Трансдермальная терапевтическая система фентанила как

Новые лекарственные формы
опиоидов в мировой
клинической практике
Пчелинцев
Михаил Владимирович
Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины
ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Богиня исцеления
минойская культура (Крит),
XIII век до нашей эры
1805 год. Открытие алкалоида Papaver somniferum:
морфина
Friedrich Wilhelm Adam Serturner
(1783-1841)
Пути совершенствования лекарственных
форм опиоидов
1. Создание быстродействующих лекарственных
форм, обеспечивающих высокий уровень
биодоступности опиоидов, создающих
высокие терапевтические концентрации
препаратов в крови и предназначенных для
лечения «прорывов боли».
2. Создание лекарственных форм, оказывающих
длительное эффективное действие при
сильной хронической боли.
3. Создание комбинаций, содержащих опиоиды и
антагонисты опиоидных рецепторов, а также
лекарственных форм опиоидов, имеющих
защиту от разрушения.
Быстродействующие
лекарственные формы опиоидов,
создающие высокие
терапевтические концентрации в
крови, предназначенные для
лечения «прорывов боли».
Требования к идеальному препарату
для лечения «прорыва боли»
• Высокая эффективность
• Быстрое начало эффекта
• Короткая продолжительность
действия
• Минимальные нежелательные
явления
• Неинвазивный и технически не
сложный способ применения
Portenoy R.K., Hagen N.A. Pain. 1990; 41:273-281.
ОСОБЕННОСТИ ФЕНТАНИЛА, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ
ВОЗМОЖНОСТЬ ЕГО БУККАЛЬНОГО,
СУБЛИНГВАЛЬНОГО, ИНТРАНАЗАЛЬНОГО,
ИНГАЛЯЦИОННОГО И ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО
ВВЕДЕНИЯ
• Низкий молекулярный вес
• Высокая липофильность молекулы
• Хорошее проникновение через кожу и
слизистые оболочки
• Отсутствие биотрансформации в коже и
слизистых оболочках
• Высокий анальгетический потенциал,
значительно превышающий морфин
Требования к лекарственной форме
опиоида, предназначенного для
лечения «прорыва боли»
• Лекарственная форма должна легко высвобождать
опиоид и обеспечивать его всасывание
непосредственно в системный кровоток со
слизистой оболочки органа, через который
осуществляется введение препарата, минуя эффект
«первого прохождения» через печень.
• Нарастание концентрации опиоида в крови, при
высвобождении из лекарственной формы, должно
максимально соответствовать параметрам
временного развития «прорыва боли» и
эффективно блокировать его.
Лекарственные формы фентанила для
лечения «прорывов боли»
1998
2006-2008
Actiq
Fentora;
Effentora
Oral
Transmucosal
OTFC, Lozenge
Buccal
Tablet
Effervescent Buccal
Tablet
(FBT)
2008
2009
Rapinyl;
Abstral
Onsolis
Sublingual
Fentanyl
(SLF)
2009
2009
Instanyl Lazanda
Fentanyl
Intranasal
Buccal
Fentanyl Spray
Soluble Film
(INFS )
(FBSF)
Fentayl
Pectin
Nasal Spray
(FPNS)
Параметры действия фентанила в различных
лекарственных формах, предназначенных для лечения
«прорывов боли»
Препарат/
Параметр
Биодоступность (%)
Начало
действия
(мин)
Actiq
Fentora
Onsolis
Abstral
Subsys
Instanyl
Lazanda
(OTFC)
(FBT)
(BSF)
(SLFT)
(SLFS)
(INFS )
(FPNS)
65
71
54
76
80-90
80-90
15-30
5-8
5-8
50
15
15-20
15-30
Максимум
эффекта
(мин)
20–40
40-60
60
30-60
90
12- 15
15-20
Продолжительность
действия
(часы)
2-4
1
2-6
2-4
2-4
1
1
15-30
Ингаляционные формы фентанила
Фентанил в порошке для ингаляций
(Fentanyl TAIFUN). Достижение максимального
эффекта через 1 (!) минуту.
Фентанил липосомальная форма раствора для
ингаляции через небулайзер (AeroLEF).
AZ 003 (Staccato fentanyl) - фентанил для
ингаляций через аэрозольный ингалятор
системы Стаккато.
Система Стаккато (Staccato) испаряет
фентанил, превращая его в аэрозоль,
который вдыхается пациентом и быстро
попадает в системный кровоток через
легкие.
Разрабатываемые быстродействующие
лекарственные формы других опиоидов
• Риломин (Rylomine) - морфин в форме
интраназального спрея, содержащего
хитозан.
• Алфентанил (Alfentanyl) буккальный
спрей.
• Суфентанил (Sufentanyl) –
сублингвальные таблетки.
Лекарственные формы опиоидов,
оказывающие длительное эффективное
действие при сильной хронической боли
• 1. Пролонгированные энтеральные
лекарственные формы.
• 2. Трансдермальные терапевтические
системы.
• 3. Внутрикожные импланты.
Опиоиды в пролонгированной
энтеральной лекарственной формe.
Основные опиоиды, применяемые в
пролонгированной энтеральной
лекарственные форме.
МНН
Коммерческое
название
Вид лекарственной
формы
Морфин сульфат
Avinza; Kadian
ER капсулы
Морфин сульфат
MST Contin
CR таблетки
Оксикодон
OxyContin
CR таблетки
Оксиморфон
Opana ER
ER таблетки
Гидроморфон
Jurnista
OROS таблетки
Гидрокодон
Zohydro ER
ER капсулы
Тапентадол
Nucynta ER
ER таблетки
Пролонгированные энтеральные формы технологические решения
• OROS (Osmotic [Controlled] Release Oral [Delivery]
System) - препарат находится в капсуле из которой он
выделяется через микроотверстия за счет изменения
осмотического давления, связанного с поступлением
жидкости из кишечника внутрь капсулы.
• ER (extended release) и CR (controlled release)
лекарственные формы с замедленным, длительным
высвобождением препарата. Лекарственное вещество,
находящееся в центре таблетки, заключено в
многослойную полимерную матрицу. Лекарство,
постепенно высвобождается из полимерной матрицы в
кишечнике по мере растворения составляющих ее
слоев.
Система OROS с гидроморфоном
, Alkohol
Недостатки и ограничения
энтерального пути введения
• 1. Воздействие желудочного сока на
лекарственную форму и препарат.
• 2. Пресистемная трансформация препаратов
в печени (биодоступность энтерального
морфина составляет около 30%).
• 3. Зависимость эффекта от состояния
желудочно-кишечного тракта пациента.
• 4. Невозможность приема препаратов внутрь
рядом пациентов (обтурация ЖКТ, и т.п.).
• 5. Продолжительность действия не более 24
часов (12 - 24 часа).
Опиоиды в трансдермальных
терапевтических системах
(ТТС)
Опиоиды, применяемые в форме ТТС
МНН
Коммерческое
название
Доза
(количество
высвобождаемого из ТТС
препарата в мкг за час)
ФЕНТАНИЛ
Дюрогезик –
матрикс;
Матрифен
Фендивия
12,5; 25; 50; 75 ;100
БУПРЕНОРФИН
Транстек
(Transtec)
БуТранс
(BuTrans)
35; 52,5; 70
5; 10; 20
ТТС с фентанилом
Фармакодинамические преимущества
трансдермального пути введения
• Высокая эффективность болеутоления
• Локализация лекарства вне организма, возможность
прекращения его дальнейшего введения в организм.
• Высокая продолжительность болеутоляющего
действия, уменьшение частоты приема препарата.
• Возможность подбора дозы за счет варьирования
площади ТТС .
• Хорошая переносимость, повышенная
наркологическая и респираторная безопасность.
• Безальтернативность применения у ряда категорий
больных: онкостоматология, обтурация ЖКТ, и т.п.
Фармакокинетические преимущества
трансдермального пути введения
• Неинвазивность
• Отсутствие разрушения в кислой среде желудка
• Попадание лекарства непосредственно в системный
кровоток. Отсутствие эффекта «первого прохождения
через печень».
• Плавные кривые «время-концентрация» с
незначительными колебаниями минимальных и
максимальных значений
• Длительное (до 72 часов) поддержание
терапевтической концентрации, за счет большого
ресурса диффузии препарата из ТТС.
Концентрация препарата
Схема поступления опиоида в кровь из
трансдермальной терапевтической системы
(ТТС)
Побочные эффекты (депрессия дыхания, эйфория)
Анальгезия
Ощущение боли
0
1-е сутки
24 час 2-е сутки
Инвазивные лек. формы.
48 час 3-и сутки
ТТС
72 час
Сравнения различных видов ТТС
1-е поколение: резервуар - высокий риск
передозировки фентанила с угнетением
дыхательного центра в случае повреждения
мембраны резервуара.
2-е поколение: матрикс - ниже риск
передозировки, лучшее закрепление на
коже и компактность системы.
З-е поколение: матрикс с мембраной
фентанил содержится в виде микрокапель
полное и равномерное поступление в кожу,
уменьшение абсолютного количества
фентанила в матриксе системы и размера
системы. Минимальный риск
передозировки. ФЕНДИВИЯ
Сравнительные размеры ТТС матричного типа
Скорость
высвобождения
фентанила из ТТС
Дюрогезик
матрикс,
площадь ТТС в
кв. см.
Фендивия
площадь ТТС в
кв. см.
25 мкг/ч
10.5
8,4
50 мкг/ч
21
16,8
75 мкг/ч
31,5
25,2
100 мкг/ч
42
33,6
ФЕНДИВИЯ И ДЮРОГЕЗИК МАТРИКС – БИОЭКВИВАЛЕНТНЫЕ ТТС
Внутрикожный имплант, содержащий
суфентанил (Chronogesic)
• Устройство имплантируется в кожу.
• Выполнено по технологии «Duros Technology».
• Представляет собой имплантированную
осмотическую помпу (Implantable Osmotic
Pump).
• Осуществляет равномерное выделение
терапевтических доз препарата на протяжении
3 месяцев (!).
Лекарственных формы опиоидов,
имеющие защиту от разрушения
Tamper-resistant formulations (TRF) opioids
Методы, уменьшающие привлекательность разрушения
(толчения) таблеток опиоида и изготовления из них
кустарного раствора для внутривенного введения
• 1. Выпуск опиоида в капсуле, содержащей гель (Remoxy), или
добавление в состав таблетки с опиоидом вещества –
гелеобразователя, набухающего и образующего гель при
растворении таблетки в воде или спирте (OxyNeo).
• 2. Добавление в состав лекарственной формы опиоида вещества,
окрашивающего кустарный раствор в отталкивающий,
неприятный цвет.
• 3. Включение в состав таблетки, компонентов крайне
затрудняющих разрушение (толчение) и получение из нее порошка
для последующего растворения.
• 4. Включение в состав препарата, наряду с опиоидом, антагониста
опиоидных рецепторов (налоксон, налтрексон) или
фармакологических веществ, вызывающих неприятные,
аверсивные физиологические реакции (никотиновая кислота).
Комбинации опиоидов с налоксоном и налтрексоном
Таргин (Targin) энтеральные таблетки
оксикодон 10 мг + налоксон 5 мг
оксикодон 20мг + налоксон 10 мг
Талвин (Talwin NX) энтеральные таблетки
пентазоцин 50 мг + налоксон 0,5 мг
Субоксон (Suboxone) сублингвальные таблетки и
растворимые буккальные пленки (Bunavail)
бупренорфин 2 мг + налоксон 0,5 мг
бупренорфин 8 мг + налоксон 2 мг
Бупраксон (Bupraxonum) сублингвальные таблетки
бупренорфин 0,2 мг + налоксон 0,2 мг
Эмбеда (Embeda) энтеральные таблетки
морфин + налтрексон (20 мг/0.8 мг; 30 мг/1.2 мг,
50 мг/2 мг), 60 мг/2.4 мг, 80 мг/3.2 мг, 100 мг/4 мг).
Снижение рисков диверсификации комбинации,
содержащей опиоиды и антагонисты опиоидных
рецепторов
Идея сочетания:
Налоксон: плохая биодоступность при
энтеральном введении или с/л введении,
отсутствие эффекта.
Оксикодон, пентазоцин, бупренорфин:
достаточная биодоступность при энтеральном или
с/л введении для обеспечения эффективной
аналгезии.
При разрушении (растворении) таблеток и в/в введении
кустарного раствора - предупреждение налоксоном
развития эйфории, провокация «синдрома отмены» у лиц
употребляющих опиаты.
Препараты и лекарственные формы сильных
опиоидов, используемые в России, или повод
задуматься…
• Морфина гидрохлорид, раствор в ампулах.
• Морфина сульфат, энтеральные таблетки пролонгированного
действия.
• Омнопон раствор в ампулах.
• Промедол раствор в ампулах.
• Фентанил раствор в ампулах; ТТС (Дюрогезик-матрикс;
ФЕНДИВИЯ)
• Бупренорфин (Бупранал) раствор в ампулах, производство
приостановлено.
• Бупраксон (бупренорфин + налоксон) сублингвальные таблетки,
планируется подача документов на регистрацию.
• Просидол буккальные таблетки, производство
приостановлено.
• Оксиконтин (оксикодон) энтеральные таблетки
пролонгированного действия, зарегистрирован, но не
поставляется.
Спасибо за внимание!
Fentanyl Ionophoretic Transdermal System
(Ionsys)
Fentanyl Ionophoretic Transdermal System
(Ionsys)
Fentanyl Ionophoretic Transdermal System
(Ionsys)