Новый отечественный антагонист кальция Амлорус

Новый отечественны й
антагонист кальция Амлорус:
сравнительное
ф ар м ако ки н е ти ч ес ко е
исследование с Н орваском
В.Г. Белолипецкая, А.А. Кузнецова,
Я. В. Суханов, И.Е. Колтунов,
С.Ю. Марцевич, В. В. Писарев,
Л. Б. Смирнова, Ю.Б. Зверков
Новый отечественный
антагонист кальция
Амлорус:
сравнительное
фармакокинетическое
исследование
с Норваском
В.Г. Б е л ол и пе ц к ая1, А.А. К у зн е ц о в а 1,
Я.В. Суханов1, И.Е. К о л ту но в1, С.Ю. М ар ц ев и ч 1,
В.В. П исарев2, Л.Б. См и р н о ва2, Ю.Б. З в е р к о в 2
!ФГУ «Государственный научноисследовательский центр п р о ф и л актич е ской
медицины Росздрава», 2НПП «Иммунотех»,
Москва
Резюме
Изучена ф арм акокинетика и биоэквивалент­
ность таблеток Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в
сравнении с зарегистрированным в России анало­
гом - таблетками Норваск® («Pfizer», США) у 18
добровольцев - здоровых м уж чи н и ж енщ ин. И с­
следование проводили двойным слепым рандоми­
зированным методом по перекрестной схеме. Кон­
центрацию амлодипина в плазме крови определяли
методом высокоэффективной ж идкостной хрома­
тографии с м асс-спектрометрическим д етектиро­
ванием. В результате проведенного исследования
установлена биоэквивалентность тестируемого пре­
парата Амлорус референс-препарату (Норваск1).
Введение
Антагонисты кальция (АК) представлены на м и ­
ровом ф арм ацевтическом ры нке больш им коли ­
чеством препаратов, классифицированны х по по­
колениям. К аж дое новое поколение обладает
улучшенными ф арм акокин ети ческим и свойства­
ми, более оптим альны м и п оказателям и э ф ф е к ­
тивности и безопасности. АК I поколения, вероят­
но, будут постепенно вытеснены из м едицинской
практики в связи с ш ироким кругом и вы раж ен ­
ностью их побочных эф ф ектов, а т ак ж е к р а тк о ­
временностью действия [1].
Представитель II поколения АК амлодипин вы­
годно выделяется среди других препаратов по р я­
ду параметров. О т препаратов I поколения его
отличает сочетание благоприятных ф арм акологи­
ческих и фарм акокинетических свойств, в т. ч. вы­
сокая избирательность в отношении сосудов, м ед­
ленно прогрессирующая фиксация на кальциевых
каналах типа L, длительны й период полувыведения и большая продолж ительность действия, что
позволяет приним ать препарат один раз в сутки.
Последнее обстоятельство является важ ны м ф а к ­
тором, определяю щ им приверж ен ность п ац иен ­
тов лечению . С ущ ествую т доказательства н ал и ­
чия у препарата антиагрегационного и антитромботического действия, а так ж е способности
уменьшать выраженность гипертрофии миокарда
и сосудистых миоцитов. Благоприятные фармакод и н ам и ч ески е и ф арм акоки н ети ч ески е свойства
ам лодипина обусловливаю т его ш ирокое п рим е­
нение в м едицинской практике. За последнее д е­
сятилетие он стал одним из наиболее ш ироко вы­
писы ваем ы х препаратов в м ире при АГ и стено­
кардии (более 8 млрд пациенто-дней лечения) [2].
В настоящ ее врем я опубликованы результаты
больш ого количества крупны х кл и н и ч еск и х и с­
следований, убедительно доказы ваю щ ие сопоста­
вим ость (а в некоторы х случаях - превосходство)
терапевтической эф ф екти вн ости и безопасности
ам лодипина и популярны х препаратов из групп
ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТП,
диуретиков [3].
Высокая востребованность амлодипина объясня­
ет появление на мировом фармацевтическом ры н­
ке все большего числа воспроизведенных препара­
тов (дженериков). Их количество исчисляется д е­
сятками, однако данные об их биоэквивалентности,
не говоря уж е о терапевтической эквивалентности,
практически не публикуются. М еж ду тем извест­
ны случаи, когда дж енерические препараты не бы­
ли биоэквивалентными (4]. В литературе есть сведе­
ния о биоэквивалентности оригинального Норваска («Pfizer», США) и дженерика Кардилопина (EGIS,
Венгрия) [5]. Д ля этих ж е препаратов в ходе после­
дую щего клинического исследования у больных
мягкой и умеренной АГ показана терапевтическая
эквивалентность [6]. О днако таких примеров нем­
ного, чащ е всего ф арм акокинетические характе­
ристики новых дженерических препаратов остают­
ся недоступны ми ш ироком у кругу клиницистов,
что не позволяет им быть уверенными в адекватнос­
ти назначаемой терапии.
Целью настоящ его исследования было и зуче­
ние ф арм акокинетики и биоэквивалентности таб­
леток Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в сравне­
нии с зарегистрированны м в России аналогом таблеткам и Н орваск' («Pfizer», США) у здоровых
добровольцев.
Материал и методы исследования
Препараты
Тестируемы й препарат - Амлорус, таблетки по
10 мг, производства ОАО «Синтез», Россия. П ре­
парат сравнения - Н орваск, таблетки по 10 мг,
производства компании «Pfizer», США.
Добровольцы
В каж д ое исследование было вклю чено 18 здо­
ровых добровольцев, 5 м уж чин и 13 женщ ин, сред­
ний возраст которы х составил 26,7 ± 5,9 лет, сред­
ний рост - 168,2 ± 7,5 см, средняя масса тела - 65,3
± 8,6 кг. За 7-14 дней до первой госпитализации
добровольцы были подвергнуты стандартному кли­
ническому и лабораторному обследованию с целью
дальнейш его допуска к участию в исследовании.
Критерии включения в исследование и исключения
из него соответствовали требованиям [7]. Все доб­
ровольцы подписали информированное согласие на
участие в исследовании. В обязанности доброво­
льцев входило сообщать врачу-исследователю о лю­
бых изменениях реж им а и самочувствия во время
и после проведения исследования.
Дизайн исследования
Исследование проводили двойным слепым ран­
домизированным методом по перекрестной схеме.
В день исследования добровольцы прибывали к 8
часам утра в Государственный научно-исследова­
тельский центр проф илактической медицины (по­
следний прием пищ и - не позднее 21 часа накану­
не). Врач, руководящ ий исследованием, проводил
Спецвыпуск, 2006
Трудный пациент
клиническое обследование, измерял параметры ге­
модинамики (САД; ДАД и ЧСС) и делал запись в
индивидуальной карточке добровольца. Приблизи­
тельно в 9 часов утра доброволец принимал одну
таблетку (10 мг) одного из сравниваемых препара­
тов в соответствии со схемой рандомизации. Таб­
летки принимали внутрь, не разж евывая, запивая
200 мл воды.
Д ля отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры (с нулевого фона до 12 часов) и
одноразовые ш прицы (все последую щ ие отборы).
Образцы крови отбирались из локтевой вены в ко­
личестве 5 мл в стеклянны е пробирки с добавле­
нием гепарина в дискретны е интервалы времени
в соответствии с утверж д ен н ы м протоколом: до
приема и через 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 24, 72, 96
и 120 часов после приема препарата. Пробы цент­
рифугировали 15 м инут при 3000 оборотов в м и ­
нуту, полученную плазм у хранили при -30 °С до
анализа. Стабильность концентраций амлодипина
в плазме крови при -30 °С в течение двух месяцев
подтверждена экспериментально - в контрольных
образцах с известны м его содерж ан ием убыль
определяем ого вещ ества в течение всего срока
хранения (9 недель) не регистрировалась. Забор
крови осущ ествлялся в полож ении сидя. П итание
добровольцев начиная с обеда осущ ествлялось в
соответствии с граф и ком п итани я стационара.
П овторное исследование проводилось через 14
дней по идентичной схеме.
Аналитический метод
К онцентрацию н еизм ененного ам лодипина в
плазм е крови добровольцев определяли с по­
мощ ью вы сокоэф ф екти вн ой ж и д костн ой хром а­
тограф ии с масс-спектром етрическим детектиро­
ванием [8]. В работе использовали субстанцию ам ­
лодипина производства ф ирм ы M arim ed (Арген­
тина). Д ля экстракции и элюента использовались
реактивы производства «M erck» (Германия). Вода
- двухступенчатая очистка обратны м осм осом и
деионизированная (аппаратура для очистки воды
- «M illipore», Франция).
Д ля выделения амлодипина и очистки экстрак­
та использовали к ар тр и д ж и для твердофазной
экстракц и и A ccuB ond ODS-C18 55um , 100 мг
(США). С тепень извлечения амлодипина состави­
ла 76,4 ± 1,5 %.
Анализ проводили на ж и дкостном хроматогра­
фе «Agilent 1100» (США) с масс-спектрометриче­
ским детектором (электроспрей). Колонка Eclipce
XDB-C18, 5 м км , 4,6 х 150 мм (США). М инималь­
ная обнаруж и ваем ая кон ц ен трац ия ам лодипина
составила 0,25 нг/мл.
Информация о препарате
АМЛ0РУС (ОАО «Синтез», Россия)
Амлодипин
Таблетки 2,5 мг; 5 мг; 10 мг
СОСТАВ ПРЕПАРАТА
приятны х влияний на обмен вещ еств и липиды плазмы крови.
Одна таблетка со д ер ж и т акти в н ое вещ ество ам лоди п ин а б есил а т в
Время наступления эффекта - 2 - 4 часа, длительность эффекта - 24 часа.
пересчете на ам лоди п ин 2,5 мг, 5 мг или 10 мг. В сп ом ога те льн ы е ве­
щества: лактоза, крахм ал картоф ельны й, повидон, кр осп ов и д он , м и к ­
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
рокристаллическая целлю лоза, кальция стеарат, тальк.
А ртер иа л ьн а я ги п ер тензи я (м оноте рап ия или в к о м б ин аци и с д р у г и ­
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
торам и, и н ги б и тор а м и АП Ф (ан ги отен зи н -п ре в ра щ а ю щ его ф е р м е н ­
П ро изв одн ое д и ги д р о п и р и д и н а - блокатор « м е длен ны х» кальц и евы х
та). Стабильная сте нока рд и я, в азосп асти ческая сте нокард и я (ст е н о ­
ми а н ти ги п ер тен зи в н ы м и ср ед ствам и: диуретикам и, Ь -а д р ен о б л о к а -
каналов I I поколения, оказы в ает ан ти ан ги н ал ьн ое и ги п отен зи в н ое
кардия П ринцм етала) (м он оте ра п и я или в ком б ин аци и с д р у ги м и ан-
дей стви е. Связы ваясь с д и ги д р о п и р и д и н о в ы м и рецепторам и, б л о к и ­
ти а н ги н а л ьн ы м и ср ед ств а м и ).
рует кальц иевы е каналы, сн и ж ает тран см ем бран н ы й п ереход и онов
кальция в клетку (в больш ей степени в гладком ы ш ечны е клетки с о с у ­
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
дов, чем в к арди ом и оц иты ).
Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стено­
Ан тиангинальное дей стви е обусл овл ено расш и рен ием корон а рн ы х и
кардии составляет 5 мг препарата 1 раз в сутки. При необходим ости д о ­
пери ф ери чески х артерий и артериол: при сте нокарди и ум еньш ает вы ­
за максимально может быть увеличена до 10 мг однократно в сутки. При
раж енность ишемии м иокарда; расш иряя п ери ф ери чески е артериолы,
артериальной гипертензии поддерживаю щ ая доза может составлять 5 мг
сн и ж ает общ ее п ери ф ери ческое сосудистое сопротивлен ие, у м е н ьш а ­
в сутки. При вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала)
ет постнагрузку на сердце, сн и ж ает потребность м иокард а в к и сл о р о ­
- 5 -1 0 мг в сутки, однократно. Не требуется изменения дозы при од н о­
де. Расш иряя главные корон арн ы е артерии и артериолы в н еи зм ен ен ­
временном назначении с тиазидны ми диуретиками, |3-адреноблокатора-
ных и иш ем изи рован ны х зон ах м иокарда, у в ели чи вает поступление
ми и ингибиторами ангиотензин-превращ аю щ его фермента (АП Ф ). Не
кислорода в м иокард (осо бен н о при вазосп асти ческо й стенокард и и );
требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью, у
предотвращ ает развитие констри кци и корон арн ы х артерий (в т. ч. вы ­
пациентов с печеночной недостаточностью, пожилых пациентов началь­
званн ой курен ием ). У больны х стенокарди ей разовая суточная доза
ная доза при артериальной гипертензии может составлять 2,5 мг.
увеличивает время вы полнения ф и зиче ской нагрузки, зам едляет р а з­
витие стенокардии и «иш ем ической» д е п р есси и сегм ента ST, сн и ж ает
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина.
В п ер и о д л ечен ия н еоб ход и м контроль за м ассой тела и п отреб л ен и ­
Оказы вает длительны й д о зо за в и си м ы й ги п отен зивн ы й эф ф ект. Гипо­
ем натрия, н а зн а чен и е со ответствую щ ей ди еты . Н еоб ход им о п о д д е р ­
тен зи в н ое д ей ств и е обусл ов л ен о прям ым вазоди лати рую щ и м в л ия­
ж а н и е гигиены зу б о в и частое п осещ ен ие стоматолога (для п ред от­
нием на гладкие мышцы со судов.
вращ ен ия б ол езн е н н о сти , кро в о то ч и в о сти и гип ерплазии д есен ).
При артериальной гипер тензи и разовая д оза о б есп еч и в а ет к л и н и ч е­
Реж им д о з и р о в а н и я для пож и л ы х такой же, как и для пациентов д р у ­
ски знач им ое сн и ж ен и е артер иал ьн ого д авления (АД) на протяж ен ии
гих в о зр а стн ы х групп. При у в ел и ч ен и и д озы н ео б хо д и м о тщ ательное
24 часов (в полож ен и и б ол ьн о го леж а и сто я). Не в ы зы вает резкого
н а б лю д ени е за пож и л ы м и п аци ен там и .
сн и ж ен и я АД, с н и ж ен и я тол еран тно сти к ф и зи ч е ск о й нагрузке, ф р а к ­
Н есм отря на отсутств ие у б л ока торов « м ед лен ны х» кальц и евы х кана­
ции вы бро са левого ж елудочка.
лов си н д р о м а «отмены», перед прекращ ен ием лечения реком ен д ует­
Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого ж елудочка, оказы ва­
ся п о степ ен н о е у м е н ь ш ен и е д оз.
ет антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при иш е­
А м л о д и п и н не влияет на плазм енн ы е конц ен трац ии К+, глю козы, три­
мической болезни сердца (ИБС). Не оказы вает влияния на сократи­
глицеридов, общ его хо лестери на, ЛП Н П , м очевой кислоты, креатини-
мость и проводимость миокарда, не вызывает реф лекторного увели че­
на и азота м очевой кислоты .
ния частоты сердечны х сокращ ений (ЧСС), тормозит агрегацию тро м б о­
цитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым
Разделы: Ф а р м а к о ки н ети к а , П о б о ч н о е дей ств и е. П ер ед озир овка,
натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не ув е­
В за и м о д е й ств и е с д р уги м и л ека р ств ен н ы м и ср ед ствам и, П ротивопо
личивает вы раж енность микроальбум инурии. Не оказы вает неблаго-
казани я - см . и нструкц и и по п ри м ен ен и ю препарата.
Рис. 1. Средние ф армакокинетические профили амлодипина
Таблица 1. Средние значения фармакокинетических
у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь
параметров Амлоруса (ОАО «Синтез», Россия)
10 мг Амлоруса и Норваска
и Норваска (« P fizer» , США)
Препарат
A U Со-120,
т™ "
4
Ti/z, ч
нг х ч/мл
нг/мл
А м л о р ус
240,7 ± 72,8
4,48 ± 1,07
7,94 ± 1,00
37,4 ± 14,8
Н о р ва ск
246,9 ± 73,2
4,67 ± 0,94
8,28 ± 1,18
38,5 ± 14,3
Примечание: + - ста н д а ртн ое о тк л о н ен и е.
Результаты и обсуждение
О
12
24
36
48
60
72
84
96
108
На рис. 1 представлены средние ф арм акокин е­
тические профили амлодипина у здоровых добро­
вольцев после приема Амлоруса и Норваска. Кон­
ц ентрации ам лодипина при прием е обоих иссле­
дуем ы х препаратов ни в одной врем енной точке
достоверно не отличались, что хорош о видно из
графиков.
Средние значения основных фарм акокинетиче­
ских парам етров А млоруса в сравнении с Норваском® представлены в табл. 1.
П олученны е результаты хорош о согласуются с
данными литературы [1, 5, 9-11]. Значения AUC 0-120
для обоих препаратов превыш али соответствую ­
щие значения 0,8* AUCo -, поэтому для статистиче­
ских сравнений, в соответствии с [7], был выбран
параметр AUCo 120 . Для всех параметров достоверно
значим ы х различий сравниваемых величин не от­
мечалось. Результаты сравнения индивидуальных
значений основных ф арм акокин ети ческих пара­
метров представлены на рис. 2. С тепень отн оси ­
тельной биодоступности таблеток Амлорус по от-
120
В р е м я п о с л е п р и ё м а п р е п а р а та (час)
—о— А м л о р у с
- -д - Н о р в а с к
Ф арм акокинетические расчеты вы полняли с
помощью программы «ESTRIP» модельно-незави­
симым методом.
С тати сти ческая обработка результатов вы пол­
нялась с помощ ью пакетов STATISTICA 6.0
(ANOVA) и EXCEL'XP. Д ля статистической оц ен ­
ки полученных результатов было принято предпо­
лож ение о том, что парам етры AUC 0 -120 , AUCo- и
Cm» имею т ln -нормальное распределение, а п ара­
метры Ттах и Ti /2 - нормальное распределение.
Рис. 2. Парное сравнение индивидуальных значений основных фармакокинетических параметров амлодипина у здоровых добровольцев
после однократного приема внутрь 10 мг Амлоруса и Норваска (жирной линией и крупными маркерами выделены средние значения)
О
Литература
Таблица 2. Значения относительной биодоступности
1. Свидетельства терапевтической активности амлодипина (Обзор литера­
Амлоруса (ОАО «Синтез», Россия) по отношению
к Норваску (« P fizer» , США)
Показатели
Среднее зн ач ен и е ± стан д ар тн ое
о ткл онен и е
И нтервал ьн ы е значени я
Пояснения:
f = A U C o -m ™ ci /
A U C o i* o.ре«*ре.<.
туры) // М едицина. 2003. № 2. С. 86-89.
f, %
f, %
98,9 ± 16,7
96,3 ± 14,8
9 0 ,6 -1 0 7 ,2
8 9 ,0 -1 0 3 ,7
f =
G ™ , , * , / С max. референс.
2. Ушкалова Е.А. Ф армакологические свойства амлодипина - антагониста
кальция последнего поколения // Кардиология. 2004. № 14. С. 91.
3. Леонова М.В. Амлодипин в современных клинических исследованиях //
Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 23-30.
4. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. Сравнительное ф армако­
кинетическое исследование биоэквивалентности двух пролонгированных
лекарственных форм метопролола // Клиническая фармакокинетика. 2004.
нош ению к таблеткам Н орваск представлена в
табл. 2. Хорошо видно, что рассчитанные 95 % до­
верительные интервалы не выходят за установлен­
ные границы (80-125 %).
Результаты вариационного анализа позволили
для всех сравниваемых параметров принять нуле­
вую гипотезу о том, что различия в средних зн а­
чениях изучаемых фарм акокинетических показа­
телей не вызваны разли чи ям и м еж д у сравнивае­
мы ми препаратами.
Побочные эф ф екты при приеме обоих препара­
тов не наблюдались.
№ 1. С. 27-33.
5. Randomized two-way single dose, fasting, comparative bioavailability compara­
tive study of amlodipine 10 mg tablets. Anapharm statistical report № 99056,1999.
6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Изучение терапевтиче­
ской эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и вос­
произведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двой­
ного слепого рандомизированного перекрестного исследования // Р о с ­
сийский кардиологический журнал, 2004. № 4.
7. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекар­
ственных средств: методические указания. М., 2004.
8. S. Tatar, S. Atmaca. Determination of amlodipine in human plasm a by highperform ance liquid chromatigraphy with fluorescence detection // J. Chromatogr.B., 758, 3 0 5 -3 10 (2001).
Выводы
9. Williams D.M., Cubeddu L.X. Am lodipine pharm acokinetics in healthy volun­
Сравнительное ф арм акокинетическое исследо­
вание биодоступности нового отечественного пре­
парата-дж енерика, содерж ащ его амлодипин, Амлорус производства ОАО «Синтез» показало, что
он биоэквивалентен оригинальном у препарату
Норваск производства «Pfizer», США.
teers. / / J.CIin. Pharm acol., 28, 9 90 -9 94 (1988).
10. StangierJ., Su C.A. Pharm acokinetics of repeated oral doses of amlodipine
and am -lodipine plus telmisartan in healthy v o lu n te e rs//J. Clin. Pharmacol., 40,
1347-54(2000).
^^.KungysG., NaujoksH., WannerC. Pharmacokinetics of amlodipine in hyperten­
sive patients undergoing haemodialysis // Eur. J. Clin. Pharmacol., 59,2 91 -5 (2003).
БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ДЖЕНЕРИЧЕСКИХ ЛС
/
5 /1
/
Г
1* \ n p v oj
Х^ Х^ й/
Тираж сер тиф иц и рован
Н ациональной
тираж ной служ бой
ж урнал
«ТРУД НЫ Й ПАЦ И ЕН Т»
Спецвы пуск, 2006
И зд а те л ь с к и й д о м «А кадем издат»
1 1 9 0 0 2 , М о с к в а , а /я 11
e -m a il: in fo @ t-p a c ie n t.ru
Т е л еф о н : (4 9 5 ) 2 4 1 -0 1 - 3 4 , 2 4 8 -9 4 - 5 4
Р е д а к ц и я ж урн ала
генеральн ы й д и р е к то р
гла вн ы й р е д а к т о р - р у к о в о д и т е л ь
пр оекта
з а м е с т и т е л ь г л а в н о го р е д а к т о р а
руководитель отдела м ар кетинга
Б ы л ько в М . В .
Ш у гу р о ва И .М ., к .б .н .
Редакционны й с о в ет
А л л е р го л о ги я
Н .И . И л ь и н а , М .Н . К л е в ц о в а ,
В .А . Р е в я к и н а , Е .С . Ф е д е н к о
И м м ун о л о ги я
Н .И . И л ь и н а , М .Н . К л е в ц о в а ,
А .Е . Ш у л ь ж е н к о
А к у ш е р с тв о
и гин ек ол оги я
Е.Н . А н д р е е в а , И .В . К у з н е ц о в а ,
А .П . Н и к о н о в , В .Н . С е р о в ,
А .Л . Т и х о м и р о в
К а р д и о л о ги я
Д .М . А р о н о в , Ю .А . Б унин ,
Г.Е. Гендлин
М .А . Г уревич, С.Г. К о зл о в ,
О .Д . О с т р о у м о в а ,
Д .В . П р е о б р а ж е н с ки й ,
Б.А. С и д о р е н к о , Г.И. С то р о ж ак о в
Г а с тр о эн те р о л о г и я
Ю .В . В а с и л ь е в ,
О .Н . М и н у ш к и н , А .И . П а р ф е н о в
Б о гд а н о в а Г.В.
Саф ронова Н .В .
м енедж ер по реклам е
Д ья к о н о в а И .А .
дизай н, верстка
С о л о д и л о в Е .В .
Тираж: 8 0 00 экз.
Редакция н е н есет ответственн ости за сод ер ж а ни е р еклам ны х м а тер и ало в
Венерология
и д ерм атол огия
В .И . К и с и н а , М .А . С о л о в ь е в ,
И .А . Ч и с т я к о в а
П е д и а тр и я
Г.А. С а м с ы г и н а ,
И .Н . З а х а р о в а , Ю.Г. М у х и н а
Н е в р о л о ги я
А .Н . Б о й к о , Т.Г. В о з н е с е н с к а я ,
Н .Н . Я х н о
П р о кто л оги я
В.Г. Р у м я н ц е в
П у л ь м о н о л о ги я
Л .И . Д в о р е ц к и й
Н .П . К н я ж е ск а я , В .Е . Н о н и к о в
Р е в м а то л о ги я
В .А . Н а с о н о в а , Н А. Ш о с т а к
О т о л а р и н го л о ги я
А .И . К р ю к о в , Л .А . Л у ч и х и н
П с и х и а тр и я
А .Б . С м у л е в и ч
У р о л о ги я
Л .М . Г о р и л о в ск и й ,
К . И .З а б и р о в
Хи р ур ги я
С .З . Б у р н е в и ч , А .И . К и р и е н к о
B .C . С а в е л ь е в
М .И . Ф и л и м о н о в
Э н д о к р и н о л о ги я
В .В . Ф а д е е в
Амлодипин
АМЛОРУС
Блокатор
"м едленны х
кальциевы х
каналов
'
0>
S
X
9
а
0)
й
0
н
1 -
ЕГ СО
> о
^ О
Ф
CNI
О LO
X о
Z
LO
О О
IS
И со
л5
£9
«о
о. с