием, но у которых, метастазы в головной мозг и/или кровоизлияние из них вызывали непосредственную угрозу жизни. Тяжесть состояния пациентов определялась неврологической симптоматикой, на выраженность которой главным образом влияли локализация и размеры церебральных метастазов, объём гематомы, выраженность дислокации срединных структур, при супратенториальной локализации очагов, и наличие окклюзионной гидроцефалии, при инфратенториальной локализации метастатических очагов. 40 Распределение функционального статуса больных в зависимости от локализации метастаза, выраженности дислокации срединных структур и наличия окклюзионной гидроцефалии представлено в таблице 5. Таблица—5 зависимости Распределение функционального статуса больных в от локализации метастаза, выраженности дислокации срединных структур и наличия окклюзионной гидроцефалии Локализация ИК= 10-30 ИК= 40-60 ИК=> 70 до 10 мм 1 9 38 свыше 10 мм 6 3 3 есть - 3 1 нет - 1 4 Супратенториально: Дислокация: Cубтенториально: Окклюзионная гидроцефалия: Стоит отметить, что при смещении срединных структур головного мозга из -за объёмного процесса в больших полушариях на величину свыше 10 мм у 50 % больных Индекс Карновского был не более 40. При дислокации срединных структур головного мозга на величину менее 10 мм, у 79 % пациентов Индекс Карновского составлял не ниже 70. У больных с окклюзионной гидроцефалией отмечалась тенденция к снижению Индекса Карновского, по сравнению с больными без неё. Только у одного больного с гидроцефалией Индекс Карновского был не менее 70. Три четверти больных имели индекс от 40 до 60. У 56 % больных Индекс Карновского был не менее 70. Распределение больных в зависимости от локализации, размера церебральных метастазов и функционального статуса представлено в таблице 6. Размеры удаленных метастазов составили от 1.5 до 7 см. 41 Т а б л и ц а — 6 Распределение больных в зависимости от локализации, размера церебральных метастазов (в сантиметрах) и функционального статуса (Индекс Карновского – ИК) Топография Лобная доля ИК = 10-30 <2 2-4 4> 2 ИК = 40-60 <2 2-4 4> 3 2 ИК > 70 <2 2-4 4> 2 5 5 Теменная доля - 1 1 - 3 1 - 5 2 Височная доля - - 2 - 2 - - 3 1 Затылочная - - - - - 1 - 5 6 - - - - 1 1 1 2 1 доля Мозжечок Наиболее крупные метастазы локализовались в затылочных долях, средний размер метастаза составил 4.5 см. Наименьшие по размерам метастазы находились в мозжечке, средний размер составил 3.3 см. Наибольшее количество удаленных метастазов с кровоизлияниями локализовалось в лобных долях – 31%. В теменных долях локализовалось 27 % от всех удаленных метастазов. В затылочных долях 20 %, в височных долях 14 %. Наименьшее число метастазов было удалено из мозжечка – 9 %. Индекс Карновского 80-90 имело 43 % всех пациентов, в интервале 60-70 отмечалось 25 % пациентов. При этом Индекс Карновского 10-20 имело 8 % больных. Отмечалось более частое удаление метастазов из левых отделов головного мозга в большинстве нозологических групп. Распределение больных в зависимости от стороны расположения церебральных метас тазов указано в таблице 7. Одним из важных факторов, влияющих на прогноз течения онкологического заболевания у пациентов с церебральными метастазами, является наличие и контроль первичного очага. Распределение больных в зависимости от стадии на момент выявления первичной опухоли, синхронности, метахронности и наличия первичного очага на момент удаления церебрального метастаза показано в 42 Таблица — 7 Распределение больных в зависимости от стороны расположения церебральных метастазов Первичная опухоль Левые отделы головного Правые отделы мозга головного мозга Меланома 17 15 Рак почки 11 8 Рак легких 8 5 НГО 4 2 Саркома 2 2 РМЖ 2 3 КРР - 1 Всего: 44 36 таблице № 8. Наибольшее число синхронного метастазирования отмечалось при меланоме - 9 (36%) пациента из 25. При этом первичный очаг на момент операции не был удален в 6 случаях, так как 4 пациента были без выявленного первичного очага. IV стадия процесса на момент выявления первичной опухоли отмечалась у 11 пациентов (44 %). 8 из них были с синхронно выявленными церебральными метастазами, 3 пациента были с метахронным метастазированием, причем на момент удаления церебральных метастазов была удалена первичная опухоль у 2 пациентов, у одного не было выявлено первичного очага. Среди пациентов с метастазами в головной мозг рака почки синхронное метастазирование отмечалось в 6 случаях (35%) из 17, у большего числа пациентов – 11 (65 %) - на момент нейрохирургического вмешательства был удален первичный очаг. IV стадия процесса на момент выявления первичной опухоли отмечалась у 8 (47 %) пациентов. 4 из них были с наличием не удаленного первичного очага . У 4 пациентов первичный очаг был удален. В группе больных с метастазами в головной мозг рака легкого синхронное метастазирование отмечалось в 6 случаях (46 %) из 13 пациентов, 43 Т а б л и ц а — 8 Распределение больных в зависимости от стадии на момент выявления первичной опухоли, синхронности, метахронности и наличия первичного очага на момент удаления церебрального метастаза Первичная опухоль I II III IV Первичная Первичная ст ст ст ст опухоль опухоль удалена не удалена Синхрон. Метахрон. поражение поражение Меланома 3 11 - 11 19 6 9 16 Рак почки 1 3 3 8 11 5 6 11 Рак легких 2 2 5 4 5 8 6 7 НГО - - 5 - 4 1 - 5 Саркома 1 1 - 2 2 2 - 4 РМЖ 1 2 1 - 3 1 - 4 КРР - 1 - - 1 - - 1 Всего: 8 20 14 25 45 23 21 48 у большего числа пациентов – 8 (62 %) - на момент нейрохирургического вмешательства первичный очаг не был удален. IV стадия процесса на момент выявления первичной опухоли отмечалась у 4 (31 %) пациентов, все они были с наличием не удаленного первичного очага в легких. У всех больных (5 пациентов) в группе с метастазами в головной мозг несеминомной герминогенной опухоли, метастазирование носило метахронный характер, у большего числа пациентов – 4 (80 %) - на момент нейрохирургического вмешательства первичный очаг был удален, у одного пациента первичная опухоль оставалась не вявленной и была внегонадной . III стадия процесса на момент выявления первичной опухоли отмечалась у всех (5) пациентов, у всех до появления метастазов в головной мозг отмечалось возникновение легочных метастазов. Среди пациентов с метастазами в головной мозг саркомы метахронное метастазирование отмечалось во всех случаях (4), у половины больных на момент нейрохирургического вмешательства был удален первичный очаг, а у половины пациентов он был. IV стадия процесса 44 на момент выявления первичной опухоли отмечалась у половины (2) пациентов. У всех больных этой группы отмечалось метастатическое поражение легких на момент нейрохирургического вмешательства. У пациенток с раком молочной железы синхронное метастазирование не отмечалось, все поражения были метахронными (4). Первичный очаг не был удален в 1 случае. IV стадия процесса на момент выявления первичной опухоли не отмечалась ни у одной из пациенто к данной группы. Единственный пациент с метастазом рака ободочной кишки на момент удаления церебрального метастаза имел удаленную первичную опухоль, поражение носило метахронный характер. На момент установки диагноза первичной опухоли у больного отмечалась II стадия заболевания. Распределение больных в зависимости от объема церебрального и экстрацеребрального метастатического поражения представлено в таблице 9. Т а б л и ц а — 9 Распределение больных в зависимости от объема церебрального и экстрацеребрального метастатического поражения Первичная опухоль Меланома эпителиоидноклеточная веретеноклеточная смешанная/неуточненная Рак почки Рак легких Саркома НГО РМЖ КРР Солитарное поражение Сочетание с экстракраниальным поражением Сочетание с поражением легких 1 1 2/2 2 4 2 1 - 16 1 -/2 15 9 4 3 3 1 8 -/1 14 3 4 3 1 1 Солитарное метастатическое поражение головного мозга при меланоме отмечалось в 6 случаях (24 %). Наибольшее число больных с солитарным характером метастатического поражения отмечено в группе больных, имеющих не эпителиоидноклеточный вариант меланомы – пять из шести пациентов. В группе больных с эпителиоидноклеточным вариантом строения, несмотря на то, что он преобладал над остальными вариантами (68 %), солитарный метастаз 45 отмечался лишь у одного пациента из семнадцати. Экстракраниальное поражение у больных с меланомой отмечалось в 19 случаях (76 %), при этом поражение легких было отмечено в девяти случаях (36 % от всех больных с метастазами меланомы в головном мозге). Среди больных с метастазами рака почки в головной мозг солитарные очаги отмечались у двух пациентов (12 %). Экстракраниальное метастатическое поражение выявлено у 15 пациентов (88 %), при этом у 14 пациентов отмечалось метастатическое поражение легких (82 % от всех больных с церебральными метастазами рака почки). Солитарное метастатическое поражение головного мозга при раке легких отмечалось в 4 случаях (31 %). При этом все эти больные имели разные гистологические варианты рака легкого: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рака и мелкоклеточный рак). Экстракраниальное поражение у больных с раком легких отмечалось в 9 случаях (69 %), при этом поражение легких было отмечено в трех случаях (23 % от всех больных с метастазами рака легких в головном мозге). Среди пациентов с церебральными метастазами несеминомной герминогенной опухоли солитарные очаги отмечались у двух пациентов (40 %). Экстракраниальное метастатическое поражение выявлено у трех пациентов (60 %), при этом они все имели метастатическое поражение легких. Среди пациентов с церебральными метастазами саркомы солитарные очаги не отмечались. Все (4) пациенты имели экстракраниальное метастатическое поражение, при этом они все имели метастатическое поражение легких. Среди пациенток с церебральными метастазами рака молочной железы солитарное поражение отмечено в одном случае из четырех. Три пациентки имели экстракраниальное метастатическое поражение, при этом только одна из них имела метастатическое поражение легких. У одного больного с метастазом рака ободочной кишки отмечалось экстракраниальное поражение, в том числе и поражение легких. Время до выявления церебральных метастазов после диагностики первичной опухоли представлено в таблице 10. Как видно из таблицы 10, наибольшее число церебральных метастазов меланомы при метахронном метастазировании выявлено в сроки от 1 до 4 лет после установки диагноза 46 первичной опухоли. Церебральные метастазы рака почки чаще выявлялись в сроки от 2 до 4 лет. Т а б л и ц а — 1 0 Время до выявления церебральных метастазов Первичная опухоль Меланома эпителиоидноклеточная веретеноклеточная смешанная/неуточнен. Рак почки Рак легких НГО Саркома РМЖ КРР Число 0-3 больных мес. 25 17 2 6 17 13 5 4 4 1 6 1 1/1 6 6 - 3- 1-2 2-4 4-6 6-8 8> 12 года года лет лет мес. 1 1 4 3 1 1 - 4 -/2 1 2 2 - 2 1/1 4 1 2 - 3 1 1 1 1 1 - 3 1 2 - Церебральные метастазы рака легких в сроки от 3 до 12 месяцев. Среди пациентов с несеминомой весь временной интервал составил от 3 до 24 месяцев. При саркомах метастазы чаще развивались в сроки от 2 до 4 лет. При раке молочной железы метастазы чаще развивались в сроки более 6 лет. У единственного пациента с раком ободочной кишки метастаз в головной мозг был выявлен через 57 месяцев после диагностики первичного очага. Учитывался неврологическая симптоматика пациентов в дооперационном периоде для последующего сравнения её с послеоперационным статусом больного. Неврологическую симптоматику у наших пациентов мы разделяли на общемозговую симптоматику, очаговую симптоматику (под ней мы подразумевали: центрального характера параличи и парезы в конечностях, различные разновидности гемианопсии центрального происхождения, афатические нарушения, а также полушарные мозжечковые симтомы, при поражении мозжечка), симптоматику, пароксизмальную стволовую симптоматику. симптоматику, окклюзионную Распределение неврологической симптоматики в зависимости от локализации метастазов представлено в таблице 11. 47 Т а б л и ц а № 1 1 Распределение неврологической симптоматики в зависимости от локализации метастазов Локализац Общемозг Очагов ия овая ая Пароксиз Оккл Стволова Без мальная юзион я дефи ная цита Лобная доля 15 12 3 - 2 2 15 20 2 - 2 - 7 7 4 - 1 - 15 10 - - - - 3 8 - 2 2 - 55 57 9 2 7 2 Теменная доля Височная доля Затылочна я доля Мозжечок Всего Наиболее часто в общей группе больных выявлялась очаговая симптоматика при поражении больших полушарий головного мозга и мозжечка, она сопровождала клиническое течение болезни в 57 случаях (83 % от всех больных). Также часто встречалась и общемозговая симптоматика (80 % от всех больных). Пароксизмальная симптоматика встречалась только при поражении лобной, теменной и височной долей. Окклюзионная симптоматика встречалась только при поражении мозжечка. При поражении затылочной доли встречалась только общемозговая и очаговая симптоматика, причем первая встречалась в 1.5 раза чаще. Отсутствие неврологического дефицита отмечалось у 2 пациентов из 69 (3 %), и у обоих отмечалось поражение лобной доли. С целью определения факторов прогноза у больных в нашем исследовании, они были разделены, в зависимости от статуса функционального состояния по шкале Карновского, возраста больных, контроля первичного очага и наличия экстрацеребральных метастазов, на три класса RPA (recursive partition analysis), первоначально предложенных Radiation 48 Therapy Oncology Group (RTOG) для определения прогноза у больных с церебральными метастазами, получающих лучевую терапию [155] К первому классу RPA относились пациенты с возрастом не старше 65 лет, индексом по шкале Карновского не менее 70, с контролируемым первичным очагом и отсутствием экстракраниальных метастазов. К третьему классу RPA относились пациенты с индексом Карновского менее 70, возрастом старше 65 лет, не контролируемым первичным очагом, наличием экстракраниальных метастазов. Пациенты, которые не соответствовали критериям первого и третьего класса, включались во второй класс RPA. Распределение больных по классам RPA представлено в таблице 12. Т а б л и ц а — 1 2 Распределение больных по классам RPA в зависимости от морфологии первичной опухоли Первичная I класс RPA II класс RPA III класс RPA Меланома 3 13 9 Рак почки 1 11 5 Рак легких 2 6 5 Несеминома 0 2 3 Саркома 0 3 1 РМЖ 1 3 0 КРР - 1 - Всего (69): 7 (10%) 39 (57%) 23 (33%) опухоль Таким образом стоить отметить, что наибольшее количество больных соответствовало II классу RPA, составляя более половины от всех пациентов - 57 %. Этот класс имеет промежуточное прогностическое значение, но вбирает в себя наибольшее количество больных и представляет наибольший интерес для исследователей, в том числе и интерес для нашей работы, поскольку в других литературных источниках не проводился анализ классов RPA у больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием. В третий класс RPA вошла одна 49 третья часть всех больных – 33 %. И эта группа представляется многими исследователями прогностически неблагоприятной [155]. Однако в нашей выборке пациентов, сюда попали и больные с низким индексом Карновского, связанным с неврологическим дефицитом. Самой прогностически благоприятной группой считаются больные с первым классом RPA, которые составили в нашем исследовании лишь 10 % (только 7 пациентов из 69). 50 ГЛАВА III КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧКСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ С КРОВОИЗЛИЯНИЯМИ. НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ 3.1 Распространенность церебральных метастазов с кровоизлиянием Основным признаком, по которому пациенты были включены в исследование, являлось наличие макроскопически видимого, документально доказанного кровоизлияния в ткани самого метастатического узла и/или окружающую метастаз ткань головного мозга. Важным вопросом данной работы являлось определение частоты распространения церебральных метастазов с макроскопически определяемым кровоизлиянием среди всех церебральных метастазов, а также распространенность метастазов с кровоизлияниями в структуре каждой из нозологических форм рака, приводящих к метастазам в головной мозг. Важность вопроса вытекает из немногочисленных и противоречивых данных других исследователей, а также отсутствия данных по данной проблематике применимо к нашей популяции населения при таких нозологических формах как меланома, несеминомная герминогенная опухоль, саркома [3,4,6,72,96,99]. Распределение пациентов с церебральными метастазами с кровоизлиянием среди всех пациентов с церебральными метастазами, подвергшихся хирургическому лечению представлено в таблице № 13. Из представленных данных видно, что частота кровоизлияний из церебральных кровоизлияний выше 50 % выявлена сразу для четырех злокачественных опухолей. Наиболее часто кровоизлияния происходят в церебральных метастазах сарком в 57 % (у 4 из 7 пациентов), при этом все саркомы с кровоизлиянием были из группы мягкотканых сарком, без кровоизлияния были метастазы остеосаркомы. На втором месте оказались 51 Т а б л и ц а — 1 3 Соотношение пациентов с церебральными метастазами с кровоизлиянием и всех пациентов с церебральными метастазами, подвергшихся хирургическому лечению Нозологическая Всего больных форма Больные с церебральными % метастазами с кровоизлиянием Рак легких 59 13 Рак молочной 46 4 железы 22 % 9% Меланома 46 25 54 % Рак почки 34 17 50 % Колоректальный 14 1 7% Несеминома 9 5 55 % Саркома 7 4 57 % Рак шейки матки 5 0 - Рак яичников 2 0 - Другие опухоли * 13 0 - Всего: 235 69 29 % рак * - рак щитовидной железы (1), феохромоцитома (1), рак желудка (2), рак тонкой кишки (2), рак щитовидной железы (1), феохромоцитома (1), рак влагалища (1), рак предстательной железы (1), рак мочевого пузыря (1), рак гортани (1), рак трахеи (1), лимфогранулематоз (1), без выявленного первичного очага (1). Случаи метастазов несеминомной герминогенной опухоли 55 % (у 5 из 9 пациентов). Все метастазы по гистологической структуре были представлены эмбриональным раком. Частота кровоизлияний из церебральных метастазов меланомы составила 54 % (у 25 пациентов из 46). Гистологически преобладал 52 эпителиоидноклеточный вариант строения метастазов. При метастазах рака почки в головной мозг половина метастазов была с кровоизлияниями (17 из 34 пациентов). Все пациенты имели светлоклеточный вариант рака почки. При раке легких кровоизлияние отмечалось в 22 % удаленных церебральных метастазов (у 13 из 59 пациентов). Чаще прочих гистологических вариантов строения метастазов встречалась аденокарцинома (у 6 пациентов из 13). При раке молочной железы кровоизлияния отмечены в 9 % удаленных метастазов (у 4 из 46 пациентов). У всех пациенток метастазы имели строение протокового рака. Также низкая частота кровоизлияний в удаленных церебральных метастазах оказалась у пациентов с колоректальным раком – 7 % (у 1 пациента из 14). По строению метастаз был аденокарциномой толстокишечного типа. При других формах злокачественных опухолей случаев кровоизлияний из церебральных метастазов не было выявлено. Что в целом не противоречит немногочисленным данным литературы по этому вопросу (таблица 14). Несмотря на процентное превосходство в развитии кровоизлияний в церебральные метастазы при саркоме и несеминоме, большее практическое значение имеют метастазы меланомы, рак почки и рака легких, так как они составляют большую часть всех случаев кровоизлияний из метастазов различных опухолей. Т а б л и ц а — 1 4 Распределение больных по нозологическому принципу при кровоизлиянии из церебральных метастазов, по данным литературы Автор, год Кариев Ш.М.[111] 2007 Heon Y. [6] 2011 Собственные данные, 2014 N РЛ Р Мела больных М нома Ж Н Г О Без Рак Р К Саркома ВПО печени П Р Р 38 13 9 - - 16 - - - 21 15 1 - - - 3 1 - 1 69 13 4 25 5 - - 17 1 4 53 Т а б л и ц а — 1 5 Распределение гистологических форм злокачественных опухолей в структуре церебральных метастазов с кровоизлиянием Гистологическая форма Количество % от всех больных с опухоли больных кровоизлияниями Меланома: 25 36 % I).Эпителиоидноклеточная: 17 24 % II). Веретеноклеточная 2 3% III). Смешанного строения: 2 3% IV). Неуточненная 4 6% 17 24 % Рак легких: 13 19 % - аденокарцинома 6 9% - плоскоклеточный 2 - - мелкоклеточный 2 - - крупноклеточный 2 - - без уточнения 1 - 5 7% 4 6% 4 6% 1 2% Рак почки (светлоклеточный) Несеминомная герминогенная опухоль (эмбриональный рак): Саркома (мягкотканная) Рак молочной железы (протоковый) Колоректальный рак (аденокарцинома) Распределение гистологических форм злокачественных опухолей в структуре церебральных метастазов с кровоизлиянием представлено в таблице 15. Все удаленные метастазы с кровоизлиянием исследовались морфологически как на 54 макроскопическом, гистологического так и на микроскопическом уровне. Результаты исследования всех удаленных метастазов ранее были представлены ранее. 3.2 Морфологическая и рентгенологическая характеристика метастазов с кровоизлиянием На макроскопическом уровне все кровоизлияния были разделены на три вида: внутриопухолевое кровоизлияние, внеопухолевое (внутримозговое, перифокальное) кровоизлияние и смешанный вид кровоизлияния, в зависимости от расположения кровоизлияния по отношению к метастатическому очагу, который к нему привел. Распределение видов кровоизлияний в зависимости от гистологической формы церебральных метастазов представлено в таблице 16. Первый вид – внутриопухолевое кровоизлияние. При данном виде, кровоизлияние располагалось исключительно в пределах метастатического очага, и могло находиться как центрально, так и эксцентрично, а также мультицентрично. Встречались также случаи имбибирования кровоизлиянием всего метастатического очага (рис.1 и рис.2). На разрезах метастазов кровоизлияния могли сочетаться с очагами некрозов, постнекротическими кистами, кистами без некротического содержимого (у одной пациентки с раком молочной железы отмечено кровоизлияние в кистозную полость внутри самого метастаза). В зависимости от этого, метастазы могли иметь пестрый вид из -за чередования темно-красных очагов геморрагий и участков ткани самого метастаза, которая, в зависимости от гистологического строения опухоли, имела серо-розовый, коричневый или черный цвет, и мягкоэластическую консистенцию. Очаги с внутриопухолевым кровоизлиянием имели округлую или овальную форму с неровным, мелкобугристым контуром. При МРТ и КТ исследовании головного мозга, такие очаги имели четкие контуры, округлую форму, сопровождались перифокальным отеком вещества головного мозга различной степени выраженности. При МРТ исследовании в режиме Т1 без 55 Т а б л и ц а — 1 6 Распределение видов кровоизлияний в зависимости от гистологической формы церебральных метастазов Гистологическая форма опухоли Меланома: I).Эпителиоидноклеточная: - пигментная - беспигментная - неуточненная II). Веретеноклеточная: - пигментная - неуточненная III). Смешанного строения: - беспигментная - неуточненная IV). Неуточненная: - пигментная - беспигментная Рак почки (светлоклеточный) Рак легких: - аденокарцинома - плоскоклеточный - мелкоклеточный - крупноклеточный - без уточнения НГО (эмбриональный рак): - яичка - внегонадная Саркома: - альвеолярная - синовиальная - лейомиосаркома РМЖ (протоковый) КРР (аденокарцинома) % от всех видов кровоизлияний Внутриопухоле Внеопухолев Смешанн вое ое ое 2 13 15 2 8 11 1 6 8 1 1 1 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 3 2 1 1 1 4 6 8 9 1 4 5 1 1 1 2 1 1 1 1 3 4 2 3 1 1 4 2 1 1 3 1 1 33 % (26) 26 % (20) 41 % (32) 56 контрастирования отмечались участки гиперинтенсивного (в режиме Т2 – гипоинтенсивного) сигнала от очагов кровоизлияний, по сравнению с изоинтенсивным сигналом, получаемым от самой метастатической ткани (рис.3). При контрастировании, участки геморрагий интенсивность сигнала не изменяли, по сравнению с солидной частью опухоли, которая начинала гомогенно накапливать контрастный препарат (рис. 4). Сходная картина наблюдалась и по данным КТ головного мозга. Участки кровоизлияний были гиперденсивными, в то время как в бесконтрастном режиме остальная часть опухоли оставалась изоденсивной (рис.5). В случаях геморрагического пропитывания всего метастаза, до контрастирования, весь узел имел гиперинтенсивный сигнал при МРТ и гиперденсивный при КТ, после контрастирования, уровень сигнала относительно равномерно возрастал во всем опухолевом узле. Среди всех удаленных метастазов с кровоизлиянием, метастазы с внутриопухолевым видом составили 33 % (26 церебральных метастазов). Наибольшее абсолютное число метастазов с данным видом кровоизлияния пришлось на долю рака легких 9 из 23 метастазов, или 39 % от всех метастазов этого вида. У пяти из этих девяти пациентов отмечалась аденокарцинома. При этом, оба больных с мелкоклеточным вариантом рака легких имели именно внутриопухолевый вид кровоизлияния (Рис.1-5). а б Рисунок 1 — Внутриопухолевое кровоизлияние в церебральный метастаз крупноклеточного рака легких (операционный материал) на разрезе (а) и внешний вид опухоли (б) 57 а б Рисунок 2 — Внутриопухолевое эксцентрично расположенное кровоизлияние в церебральном метастазе светлоклеточного почечноклеточного рака (а) и имбибиция кровью церебрального метастаза меланомы (б) (операционный метериал, вид на разрезе) а б Рисунок 3 — Метастаз мелкоклеточного рака легких с внутриопухолевым кровоизлинияем в левой гемисфере мозжечка на МРТ в аксиальной проекции в режиме Т1 без контрастирования (а) и после внутривенного контрастирования (б). 58 а б Рисунок 4 — Метастаз светлоклеточного почечноклеточного рака с внутриопухолевым кровоизлинияем в левой теменной доле головного мозга на МРТ в аксиальной проекции в режиме Т1 без контрастирования (а) и Т2 без контрастирования (б) Для метастазов рака легких данный вид кровоизлияния оказался наиболее типичным и составил 64 % (9 метастазов из 14 удаленных с кровоизлиянием). а б Рисунок 5 — Метастаз светлоклеточного почечноклеточного рака с внутриопухолевым кровоизлинияем в правой лобной доле головного мозга на КТ в аксиальной проекции без контрастирования (а) и после внутривенного контрастирования (б) Также данный вид кровоизлияния оказался наиболее частым для больных с раком молочной железы у 3 из 4 пациенток, составив 11 % от всех метастазов с кровоизлияниями этого вида. У одной из пациенток кровоизлияние произошло в 59 имевшуюся ранее опухолевую кисту, образование которых характерно для церебральных метастазов рака молочной железы. Все больные (4) с церебральными метастазами саркомы имели только внутриопухолевый тип кровоизлияния. Также единственный пациент с метастазом колоректального рака имел данный вид кровоизлияния. Второй вид – внепухолевое (внутримозговое, перифокальное) кровоизлияние (Рис.6-8). При данном виде, кровоизлияние располагалось за пределами метастатического очага в мозговой ткани, тесно прилегаю к метастазу и могло находиться как вокруг всего метастатического узла в виде кольца, так и прилежать к метастазу лишь на отдельных участках. Кровоизлияния могли быть выражены в виде острой гематомы, подострой гематомы, хронической гематомы, участков пропитывания мозговой ткани гемосидерином. В ряде случаев формировались постгеморрагические кисты с расположением опухолевой ткани по их периферии и переходом её в капсулу гематомы без четких границ (рис.8). а б Рисунок 6 — Метастаз пигментной меланомы с внеопухолевым (перифокальным) кровоизлинияем в левой затылочной доле головного мозга (а) и метастаз рака почки в левой гемисфере мозжечка (б) на МРТ в аксиальной проекции в режиме Т1 с контрастированием Капсула гематом могла быть плотно спаяна с окружающими тканями головного мозга и метастазом, а в ряде случаев легко отходить от мозгового вещества и метастаза. 60 Рисунок 7 — Метастаз беспигментной меланомы с внеопухолевым (перифокальным) кровоизлинияем в правой теменной доле головного мозга на МРТ в аксиальной проекции в режиме Т1 без контрастирования а б в г Рисунок 8 —.Метастаз меланомы с постгеморрагической кистой в правой лобной доле, опухолевая ткань располагается эксцентрично и переходит в капсулу 61 гематомы без четких границ (МРТ в режиме Т2 (а) и Т1 (б) без контрастного усиления в аксиальной проекции, в режиме Т1 после контрастного усиления в сагиттальной проекции (в) и МР-трактография (г), показывающая как киста раздвигает проводящие пути в белом веществе Сами метастатические узлы имели солидную, солидно-некротическую или солидно-кистозную структуру, их поверхность была имбибирована кровью в местах прилежания к кровоизлиянию.. а б в г Рисунок 9 — Метастаз рака почки в левой лобной доле с перифокальным компонентом кровоизлияния (а) и внутриопухолевым компонентом (б) на МРТ в режиме Т1 без контрастного усиления в аксиальной проекции. Внешний вид удаленного метастаза со следами прилежащей гематомы и отложениеями гемосидерина (в) и очаг кровоизлияния внутри метастаза (г) 62 Очаги с внеопухолевым кровоизлиянием имели округлую или овальную форму с неровным контуром и шероховатой поверхностью в месте прилежания к гематоме. При МРТ и КТ исследовании головного мозга, такие очаги имели размытые контуры, перифокальным переходящие отеком вещества в кровоизлияние, головного мозга сопровождались различной степени выраженности. а б в г Рисунок 10.— Метастаз беспигментной меланомы в правой височной доле со смешанным видом кровоизлияния на МРТ в режиме Т2 (а) и Т1 после контрастного усиления (б) в аксиальной проекции. Внешний вид удаленного метастаза со следами прилежащей гематомы (в) и кровоизлияние внутри метастаза (г) 63 При МРТ исследовании интенсивность сигнала от самих метастазов зависела от его морфологической структуры и могла быть изоинтенсивной в режиме Т1 без контрастирования при солидном строении и гипоинтенсивной при наличии некротического или кистозного компонентов. При контрастировании, солидная часть опухоли гомогенно накапливала контрастный препарат. Аналогичная картина наблюдалась и по данным КТ головного мозга. Что касается интенсивности сигнала от кровоизлияния, то она зависела от его сроков. При сроке кровоизлияния до 14 дней, по данным КТ головного мозга очаги кровоизлияний были гиперденсивными (рис.7), начиная, переходить после 14 дней в изоденсивное состояние. В то время как по данным МРТ наблюдалась противоположная динамика. При сроках кровоизлияния до 3 дней очаги кровоизлияний были гипоинтесивными в режиме Т1, переходя после 3 дней в изоинтесивное, а после 7 дней в гиперинтесивное состояние (рис.6). Среди всех удаленных метастазов с кровоизлиянием, метастазы с внеопухолевым (перифокальным внутримозговым) видом составили 26 % (20 церебральных метастазов). Наибольшее абсолютное число метастазов с данным видом кровоизлияния пришлось на долю меланомы - 13 из 20 метастазов, или 65 % от всех метастазов с кровоизлиянием данного вида. При это были представлены все гистологические варианты меланомы. Для рака почки данный вид кровоизлияния оказался на втором месте по частоте 33,3% (6 из 18 метастазов). У одного из пациентов с раком почки, кровоизлияние из метастаза произошло между листками твердой мозговой оболочки в месте врастания опухоли в намет мозжечка. У больных с раком легких данный вид кровоизлияния был отмечен только в 7 % (в одном из 14 метастазов). У больных с церебральными метастазами несеминомной герминогенной опухоли, саркомы, рака молочной железы и колоректального рака данный вид кровоизлияния не отмечался. Третий вид кровоизлияний – смешанный. При данном виде кровоизлияния, отмечалось сочетание признаков характерных, как для внутриопухолевого, так и внеопухолевого видов кровоизлияний (рис.11-13). 64 а в б г Рисунок 11.— МРТ в режиме Т2 в аксиальной проекции (а) пациента с внутриопухолевым кровоизлиянием в метастаз рака почки в левой теменной доле, МРТ в режиме Т1 в аксиальной проекции (б) и сагиттальной проекции с контрастированием (в) через 5 месяцев после операции, виден другой метастаз в левой теменной доле и отсутствие рецидива в зоне операции. Массивное кровоизлияние в левой лобно-теменной области на КТ через четыре дня после проведения СРХ на очаг в левой теменной доле (г) При обширных кровоизлияниях отмечалось отсутствие четкой границы между метастазом и кровоизлиянием в вещество головного мозга. В одном случае у больного с раком почки отмечалось полное разрушение макроструктуры метастаза из-за массивного кровоизлияния. У одной пациентки с раком молочной железы внеопухолевый компонент кровоизлияния был представлен острой 65 субдуральной гематомой в месте прилежания метастаза к твердой мозговой оболочке. \ а б Рисунок 12.— Внутриопухолевый и смешанный виды кровоизлияния в церебральных метастазах меланомы на МРТ в режиме Т2 (а) и Т1 с контрастированием (б) в аксиальной проекции Среди всех удаленных метастазов с кровоизлиянием, метастазы со смешанным видом составили 41 % (32 церебральных метастазов) и оказались наиболее распространенными. Наибольшее абсолютное число метастазов с данным видом кровоизлияния пришлось на долю меланомы 15 из 32 метастазов, или 47 % от всех метастазов с кровоизлиянием данного вида. При этом были представлены все гистологические варианты меланомы. Для рака почки данный вид кровоизлияния оказался также самым распространенным по частоте 44,5% (8 из 18 метастазов). У одного из пациентов с раком почки массивное кровоизлияние произошло из одного из очагов на четвертые сутки после проведения стереотаксической радиохирургии с СОД 26 Гр на три метастаза в головном мозге (рис.11). Ещё одной гистологической формой у которой данный вид кровоизлияния был наиболее частым оказалась несеминомная герминогенная опухоль, данный вид кровоизлияния был отмечен в 7 из 14 метастазов. В церебральных метастазах рака молочной железы – в одном из четырех метастазов. У больных с церебральными метастазами саркомы и колоректального рака данный вид кровоизлияния не отмечался. Также стоить отметить, что у восьми пациентов отмечались 66 а б Рисунок 13 — Постгеморрагическая киста в левой лобной доле и внеопухолевое кровоизлияние (б) из метастаза меланомы в правой височной доле у одной пациентке на МРТ в режиме Т2 в аксиальной проекции церебральные метастазы с разными видами кровоизлияний (рис.12-13). Они могли встречаться как одновременно (у трех пациентов), так и отсрочено по времени (у пяти пациентов). Наиболее часто такой полиморфностью отличались метастазы меланомы (у пяти пациентов из восьми). 3.3 Характеристика кровоизлияний из метастазов Кроме характеристики самих церебральных метастазов, а также видов кровоизлияний, нами проведено исследование непосредственно кровоизлияний при внеопухолевом (перифокальном, самих внутримозговом) и смешанном видах кровоизлияний из метастазов. В зависимости от сроков кровоизлияний, они были разделены, как и в классификации травматических внутричерепных кровоизлияний, на следующие виды: острая гематома (при развитии кровоизлияния не позднее трех дней до удаления церебрального метастаза), подострая гематома, когда кровоизлияние происходило в течение 3-21 дней до операции, хроническая гематома, при которой кровоизлияние развивалось не ранее 21 дня до операции, а также, как варианты инволютивного развития кровоизлияний, отмечались отложения гемосидерина, при небольших по объёму кровоизлияниях. В 15 случаях (27 %) кровоизлияние из одного и того же 67 церебрального метастаза могло состоять из компонентов разных сроков давности. Отличительной особенностью хронических гематом являлось наличие капсулы. Однако, оформленность капсулы гематомы была выражена в различной степени, что зависело от объёма кровоизлияния и структуры, прилежащего к гематоме метастаза Часто капсула гематомы была рыхлой структуры, плотно не связанная ни с метастазом, ни с мозговой тканью, и прослеживалась только на отдельных а б в г Рисунок 14 — Метастаз пигментной меланомы со смешанным видом кровоизлияния, с прилежащей хронической гематомой, выходящей на поверхность коры правой затылочной доли головного мозга (МРТ в режиме Т1 в аксиальной проекции (а) и (б), интраоперационный вид раны после краниотомии (в), внешний вид удаленного метастаза (г) 68 участках. Но в ряде случаев, макроскопически, невозможно было провести четкой границы между метастазом и капсулой гематомы, из за плотного срастания между собой (рис.14). Распределение кровоизлияний по сроку возникновения представлено в таблице 17. Из представленных данных и данных из приложения 3, следует, что наиболее часто у больных с внеопухолевым и смешанным видами кровоизлияний встречалось кровоизлияние в виде хронической гематомы. Они отмечались в 71 % всех метастазов (в 40 из 56 метастазов). Т а б л и ц а — 1 7 Распределение кровоизлияний по сроку возникновения среди метастазов с внеопухолевым и смешанным видами кровоизлияний в зависимости от гистологии Гистология Гематома Острая Подострая Хроническая Гемосидерин Меланома 6 7 20 4 Рак почки 2 5 8 5 Рак легких 1 4 7 1 НГО 2 3 4 2 РМЖ 1 - 1 - 12 (21 %) 19 (40 %) 40 (71%) 12 (21 %) Всего (56 метастазов): Кроме того, хроническая гематома встречалась наиболее часто при всех гистологических формах опухолей, но наибольшую удельную долю хронические гематомы составили при церебральных метастазах меланомы (рис.15). Кровоизлияния в виде подострых гематом встречались в 40 % всех метастазов (в 19 из 56 метастазов). И были характерны для таких гистологических форм как: меланома, рак почки, рак легких, несеминома. Отложение гемосидерина между поверхностью метастаза и мозговой тканью, встречались в 21 % всех метастазов (в 12 из 56 метастазов). Данный вид встречался чаще при метастазах рака почки. 69 При метастазах рака молочной железы не было ни данного типа кровоизлияний, ни подострых кровоизлияний. а б в г Рисунок 15.— Метастаз пигментной меланомы в левой теменной доле головного мозга со смешанным видом кровоизлияния и формированием хронической гематомы (МРТ в режиме Т1 с контрастированием в сагиттальной проекции (а), интраоперационный вид раны после вскрытия полости гематомы и удаления лизированной крови, на дне полости метастатический узел (б), этап отделения капсулы гематомы от мозговой ткани (в), в данном случае в капсуле гематомы были выявлены опухолевые клетки), вид перифокальной мозговой ткани после удаления метастаза и хронической гематомы (г) 70 Кровоизлияния в виде острых гематом также встречались в 21 % случаев (при 12 из 56 метастазов). Наиболее характерно образование острой гематомы оказалась для церебральных метастазов меланомы. Распределение кровоизлияний по объёму (в мл) в зависимости от гистологического строения опухоли и вида кровоизлияния, представлено в таблице 18 (оценено при кровоизлияниях из 45 метастазов). Наиболее часто, как в общей группе пациентов, так и среди пациентов с одним гистологическим диагнозом, встречались гематомы объёмом до 11 мл. Они составили 67 % (при 30 из 45 метастазов, у которых был измерен объём внеопухолевой гематомы). При несеминоме и раке молочной железы, гематом свыше 10 мл вообще не отмечалось. Гематомы объёмом от 11 до 31 мл отмечались в 20 % (при 9 из 45 метастазов), и встречались только при раке легких и меланоме. Гематомы от 31 до 51 мл встречались в 9 % (при 4 из 45 метастазов), и отмечались только при церебральных метастазах меланомы. Кровоизлияния объёмом свыше 51 мл отмечались только в 4 % (при 2 из 45 метастазов), были наиболее редкими, и встречались только при меланоме (объём гематомы составил 60 мл) и при раке почки (объём гематомы составил 80 мл). В обоих случаях кровоизлияние носило характер острой гематомы. Одним из интересных для клинической практики вопросов, не освещенным в зарубежных и отечественных литературных источниках другими авторами, стал вопрос о наличии опухолевой инвазии в капсулу гематомы, перифокальную мозговую ткань, прилежащую к гематоме (при отсутствии сформировавшейся капсулы) и наличие опухолевых клеток в кровоизлиянии, вызванных церебральными метастазами. Интерес к данному вопросу продиктован выявлением закономерности между наличием опухолевых клеток в кровоизлиянии и наличием локального рецидива после удаления метастаза с прилежащим кровоизлиянием. Проанализировано гистологическое исследование капсул гематом, окружающей гематомы мозговой ткани (при отсутствии сформировавшейся капсулы) и цитологическое исследование элементов самих кровоизлияний на 71 Т а б л и ц а — 1 8 Распределение кровоизлияний по объёму (в мл) в зависимости от гистологического строения опухоли и вида кровоизлияния Гистология Объём Объём Объём Объём гематомы: гематомы: гематомы: гематомы: 1-10 мл 11-30 мл 31-50 мл 51-80 мл - внеопухолевый вид 5 5 2 - - смешанный вид 7 1 2 1(60 мл) - внеопухолевый вид 4 - - - - смешанный вид 6 - - 1(80 мл) - внеопухолевый вид - 1 - - - смешанный вид 4 - - - - внутриопухолевый - 2 - - - внеопухолевый вид - - - - - смешанный вид 2 - - - 1 - - - - внеопухолевый вид 1 - - - Всего(45 30 (67 %) 9 (20 %) 4 (9 %) 2 (4 %) Меланома: Рак почки: Рак легкого: вид НГО: РМЖ: - внутриопухолевый вид метастазов): наличие опухолевых элементов. Исследованию подвергался только такой операционный материал, который был получен до того как производились интраоперационные манипуляции на самом метастазе, с целью уменьшить риск 72 ложноположительных результатов. Таким образом, морфологическое исследование кровоизлияний было произведено при 30 метастазах меланомы, рака почки и рака легких. Распределение больных по гистологическим формам в зависимости от наличия или отсутствия опухолевых клеток в структуре кровоизлияния представлено в таблице 19. Т а б л и ц а № 1 9 Распределение больных по гистологическим формам в зависимости от наличия или отсутствия опухолевых клеток в структуре кровоизлияния Гистология Наличие опухолевых клеток в Наличие опухолевых опухоли капсуле гематомы или в клеток в гематоме перифокальной мозговой ткани Есть Нет Есть Нет Меланома 4 12 6 4 Рак почки - 5 1 4 Рак легких - - 1 1 Всего: 4 17 8 9 Из представленных обнаруживаются данных следует, опухолевые клетки. что почти в половине гематом При этом, в капсуле гематом и перифокальной мозговой ткани, при отсутствии сформировавшейся капсулы, опухолевая инвазия отмечалась только в 17 % (в 4 из 21). Наибольшее количество случаев обнаружения опухолевых клеток было выявлено в компонентах кровоизлияний при церебральных метастазах меланомы. Наличие опухолевых клеток в капсуле гематомы при меланоме было обнаружено в одной четвертой случаев (в 4 случаях из 16). При этом наличие опухолевых клеток в самой гематоме при меланоме встречалось ещё чаще, в 60 % (в 6 из 10 исследованных при меланоме гематом). При раке почки ни в одной из исследованных капсул (5) не отмечалось опухолевой инвазии, в гематомах опухолевые клетки встречались только в одной пятой всех случаев. При раке легких в одном случае опухолевые клетки были, а в другом не были обнаружены в гематоме. 73 3.4 Нарушения свертывающей системы крови и частота венозного тромбоза у больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием Развитие кровоизлияния из церебрального метастаза представляет собой сложный патофизиологический каскад. Одновременно, метастатическое поражение головного мозга и других органов повышает риск развития венозного тромбоза и тромбогеморрагических осложнений. Учитывая, что и в первом, и во втором случае, процессы затрагивают систему гемостаза, нами был изучен вопрос о корреляции между частотой нарушений, выявляемых при лабораторном исследовании состояния свертывающей системы крови (коагулограмма), частотой развития венозного тромбоза и видом кровоизлияния из церебрального метастаза. В зависимости от направленности изменений по данным коагулограммы больных до операции, нами были выделены два вида нарушений, сформированных в синдромы: гиперкоагуляционный синдром и гипокоагуляционный синдром. Также отмечались коагулограммы без нарушения референсных значений всех исследованных показателей. Для гиперкоагуляционного синдрома была характерна гиперфибриногенемия (повышение уровня фибриногена свыше 400 мг/мл), повышение уровня D-димера свыше 0,5 мкг/мл (D-димер представляет собой белок, содержащий два соединяющихся D фрагмента белка фибриногена и является продуктом распада фибрина под действием фибринолитической системы крови), наличие положительного РКМФ этанол теста (растворимые рыхлые комплексы фибрин-мономера образуются в результате воздействия тромбина на фибриноген, в последующем, сшиваясь между собой под действием фактора XIII, молекулы фибрин-мономера образуют прочную полимерную сеть, составляющую основу тромба). Гипокоагуляционный синдром по данным коагулограммы констатировался в случае изолированной гипофибриногенемии, при уровне фибриногена менее 200 мг/мл. Исследование коагулограммы проведено у 59 пациентов до оперативного вмешательства, у двух больных исследование произведено, как до первой, так и до повторной операции по поводу другого церебрального метастаза. Поиск тромбоза осуществлялся в дооперационном периоде в венах нижних конечностей с помощью УЗИ томографии с 74 допплеровским режимом. Исследование вен нижних конечностей произведено у 48 пациентов, у двух больных оно проводилось, как до первой, так и до повторной операции по поводу другого церебрального метастаза. Распределение больных с различными видами кровоизлияний, в зависимости от изменений при исследовании коагулограммы и вен нижних конечностей представлено в таблице 20. Таким образом, нарушения свертывающей системы крови встречались почти в половине случаев при исследовании коагулограммы больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием до операции (47 %). Чаще нарушения протекали в форме гиперкоагуляционного синдрома, в 37 % всех случаев. Гиперкоагуляционный синдром встречался приблизительно одинаково при разных видах кровоиздияний из метастазов. Нарушения в виде гипокоагуляции встречались только в 10 %, и не были характерны для внеопухолевого вида кровоизлияния. В половине же случаев, нарушения свертывающей системы крови по данным коагулограммы не отмечалось (53 %). Т а б л и ц а — 2 0 Распределение больных с различными видами кровоизлияний, в зависимости от изменений при исследовании коагулограммы и вен нижних конечностей Виды кровоизлияний Изменения Тромбоз вен нижних коагулограммы конечностей Гипер- Гипо- Нет Есть Нет Внутриопухолевый 7 2 12 1 19 Внеопухолевый 6 0 7 0 10 Смешанный 9 4 12 3 17 Всего 22 6 31 4 46 (37%) (10%) (53%) (8%) (92%) При этом не измененная коагулограмма встречалась чаще, чем измененная, при всех видах кровоизлияния из церебральных метастазов. Таким образом, не было получено отличий в частоте возникновения лабораторных изменений 75 свертывающей системы крови в нашем исследовании и исследованиях других авторов [143,144], 47 % против 50-70% соответственно. В нашем исследовании отмечено развитие венозного тромбоза в 4 случаях из 50, что составило 8 %. Все случаи венозного тромбоза локализовались в глубоких венах голени и не переходили на подколенную вену и выше. Ни у одного из пациентов в дооперационном периоде не отмечалось клинически доказанного развития тромбоэмболии легочной артерии. В нашей группе пациентов развитие венозных тромбозов отмечалось не чаще в сравнении с данными других авторов [147], изучавших риск тромбоэмболических осложнений у больных с церебральными метастазами, 8 % против 20 % соответственно. 76 ГЛАВА IV ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ С КРОВОИЗЛИЯНИЕМ. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ 4.1 Характеристика методик хирургического удаления метастазов с кровоизлиянием В зависимости от объёма и техники хирургического удаления метастазов у пациентов, проанализированных в нашей работе, все операции можно подразделить на следующие виды: тотальное удаление метастаза и субтотальное. Тотальное удаление подразумевало полную интраоперационную, макроскопически контролируемую, резекцию опухолевой ткани. Субтотальное удаление подразумевало неполное удаление опухолевого узла, при котором оставался макроскопически видимый фрагмент опухолевого узла, объёмом, не превышающий 10 % от первоначального опухолевого узла. В свою очередь тотальное удаление метастатической опухоли могло осуществляться двумя методиками. Первая, это удаление метастаза единым блоком, то есть, без его фрагментации на отдельные части (рис.16). При блоковом удалении, ключевым моментом являлся поиск макроскопической границы между перифокальной мозговой тканью и опухолью, а в случаях, когда метастазы сопровождались и внеопухолевым кровоизлиянием, также установлением границы между опухолевой тканью и компонентами гематомы. Для выполнения блокового удаления метастаза проводилась микрохирургическая диссекция и частичная аспирация прилежащего слоя перифокальной мозговой ткани на толщину до 10 мм. Такой подход к удалению метастаза, позволял не только сохранять целостность псевдокапсулы метастатического узла, но и визуализировать и коагулировать питающие и дренирующие опухоль микрососуды, в перифокальном мозговом веществе, тем самым, обеспечивая контролируемый гемостаз, и снижение количества опухолевых микроэмболов в перифокальных сосудах, производя, таким образом, профилактику местного рецидивирования. 77 а б в г Рисунок 16 — Блоковое удаление двух метастазов пигментной меланомы со смешанным видом кровоизлияния из правой лобной доле головного мозга (МРТ головного мозга в аксиальной проекции в режиме SWI (а) и Т1 с контрастированием (б), вид выходящих на поверхность коры головно го мозга метастазов (в), опорожнение гематомы (г) Вторая методика тотального удаления церебральных метастазов, удаление фрагментированием. Данный вид удаления является менее предпочтительным, однако выполнялся в тех случаях, когда размеры, локализация, или чаще всего, консистенция и структура метастатического узла не позволяла выполнить блоковое удаление метастаза. Однако, даже при такой методике, мы стремились к удалению опухоли не методом аспирации, а удалению как можно более крупными фрагментами, с поиском перифокальной мозговой ткани, и минимальным 78 д е ж з Рисунок 16 (продолжение) — отделение метастаза и прилежащей капсулы гематомы от мозговой ткани (д), гидропрепаровка второго метастаза после циркулярной кортикотомии (е), вид операционного поля после удаления метастазов с кровоизлиянием (ж), внешний вид метастазов после блокового удаления (з) количеством манипуляций в самом опухолевом узле (рис.17). Что касается удаления прилежащей к метастатической опухоли гематомы, то она во всех случаях удалялась целиком фрагментированием, с обязательной визуализацией и освобождением, прилежащей к ней перифокальной мозговой ткани. В каждом случае, при наличии капсулы у гематомы, производилось её удаление крупными фрагментами в слое между наружной стенкой гематомы и мозговой тканью. Удаление метастатического узла и прилежащей к нему 79 а б в г Рисунок 17 — Бифрагментарное удаление метастаза пигментной меланомы со смешанным видом кровоизлияния из левой височной доли головного мозга (КТ головного мозга с контрастированием, в пинеальной области определяется второй метастатический узел (а), КТ перфузия с «немыми» зонами в центре очага в левой височной доле и в проекции гематомы (б), КТ той же пациентки через 4 дня после клинического ухудшения, видны признаки повторного кровоизлияния в головной мозг (в), интраоперационный вид метастаза в проекции левой сильвиевой щели (г) гематомой происходило раздельно. Первым этапом происходила эвакуация гематомы либо путем аспирационной пункции, либо вскрытия капсулы и аспирации содержимого гематомы. Затем происходило выделение и удаление опухолевого узла одной из описанных ранее методик: блоковым удалением, 80 д е ж з Рисунок 17 (продолжение) — этап удаление первого фрагмента метастаза (д), этап удаления второго фрагмента (е), КТ головного мозга через день после операции, внешний вид удаленных фрагментов метастаза (з) фрагментированием, либо субтотальным удалением. На третьем этапе оперативного вмешательства производилось удаление оставшихся компонентов гематомы, чаще, фрагментов её капсулы, связанных с мозговым веществом. Указанная последовательность этапов операции позволяла, за счет раннего опорожнения гематомы, получить более широкое операционное поле для манипуляций непосредственно на самом метастатическом очаге в глубине мозговой паренхимы (рис.18). 81 а б в г Рисунок 18 — Блоковое удаление рецидива метастаза пигментной меланомы в виде двух узлов с перифокальным кровоизлиянием в виде хронической гематомы в правой лобной доле головного мозга. (МРТ в режиме Т1 с контрастированием в аксиальной (а) и фронтальной проекциях (б), пункционная аспирация хронической гематомы (в), блоковое удаление более крупного рецидивного узла (г), Распределение метастазов в зависимости от гистологии, методики удаления и вида кровоизлияния из метастаза представлено в таблице 21. Техника удаления опухоли во многом зависела от вида кровоизлияния из церебрального метастаза. При внутриопухолевом виде кровоизлияния удаление опухоли единым блоком выполнено в 78 % случаев (21 из 27 метастазов), тотальное удаление фрагментированием выполнено в 22 % случаев (6 из 27 метастазов удалены таким 82 д ж е з Рисунок 18 (продолжение) — вид на стенки гематомы после удаления одного из очагов, в толще левой стенки проступают контуры второго узла (д), выделение второго рецидивного узла (е), вид раны после удаления опухолей и капсулы гематомы (ж), внешний вид удаленных метастатических узлов способом). При внеопухолевом (перифокальном) виде кровоизлияния, удаление церебрального метастаза тотально единым блоком выполнено в 80 % случаев (16 из 20 метастазов). Удаление метастаза с внеопухолевым кровоизлиянием фрагментрированием выполнено в 20 % случаев (4 из 16 метастазов). При смешанном виде кровоизлияния из метастаза в головном мозге тотальное удаление единым блоком выполнено в 65 % случаев (так было удалено 20 из 31 метастаза). 83 Т а б л и ц а 2 1 — Распределение удаленных метастазов в зависимости от гистологии, методики удаления и вида кровоизлияния из метастаза Гистология Внутриопухолевый Внеопухолевый Смешанный вид вид вид Меланома: 2 12 15 блоковое удаление 1 8 11 фрагментирование 1 4 4 Рак почки: 5 7 7 блоковое удаление 4 7 5 фрагментирование 1 - 2 Рак легких: 8 1 4 блоковое удаление 6 1 1 фрагментирование 2 - 2 субтотальное - - 1 Несеминома: 4 - 4 блоковое удаление 3 - 2 фрагментирование 1 - 2 Саркома: блоковое 4 - - РМЖ 3 - 1 блоковое удаление 2 - 1 фрагментирование 1 - - КРР блоковое 1 - - Всего: 27 20 31 -блоковое удаление 21 16 20 -фрагментирование 6 4 10 удаление удаление Удаление метастазов тотально фрагментированием при данном виде кровоизлияния было выполнено в 32 % случаев (10 из 31 метастаза). 84 Единственный пациент, у которого было выполнено субтотальное удаление метастаза, имел данный вид кровоизлияния. На методику удаления метастаза с кровоизлиянием также оказывало влияние и морфология первичной опухоли. При метастазах меланомы в головной мозг без учета вида кровоизлияния, удаление метастаза тотально единым блоком было осуществлено в 69 % случаев (20 метастазов из 29). Тотальное удаление с помощью фрагментирования выполнено в 31 % случаев (9 из 29 метастазов удалены данным способом). Наиболее часто блоковому удалению подвергались метастазы с внеопухолевым и смешанным видами кровоизлияний. При метастазах рака почки тотальное удаление метастазов единым блоком выполнено в 84 % случаев (рис.19), 16 из 19 метастазов удалено по такой методике. В 16 % случаев удаление метастазов почечноклеточного рака выполнялось тотально, но фрагментированием (3 из 19 метастазов). Наибольшее количество больных с блоковым удалением имело внеопухолевый вид кровоизлияния (7 из 16 пациентов). Тотальное фрагментарное удаление метастазов отмечено при смешанном виде кровоизлияния у 2 из 3 пациентов. При внеопухолевом виде кровоизлияния ни одного метастаза рака почки не было удалено фрагментированием. Только один метастаз из пяти с внутриопухолевым видом кровоизлияния при раке почки был удален фрагментированием. При метастазах рака легких тотальное удаление метастазов единым блоком выполнено в 62 % случаев (8 из 13 метастазов удалено по такой методике). В 38 % случаев удаление метастазов рака легких выполнялось тотально фрагментированием (5 из 13 метастазов). Наибольшее количество больных с блоковым удалением имело внутриопухолевый вид кровоизлияния (6 из 8 пациентов). Тотально фрагментированием удаление метастазов отмечено одинаково часто при смешанном и внутриопухолевом видах кровоизлияний по 2 пациента. При внеопухолевом виде кровоизлияния ни одного метастаза рака легкого не было удалено фрагментированием. 85 а б в г Рисунок 19 —.Блоковое удаление метастаза рака почки со смешанным видом кровоизлияния из левой гемисферы мозжечка (МРТ головного мозга в режиме Т1 с контрастированием в сагиттальной (а) и аксиальной плоскости (б), контуры выходящего на кору полушария мозжечка метастаза (в), вскрытие полости хронической гематомы (г), Рак легкого оказался единственной морфологической формой опухоли при которой было выполнено субтотальное удаление метастаза (из 79 метастазов разных морфологических форм). При метастазах несеминомной герминогенной опухоли тотальное удаление метастазов единым блоком выполнено в 63 % 86 случаев (5 из 8 д метастазов удалено по такой методике). е ж з Рисунок 19 (продолжение) — извлечение оформленной в капсулу гематомы (д), отделение метастаза от ткани мозжечка (е), отделение метастаза от капсулы гематомы (ж), вид метастаза после удаления (з), В 37 % случаев удаление метастазов несеминомы выполнялось тотально фрагментированием (3 из 8 метастазов). Наибольшее количество больных с блоковым удалением имело внутриопухолевый вид кровоизлияния (3 из 5 пациентов). Тотально фрагментированием удаление метастазов чаще отмечалось при смешанном виде кровоизлияния (2 из 3 пациентов). При внеопухолевом виде кровоизлияния ни одного метастаза рака легких не было удалено. При метастазах рака молочной железы тотальное удаление метастазов единым блоком выполнено 3 из 4 случаев. 87 и к л м Рисунок 19 (продолжение) —.вид перифокальной по отношению к капсуле гематомы ткани мозжечка, виден богатый сосудистый рисунок и прокрашивание ткани мозжечка гемостдерином (и), вид послеоперационный раны после резекции перифокальной мозговой ткани, прилежащей к гематоме (к), МРТ головного мозга с контрастированием через 3 месяца в режиме Т1 в сагиттальной (л) и аксиальной проекциях (м). В одном случае из четырех удаление метастаза рака молочной железы метастазов несеминомы выполнялось тотально фрагментированием (3 из 8) производилось тотально фрагментированием. Наибольшее количество больных с блоковым удалением имело внутриопухолевый вид кровоизлияния (2 из 3 метастазов). Тотально фрагментированием удаление метастазов отмечено 88 одинаково часто при смешанном и внутриопухолевом видах кровоизлияний по 1 пациенту. При внеопухолевом виде кровоизлияния ни одного метастаза рака молочной железы не было удалено. При церебральных метастазах сарком у 4 пациентов и метастазе колоректального рака у одного пациента выполнено тотальное блоковое удаление метастазов, при этом все метастазы имели только внутриопухолевый вид кровоизлияния. 4.2 Ранняя послеоперационная летальность. Послеоперационная летальность считалась ранней в тех случаях, когда смерть больного наступала в сроки до 30 дней после удаления церебрального метастаза и была патогенетически связана с метастатическим поражением мозга, по поводу которого и выполнялось оперативное вмешательство. Непосредственной причиной смерти у пациентов становились осложнения основного заболевания в послеоперационном периоде на фоне крайне тяжелого состояния пациента и диффузного отека головного мозга. А также к пациентам с послеоперационной летальностью, был отнесен летальный исход у одной пациентки с церебральным метастазом меланомы, у которой крайне тяжелое дооперационное состояние сохранялось на протяжении всего послеоперационного периода, смерть у нее наступила через два месяца после операции. Таким образом, ранняя послеоперационная летальность была зафиксирована у 4 пациентов из 69, что составило 6 % всех случаев. Все эти пациенты на момент операции были старше 50 лет. У одного пациента-мужчины был метастаз рака почки в мозжечоке, у трех пациенток отмечались супратенториальные метастазы меланомы с поражением лобной, височной и теменной долей головного мозга. Ранняя послеоперационная летальность у пациентов с церебральными метастазами была проанализирована в зависимости от функционального состояния пациентов по шкале Карновского до операции, выраженности дислокационного синдрома или наличия окклюзионной гидроцефалии (в зависимости от локализации метастаза в больших полушариях или мозжечке, соответственно), вида кровоизлияния из церебрального метастаза и развития в 89 послеоперационном периоде кровоизлияния в ложе удаленного метастаза. Распределение случаев ранней послеоперационной летальности в зависимости от функционального состояния пациентов по шкале Карновского до операции и выраженности дислокационного синдрома или наличия окклюзионной гидроцефалии представлено в таблице 22. Т а б л и ц а — 2 2 Распределение случаев ранней послеоперационной летальности в зависимости от локализации метастаза, функционального состояния пациентов по шкале Карновского до операции и выраженности дислокационного синдрома или наличия окклюзионной гидроцефалии Локализация ИК= 10-30 ИК= 40-60 ИК=> 70 Летальность Летальность Летальность Есть Нет Есть Нет Есть Нет до 10 мм - 1 - 9 - 38 свыше 10 мм 3 3 - 3 - 3 есть - - 1 2 - 1 нет - - - 1 - 4 Супратенториально: Дислокация Cубтенториально: Окклюзионная гидроцефалия: У пациентов с супратенториальным расположением церебральных метастазов с кровоизлиянием ранняя послеоперационная летальность зарегистрирована у трех пациентов из 60 (5 %) и только в случаях с дислокацией срединных структур головного мозга более 10 мм и статусом по шкале Карновского менее 30. При этом ранняя послеоперационная летальность отмечалась у половины больных с индексом Карновского менее 30 и смещением срединных структур более 10 мм. У одного пациента при таком же функциональном статусе, но со смещением 90 срединных структур менее 10 мм летальности не было отмечено. У пациентов с индексом по шкале Карновского больше 40, вне зависимости от выраженности дислокационного синдрома, ранняя послеоперационная летальность не отмечалась. При субтенториальном расположении метастатического узла летальность отмечена у одного пациента из девяти (11 %), то есть выше, чем при супратенториальной локализации метастазов. При этом летальный исход зафиксирован у больного с индексом Карновского раным 50 и наличием окклюзионной гидроцефалии, что составило одну треть от всех пациентов с идентичными клиническими характеристиками. При индексе Карновского не менее 70, вне зависимости от окклюзионной гидроцефалии, летальности не отмечалось. Распределение случаев ранней послеоперационной летальности в зависимости от вида кровоизлияния из церебрального метастаза и развития в послеоперационном периоде кровоизлияния в ложе удаленного метастаза представлено в таблице № 23. Ранняя послеоперационная летальность отмечалась только при меланоме, в трех случаях, и при раке почки, в одном случаи. Из вышепредставленной таблицы видно, что развитие кровоизлияния в ложе удаленного метастаза произошло у 5 пациентов из 69 (в 7 % случаев). При это м, у трех из пяти пациентов, у которых произошло кровоизлияние в ложе удаленной опухоли, отмечена ранняя послеоперационная летальность. Наиболее часто послеоперационная летальность развивалась при смешанном виде кровоизлияния из метастаза, у трех из четырех пациентов (рис.20). Ещё у одного пациента отмечался внеопухолевый вид кровоизлияния. При внутриопухолевом виде кровоизлияния ранней послеоперационной летальности не отмечено. Таким образом, стоит отметить, что ранняя послеоперационная летальность может б ыть связана с индексом Карновского до операции ниже 30, смещением срединных структур головного мозга более 10 мм, при локализации метастаза в больших полушариях, и наличием окклюзионной гидроцефалии, при расположении очага в мозжечке, со смешанным видом кровоизлияния из метастаза и гистологическим диагнозом – меланома. 91 Т а б л и ц а — 2 3 Распределение случаев ранней послеоперационной летальности пациентов в зависимости от вида кровоизлияния из церебрального метастаза и развития в послеоперационном периоде кровоизлияния в ложе удаленного метастаза при разных гистологических формах Гисто ло Виды кровоизлияний из метастазов Внутриопухо Внеопухолев гия левый Смешан Сочетание ный нескольких ый видов Летальность Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет яние: есть - - 1 - 1 - - - нет - 1 - 8 1 9 - 4 есть - - - - 1 - - - нет - 3 - 6 - 6 - 1 есть - 1 - - - - - - нет - 7 - 1 - 3 - 1 НГО - 2 - - - 1 - 2 есть - 1 - - - - - - нет - 3 - - - - - - РМЖ - 3 - - - 1 - - КРР - 1 - - - - - - Всего 0 22 1 15 3 20 0 8 Меланома Кровоизли Рак почки Рак легких Саркома 92 а в б г Рисунок 20 — Случай послеоперационной летальности у больного со смешанным видом кровоизлияния при метастазе рака почки в левую гемисферу мозжечка, с развитием кровоизлияния в ложе удаленного метастаза в 1-е сутки после операции (МРТ головного мозга в аксиальной проекции в режиме Т2 (а) и Т1 с контрастированием (б), КТ головного мозга в 1-е сутки после операции (в) и (г), Однако, данная выборка пациентов мала и требуется дальнейшее исс ледование данного вопроса. При сравнении собственных данных и данных других исследователей по ранней послеоперационной летальности, можно отметить достаточно небольшой её процент. Снижение летальности, видится, в тщательном дооперационном отборе больных с учетом перечисленных выше факторов. 93 д е Рисунок 20 (продолжение) — КТ головного мозга на 1-е сутки после экстренной операции: удаления острой гематомы (д) и наружного вентрикулярного дренирования (е) Т а б л и ц а — 2 4 Ранняя послеоперационная летальность по данным литературы Автор Год Летальность в % 1977 Общее количество больных 15 Mandybur T [110] Кариев Ш.М. [111] 2007 38 36,8 Heon Y.[6] 2011 21 0 Собственные данные 2014 69 6 47 4.3 Клиническая эффективность хирургического лечения Одной из основных целей проводимого хирургического лечения являлась необходимость улучшения функционального состояния пациентов и уменьшение выраженности неврологической симптоматики, которая отмечалась у большинства пациентов из нашей выборки, для улучшения качества жизни пациентов и создания условий для проведения, в как можно более ранние сроки, химиотерапии и/или лучевой терапии. Распределение случаев изменения 94 состояния больных по шкале Карновского и неврологической симптоматики в зависимости от вида и объёма кровоизлияния представлено в таблице № 25. Улучшение функционального состояния и, соответственно, увеличение индекса Карновского отмечено у половины пациентов (50 %) после операции. Ухудшение функционального состояния наблюдалось у 13 % больных (у 9 из 69). Неизменным индекс Карновского у больных после операции остался у 37 % (у 25 пациентов из 69). При внутриопухолевом виде кровоизлияния не отмечено снижения индекса Карновского ни у одного пациента. Улучшение функционального состояния произошло у 17 из 22 пациентов (77 %), сохранным оно осталось у 23 %. Т а б л и ц а — 2 5 Распределение случаев изменения состояния больных по шкале Карновского и изменения неврологической симптоматики после операции, в зависимости от вида и объёма кровоизлияния из метастаза Изменения ИК и неврологической Вид кровоизлияния Внутриопухолевый Внеопухолевый симптоматики Смешанный Сочетание Объём кровоизлияния (мл) <30 >30 <30 >30 <30 >30 Индекс Карновского Увеличение 17 3 2 8 1 3 1 Без изменения 5 7 1 9 - 1 2 Уменьшение - 2 1 4 1 1 - 10 8 2 9 - 1 - регресс 12 1 - 6 1 3 3 Без изменения 0 1 1 3 - - - Ухудшение 0 2 1 3 1 1 - Неврологическая симптоматика Полный регресс Частичный 95 При внеопухолевом виде кровоизлияния у половины пациентов (у 8 из 16) не произошло изменения индекса Карновского после операции, увеличение отмечено в пяти случаях (31 %), у трех пациентов функциональный статус ухудшился (19 %). При смешанном виде кровоизлияния улучшение функционального состояния и его сохранность после операции было отмечено у одинакового количества больных по 9, что составило по 39 %, у пяти пациентов (22 %) индекс Карновского уменьшился в послеоперационном периоде. При сочетании нескольких видов кровоизлияний у одного пациента отмечено увеличение индекса Карновского у половины пациентов (у 4 из 8). У трех пациентов функциональное состояние не изменилось, а у одного пациента ухудшилось. При объёме гематомы менее 30 мл у больных без внутриопухолевого вида кровоизлияния улучшение функционального состояния отмечалось у 37 % (у 14 из 38 пациентов). У 45 % пациентов индекс Карновского оставался прежним после операции (у 17 из 38 больных). У 18 % больных (у 7 из 38) отмечалось ухудшение функционального статуса. При объёме гематомы более 30 мл у больных с кровоизлияниями всех видов, кроме внеопухолевого, улучшение функционального состояния отмечалось у 4 из 9 пациентов (44 %), у трех больных он оставался неизменным (33 %), у двух пациентов из девяти (23 %) индекс Карновского снизился после операции. Что касается изменения неврологического дефицита после операции, то положительная неврологическая динамика в виде частичного и полного регресса симптоматики отмечено у 56 пациентов из 69, что составило 81 %. Нарастание неврологического дефицита отмечено у 8 из 69 пациентов, в 12 %. Без неврологической динамики в послеоперационном периоде осталось 5 пациентов, 7 % всех наблюдений. При внутриопухолевом виде кровоизлияний положительная неврологическая динамика отмечена во всех случаях. При этом при всех видах кровоизлияний уменьшение неврологической симптоматики отмечено больше, чем в половине случаев. При объёме кровоизлияния меньше 30 мл у 28 из 38 пациентов отмечена положительная неврологическая динамика после операции (74 %), У шести из 38 пациентов (16 %) отмечено усугубление 96 неврологического дефицита, у четырех пациентов неврологическая симптоматика не изменилась. При объёме кровоизлияния из метастаза выше 30 мл положительная неврологическая динамика после операции отмечена у двух третей пациентов (6 из 9). Ухудшение было у двух пациентов из девяти, у одного, симптоматика не изменилась. Таким образом, наиболее значимое улучшение функционального состояния и неврологического статуса после операции отмечено у больных с внутриопухолевым видом кровоизлияния. Уменьшение неврологического дефицита в общей группе отмечается в 81 % , а улучшение функционального состояния в половине случаев. 4.4 Локальные рецидивы Развитие локальных рецидивов выявлялось у пациентов при плановых контрольных обследованиях или раньше, при возникновении неврологической симптоматики. Рецидивы оценивались по данным МРТ головного мозга с контрастированием. Изучено влияние на развитие локальных рецидивов гистологической формы опухоли, вида кровоизлияния из церебрального метастаза, наличия опухолевых клеток в структуре кровоизлияний, методики удаления церебральных метастазов. Количество больных с локальными рецидивами составило 11, или 16 % от всех пациентов. Локальные рецидивы отмечались при метастазах с разными видами кровоизлияний. Распределение рецидивов по гистологическим формам в зависимости от вида кровоизлияния представлено в таблице 26. Наибольшее число локальных рецидивов развилось у больных с метастазами меланомы. Локальный рецидив в зоне операции отмечен у 8 больных с меланомой из 25, с этой гистологической формой опухоли, или в 32 % случаев. При этом доля рецидивов была значима при метастазах с разными видами кровоизлияний (при внутриопухолевом виде у одного из двух больных, при внеопухолевом – у 3 из 11, при смешанном виде у 4 из 12 пациентов). При раке почки локальные рецидивы отмечены у одного пациента из 17 (6 %). При этом рецидива не отмечалось при смешанном и внутриопухолевом виде кровоизлияний. При внеопухолевом виде он развился у одного из шести 97 пациентов. При раке легких отмечен локальный рецидив у одного пациента с внутриопухолевым видом кровоизлияния, ко всей же гистологической группе это составило 8 %. Т а б л и ц а — 2 6 Распределение числа пациентов с локальными рецидивами по гистологическим формам, в зависимости от вида кровоизлияния Вид Внутриопухолевое Внеопухолевое Смешанное кровоизлияния Рецидив Есть Нет Есть Нет Есть Нет Меланома 1 1 3 8 4 8 Рак почки - 4 1 5 - 7 Рак легких 1 7 - 1 - 4 Несеминома - 2 - - 1 2 Саркома - 4 - - - - РМЖ - 3 - - - 1 КРР - 1 - - - - Всего: 2 22 4 14 5 22 При несеминоме также развился локальный рецидив у одного пациента из пяти, но при смешанном виде кровоизлияния из метастаза. При саркоме, раке молочной железы и колоректальном раке локальные рецидивы не отмечались. Таким образом, в процентном соотношении наиболее часто локальные рецидивы происходили при внеопухолевом виде кровоизлияний у 22 % (у 4 из 18 пациентов), также высокий процент локальных рецидивов был и при смешанном виде кровоизлияний, в 19 % (у 5 из 27 пациентов). При внутриопухолевом виде кровоизлияний частота рецидивов была наименьшей - 8 %, что, видимо, связано с небольшим удельным весом при данном виде больных с меланомой. Распределение больных с локальными рецидивами, в зависимости от наличия опухолевых клеток в структурных компонентах кровоизлияния представлено в таблице 27. При наличии опухолевых клеток в самой гематоме локальный 98 рецидив был отмечен у одного больного из восьми (13 %), при отсутствии опухолевых клеток в гематоме локальный рецидив отмечался у двух больных из девяти (22 %). При инвазии опухолевых клеток в капсулу гематомы или перифокальную мозговую ткань, в тех случаях, когда капсула ещё не была сформирована, ни одного случая локального рецидива не было отмечено ни в одном из четырех случаев, а при отсутствии опухолевых клеток в капсуле гематомы локальные рецидивы развивались в 24 %, (у 4 из 17 пациентов). Т а б л и ц а — 2 7 Распределение больных с локальными рецидивами, в зависимости от наличия опухолевых клеток в структурных компонентах кровоизлияния Опухолевые клетки в Опухолевые клетки в гематоме капсуле гематомы Рецидив Есть Нет Есть Нет Есть 1 2 - 4 Нет 7 7 4 13 Всего исследовано: 8 9 4 17 Таким образом, предположение о том, что наличие опухолевых клеток в структурных компонентах кровоизлияния может повышать частоту локальных рецидивов не подтвердилось в проведенном нами исследовании. Методика удаления метастазов играет ключевое значение в отношении развития локального рецидива. При тотальном блоковом удалении метастазов локальный рецидив развивался у 12 % пациентов (у 6 из 52) (рис.21), в то время, как при тотальном удалении метастаза с помощью фрагментирования, локальный рецидив развивался в 29 % (у 5 из 17 пациентов). Т а б л и ц а — 2 8 Распределение больных с локальными рецидивами, в зависимости от методики тотального удаления опухоли Методика Всего пациентов операции Тотальное блоком 52 Тотальное 17 фрагментирование Пациентов с рецидивом 6 5 % 12 29 99 а г б д Рисунок 21 — Возникновение локального рецидива через три месяца после операции, в ложе каждого из трех метастазов, удаленных тотально единым блоком. У больного церебральные метастазы беспигментной меланомы. (МРТ головного мозга с контрастированием во фронтальной (а и г), аксиальной (б и д), Таким образом, хочется отметить, что развитие локальных рецидивов у больных после удаления церебральных метастазов с кровоизлиянием зависит от гистологической формы опухоли, методики тотального удаления метастаза и не зависит от наличия опухолевых клеток в структурных компонентах гематомы 100 ве Рисунок 21 (продолжение) — сагиттальной (в и е) проекциях. МРТ сканы в левой части рисунка до операции, в правой – через 3 месяца после операции. 4.5 Безпрогрессивная выживаемость пациентов после хирургического лечения. Причины отдаленной летальности Безпрогрессивная выживаемость, или время до прогрессирования заболевания, рассчитывалось до того момента, когда у больного после хирургического лечения (если их было два, то от даты первой операции) возникало прогрессирование заболевания, либо на церебральном, либо на экстракраниальном уровне. Время до прогрессирования болезни зависело от гистологической формы опухоли. Медианы безпрогрессивной выживаемости для наибольших по количеству нозологических групп больных (при меланоме у 19 пациентов, при раке почки у 14 пациентов, при раке легкого у 11 больных, при несеминоме у 4 пациентов) представлены на рис.22. Таким образом, медиана времени до прогрессирования болезни после операции при метастазах меланомы в головной мозг составила 2 месяца. При раке почки медиана безпрогрессивной выживаемости составила 4 месяца. Наибольшей она оказалась при раке легкого и составила 5 месяцев. 101 Рисунок 22 —. Зависимость кривой безпрогрессивной выживаемости от гистологической формы опухоли При несеминоме медиана времени до прогрессирования составила 3.5 месяца после операции. При саркоме медиана составила 5 месяцев (оценено 4 пациента). При метастазах рака молочной железы из оцененных трех пациенток медиана составила 1 месяц. Также статистические данные по безпрогрессивной выживаемости в зависимости от нозологии, вида кровоизлияния и класса RPA представлены в приложении 5,6 и 7. Стоит констатировать, что достоверной разности не зарегистрировано ни по одному из исследованных критериев. Распределение причин смерти у больных с разными гистологическими диагнозами представлено в таблице 29. Больные, у которых была отмечена ранняя послеоперационная летальность в данную выборку не включены. Точная причина смерти установлена у 44 из 65 пациентов, у которых не было зафиксировано ранней послеоперационной прогрессирования болезни летальности. погибло 59 % От (26 из экстрацеребрального 44 пациентов), от прогрессирования заболевания в головном мозге погиб 41 % пациентов (18 из 44). 102 При блоковом удалении метастазов смерть от прогрессирования на церебральном уровне произошла у 42 % (у 14 из 33), при фрагментраном удалении у 58 % Т а б л и ц а — 2 9 Причина смерти пациентов в зависимости от гистологической формы опухоли и методики хирургического удаления Гистология/методика удаления Причина смерти (прогрессирование) Церебральное Экстракраниальное Меланома: - блоковое 7 6 - фрагментирование 2 2 Рак почки: - блоковое 4 5 - фрагментирование - 1 Рак легких: - блоковое 1 4 - фрагментирование 1 2 Несеминома: - блоковое - 2 - фрагментирование - 2 Саркома: - блоковое - 1 РМЖ: - блоковое 2 - - фрагментирование 1 - КРР: - блоковое - 1 18 26 Всего: (у 19 из 33 пациентов), При блоковом удалении метастазов смерть на экстракраниальном уровне наступила у 61 % (у 19 из 31 пациента), при фрагментраном удалении у 64 % (у 7 из 11). После удаления метастазов меланомы смерть на церебральном и экстрацеребральном уровнях развивалась приблизительно одинаково (в 53 % и 47 % случаев соответственно). При раке почки у 40 % смерть наступила от церебрального прогоессирования. В остальных 60 % случаев от экстракраниального распространения болезни. При несеминоме у 4 больных, при саркоме и колоректальном раке по 1 пациенту, смерть возникла из-за прогрессирования заболевания в легких. При раке молочной железы все три 103 пациентки умерли от церебрального прогрессирования, вне зависимости от методики удаления метастаза. 4.6 Выживаемость пациентов после хирургического лечения Главной целью и основным смыслом хирургического лечения больных с церебральными метастазами является увеличение их выживаемости при удовлетворительном качестве жизни пациентов. Выживаемость пациентов рассматривалась в связи с гистологической формой опухоли, видом кровоизлияния из церебрального метастаза и состояния больного по системе RPA (от I до III класса). Распределение кривых выживаемости пациентов производилось методом Каплан-Майера, в данные выборки включены также больные с ранней послеоперационной летальностью. Неизвестны данные о выживаемости у одного пациента с раком легкого, у одного с несеминомной герминогенной опухолью. На рисунке 23 представлены медианы выживаемости больных разными нозологическими формами, включенных в наше исследование. Наименьшая выживаемость отмечена у больных с меланомой, медиана выживаемости составляет 6 месяца (таблица 30). Медиана выживаемости при метастазах в головной мозг рака почки составила 10 месяцев. При метастазах в головной мозг рака легкого медиана выживаемости составила 13.5 месяцев. При метастазах несеминомы - 14.5месяцев. При метастазах саркомы медиана выживаемости была наибольшей и составила 21.5 месяцев. При метастазах рака молочной железы медиана выживаемости после хирургического лечения составила 9 месяцев. У единственного больного с колоректальным раком продолжительность жизни после операции составила 16 месяцев. 104 Рисунок 23.— Кривые медиан выживаемости у больных с церебральными метастазами меланомы, рака почки и рака легких после хирургического лечения Т а б л и ц а 3 0 — Показатели выживаемости больных поле хирургического лечения в зависимости от гистологической формы опухоли Гистология Меланома Доверит. интервал (ДИ в мес.) 7,7 + 1,44 Медиана выживаемости (мес) 6 Рак почки 17,9 + 4,35 10 Рак легких 17,8 + 4,42 13,5 Несеминома Саркома РМЖ 14 + 5,61 21,7 + 7,05 23 + 16,89 14,5 21,5 9 Достоверная разность (р=0.05) р<0,05 (почка, легкое) р<0,05 (меланома) р<0,05 (меланома) - 105 Стоит выделить, что была получена достоверная разность в выживаемости у больных в группе с меланомой по сравнению с больными раком почки и раком легкого. Т а б л и ц а — 3 1 Выживаемость больных с метастазами меланомы, рака почки и рака легкого Выживаемость Гистология 1- годичная 2 -годичная 3 -годичная 4- годичная Меланома 24 % 4% - - Рак почки 47 % 24 % 24 % 12 % Рак 58 % 25 % 8% 8% легкого Одногодичная выживаемость после удаления церебральных метастазов с кровоизлиянием также зависела от гистологического диагноза. При меланоме она составила 24 %, при раке почки 47 %, при раке легких 58 %. Двухгодичная выживаемость при меланоме составила 4 %, при раке почки 24 %, при раке легких 25 %, трехгодичной выживаемости при меланоме не было, при раке почки она составила 24 %, при раке легких 8 %, четырехгодичная выживаемость при раке почки составила 12 %, при раке легких 8 %. Пятилетняя выживаемость отмечена только у одного больного с раком почки. На выживаемость больных влиял и вид кровоизлияния из церебрального метастаза. Так при внутриопухолевом виде кровоизлияния медиана выживаемости у пациентов была наибольшей и составила 14,5 месяцев (рис.24). При внеопухолевом виде кровоизлияний медиана выживаемости была наименьшей, и составила 6.5 месяцев. При смешанном виде кровоизлияний из метастазов медиана выживаемости после хирургического лечения составила 8 месяцев (таблица 32). Такое соотношение выживаемости при разных видах кровоизлияния обусловлено, видимо, тем, что при внутриопухолевом виде чаще встречаются больные раком легкого, саркомой, раком молочной железы и реже больные с меланомой. 106 Рисунок 24. — Зависимость кривой выживаемости пациентов от вида кровоизлияний из церебральных метастазов Одногодичная выживаемость у больных с внутриопухолевым видом кровоизлияния составила 58 %, двухгодичная – 33 %, трехгодичная 12,5 %, четырехгодичная и пятигодичная составили по 4 % (приложение 8). Т а б л и ц а 3 2 — Показатели выживаемости больных поле хирургического лечения в зависимости от гистологической формы опухоли Вид кровоизлияния Внутриопухолевый Внеопухолевый Смешанный Доверит. интервал (ДИ) в мес. 18,7 + 3,33 11,6 + 3,72 12,1 + 2,87 - Медиана выживаемости (мес) 14,5 Достоверная разность (р=0.05) - 6,5 - 8 - 107 При внеопухолевом виде кровоизлияния одногодичная выживаемость составила 33 %, двухгодичная – 11 %, трехгодичная - 11 %, четырехгодичная и пятигодичная составили по 5.5 %. При смешанном виде кровоизлияния одногодичная выживаемость составила 36 %, двухгодичная – 8 %, трехгодичная 8 %, четырехгодичная – 4 %, а пятигодичной выживаемости не отмечено. Выживаемость пациентов после хирургического лечения зависела от класса RPA, к которому относился пациент до хирургического вмешательства. Классы RPA учитывают возраст, состояние больного по шкале Карновского, контроль перивичного очага и наличие экстрацеребральных метастазов. Наибольшее количество больных до операции имело II класс RPA - 39 (57%), III класс был у 23 пациентов (33%), наименьшее число больных относилось к I классу, всего 7 пациентов (10%). Рисунок 25.— Зависимость кривой выживаемости от класса RPA пациента до операции 108 Из представленных данных видно, что медиана выживаемости у пациентов с I классом RPA была ожидаемо выше – 14 месяцев, при II классе, который является самым многочисленным, медиана выживаемости была сопоставимой – 13 месяцев. При III классе RPA медиана выживаемости пациентов была наименьшей и составила 6 месяцев. Т а б л и ц а 3 3 — Показатели выживаемости больных поле хирургического лечения в зависимости от класса RPA больных до операции Класс Доверит. Медиана Достоверная Интервал (ДИ) выживаемости разность (мес) (р=0.05) I 11,3 + 3.66 14 - II 17,2 + 2,7 13 - III 10,2 + 2,74 6 - Однако, достоверной разности получено не было. Одногодичная выживаемость при I классе RPA составила 57 %, двухгодичная – 14 %, трехгодичной не отмечено (таблица №32). При II классе одногодичная выживаемость составила 49 %, двухгодичная – 18 %, трехгодичная 13 %, четырехгодичная – 8 %, пятигодичная – 5 %. При III классе RPA одногодичная выживаемость составила 24 %, двухгодичная – 14 %, трехгодичная – 9,5 %, четырехгодичная – 4,5 %, пятигодичной не было (приложение 9). Одногодичная выживаемость в общей группе пациентов составила 42 % (28 из 67 пациентов прожили больше 1 года), двухгодичная выживаемость составила 16 % (11 пациентов), трехгодичная – 10 % (7 пациентов), четырехгодичная – 6 % (4 пациента), пятигодичная выживаемость составила 3 % (2 пациента прожило более 5 лет). 4.7 Общая выживаемость пациентов Наименьшая медиана выживаемости больных с момента первичной установки диагноза , как и в случае с выживаемостью после нейрохирургического 109 вмешательства, отмечена у больных меланомой, и составила 21 месяц (таблица 34). Общая медиана выживаемости при метастазах в головной мозг рака почки составила 42.5 месяца. При метастазах в головной мозг рака легкого общая медиана выживаемости составила 26 месяцев. При несеминомной герминогенной опухоли - 29.5месяцев. У больных с саркомой, включенных в наше исследование, общая медиана выживаемости составила 44 месяца. При метастазах рака молочной железы медиана общей выживаемости оказалась наибольшей и составила 143.5 месяцев. Данные приведены в таблице 34. При этом, в группах с наименьшей и наибольшей общими выживаемостью достоверная разность оказалась р<0,05, как и при ряде других гистологических формах опухолей. Т а б л и ц а 3 4 — Общая выживаемость в зависимости от гистологической формы после начала заболевания в зависимости от гистологической формы опухоли Гистология Медиана выживаемости (мес) 21 Достоверная разность (р=0.05) р<0,05 (РМЖ) Рак почки Доверит. интервал (ДИ) в мес. 32,92 + 5,49 53,3 + 9,78 42,5 Рак легкого 28,9 + 4,57 26 Несеминома 29 + 3,80 29,5 Саркома 64,5 + 26,64 44 р<0,05 (рак легкого, несеминома) р<0,05 (рак почки, РМЖ) р<0,05 (рак почки) - РМЖ 132,5 + 46,74 143,5 Меланома р<0,05 (рак легкого) 110 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Развитие спонтанного внутричерепного кровоизлияния не является редким событием в клиническом течении как первичных, так и метастатических опухолей головного мозга [83,109]. Спонтанное внутримозговое кровоизлияние может быть связано с внутричерепной опухолью. приблизительно в 7% всех случаев [88]. В клинико-патологических исследованиях, в внутриопухолевые кровоизлияния происходят у четверти от всех больных с метастатическими опухолями головного мозга [5,95]. Тем не менее, только у 2,7% от всех больных с метастатическими опухолями с кровоизлиянием выявляются острые неврологические симптомы [95]. Среди распространенных метастатических опухолей головного мозга наиболее часто к внутричерепным кровоизлияниям приводят метастазы меланомы, рака почки, рака легкого [4,9,52]. Неполное удаление внутримозговых опухолей, в том числе и метастазов, увеличивает риск повторного кровоизлияния [156]. Также, провоцировать развитие кровоизлияний может проведение радиохирургии на церебральные метастазы [5,9]. Таким образом, у перечисленных групп пациентов, нейрохирургическое вмешательство может быть методом выбора. Кровоизлияние в опухоль приводит к изменениям ее структуры. Опухоль пропитывается кровью; появляются очаги некроза. В связи с расстройством кровообращения, часто наблюдаются очаги размягчения, которые, повреждают стенки самих кровеносных сосудов, способствую продолжению кровотечения. Общими гистологическими особенностями опухолей, в которых произошли кровоизлияния являются: некроз опухоли, а также сосудистые изменения гиалинизация, дегенерация или некроз стенок сосудов, тромбоз микрососудов, при наличии множества тонкостенных сосудов [95]. Изменения в опухоли и прилежащих участков мозга, весьма полиморфны, в связи с чем, и клиническая симптоматика случаев крайне разнообразна, динамична [111]. 111 Основной целью операции является локальный контроль, который способствует улучшению качества и продолжительности жизни больного. К сожалению, местные рецидивы возникают несмотря на совершенствование методов противоопухолевого лечения. В исследованиях хирургии и наружной лучевой терапии, частота рецидивов в месте операции, как сообщается, 10% до 34% [1,40,157]. В нашем исследовании частота локальных рецидивов составила 16 % (11 пациентов). При блоковом удалении метастазов локальный рецидив развился у 12 % пациентов, в то время как при удалении метастаза с помощью фрагментирования, локальный рецидив развивался в 29 % (у 5 из 17 пациентов). Местный рецидив после резекции, развивается из опухолевых клеток, располагающихся в перифокальной мозговой ткани и в патологических сосудах питающих опухоль, и также располагающихся перифокально [96,154], которые были оставленны на момент операции, за пределами опухоли. С точки зрения профилактики местного рецидива, необходимо блоковое удаление метастаза [6,15]. Наиболее вероятными причинами относительно низкой частоты местного рецидивирования метастазов с кровоизлияниями являются их лучшая отграниченность от мозговой ткани при перифокальном кровоизлиянии и нарушение кровоснабжения и некроз метастаза во время кровоизлияния, что может снижать его инвазивные свойства При сравнении результатов выживаемости больных после хирургического лечения с результатами , полученными другими авторами (таблица 35)., можно констатировать удовлетворительные результаты хирургического лечения больных в нашем исследовании. А наличие в группе наших больных значительного количества пациентов с метастазами меланомы делает эти результаты ещё более значимыми.. В заключении нашей работы хочется подчеркнуть тенденцию к тому, что более прогностически благоприятными для хирургического лечения являются пациенты, страдающие не меланомой, при наличии внутриопухолевого вида кровоизлияния и, относящиеся, к I и II классу RPA. При этом, даже у больных с выраженным нарушением функционального состояния (RPA III класса), которое 112 Т а б л и ц а 3 5 — Медиана выживаемости больных с кровоизлияниями из метастазов после хирургического лечения по данным различных авторов Автор, год Гистология Количество больных Mandybur T. [110] 1977г. Maiuri F.[93] 1985г. Wang YC. [100] 2007г. Liew D. [5] 2011г. Белов Д.М. [96] 2011г. Heon Y. [6] Без уточнения 15 Медиана выживаемости в месяцах <2 Без уточнения 10 3 Меланома 17 5 64 13 <6 15.2 21 11.7 Собственные Меланома Рак легкого, РМЖ, рак почки Рак легкого, рак печени, КРР, рак почки, саркома Меланома, РП, 67 9 данные РЛ, КРР, НГО, саркома, РМЖ часто бывает обусловлено неврологическим дефицитом, у больных с меланомой и пациентов с не внутриопухолевым видом кровоизлияния, удаётся добиться удовлетворительных результатов лечения. Однако, эти вопросы требуют дальнейшего исследования. 113 ВЫВОДЫ 1. Наиболее часто кровоизлияния встречаются при церебральных метастазах меланомы (в 54 % всех церебральных метастазов меланомы), рака почки (в 50 %), несеминомной герминогенной опухоли (в 55 %) и саркомы (в 57 %). Несмотря на то, что рак легких и рак молочной железы наиболее часто метастазируют в головной мозг, частота кровоизлияний при них составляет всего 22 % и 9 % соответственно. 2. Все виды кровоизлияний из церебральных метастазов по топографическому принципу делятся на три вида: внутриопухолевый, внеопухолевый и смешанный. 3. Самым распространенным видом кровоизлияния является смешанный вид, выявленный в 41 % всех маркоскопичеки исследованных метастазов. Чаще он наблюдается при метастазах меланомы, рака почки и несеминомной герминогенной опухоли. Внутриопухолевый вид отмечен в 33 % случаев и характерен для церебральных метастазов саркомы, рака молочной железы и рака легких. Внеопухолевый вид кровоизлияния встречался в 26 %, встречается в основном при меланоме и раке почки, реже при раке легких. 4. По срокам возникновения, самой распространенной формой кровоизлияния оказалась хроническая гематома: она зарегистрирована в 68 % всех метастазов со смешанным и внеопухолевым видами кровоизлияний. В 2/3 наблюдений объём гематомы не превышал 10 мл. Гематомы объёмом свыше 30 мл отмечались только при метастазах меланомы и рака почки. 5. Наличие опухолевых клеток в гематоме и в капсулы хронической гематомы не влияло на повышение частоты локального рецидива после удаления метастаза. Возникновение локальных рецидивов зависело от характера хирургического вмешательства и не зависело от объёма кровоизлияния. 114 6. Нарушения свертывающей системы крови по лабораторным данным обнаруживается у 47 % пациентов до операции, и чаще протекают в форме гиперкоагуляционного синдрома. Однако риск венозного тромбоза нижних конечностей у данной группы пациентов не превышает риск у больных с церебральными метастазами злокачественных опухолей без кровоизлияния (8 % и 20 % соотвественно). 7. Дислокационный синдром со смещением срединных структур головного мозга более 10 мм сопровождается высокой ранней послеоперационной летальностью (25 %). При смещении срединных структур головного мозга менее 10 мм, случаев ранней послеоперационной летальности не отмечено. 8. Общая медиана выживаемости больных после хирургического лечения составила 9 месяцев. Факторами, определяющими выживаемость больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием, являются гистологическая форма первичной опухоли (при меланоме медиана выживаемости была наименьшей – 6,2 месяцев), вид кровоизлияния из метастаза (наибольшая медиана была при внутриопухолевом виде кровоизлияния – 13,9 месяцев) и RPA класс пациента до операции (медиана выживаемости при III классе RPA – 6,3 месяцев). 115 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При хирургическом лечении необходимо учитывать вид кровоизлияния из церебрального метастаза, гистологическую форму опухоли и класс RPA больного до операции. 2. Больным с церебральными предоперационной подготовки метастазами не с нуждаются кровоизлиянием в более для детальном исследовании свертывающей системы крови и вен нижних конечностей на предмет тромбоза, по сравнению с общей популяцией больных с метастазами в головной мозг. 3. Наиболее предпочтительной является методика удаления метастаза тотально единым блоком с перифокальной мозговой ткани. 4. Требуется обязательное удаление внеопухолевого компонента кровоизлияния для профилактики местного рецидива заболевания 116 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВЧК – внутричерепное кровоизлияние КРР – колоректальный рак КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография НГО – несеминомная герминогенная опухоль РЛ – рак легких РМЖ – рак молочной железы РП – рак почки САК – субарахноидальное кровоизлияние УЗИ – ультразвуковое исследование RPA - recursive partitioning analysis 117 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1). Patchell, RA. The management of brain metastases / R.A. Patchell //Cancer Treat Rev. —2003. — 29. — P. 533-540. 2). Mintz A. Management of single brain metastasis: a practice guideline/ A Mintz , J Perry , K Spithoff et al// Curr Oncol. —2007 —Aug—14—4— Р:131-43. 3). Aragon-Ching JB. CNS metastasis: an old problem in a new guise./ JB AragonChing, Zujewski JA// Clin Cancer Res. — 2007;-— 13— P:1644–1647. 4). Srivastava G. Risk of intracranial hemorrhage and cerebrovascular accidents in nonsmall cell lung cancer brain metastasis patients/ G Srivastava, V Rana, S Wallace et al// J Thorac Oncol—2009— 4— Р:333-37. 5). Liew DN. Outcome predictors of Gamma Knife surgery for melanoma brain metastases/ DN Liew, H Kano, D Kondziolka, et al// Clinical article. J Neurosurg.— 2011 Mar;—114—3— Р:769-79 6). Heon Yoo. Surgical Outcomes of Hemorrhagic Metastatic Brain Tumors/ Yoo Heon, Jung Eugene, Gwak Ho Shin, //Cancer Res Treat.—2011 June— 43—2—Р: 102–107. 7). Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г./ М.И., Давыдов, Е.М Аксель.// Ж. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН— июль-сентябрь 2011г.— том 22—3—. 1 8). Licata B. Bleeding cerebral neoplasms with symptomatic hematoma./ B Licata, S Turazzi. // J Neurosurg Sci.— 2003 Dec—47—4— Р:201-10. 9). Redmond AJ. Gamma Knife surgery for the treatment of melanoma metastases: the effect of intratumoral hemorrhage on survival/ AJ Redmond, ML Diluna, R Hebert et al // J Neurosurg. — 2008 Dec—109 – P:99-105. 10). Pouessel D. High frequency of intracerebral hemorrhage in metastatic renal carcinoma patients with brain metastases treated with tyrosine kinase inhibitors targeting the vascular endothelial growth factor receptor./ D Pouessel , S Culine .// Eur Urol. —2008 May— 53—5— Р:1092-3. 118 11). Zhang W, Ma XX, Ji YM, Haemorrhage detection in brain metastases of lung cancer patients using magnetic resonance imaging. J Int Med Res. 2009 Jul-Aug; 37(4):1139-44. 12). Arslan UY, Oksuzoglu B, Aksoy S. Breast cancer subtypes and outcomes of central nervous system metastases. Breast. 2011 Dec;20(6):562-7. Epub 2011 Aug 25. 13). Nieder C, Spanne O, Nordøy T, Treatment of brain metastases from renal cell cancer. Urol Oncol. 2011 Jul-Aug; 29(4):405-10. 14). Amer MH, Al-Sarraf M, Baker LH, Malignant melanoma and central nervous system metastases: incidence, diagnosis, treatment and survival. Cancer. 1978; 42:660668. 15). Карахан В.Б., Фу Р.Г., Алёшин В.А., Новые хирургические технологии удаления метастазов рака в головном мозге в зависимости от топографии, количества и макроструктуры опухолевых узлов. Современные проблемы нейроонкологии. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2007г. Ст. 6-12. 16). Sawaya R, Bindal RK, Lang FF. Metastatic brain tumors. In: Kaye AH, Laws ER, eds. Brain tumors: an encyclopedic approach. Edinburgh, Churchill Livingstone, 2001:999-1026. 17). Newman SJ, Hansen HH. Proceedings: Frequency, diagnosis, and treatment of brain metastases in 247 consecutive patients with bronchogenic carcinoma. Cancer 1974;33:492-496. 18). Aragon-Ching JB, Zujewski JA. CNS metastasis: an old problem in a new guise. Clin Cancer Res.2007;13:1644–1647. 19). Takakura, K. Metastatic tumors of the central nervous system / K. Takakura, K. Sano, S. Hojo, A. Hirano. — New York: Igaku-Shoin, 1982. 20). Lee YT. Breast carcinoma: pattern of metastasis at autopsy. J Surg Oncol 1983; 23:175-180. 21).. Sawaya R, Bindal RK, Lang FF Metastatic brain tumors. In: Kaye AH, Laws ER, eds. Brain tumors: an encyclopedic approach. Edinburgh, Churchill Livingstone, 2001:999-1026. 119 22). Bullard, D.E.; Cox, E.B.; Seigler, H.F. Central nervous system metastases in malignant melanoma. Neurosurgery 1981, 8, 263. 23). Sorensen et al.Sen M, Demiral AS, Cetingoz R, Prognostic factors in lang cancer with brain metastasis. Radiother Oncol 1998; 46:33-38. 24). Cox JD, Komaki R. Prophylactic cranial irradiation for squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, and aden ocarcinoma of the lung: indications and techniques. In: Mountain CF, Carr DT, eds. Lung cancer: current status and prospects for the future. The University of Texas System Cancer Center M. D. 25). Mamon HJ, Yeap BY, Jänne PA et al. High risk of brain metastases in surgically staged IIIA non-small-cell lung cancer patients treated with surgery, chemotherapy, and radiation. J. Clin. Oncol. 2005;23:1530–1537. 26). Komaki R, Cox JD, Stark R. Frequency of brain metastases in adenocarcinoma with large cell carcinoma of the lung: correlation with survival. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983;9:1467–1470. 27). Sundström JT, Minn H, Lertola KK Prognosis of patients treated for intracranial metastases with whole-brain irradiation. Ann. Med. 1998;30:296–299. 28). Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet. 2004;363:1665–1672. 29). Bailon O, Kallel A, Chouahnia K, Management of brain metastases from non-small cell lung carcinoma. Rev. Neurol. 2011;167:579–591. 30). Wroński M1, Arbit E, McCormick B. Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer. 1997 Nov 1;80(9):1746-54. 31). Nusbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, et al. Brain metastases: histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996; 78: 1781-1788. 32). Tsukada Y, Fouad A, Pickern JW. Central nervous system metastasis from breast carcinoma: autopsy study. Cancer 1983;52:2349–54. 33). Gachet J, Giroux J, Girre V, Brain metastases in breast cancer. Epidemiology and natural history. The Institut Curie experience. Bull Cancer. 2011 Apr;98(4):357-69. 120 34). Delattre JY, Krol G, Thaler HT Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988;45:741–4. 35). Klaartje Manders, Lonneke V van de Poll-Franse, Geert-Jan Creemers, Clinical management of women with metastatic breast cancer: a descriptive study according to age group. BMC Cancer. 2006; 6: 179. 36). Tomasevic Z, Radosevic-Jelic Lj, Jovanovic D, Brain metastases as late breast cancer relapse. Single institution experience and review of the literature. J BUON. 2009 Apr-Jun;14(2):225-8. 37). Kim YH, Kim JW, Chung HT Brain metastasis from renal cell carcinoma. Prog. Neurol. Surg. 2012;25:163-75. 38). Cohe HT, McGovern FJ. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2005; 353(23):2477–2490. 39). Ursula M Vogl, Marija Bojic, Wolfgang Lamm Extracerebral metastases determine the outcome of patients with brain metastases from renal cell carcinoma. BMC Cancer. 2010; 10: 480. 40). Wroński M, Arbit E, Russo P, Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology. 1996 Feb;47(2):187-93. 41). Inoue R, Takahashi A, Takasugi S, Prognostic factors in patients with metastatic renal cell carcinoma. Hinyokika Kiyo. 2010 Feb;56(2):75-9. 42). Shuch B, La Rochelle JC, Klatte T Brain metastasis from renal cell carcinoma: presentation, recurrence, and survival. Cancer. 2008 Oct 1;113(7):1641-8. 43). Russo P, Synder nephrectomy/complete M, Vickers A, metastasectomy Cytoreductive for metastatic nephrectomy renal and cancer. ScientificWorldJournal. 2007 Feb 19;7:768-78. 44). Wronski M, Maor MH, Davis BJ, External radiation of brain metastases from renal carcinoma: a retrospective study of 119 patients from the M. D. Anderson Cancer Center. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 37:753–759. 45). Culine S, Bekradda M, Kramar A, Prognostic factors for survival in patients with brain metastases from renal cell carcinoma. Cancer. 1998; 83:2548–2553. 121 46). Maor MH, Frias AE, Oswald MJ. Palliative radiotherapy for brain metastases in renal carcinoma. Cancer. 1988; 62:1912–1917. 47). Sheehan JP, Sun MH, Kondziolka D Radiosurgery in patients with renal cell carcinoma metastasis to the brain: long-term outcomes and prognostic factors influencing survival and local tumor control. J Neurosurg. 2003; 98(2):342–349. 48). Steiner T, Kirchner H, Siebels M, The role of surgery in clinical management of patients with metastatic papillary renal cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jun; 136(6):905-10. 49). Horner, M.J.R.L.; Krapcho, M; Neyman N; SEER Cancer Statistics Review, 1975– 2006; National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 2009. 50). de la Monte SM, Moore GW, Hutchins GM. Patterned distribution of metastases from malignant melanoma in humans. Cancer Res. 1983;43:3427-3433. 51). Patel JK, Didolkar MS, Pickren JW, Metastatic pattern of malignant melanoma: a study of 216 autopsy cases. Am J Surg. 1978;135:807-810. 52). Zukauskaite R1, Schmidt H, Asmussen JT Asymptomatic brain metastases in patients with cutaneous metastatic malignant melanoma. Melanoma Res. 2013 Feb;23(1):21-6. doi: 10.1097. 53). Sampson J, Carter J, Friedman A, et al: Demographics, prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases from malignant melanoma. J Neurosurg 88:11-20, 1998. 54). Wen PY, Black PM, Joeffler SL. Treatment of metastatic cancer. In: Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 6. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2001. pp. 2655–2670. 55). Byrne TN, Cascino TL, Posner JB. Brain metastasis from melanoma. J Neurooncol. 1983;1:313-317. 56). Budman DR, Camacho E, Wittes RE. The current causes of death in patients with malignant melanoma. Eur J Cancer. 1978;14:327-330. 122 57). Barnholtz-Sloan, J.S.; Sloan, A.E.; Davis, F.G.; Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J. Clin. Oncol. 2004, 22, 2865–2872. 58). Bullard, D.E.; Cox, E.B.; Seigler, H.F. Central nervous system metastases in malignant melanoma. Neurosurgery 1981, 8, 263. 59). Einhorn LH, Burgess MA, Vallejos C, et al. Prognostic correlations and response to treatment in advanced metastatic malignant melanoma. Cancer Res. 1974;34:1995-2004. 60). Fife KM, Colman MH, Stevens GH, et al. Determinants of outcome in melanoma patients with cerebral metastases. J Clin Oncol. 2004;22(7): 1293-1300. 61). 48). 5. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures-— 1999. Atlanta, GA, American Cancer Society, 1999. 62). Douglas JG, Margolin K. The treatment of brain metastases from malignant melanoma. Seminars in Oncology. 2002;29(5):518–524. doi: 10.1053/sonc.2002.35247. 63). Hofmann, M.A.; Coll, S.H.; Kuchler, I.; Prognostic factors and impact of treatment in melanoma brain metastases: Better prognosis for women? Dermatology 2007, 215, 10–16. 7. 64). Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer J Clin. 2008;58:71–96. 65).Grothey A, Schmoll HJ. New chemotherapy approaches in colorectal cancer. Curr Opin Oncol.2001;13:275–86. 66). Schouten LJ, Rutten J, Huveneers H, et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and Melanoma. Cancer. 2002;94:698–705. 67). Sundermeyer ML, Meropol NH, Rogatko A, et al. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2005;5:108– 13. 68). John P. Mongan,Camilo E.Fadul, ,Вrain metastases of colorectal cancer: Risk Factors, Incidence, and the Possible Role of Chemokines Clin. Colorectal. Cancer. 2009 April; 8(2): 100-105. 123 69). Wronski M, Arbit E. Resection of brain metastases from colorectal carcinoma in 73 patients Cancer 1999 15 —85—8—P:1677-85l 70). Magni E, Santoro L, Ravenda PS. Brain metastases from colorectal cancer: main clinical factors conditioning outcome. Int J Colorectal Dis.—2014 Feb;29(2):201-8. 71). Kye BH, Kim HJ, Kang WK. Brain metastases from colorectal cancer: the role of surgical resection in selected patients. Colorectal Dis. 2012 Jul;14(7):e378-85. 72). Wroński M. Surgical treatment of brain metastases from sarcoma Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol. 1995;60(1):55-60. 73). Chua C, Raaj J, Pan S, Brain metastasis in sarcoma: Does metastasectomy or aggressive multi-disciplinar treatment improve survival outcomes.Asia Pac J Clin Oncol. 2013 Aug 13. doi: 10.1111 74). Salvati M1, D'Elia A, Frati A, Santoro A. Sarcoma metastatic to the brain: a series of 35 cases and considerations from 27 years of experience. J Neurooncol. 2010 Jul;98(3):373-7. 75). Самойлов В.И. Диагностика опухолей головного мозга. – Л: Медицина, 1985. 76). Matsuda Y, Tanaka T, Sato S, Clinical features of patients with brain metastasis from testicular germ cell tumor. Hinyokika Kiyo. 2010 Feb;56(2):99-102. 77). Higi M, Scheulen ME, Schmidt CG, Brain metastases in malignant testicular teratomas 1981 Apr;4(2):84-6. 78). Oechsle K, Bokemeyer C. Treatment of brain metastases from germ cell tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2011 Jun;25(3):605-13, 79). Salvati M, Piccirilli M, Raco A, Brain metastasis from non-seminomatous germ cell tumors of the testis: indications for aggressive treatment. Neurosurg Rev. 2006 Apr;29(2):130-7. 80). Mahalati K1, Bilen CY, Ozen H, The management of brain metastasis in nonseminomatous germ cell tumours. BJU Int. 1999 Mar;83(4):457-61. 81). Oechsle K1, Kollmannsberger C, Honecker F, Cerebral metastases in non- seminomatous germ cell tumour patients undergoing primary high-dose chemotherapy. Eur J Cancer. 2008 Aug;44(12):1663-9. 124 82). Nonomura N, Nagahara A, Oka D Brain metastases from testicular germ cell tumors: a retrospective analysis. Int J Urol. 2009 Nov;16(11):887-93. 83). Navi BB, Reichman JS, Berlin D, Intracerebral and subarachnoid hemorrhage in patients with cancer. Neurology. 2010 Feb 9;74(6):494-501. 84). Губский Л.В., Грак Н.Н., Добряк А.Я. Внутримозговые гематомы, возникающие после легкой травмы, при латентнотекущих опухолях головного мозга.// Здравохр. Белоруссии.-1975.-№3.-С. 22-23. 85). Ghitoiu A, Rusu EC, Slăvoacă D. A hypertensive patient with multiple intracerebral hemorrhages due to brain metastases.J Med Life. 2009 Oct-Dec;2(4):437-9. 86). Niazi TN, Forester C, Afify Z, Osteosarcoma presenting as hemorrhagic cerebellar metastasis. Childs Nerv Syst. 2009 Dec;25(12):1643-7. 87). Anderson WS, Moore LE, Ford E, Fatal case of intracerebral hemorrhage during gamma knife treatment for metastases. Clin Neurol Neurosurg. 2008 Sep;110(8):83842. 88). Schrader B, Barth H, Lang EW, Spontaneous intracranial haematomas caused by neoplasms. Аcta Neurochir (Wien). 2000;142(9):979-85. 89). Тиглиев Г.С., Медведев Ю.А., Мелькишев В.Ф., Кровоизлияния в опухоли головного мозга. Санкт-Петербург, 2003г. 90). Shimizu K, Miyazaki Y.On the intracerebral hematoma clinical analysis of 105 operated cases. Hokkaido Igaku Zasshi. 1975 Sep; 50(5):467-75. 91). Wakai S, Kumakura N, Nagai M. Lobar intracerebral hemorrhage. A clinical, radiographic, and pathological study of 29 consecutive operated cases with negative angiography. J Neurosurg. 1992 Feb;76(2):231-8. 92). Holling M, Jeibmann A, Fischer BR, Histopathological analysis of intracerebral hemorrhage: implications for clinical management. Acta Neurochir (Wien). 2012 Mar;154(3):439-43. 93). Maiuri F, D'Andrea F, Gallicchio B, Intracranial hemorrhages in metastatic brain tumors. J Neurosurg Sci. 1985 Jan-Mar;29(1):37-41. 125 94). Wakai S, Yamakawa K, Manaka S, Takakura K. Spontaneous intracranial hemorrhage caused by brain tumor: its incidence and clinical significance. Neurosurgery. 1982 Apr;10(4):437-44. 95) Kondziolka D, Bernstein M, Resch L, Significance of hemorrhage into brain tumors: clinicopathological study. J Neurosurg. 1987 Dec; 67(6):852-7. 96). Белов Д.М. Онкологические принципы хирургии церебральных метастазов рака: выбор тактики в зависимости от макроструктуры. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Москва 2011г. 97). Wroński M, Arbit E, Russo P. Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology. 1996 Feb;47(2):187-93. 98). Amer MH, Al-Sarraf M, Baker LH, Malignant melanoma and central nervous system metastases: incidence, diagnosis, treatment and survival. Cancer. 1978; 42:660668. 99). Craig P. Carden, James M.G. Larkin, and Mark A. Rosenthal. What is the risk of intracranial bleeding during anti-VEGF therapy? Neuro Oncol. Aug 2008; 10(4): 624– 630. 100). Wang YC, Lee ST. Brain metastases of malignant melanoma in Chinese: report of 23 cases. Chin Med J (Engl). 2007 Jun 20;120(12):1058-62. 101). Ghitoiu A, Rusu EC, Slăvoacă D, A hypertensive patient with multiple intracerebral hemorrhages due to brain metastases.J Med Life. 2009 Oct-Dec;2(4):4379. 102). Niazi TN, Forester C, Afify Z, Osteosarcoma presenting as hemorrhagic cerebellar metastasis. Childs Nerv Syst. 2009 Dec;25(12):1643-7. 103). Heckmann JG, Tilz C, Dütsch M Intracerebral hemorrhage due to metastasis of ovarian granulosa cell carcinoma 36 years after initial diagnosis. Eur Neurol. 2007;58(2):114-5. Epub 2007 Jun 13. 104). Huang CY, Chen CA, Hsieh CY Intracerebral hemorrhage as initial presentation of gestational choriocarcinoma: a case report and literature review. Int J Gynecol Cancer. 2007 Sep-Oct;17(5):1166-71. 126 105). Del Ben M, Caporale A, Feole K, Intracranial hemorrage due to brain metastases in an Italian HCV patient with hepatocellular carcinoma.J Exp Clin Cancer Res. 2003 Dec;22(4):641-4. 106) Kimura N, Ishibashi M, Masuda T, Morishige M Primary central nervous system lymphoma with cortical laminar hemorrhage. J Neurol Sci. 2009 Dec 15;287(1-2):2814. 107). Khasraw M., Holodny А, Goldlust S. A. Intracranial hemorrhage in patients with cancer treated with bevacizumab: the Memorial Sloan-Kettering experience. Annals of Oncology. Volume 23, Issue 2. P:458-463. 108). Guest PJ, Guy R,Wilkins PR, Haemorrhagic cerebral metastases from malignant testicular teratoma. Clin Radiol.1992 Mar;45(3):190-4. 109). Maiuri F, D'Andrea F, Gallicchio B, Intracranial hemorrhages in metastatic brain tumors. J Neurosurg Sci. 1985 Jan-Mar;29(1):37-41. 110). Mandybur T. Intracranial hemorrhage caused by metastatic tumors. Neurology. 1977 Jul;27(7):650-5. 111). Ш.М.Кариев, М.Х.Кариев. К вопросу о хирургическом лечении кровоизлияний при метастазах рака в головной мозг. Медицинский журнал. г.Минcк, № 2, 2007г. 112). Yuguang L, Meng L, Shugan Z. Intracranial tumoural haemorrhage--a report of 58 cases. J Clin Neurosci. 2002 Nov; 9(6):637-9. 113). Weil RJ, Palmieri DC, Bronder JL, Breast cancer metastasis to the central nervous system. Am J Pathol 2005;167:913–20. 114). Preusser M1, Capper D, Ilhan-Mutlu A, Brain metastases: pathobiology and emerging targeted therapies. Acta Neuropathol. 2012 Feb;123(2):205-22. 115). D'Asti E, Garnier D, Lee TH Oncogenic extracellular vesicles in brain tumor progression. Front Physiol. 2012 Jul 24;3:294 116). Varon D, Hayon Y, Dashevsky O, Involvement of platelet derived microparticles in tumor metastasis and tissue regeneration. Thromb Res. 2012 Oct;130 Suppl 1:S98-9. 117). Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9:669–676. 127 118). Chang C, Werb Z. The many faces of metalloproteases: cell growth, invasion, angiogenesis and metastasis. Trends Cell Biol2001;11:S37–43. 119). Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349:427–434. 120). Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:125–134. 121). Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma.—N Engl J Med.—2007;356:115–124 122). Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.—N Engl J Med.— 2004;350:2335–2342. 123). Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer.—J Clin Oncol.—2005;23:792–799. 124). Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.//N Engl J Med.2006;355:2542–2550. 125). Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer.//J Clin Oncol.—2004;22:2184–2191. 126). Fukumura D, Jain RK. Tumor microenvironment abnormalities: causes, consequences, and strategies to normalize. //J Cell Biochem. 2007;101:937–949. 127). Khasraw M., Holodny А, Goldlust S. A Intracranial hemorrhage in patients with cancer treated with bevacizumab: the Memorial Sloan-Kettering experience. Annals of Oncology. Volume 23,Issue 2. P:458-463. 128). Nishimura T, Furihata M, Kubo H, Intracranial hemorrhage in patients treated with bevacizumab: report of two cases.World J Gastroenterol. 2011 Oct 21;17(39):44404. 128 129). Raymond E, Faivre S, Armand JP: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy. Drugs —2000,—60:15-23. 130). Huang YJ, Liu SF, Wang CJ, Exacerbated radio dermatitis and bilateral subdural hemorrhage after whole brain irradiation combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastases in lung cancer. Lung Cancer— 2008,—59:407-10. 131). Yan DF, Yan SX, Yang JS, Hemorrhage of brain metastasis from non-small cell lung cancer post gefitinib therapy: two case reports and review of the literature. BMC Cancer. 2010 Feb 21;10:49. 132). Izawa M, Chernov M, Hayashi M Fatal intratumoral hemorrhage immediately after gamma knife radiosurgery for brain metastases: case report. Minim Invasive Neurosurg. 2006 Aug;49(4):251-4. 133). Uchino M, Kitajima S, Miyazaki C, Peritumoral hemorrhage immediately after radiosurgery for metastatic brain tumor.No Shinkei Geka. 2003 Aug;31(8):911-6. 134). Liew DN, Kano H, Kondziolka D, Outcome predictors of Gamma Knife surgery for melanoma brain metastases. Clinical article. J Neurosurg. 2011 Mar;114 (3):769-79. 135). Rogers LR. Cerebrovascular complications in cancer patients. Neurol Clin. 2003 Feb;21(1):167-92. 136). Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, et al. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery.//N Engl J Med.—1998;339:80–85. 137). Black PM, Baker MF, Snook CP. Experience with external pneumatic calf compression in neurology and neurosurgery.//Neurosurgery.—1986;18:440–444. 138). Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Recurrent venousthromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients withcancer and venous thrombosis. Blood.—2002 Nov 15;100(10):3484-8. 139). Sorensen HT,Mellemkjaer L,Olsen JH, et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism.//N Engl J Med2000;—343— Р:1846–1850. 140). Blom JW, Doggen CJ, Osanto S. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis.//JAMA—293:715–722.2005. 129 141). Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Deep-vein thrombosis and incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 327:1128–1133. (1992) 142). Sallah S, Wan JY, Nguyen NP.Venous thrombosis in patients with solid tumors: Determination of frequency and characteristics. Thromb Haemost87:575–579. (2002). 143). Green KB,Silverstein RL.Hypercoagulability in cancer.//Hematol Oncol Clin North Am—1996; 10:499–530. 144). Gouin-Thibault, Achkar A, Samama MM. The thrombophilic state in cancer. Acta Haematol 2001; 106: 33–42. 145). Chew HK, Wun T, Harvey D Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers.//Arch Intern Med —2006;— 166— Р:458–464. 146). Lee AY, Levine MN Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes.//Circulation—2003; 107—Р:I17–I21. 147). Wen PY, Loeffler JS. Management of brain metastases. Oncology 1999; 13: 941– 961. 148). Hollenberg MD, Oikonomopoulou K, Hansen KK. Kallikreins and proteinasemediated signaling: Proteinase-activated receptors (PARs) and the pathophysiology of inflammatory diseases and cancer.//Biol Chem389:643–651 (2008). 149). Danо K, Behrendt N, Hoyer-Hansen G, et al. Plasminogen activation and cancer. Thromb Haemost 93:676–681(2005).\ 150). Wang J, Guo F, Wei H, et al. Expression of urokinase-type plasminogen activator receptor is correlated with metastases of lingual squamous cell carcinoma. Br J Oral Maxillofac Surg 44: 515–519(2006). 151). Stender MT, Frøkjaer JB, Larsen TB, Preoperative plasmaD dimer predictor of postoperative deep venous thrombosis in colorectal cancerpatients: a clinical, prospective cohort study with one-year follow-up. Dis Colon Rectum. 2009 Mar;52(3):446-51 152). Vormittag R, Dunkler D, Simanek R Ddimer and prothrombin fragment 1 + 2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. 130 J Clin Oncol. 2009 Sep 1;27(25):4124-9. 153). Niizuma H, Nakasato N, Yonemitsu T, Intracerebral hemorrhage from a metastatic brain tumor. Importance of differential diagnosis preceding stereotaxic hematoma aspiration. Surg Neurol. 1988 Mar;29(3):232-6. 154). Patel AJ, Suki D, Hatiboglu MA, et al. Factorsinfluencing the risk of local recurrence after resection of a single brain metastasis. JNeurosurg. 2010;113:181-9. 155). Agboola O, Benoit B, Cross P Prognostic factors derived from recursive partition analysis (RPA) of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials applied to surgically resected and irradiated brain metastatic cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1998 Aug 1;42 (1):155-9. 156). Iwama T, Ohkuma A, Miwa Y, et al. Brain tumorsmanifesting as intracranial hemorrhage. Neurol Med Chir (Tokyo). 1992;32:130-5. 157). Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: arandomized trial. JAMA. 1998;280:1485-9. 131 ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1 — Процентное соотношение опухолей с кровоизлияниями по гистологическому принципу Автор Число больных с опухолевым кровоизлиянием Глиомы Метастазы Аденома гипофиза Менингиома Другие опухоли Licata B, Turazzi S. [8] 2003г. Wakai S [91] 1982г. Yuguang L. [112] 2002г. 110 94 58 58 % (63) 23% (21) 5% (5) 52% (49) 33% (19) 36% (21) 10% (6) 12% (13) 6% (6) 48% (43) 17% (10) 4% (2) Приложение 2. — Локализация внутричерепных кровоизлияний из церебральных опухолей Автор Кариев Ш.М. [111] Wakai S [91] Heon Y. [6] Yuguang L. [112] Собстве нные данные Числ о боль ных Внутриопух Паренхима олевое тозное Субдурал ьное Внутрижелуд очковое и САК Смеша нное 38 61% 31.5% 2.5% 5% - 49 62% 18% 2% 18% - 21 95% 5% - - 58 69 40% 35% 31% 26% 14% - 15% - 39% 132 Приложение 3.— Соотношение частоты кровоизлияний из церебральных метастазов к общему числу больных с церебральными метастазами внутри одной нозологической формы Гистологичечкая форма Меланома Рак легкого Рак почки Саркома Рак печени Автор, год Liew D. [5] 2011г. Redmond A. [126], 2008г Amaravadi R. [123], 2007г. Wang YC. [110], 2007г. Zhang W, [125] 2009г. Srivastava G [119] 2009г Heon Y. [6], 2011г. Белов Д.М. [96] 2011г. Wroński M [119] 1996г. Henderson C. [124], 2007г. Белов Д.М. [96] 2011г. Heon Y. [6], 2011г. Heon Y. [6], 2011г. Heon Y. [6], 2011г. Количество больных 259 59 % больных с кровоизлияниями 25% 39% 38 0% 23 74% 45 69% 776 1,2% 158 9.5% 46 13% 50 46 % 65 0% 28 25% 10 10% 3 33% 10 30 % 133 Приложение 4.— Процентное соотношение опухолей с кровоизлиянием к общему числу внутричерепных опухолей Автор Год 1982г. Общее количество больных 1861 % больных с кровоизлиянием из опухоли 5.1% (94) Wakai S [91] Kondziolka D. [146] Licata B, Turazzi S. [8] Heon Y. [6] 1987г. 905 5.4% (49) 2003г. 7373 1.5% (110) 2011г. 228 (метастазы) 235 (метастазы) 9.2% (21) Собственные данные 2014г. 29% (69) Приложение 5 — Показатели безпрогрессивной выживаемости больных после операции по нозологическому принципу Гистология Меланома Рак почки Рак легких Несеминома Саркома РМЖ Доверит. интервал (ДИ) вмес. 4,3 + 1,45 8,8 + 2,68 12,5 + 5,15 8 + 5,75 4,75 + 1,49 4,33 + 3.84 - Медиана (мес) 2 Достоверная разность (р=0.05) - 4 - 6 - 3,5 - 5 - 1 - 134 Приложение 6 — Показатели безпрогрессивной выживаемости больных после операции при разных видах кровоизлияний Вид кровоизлияния Внутриопухолевый Внеопухолевый Смешанный Доверит. интервал (ДИ) в мес. 6,86 + 15,8 4,8 + 1,9 9,71 + 3,27 - Медиана (мес) 5 Достоверная разность (р=0.05) - 2 - 5 - Приложение 7 — Показатели безпрогрессивной выживаемости больных после операции в зависимости от класса RPA больных до операции Класс RPA I II III Доверит. интервал (ДИ) в мес. 6,1 + 3.81 7,2 + 1,88 8,1 + 2,52 - Медиана (мес) 2 Достоверная разность (р=0.05) - 2 - 5 - Приложение 8 — Выживаемость больных в зависимости от вида кровоизлияния Вид кровоизлияния Выживаемость 1 2 3 4 5 годичная годичная годичная годичная годич ная Внутриопухолевый 58 % 33 % 12,5 % 4% 4% Внеопухолевый 33 % 11 % 11 % 5,5 % 5,5 % Смешанный 36 % 8% 8% 4% - 135 Приложение 9 — Выживаемость больных в зависимости от класса RPA Выживаемость RPA класс 1 2 3 4 5 годичная годичная годичная годичная годичная I класс 57 % 14 % - - - II класс 49 % 18 % 13 % 8% 5% III класс 24 % 14 % 9,5 % 4,5 % -
