5-аминосалициловой кислоты

Содержание
Риск развития рака при язвенном колите
4
Профилактика рака с помощью нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП)
9
5-аминосалициловая кислота (5-АСК,
месалазин, Салофальк®) в химиопрофилактике
колоректального рака
11
Научные данные о возможностях
химиопрофилактики колоректального рака
у пациентов с язвенным колитом
12
Заключение
16
Литература
17
Салофальк (Salofalk®). Базисная информация
23
Автор:
PD Dr. Hans Herfarth
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I
Klinikum der Universität Regensburg
D-93042 Regensburg
Germany
Tel.: + 49 (941) 944-7010
Fax: + 49 (941) 944-7179
e-mail: hans.herfarth@klinik.uni-regensburg.de
Научная редакция:
Д-р Станислав Ситкин
(Dr. Stanislav Sitkin)
Санкт-Петербург
3
Риск развития рака
при язвенном колите
4
В течение первых лет после постановки диагноза
язвенного колита риск развития колоректального рака у
больных язвенным колитом сравним с таковым в общей
популяции. Повышение риска отмечается только через
8–10 лет после начала заболевания (Broström et al., 1987;
Devroede et al., 1971; Lennard-Jones et al., 1974; 1990).
В различных исследованиях совокупный риск развития
колоректального рака через 25 лет после начала язвенного колита оценивается как 3,1–9% (рис. 1; Lashner et
al., 1989b; Lennard-Jones et al., 1990; Maratka et al., 1985).
Однако некоторые исследователи сообщают о совокупном риске, превышающем 34% (Kewenter et al.,
1978). Самые низкие значения частоты колоректального
рака – 3,1% через 25 лет от начала заболевания –
и рассчитанного риска развития рака в течение всей
жизни – 3,5% (по сравнению с риском в общей
популяции, составившим 3,7%) – были получены
в когортном исследовании, проведенном в Дании
(Langholz et al., 1992; 1994). Однако из-за относительно
высокой частоты колэктомии (24% через 10 лет после
начала заболевания и 32,4% – через 25 лет) результаты
Совокупный риск (%)
Пациенты, длительное время страдающие язвенным
колитом, имеют повышенный риск развития колоректального рака по сравнению с общей популяцией.
По данным различных исследований риск развития
колоректального рака у таких пациентов оценивается
как 0,9–8,8-кратный, а для пациентов, страдающих
тотальным колитом (панколитом) – как 0,8–23-кратный
(Ekbom and Löfberg, 2004). При оценке результатов
таких исследований всегда нужно помнить о том, что
в популяционных исследованиях, основанных на регистрах населения, приводятся более низкие значения
риска развития рака, чем в клинических (серийных
или когортных) исследованиях, поскольку последние
всегда подразумевают участие специально отобранных
групп пациентов.
Maratka et al., 1985
Lennard-Jones et al., 1990
Lashner et al., 1989b
Продолжительность заболевания с момента первичной
постановки диагноза (лет)
Рис. 1.
Совокупный риск развития колоректального рака у пациентов, страдающих язвенным колитом (401 пациент, Lennard-Jones et al., 1990;
99 пациентов, Lashner et al., 1989b; группа из 959 пациентов:
поражение прямой кишки – 45%, левосторонний колит – 23%,
панколит – 32%, Maratka et al., 1985).
Датского исследования следует интерпретировать следующим образом: по всей видимости, эта достаточно
агрессивная терапевтическая процедура (колэктомия)
может существенно снижать риск развития рака.
На практике же следует применять следующее правило:
при тотальном колите через 10 лет после начала заболевания риск развития рака возрастает на 0,5–1,0% в год
(Ransohoff, 1988). Дополнительным фактором риска
является, по-видимому, и раннее начало заболевания –
до 15-летнего возраста (Ekbom et al., 1990;
Eaden et al., 2001).
Вероятность развития колоректального рака тесно
связана с рядом факторов риска. Наличие случаев
заболевания колоректальным раком в семье пациентов,
страдающих язвенным колитом, повышает риск его
5
Относительный риск (ОР)
наличие рефлюкс-илеита (backwash ileitis) (Heuschen
et al., 2001). Наличие активного воспалительного
процесса, подтвержденного гистологически, также
может быть дополнительным независимым фактором
риска (Rutter et al., 2004), в то время как клиническая
активность заболевания, определяемая как частота
обострений, по всей видимости, не коррелирует
с повышенным риском развития колоректального рака
(Pinczowski et al., 1994).
ОР = 1
Проктит
Левосторон- Панколит
ний колит
Рис. 2.
Относительный риск развития колоректального рака у пациентов,
страдающих язвенным колитом, по сравнению с общей популяцией
(средняя продолжительность заболевания – 11,6 лет,
Ekbom et al., 1990).
развития, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с пациентами без подобного семейного анамнеза (Askling
et al., 2001; Nuako et al., 1998). Кроме того, факторами
риска являются распространенные (по протяженности
поражения) формы колита, наличие активного
воспалительного процесса, внекишечные осложнения,
такие как первичный склерозирующий холангит
и дефицит фолиевой кислоты. Несмотря на то, что
поражение только прямой кишки (проктит) не связано
с достоверным повышением риска по сравнению
с общей популяцией, риск развития рака достоверно
повышается при левостороннем колите и панколите
(рис. 2; Ekbom et al., 1990).
Большинство опубликованных результатов исследований указывают на первичный склерозирующий
холангит (ПСХ), связанный с язвенным колитом, как
на дополнительный фактор риска (Brentnall et al., 1996;
D’Haens et al., 1993; Kornfeld et al., 1997; Lindberg et al.,
2001; Rutter et al., 2004). Всего лишь в двух исследованиях из клиники Мейо не было найдено повышения
риска при сопутствующем ПСХ (Loftus et al., 1996; Nuako
et al., 1998). Кроме того, обсуждается вопрос
о связи повышенного риска развития рака с дефицитом
фолиевой кислоты, который может наблюдаться при
терапии сульфасалазином (Lashner et al., 1989a; 1997).
Наиболее важные факторы, связанные с повышением
риска развития колоректального рака, обобщены
в табл. 1. Факторы, снижающие риск развития колоректального рака, представлены в табл. 2.
В одном из исследований было установлено, что дополнительным независимым фактором риска является
6
7
Достоверно установленные факторы риска
(подтвержденные результатами неоднократных
клинических исследований
• Продолжительность заболевания свыше 10 лет
• Панколит (в большей степени) и левосторонний колит
(наличие только проктита не связано с достоверным
повышением риска)
• Первичный склерозирующий холангит
• Начало заболевания в возрасте до 15 лет
• Случаи колоректального рака в семье
Предположительные факторы риска
(подтвержденные результатами только одного
клинического исследования)
• Рефлюкс-илеит (backwash ileitis)
• Наличие выраженного активного воспалительного
процесса
Табл. 1.
Факторы риска развития колоректального рака у пациентов,
страдающих язвенным колитом
Профилактическая проктоколэктомия
Регулярное посещение врача (> 2 раз в год)
Химиопрофилактика
Динамическое наблюдение с проведением колоноскопии
Табл. 2.
Защитные факторы, предупреждающие развитие колоректального
рака (проктоколэктомия) или снижающие риск его развития
у пациентов с язвенным колитом (по данным Eaden et al., 2000;
Karlen et al., 1998)
8
Профилактика рака с помощью
нестероидных противовоспалительных
препаратов (НПВП)
В нескольких исследованиях сообщалось о снижении
риска развития колоректального рака на 30–50%
на фоне приема НПВП (Rosenberg et al., 1998; Asano and
McLeod, 2004). Последние проспективные исследования смогли продемонстрировать профилактический
эффект регулярного приема аспирина у пациентов
с повышенным риском развития колоректального рака
(Chan et al., 2004; Sandler et al., 2003; Baron et al., 2003;
Benamouzig et al., 2003).
Вероятно, помимо других факторов, это защитное
действие обусловлено также снижением биосинтеза
простагландинов. Циклооксигеназа (ЦОГ), существующая в двух изоформах, является ключевым
ферментом в синтезе простагландинов и эйкозаноидов
из арахидоновой кислоты. Изоформа ЦОГ-1 – основная
форма фермента – участвует в клеточном гомеостазе
и встречается на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, тогда как изоформа ЦОГ-2 обычно представлена (в небольших количествах) в синовиальных
оболочках, центральной нервной системе, почках
и яичниках, но практически не встречается в желудочно-кишечном тракте. Активность ЦОГ-2 проявляется
только после индукции различными цитокинами
или факторами роста. В клинических исследованиях,
а также в экспериментах на животных с индуцированным колоректальным раком было показано повышение
активности ЦОГ-2 и уровня простагландина E2
в опухолевой ткани (Eberhart et al., 1994; Oka et al., 1994;
Pugh and Thomas, 1994; Shattuck-Brandt et al., 2000).
Защитный механизм, заключающийся в ингибировании
ЦОГ-2 с помощью НПВП и направленный на подавление
развития колоректального рака, был продемонстрирован в нескольких экспериментах на животных (Chiu
et al., 1997; Pereira et al., 1994; Reddy et al., 2000;
Samaha et al., 1997).
9
Кроме ингибирования синтеза простагландинов,
дополнительными защитными механизмами,
препятствующими развитию колоректального рака,
является прямой ЦОГ-2-независимый проапоптотический и антипролиферативный эффект НПВП, который
обусловлен ингибированием фактора транскрипции
NF-κB, а также ингибированием рецепторов, связанных
с пролиферацией пероксисом (PPARs) (He et al., 1999;
Langman and Boyle, 1998; Allgayer, 2003) (рис. 3).
Арахидоновая
кислота
ЦОГ-2
НПВП
Простагландины
?
PPARs
Пролиферация
клеток
Активация
канцерогенов
(ЦОГ)
Апоптоз
Механизмы
иммунологического
контроля
(презентация
антигенов MHC I, II)
“Клеточный
кругооборот”
?
Колоректальный рак
Рис. 3.
Действие НПВП на процессы канцерогенеза в кишечнике. НПВП влияют на
“клеточный кругооборот” и, следовательно, на канцерогенез путем прямого
и опосредованного ингибирования скорости клеточной пролиферации и активации
канцерогенов, которые могут ингибировать гены, активирующие апоптоз. Кроме
того, подавляя активацию фактора траскрипции NF-κB, НПВП непосредственно
ускоряют апоптоз. Возможно, НПВП способствуют элиминации опухолевых клеток
путем регулирования презентации антигенов MHC I, II и опосредованно тормозят
активацию канцерогенов путем ингибирования PPARs (MHC – главный комплекс
гистосовместимости, PPARs – рецепторы, связанные с пролиферацией пероксисом)
(модификация рис. из статьи Shiff and Rigas, 1997).
10
5-аминосалициловая кислота
(5-АСК, месалазин, Салофальк®)
в химиопрофилактике
колоректального рака
В последнее время были опубликованы результаты
исследований in vitro и in vivo, касающиеся действия
5-аминосалицилатов (Allgayer, 2003; Ryan et al., 2003).
Препараты, содержащие 5-АСК, в отличие от традиционных НПВП отличаются значительно меньшим
количеством побочных эффектов и отсутствием
гастроинтестинальной токсичности (Dignass and Layer,
1995). В экспериментах, проведенных на животных,
было показано, что прием балсалазида – пролекарства, высвобождающего 5-аминосалициловую
кислоту в толстой кишке, – предупреждает развитие
колоректального рака (MacGregor et al., 2000).
Bus et al. (1999) смогли продемонстрировать
на биопсийном материале, что у пациентов, страдающих колоректальным раком, наблюдается достоверное
повышение скорости апоптоза через 14 дней лечения
клизмами месалазина. Кроме того, прием месалазина
в гранулах с покрытием из эудрагита L в дозе 1 г в сутки
через 1 и 3 дня после начала лечения приводил
к ингибированию скорости пролиферации эпителия
прямой кишки с одновременным повышением скорости
апоптоза в области крипт (Reinacher-Schick et al., 2000).
Повышенная скорость апоптоза является, по всей
видимости, результатом индуцирования активности
каспазы-3 месалазином (Reinacher-Schick et al., 2003).
11
Научные данные о возможностях
химиопрофилактики
колоректального рака
у пациентов с язвенным колитом
12
В ретроспективном исследовании 3112 пациентов
с язвенным колитом было показано, что терапия сульфасалазином в течение, по крайней мере, 3-х месяцев,
обладала достоверным профилактическим действием
в отношении развития колоректального рака
(Pinczowski et al., 1994; см. табл. 4). Bansal и Sonnenberg
(1996) при проведении большого ретроспективного
анализа данных пациентов, выписанных из военных
госпиталей США в период между 1981–1993 г.г.,
установили наличие профилактического эффекта одновременного приема НПВП у пациентов, страдающих
воспалительными заболеваниями кишечника. В другом
исследовании было установлено, что у пациентов,
не принимавших сульфасалазин из-за аллергии, вероятность развития колоректального рака была определенно более высокой (ОШ = 11,7, 95% ДИ: 1,7–83,1;
см. табл. 3 для пояснения используемых сокращений)
(Lashner et al., 1989a). На основании данных изучения
относительно небольшой группы пациентов в Лейсестершире Moody et al. (1996) показали, что у пациентов,
регулярно принимавших препараты сульфасалазина
или 5-АСК, наблюдалось меньшая частота развития
рака толстой кишки. Сильный профилактический
эффект, обусловленный приемом препаратов 5-АСК
на протяжении 5–10 лет, был продемонстрирован
в ретроспективном исследовании “случай-контроль”
(Eaden et al., 2000; табл. 4). Максимальный профилактический эффект со снижением риска развития рака
на 81% (по сравнению с пациентами, не принимавшими
5-АСК) наблюдался при приеме не менее 1,2 г 5-АСК
в сутки (ОШ = 0,19, 95% ДИ: 0,06–0,61). При меньших
дозах (< 1,2 г 5-АСК в сутки), а также при приеме 2 г
сульфасалазина в сутки (ОШ = 0,85, 95% ДИ: 0,32–2,26)
эффект был существенно меньше.
Относительный риск (ОР)
• Относительный риск представляет собой отношение частоты
развития какого-либо заболевания (например, колоректального
рака) в группе пациентов, получавших какой-либо препарат,
к частоте развития этого заболевания в группе пациентов,
не получавших этот препарат. Относительный риск (ОР),
разность рисков (РР) и частота развития заболевания являются
мерами риска в когортных исследованиях.
• Если ОР = 1, это означает, что группа пациентов, получавших
какой-либо препарат (например, 5-АСК), и группа пациентов,
не получавших этот препарат, имеют одинаковый риск (например, развития колоректального рака).
• Если ОР < 1, это означает соответственно более низкий риск
(например, развития колоректального рака) в группе, получавшей лечение эти препаратом.
• Если ОР > 1, это означает соответственно повышенный риск
в группе, получавшей лечение.
Отношение шансов (ОШ)
• Отношение шансов представляет собой отношение вероятностей
шансов) наступления какого-либо события (например, развития
заболевания) в двух группах. Отношение шансов обычно рассчитывается в исследованиях, проводимых по принципу “случайконтроль”, где оно является мерой связи между действием
препарата и заболеванием. Отношение шансов соответствует
относительному риску в когортных исследованиях.
Доверительный интервал (ДИ)
• Интервал, в пределах которого с заданной вероятностью
(обычно 95%) находится исследуемый параметр (например,
частота развития колоректального рака).
Табл. 3.
Терминология, используемая в медицинской биометрии
Интересно, что при оценке других факторов было
установлено профилактическое действие регулярных
визитов к врачу (> 2 посещений в год) (ОШ = 0,16,
95% ДИ: 0,04–0,60).
Rutter et al. (2004) смогли показать профилактический
эффект длительной терапии месалазином. Для сульфасалазина же были получены противоположные результаты. Авторы высказали предположение, что более
высокий риск развития колоректального рака среди
пациентов, принимающих сульфасалазин, может быть
13
обусловлен дефицитом фолатов (солей фолиевой
кислоты), обусловленным приемом сульфасалазина.
Дефицит фолиевой кислоты считается фактором риска
развития колоректального рака, как это обсуждалось выше, и, следовательно, может перекрывать
профилактический противовоспалительный эффект
сульфасалазина. Результаты недавно опубликованного
исследования (Lindberg et al., 2001) также не выявили
достоверного химиопрофилактического эффекта
терапии сульфасалазином. Однако в этом исследовании изучалась группа пациентов высокого риска,
страдающих (помимо язвенного колита) первичным
склерозирующим холангитом.
Недавно проведенные исследования доказали
химиопрофилактическое действие (в отношении
развития колоректального рака) длительной терапии
урсодеоксихолевой кислотой (УДХК, Урсофальк®)
у пациентов с язвенным колитом и ПСХ (Tung et al., 2001;
Pardi et al., 2003). Для подтверждения данных
о клинической значимости комбинированной терапии
препаратами УДХК и 5-АСК необходимо проведение
дополнительных исследований.
Исследование
Действующее
вещество
Число
пациентов
Дизайн
исследования
Результат
(ОР, ОШ)
Pinczowski
et al., 1994
Сульфасалазин
3112
Исследование
“случай-контроль”
ОР = 0,38
(95% ДИ:
0,2–0,69)
Bansal and
Sonnenberg,
1996
НПВП
(нет более
конкретных
данных)
11446
(БК + ЯК!)
Исследование
“случай-контроль”
ОШ = 0,84
(95% ДИ:
0,65–1,09)
Moody et al.,
1996
Сульфасалазин
или месалазин
168
Когортное
исследование
Нет данных
Eaden et al.,
2000
Месалазин
102
Исследование
“случай-контроль”
ОР = 0,19
(95% ДИ:
0,06–0,61)
Lindberg
et al., 2001
Сульфасалазин
143
Когортное
исследование
Bernstein
et al., 2003
Месалазин
25
Исследование
“случай-контроль”
Rutter et al.,
2004
Месалазин,
сульфасалазин
68
Исследование
“случай-контроль”
Результат, %
Частота развития
колоректального
рака:
• 3% (5/152)
при приеме сульфасалазина/5-АСК;
• 31% (5/16) без
приема сульфасалазина/5-АСК
Терапия сульфасалазином > 6 мес
не обладала
достоверным
профилактическим
действием
при сравнении
с краткосрочной
терапией
(44%/34%)
ОШ = 0,48
(95% ДИ:
0,07–3,25)
Месалазин
> 10 лет:
ОШ = 0,65
(95% ДИ:
0,26–1,62)
Сульфасалазин
> 10 лет:
ОШ = 1,58
(95% ДИ:
0,71–3,51)
Табл. 4.
Клинические исследования, демонстрирующие профилактический эффект
сульфасалазина, НПВП и месалазина (5-АСК) в отношении развития колоректального рака у пациентов, страдающих язвенным колитом (ОР – относительный риск,
ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал, БК – болезнь Крона,
ЯК – язвенный колит)
14
15
Заключение
Литература
Пациенты, страдающие левосторонним колитом или
панколитом на протяжении 8–10 лет, имеют достоверно
более высокий риск развития колоректального рака,
чем население в целом. Этот риск возрастает на 0,5–1%
в год через 10 лет после начала заболевания у пациентов с тотальным колитом и примерно через 15 лет после
начала заболевания у пациентов с левосторонним
колитом. Эпидемиологические и экспериментальные
данные, полученные in vitro и in vivo, а также результаты
проспективных плацебо-контролируемых клинических
исследований показали, что регулярный профилактический прием аспирина и НПВП, по-видимому, может
оказывать профилактическое действие в отношении
развития колоректального рака. Результаты же практически всех клинических исследований пациентов
с язвенным колитом, регулярно принимавших препараты 5-АСК в дозах не менее 1,2 г в сутки, свидетельствуют о достоверном снижении риска развития
колоректального рака. Все это позволяет нам сделать
вывод о том, что непрерывная поддерживающая
терапия препаратами 5-АСК (месалазин, Салофальк®)
является важным средством предотвращения развития
колоректального рака у пациентов, страдающих
язвенным колитом.
Allgayer, H.:
Review article: mechanisms of action of mesalazine in preventing
colorectal carcinoma in inflammatory bowel disease.
Aliment. Pharmacol. Ther. 18: 10-14, 2003
Asano, T.K., McLeod, R.S.:
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and aspirin for the prevention of
colorectal adenomas and cancer: a systematic review.
Dis. Colon Rectum 47: 665-673, 2004
Askling, J., Dickman, P.W., Karlen, P., Broström, O., Lapidus, A.,
Löfberg, R., Ekbom, A.:
Colorectal cancer rates among first-degree relatives of patients
with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study.
Lancet 357: 262-266, 2001
Bansal, P., Sonnenberg, A.:
Risk factors of colorectal cancer in inflammatory bowel disease.
Am. J. Gastroenterol. 91: 44-48, 1996
Baron, J.A., Cole, B.F., Sandler, R.S., Haile, R.W., Ahnen, D., Bresalier, R.,
McKeown-Eyssen, G., Summer, R.W., Rothstein, R., Burke, C.A.,
Snover, D.C., Church, T.R., Allen, J.I., Beach, M., Beck, G.J., Bond, J.H.,
Byers, T., Greenberg, E.R., Mandel, J.S., Marcon, N., Mott, L.A.,
Pearson, L., Saibil, F., van Stolk, R.U.:
A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas.
N. Engl. J. Med. 348: 891-899, 2003
Benamouzig, R., Deyra, J., Martin, A., Girard, B., Jullian, E., Piednoir, B.,
Couturier, D., Coste, T., Little, J., Chaussade, S.:
Daily soluble aspirin and prevention of colorectal adenoma recurrence:
one-year results of the APACC trial.
Gastroenterology 125: 328-336, 2003
Bernstein, C.N., Blanchard, J.F., Metge, C., Yogendran, M.:
Does the use of 5-aminosalicylates in inflammatory bowel disease prevent
the development of colorectal cancer?
Am. J. Gastroenterol. 98: 2784-2788, 2003
Brentnall, T.A., Haggitt, R.C., Rabinovitch, P.S., Kimmey, M.B.,
Bronner, M.P., Levine, D.S., Kowdley, K.V., Stevens, A.C., Crispin, D.A.,
Emond, M., Rubin, C.E.:
Risk and natural history of colonic neoplasia in patients with primary
sclerosing cholangitis and ulcerative colitis.
Gastroenterology 110: 331-338, 1996
Broström, O., Löfberg, R., Nordenvall, B., Öst, Å., Hellers, G.:
The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. An epidemiologic study.
Scand. J. Gastroenterol. 22: 1193-1199, 1987
16
17
Bus, P.J., Nagtegaal, I.D., Verspaget, H.W., Lamers, C.B.H.W., Geldof, H.,
van Krieken, J.M., Griffioen, G.:
Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new
chemopreventive era?
Aliment. Pharmacol. Ther. 13: 1397-1402, 1999
18
He, T.-C., Chan, T.-A., Vogelstein, B., Kinzler, K.W.:
PPARdelta is an APC-regulated target of nonsteroidal
anti-inflammatory drugs.
Cell 99: 335-345, 1999
Chan, A.T., Giovannucci, E.L., Schernhammer, E.S., Colditz, G.A.,
Hunter, D.J., Willett, W.C., Fuchs, C.S.:
A prospective study of aspirin use and the risk for colorectal adenoma.
Ann. Intern. Med. 140: 157-166, 2004
Heuschen, U.A., Hinz, U., Allemeyer, E.H., Stern, J., Lucas, M.,
Autschbach, F., Herfarth, C., Heuschen, G.:
Backwash ileitis is strongly associated with colorectal carcinoma in
ulcerative colitis.
Gastroenterology 120: 841-847, 2001
Chiu, C.-H., McEntee, M.F., Whelan, J.:
Sulindac causes rapid regression of preexisting tumors in Min/+ mice
independent of prostaglandin biosynthesis.
Cancer Res. 57: 4267-4273, 1997
Karlén, P., Kornfeld, D., Broström, O., Löfberg, R., Persson, P.G., Ekbom, A.:
Is colonoscopic surveillance reducing colorectal cancer mortality in
ulcerative colitis? A population based case control study.
Gut 42: 711-714, 1998
Devroede, G.J., Taylor, W.F., Sauer, W.G., Jackman, R.J., Stickler, G.B.:
Cancer risk and life expectancy of children with ulcerative colitis.
N. Engl. J. Med. 285: 17-21, 1971
Kewenter, J., Ahlman, H., Hultén, L.:
Cancer risk in extensive ulcerative colitis.
Ann. Surg. 188: 824-828, 1978
D’Haens, G.R., Lashner, B.A., Hanauer, S.B.:
Pericholangitis and sclerosing cholangitis are risk factors for dysplasia and
cancer in ulcerative colitis.
Am. J. Gastroenterol. 88: 1174-1178, 1993
Kornfeld, D., Ekbom, A., Ihre, T.:
Is there an excess risk for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis
and concomitant primary sclerosing cholangitis? A population based study.
Gut 41: 522-525, 1997
Dignass, A., Layer, P.:
5-Aminosalicylic acid and derivatives.
In: Stange, E.-F. (ed.): Chronic Inflammatory Bowel Disease.
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht/Boston/London, 115-124, 1995
Langholz, E., Munkholm, P., Davidsen, M., Binder, V.:
Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis.
Gastroenterology 103: 1444-1451, 1992
Eaden, J., Abrams, K., Ekbom, A., Jackson, E., Mayberry, J.F.:
Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control study.
Aliment. Pharmacol. Ther. 14: 145-153, 2000
Langholz, E., Munkholm, P., Davidsen, M., Binder, V.:
Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity
over years.
Gastroenterology 107: 3-11, 1994
Eaden, J.A., Abrams, K.R., Mayberry, J.F.:
The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis.
Gut 48: 526-535, 2001
Langman, M., Boyle, P.:
Chemoprevention of colorectal cancer (Review).
Gut 43: 578-585, 1998
Eberhart, C.E., Coffey, R.J., Radhika, A., Giardiello, F.M., Ferrenbach, S.,
DuBois, R.N.:
Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal
adenomas and adenocarcinomas.
Gastroenterology 107: 1183-1188, 1994
Lashner, B.A., Heidenreich, P.A., Su, G.L., Kane, S.V., Hanauer, S.B.:
Effect of folate supplementation on the incidence of dysplasia and cancer
in chronic ulcerative colitis. A case-control study.
Gastroenterology 97: 255-259, 1989a
Ekbom, A., Helmick, C., Zack, M., Adami, H.O.:
Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study.
N. Engl. J. Med. 323: 1228-1233, 1990
Lashner, B.A., Silverstein, M.D., Hanauer, S.B.:
Hazard rates for dysplasia and cancer in ulcerative colitis.
Results from a surveillance program.
Dig. Dis. Sci. 34: 1536-1541, 1989b
Ekbom, A., Löfberg, R.
Cancer in inflammatory bowel disease – clinical considerations.
In: Sartor, R.B., Sandborn, W.J. (eds.): Kirsner’s Inflammatory Bowel
Diseases; 6th edition. W.B. Saunders Company, Philadelphia,
641-646, 2004
Lashner, B.A., Provencher, K.S., Seidner, D.L., Knesebeck, A.,
Brzezinski, A.:
The effect of folic acid supplementation on the risk for cancer or dysplasia
in ulcerative colitis.
Gastroenterology 112: 29-32, 1997
19
Lennard-Jones, J.E., Misiewicz, J.J., Parrish, J.A., Ritchie, J.K.,
Swarbrick, E.T., Williams, C.B.:
Prospective study of outpatients with extensive colitis.
Lancet I: 1065-1067, 1974
Lennard-Jones, J.E., Melville, D.M., Morson, B.C., Ritchie, J.K.,
Williams, C.B.:
Precancer and cancer in extensive ulcerative colitis: findings
among 401 patients over 22 years.
Gut 31: 800-806, 1990
Lindberg, B.U., Broomé, U., Persson, B.:
Proximal colorectal dysplasia or cancer in ulcerative colitis. The impact
of primary sclerosing cholangitis and sulfasalazine: results from a 20-year
surveillance study.
Dis. Colon Rectum 44: 77-85, 2001
Loftus, Jr., E.V., Sandborn, W.J., Tremaine, J.W., Mahoney, D.W.,
Zinsmeister, A.R., Offord, K.P., Melton III, L.J.:
Risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 110: 432-440, 1996
MacGregor, D.J., Kim, Y.-S., Sleisenger, M.H., Johnson, L.K.:
Chemoprevention of colon cancer carcinogenesis by balsalazide:
inhibition of azoxymethane-induced aberrant crypt formation in the rat
colon and intestinal tumor formation in the B6-Min/+ mouse.
Int. J. Oncol. 17: 173-179, 2000
Maratka, Z., Nedbal, J., Kociánová, J., Havelka, J., Kudrmann, J., Hendl, J.:
Incidence of colorectal cancer in proctocolitis: a retrospective study of 959
cases over 40 years.
Gut 26: 43-49, 1985
Moody, G.A., Jayanthi, V., Probert, C.S.J., Mac Kay, H., Mayberry, J.F.:
Long-term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer
in ulcerative colitis: a retrospective study of colorectal cancer risk
and compliance with treatment in Leicestershire.
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 8: 1179-1183, 1996
Nuako, K.W., Ahlquist, D.A., Sandborn, W.J., Mahoney, D.W., Siems, D.M.,
Zinsmeister, A.R.:
Primary sclerosing cholangitis and colorectal carcinoma in patients
with chronic ulcerative colitis. A case-control study.
Cancer 82: 822-826, 1998
Nuako, K.W., Ahlquist, D.A., Mahoney, D.W., Schaid, D.J., Siems, D.M.,
Lindor, N.M.:
Familial predisposition for colorectal cancer in chronic ulcerative colitis:
a case-control study.
Gastroenterology 115: 1079-1083, 1998
20
Oka, M., Inaba, A., Uchiyama, T., Hazama, S., Shimoda, K., Suzuki, M.,
Suzuki, T.:
Prostaglandin E2 levels and lymphocyte subsets in portal venous drainage
of colorectal cancers.
Am. J. Surg. 167: 264-267, 1994
Pardi, D.S., Loftus, E.V., Jr., Kremers, W.K., Keach, J., Lindor, K.D.:
Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with
ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 124: 889-893, 2003
Pereira, M.A., Barnes, L.H., Rassman, V.L., Kelloff, G.V., Steele, V.E.:
Use of azoxymethane-induced foci of aberrant crypts in rat colon to
identify potential cancer chemopreventive agents.
Carcinogenesis 15: 1049-1054, 1994
Pinczowski, D., Ekbom, A., Baron, J., Yuen, J., Adami, H.-O.:
Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis:
a case-control study.
Gastroenterology 107: 117-120, 1994
Pugh, S., Thomas, G.A.O.:
Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic
mucosal prostaglandin E2
Gut 35: 675-678, 1994
Ransohoff, D.F.:
Colon cancer in ulcerative colitis (Editorial).
Gastroenterology 94: 1089-1091, 1988
Reddy, B.S., Hirose, Y., Lubet, R., Steele, V., Kelloff, G., Paulson, S.,
Seibert, K., Rao, C.V.:
Chemoprevention of colon cancer by specific cyclooxygenase-2 inhibitor,
celecoxib, administered during different stages of carcinogenesis.
Cancer Res. 60: 293-297, 2000
Reinacher-Schick, A., Seidensticker, F., Petrasch, S., Reiser, M.,
Philippou, S., Theegarten, D., Freitag, G., Schmiegel, W.:
Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa
of patients with sporadic polyps of the large bowel.
Endoscopy 32: 245-254, 2000
Reinacher-Schick, A., Schoeneck, A., Graeven, U., Schwarte-Waldhoff, I.,
Schmiegel, W.:
Mesalazine causes a mitotic arrest and induces caspase-dependent
apoptosis in colon carcinoma cells.
Carcinogenesis 24: 443-451, 2003
Rosenberg, L., Louik, C., Shapiro, S.:
Nonsteroidal antiinflammatory drug use and reduced risk of large bowel
carcinoma.
Cancer 82: 2326-2333, 1998
21
Rutter, M., Saunders, B., Wilkinson, K., Rumbles, S., Schofield, G.,
Kamm, M., Williams, C., Price, A., Talbot, I., Forbes, A.:
Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia
in ulcerative colitis.
Gastroenterology 126: 451-459, 2004
Ryan, B.M., Russel, M.G., Langholz, E., Stockbrugger, R.W.:
Aminosalicylates and colorectal cancer in IBD: a not-so bitter pill to
swallow.
Am. J. Gastroenterol. 98: 1682-1687, 2003
Samaha, H.S., Kelloff, G.J., Steele, V., Rao, C.V., Reddy, B.S.:
Modulation of apoptosis by sulindac, curcumin, phenylethyl-3-methyl-caffeate, and 6-phenylhexyl isothiocyanate: apoptotic index as a biomarker in
colon cancer chemoprevention and promotion.
Cancer Res. 57: 1301-1305, 1997
Sandler, R.S., Halabi, S., Baron, J.A., Budinger, S., Paskett, E., Keresztes, R.,
Petrelli, N., Pipas, J.M., Karp, D.D., Loprinzi, C.L., Steinbach, G.,
Schilsky, R.:
A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients
with previous colorectal cancer.
N. Engl. J. Med. 348: 883-890, 2003
Shattuck-Brandt, R.L., Varilek, G.W., Radhika, A., Yang, F.,
Washington, M.K., DuBois, R.N.:
Cyclooxygenase 2 expression is increased in the stroma of colon
carcinomas from IL-10 –/– mice.
Gastroenterology 118: 337-345, 2000
Shiff, S.J., Rigas, B.:
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colorectal cancer:
evolving concepts of their chemopreventive actions.
Gastroenterology 113: 1992-1998, 1997
Tung, B.Y., Emond, M.J., Haggitt, R.C., Bronner, M.P., Kimmey, M.B.,
Kowdley, K.V., Brentnall, T.A.:
Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia
in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis.
Ann. Intern. Med. 134: 89-95, 2001
Салофальк (Salofalk®).
Базисная информация
Состав и форма выпуска
• 1 таблетка Салофалька 250 и 500 мг с кишечнорастворимым покрытием содержит 250 или 500 мг месалазина; в коробке – 50 или 100
таблеток.
• Гастрорезистентные гранулы Салофалька 500 и 1000 мг с пролонгированным высвобождением содержат 500 или 1000 мг месалазина
в пакетиках; в коробке – 50 пакетиков.
• 1 суппозиторий ректальный (свеча) Салофалька 250 и 500 мг
содержит 250 или 500 мг месалазина; в коробке – 10 или 30
суппозиториев.
• 1 микроклизма Салофалька 2 г/30 мл и 4 г/60 мл для одноразового
применения содержит 2 или 4 г месалазина в 30 или 60 мл суспензии
соответственно; в коробке – 7 шт.
• 1 доза пены Салофалька для ректального введения содержит 1 г
месалазина. Каждый баллончик содержит 80 г пены, что рассчитано
на 14 впрыскиваний и эквивалентно 7 дозам.
Фармакологическое действие
Противовоспалительное. Ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты (ПГ), активность нейтрофильной липооксигеназы,
тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов,
секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами; связывает и разрушает
свободные радикалы кислорода.
Фармакокинетика
В зависимости от лекарственной формы и пути введения высвобождение месалазина происходит в прямой и ободочной кишке
(суппозитории, клизмы, пена) или в терминальном отделе тонкой
кишки и в толстой кишке (таблетки, гранулы). Таблетки и гранулы
начинают растворяться в тонкой кишке (при pH > 6). На скорость растворения не влияют изменения pH среды, вызванные приемом пищи
или других препаратов. Во время пассажа по кишечнику месалазин
высвобождается из таблеток и гранул постепенно и равномерно,
начиная с терминального отдела подвздошной кишки.
Показания
Язвенный колит, болезнь Крона.
Противопоказания
Гиперчувствительность, болезни крови, печеночная недостаточность,
детский возраст (до 2 лет).
22
23
Побочные действия
Редко – боли в области живота, диарея, метеоризм, головные боли
и головокружение, аллергические реакции, в единичных случаях –
интерстициальный нефрит, синдром системной красной волчанки,
метгемоглобинемия, тромбоцитопения.
Способ применения и дозы
Выбор лекарственной формы зависит, прежде всего, от локализации
поражения кишечника и его распространенности. При распространенных формах язвенного колита (тотальных и субтотальных),
а также при болезни Крона с поражением тонкой кишки применяют
таблетки и гранулы. При дистальных формах (проктит, проктосигмоидит) предпочтительно ректальное применение препарата в виде
суппозиториев, клизм или пены. При левостороннем поражении
толстой кишки возможна как терапия с применением только суппозиториев, клизм или пены, так и их комбинация с таблетками или
гранулами.
Таблетки и гранулы принимают до еды, запивая большим количеством воды. Для лечения легких и среднетяжелых форм язвенного
колита и болезни Крона препарат назначают в дозе 1,5 г/сут в 3 приема,
в случае тяжелого течения суточная доза может быть увеличена
до 3–4 г (на срок не более 8–12 нед).
Для профилактики рецидивов препарат назначают внутрь в дозе
1,5 г/сут (применяя его при необходимости в течение нескольких
лет), или же комбинируют таблетки или гранулы (1 г/сут) со свечами
(500 мг на ночь).
Ректально при проктите, проктосигмоидите и левостороннем
язвенном колите для лечения обострений применяют свечи в дозе
1,5 г/сут (кратность применения – 3 раза в сутки), клизмы (4 г/60 мл
или 2 г/30 мл в зависимости от распространенности поражения)
и пену (последние две лекарственные формы назначают, как
правило, 1 раз в сутки перед сном; предварительно необходимо
очистить/опорожнить кишечник).
Для профилактики рецидивов язвенного колита, ограниченного
поражением прямой кишки, обычно эффективно уже применение
свечей по 250 мг 3 раза в сутки.
Меры предосторожности
Препарат рекомендуется применять только под контролем врача.
24