Рациональный выбор антимикробных препаратов для терапии

Исследование
Шишло И.Ф., Долгина Ю.Н.
РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, г. Минск
Рациональный выбор
антимикробных препаратов для
терапии послеоперационного
перитонита, вызванного
энтерококками
„ ВВЕДЕНИЕ
По современной концепции патогенеза энтерококковых инфекций, кишечник стационарных больных колонизируется госпитальными
штаммами бактерий, которые обладают факторами вирулентности. При
обширных операциях, частых инвазивных процедурах, интенсивном
использовании антибиотиков происходит снижение противоинфекционной резистентности и элиминация из кишечника чувствительной к
антибиотикам микрофлоры. В результате энтерококки получают дополнительные селективные преимущества, и у части больных происходит
развитие выраженных инфекционных процессов [4].
Несмотря на имеющиеся доказательства роли энтерококков при
интраабдоминальных инфекциях (ИАИ), целесообразность терапии, направленной на эрадикацию этих микроорганизмов, убедительно не подтверждена [2, 10, 14]. Вероятно, это связано с особенностью энтерококков,
заключающейся в частом выделении бактерий в ассоциации с другими
внутрибрюшными возбудителями, что затрудняет оценку их клинической
значимости. К тому же энтерококки обладают природной резистентностью ко многим антимикробным препаратам. Бета-лактамные антибиотики, а также гликопептиды проявляют лишь бактериостатическое действие, но не обладают бактерицидным, причем активность карбапенемов
в отношении E. faecalis равна активности пенициллина, а в отношении
E. faecium – значительно ниже [4]. Следовательно, терапия энтерококкового перитонита сопряжена с риском неэффективности лечения, связанного
с устойчивостью бактерий к широкому кругу антибиотиков.
„ ЦЕЛЬ
Изучить чувствительность к антибиотикам штаммов энтерококков,
выделенных из внутрибрюшных очагов, для выработки рационального
режима антимикробной терапии послеоперационного перитонита (ПП)
с включением антибиотиков, активных в отношении энтерококков.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
87
Ключевые слова:
послеоперационный
перитонит,
онкологические
больные,
чувствительность
энтерококков к
антибиотикам,
антиэнтерококковая
терапия.
Рациональный выбор антимикробных препаратов
для терапии послеоперационного перитонита, вызванного энтерококками
„ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
У 69 онкологических больных ПП, пролеченных в период 2000–
2008 гг. в Центре, из различных биологических субстратов, в основном
из перитонеального содержимого, выделено 82 штамма энтерококков.
Идентификацию и определение чувствительности энтерококков к
антибиотикам выполняли на бактериологическом анализаторе Vitek 32
(bioMeriux, Франция). Исследование чувствительности к антибиотикам
включало выявление синергизма действия бета-лактамных антибиотиков и гликопептидов с аминогликозидами (гентамицин 500 мкг/мл,
стрептомицин 2000 мкг/мл). Чувствительность энтерококков к антибиотикам проводилась с определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК).
Для характеристики энтерококков применялись категории: чувствительные, умеренно-резистентные и резистентные. Лекарственную
устойчивость оценивали терминами «нечувствительные» или «устойчивые» штаммы, включающие умеренно-резистентные и резистентные
микроорганизмы. По действию на микроорганизмы антибиотики характеризовали категориями: высокоактивные, умеренно активные и с низкой степенью активности.
„ РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование
чувствительности
к антибиотикам
включены только
штаммы энтерококков,
выделенные от
онкологических
больных ПП и
идентифицированные
как E. faecium и
E. faecalis. Для
корректного
представления
полученных
результатов
чувствительность
Enterococcus spp.
и редких видов не
анализирована.
Среди 82 выделенных штаммов энтерококков было 32 штамма (39,0%)
E. faecium, 21 штамм (25,6%) E. faecalis, 25 штаммов (30,5%) Enterococcus
spp. и 4 (4,9%) редких штамма: по одному E. casseliflavus, E. gallinarum,
E. durans и E. avium. Основным биологическим материалом явилось содержимое брюшной полости, взятое во время релапаротомии (табл. 1).
Штаммы E. faecium характеризовались высокой устойчивостью к
бета-лактамным антибиотикам. Об этом свидетельствовал высокий
процент резистентных бактерий к тестовым антибиотикам. Так, к пенициллину G проявляли устойчивость 93,7% штаммов микроорганизмов, к ампициллину – 92,3%. Также высокую устойчивость проявляли
бактерии к препаратам из группы фторхинолонов. Резистентность к
ципрофлоксацину составляла 93,7%, к левофлоксацину и моксифлоксацину – по 80,0%. Умеренным уровнем активности характеризовались тетрациклины: 60,0% чувствительных штаммов к тетрациклину. Высокой
активностью обладали линезолид и ванкомицин: соответственно 100%
и 93,8% чувствительных штаммов бактерий. Проявление синергизма
бета-лактамов или ванкомицина с аминогликозидом in vitro возможно
только в отношении 16,7–28,6% штаммов E. faecium (табл. 2).
Резистентность E. faecalis к пенициллину G составила 19,0%, ампициллину – 14,3%. У 53,3% штаммов энтерококков обнаружена резистент-
Таблица 1
Источники выделения штаммов энтерококков (n=82)
Количество штаммов
абс. число
%
79
96,3
2
2,4
1
1,2
Биологический материал
Содержимое брюшной полости
Кровь
Моча
88
Исследование
Таблица 2
Чувствительность к антибиотикам штаммов E. faecium (n=32)
Количество
тестированных
штаммов, абс.
Антибиотик
Пенициллин G
Ампициллин
Тетрациклин
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Моксифлоксацин
Ванкомицин
Линезолид
Стрептомицин
Гентамицин
32
13
30
13
20
20
32
22
29
28
Категория чувствительности бактерий, абс., (%)
УмеренноЧувствительные
Резистентные
резистентные
2 (6,3)
1 (7,7)
18 (60,0)
0
2 (10,0)
3 (15,0)
30 (93,8)
22 (100)
11 (16,7)*
8 (28,6)*
0
0
1 (3,3)
1 (7,7)
2 (10,0)
1 (5,0)
2 (6,2)
0
-
30 (93,7)
12 (92,3)
11 (36,7)
12 (93,7)
16 (80,0)
16 (80,0)
0
0
18 (83,3)
20 (71,4)
П р и м е ч а н и е : * – возможен синергизм бета-лактамов или гликопептидов и аминогликозида.
ность к моксифлоксацину, у 66,7% к левофлоксацину. Высокий уровень
резистентности бактерий был продемонстрирован к тетрациклину:
81,0% устойчивых штаммов. Активность E. faecalis к ванкомицину характеризовалась умеренным уровнем, составляя 71,4%. Высоким уровнем
активности обладал линезолид: 100% чувствительных штаммов бактерий. Возможный синергизм бета-лактамов (или ванкомицина) с аминогликозидом отмечен в отношении 30,0–42,9% тестированных штаммов
E. faecalis (табл. 3).
„ ОБСУЖДЕНИЕ
Настоящее исследование было продиктовано тем, что ранее была
показана целесообразность направленной терапии против энтерококков у онкологических больных ПП с энтерококками среди возбудителей
инфекции [5]. Выбор препаратов для эрадикации энтерококков при ноТаблица 3
Чувствительность к антибиотикам штаммов E. faecalis (n=21)
Антибиотик
Пенициллин G
Ампициллин
Тетрациклин
Левофлоксацин
Моксифлоксацин
Ванкомицин
Линезолид
Стрептомицин
Гентамицин
Количество
тестированных
штаммов, абс.
21
7
21
15
15
21
18
20
21
Категория чувствительности бактерий, абс., (%)
УмеренноЧувствительные
Резистентные
резистентные
17 (81,0)
6 (85,7)
4 (19,0)
5 (33,3)
5 (33,3)
15 (71,4)
18 (100)
6 (30,0)*
9 (42,9)*
0
0
0
0
2 (13,3)
3 (14,3)
0
-
П р и м е ч а н и е : * – возможен синергизм бета-лактамов или гликопептидов и аминогликозида.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
89
4 (19,0)
1 (14,3)
17 (81,0)
10 (66,7)
8 (53,3)
3 (14,3)
0
14 (70,0)
12 (57,1)
Рациональный выбор антимикробных препаратов
для терапии послеоперационного перитонита, вызванного энтерококками
Четких рекомендаций
по применению тех
или иных препаратов
для эмпирической и
целенаправленной
антиэтерококковой
терапии у пациентов
группы высокого
риска нет, что связано
с особенностями
энтерококков и их не
совсем ясной ролью
в инфекционном
процессе при
осложненных ИАИ.
зокомиальных ИАИ, к которым относятся онкологические больные ПП,
невелик. Спектр активных антибиотиков еще более снижается за счет
природной резистентности бактерий ко многим антимикробным препаратам. До настоящего времени эффективную антиэнтерококковую терапию осложненных ИАИ связывают с использованием пенициллинов
(ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, др.) или их комбинации с
ингибитором бета-лактамаз таких, как ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/сульбактам [2, 3, 8, 9, 13, 15, 20], а
также карбапенемов [17–19]. Другие бета-лактамы, включая цефалоспорины всех поколений, не обладают значимой активностью в отношении
энтерококков. Лишь некоторые авторы в качестве препарата выбора
применяли ванкомицин [1, 6]. Из фторхинолонов значимой антиэнтерококковой активностью обладают лишь новые представители этого
класса такие, как тровафлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин и
др. [4].
Антиэнтерококковая активность препаратов разного химического
класса отличается в зависимости от механизма действия антибиотика,
а также от уровня устойчивости возбудителя. Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, карбапенемы, ингибиторозащищенные пенициллины), тетрациклины, фторхинолоны, гликопептиды проявляют в
отношении энтерококков бактериостатическое действие. В условиях
in vitro при создании высоких концентраций аминогликозидов с пенициллином (гликопептидом) можно достичь в отношении энтерококков
бактерицидный эффект. Однако применение аминогликозидов в таких
концентрациях при АБТ, осложненных ИАИ, невозможно из-за нефротоксичности препаратов. Устойчивость энтерококков к аминогликозидам связана с недостаточной проницаемостью внешних структур этих
микроорганизмов, но под воздействием бета-лактамных антибиотиков
(или ванкомицина) проницаемость резко возрастает и аминогликозиды начинают проявлять бактерицидное действие при концентрациях,
достижимых в сыворотке крови. При высоком уровне резистентности
энтерококков к аминогликозидам синергизм с бета-лактамами и бактерицидный эффект антибиотиков не проявляются. Не происходит синергизма и бактерицидного эффекта и при устойчивости энтерококков к
бета-лактамным антибиотикам [4].
Линезолид проявляет одинаково высокую активность к E. faecalis,
E. faecium и редким видам энтерококков (E. gallinarum, E. flavescens,
E. casseliflavus, E. hirae) со значениями МИК от 1 до 4 мкг/мл, при этом
сохранялась его активность в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопланину [7, 9, 10]. Механизм действия
линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. Для клинической практики важно, что антимикробное
действие линезолида сохраняется при различных фенотипах устойчивости энтерококков (VanA и VanB) к гликопептидам [10].
Представляется, что на основании мониторинга чувствительности
штаммов энтерококков, выделенных из внутрибрюшных очагов, можно
делать рациональный выбор антибиотиков, активных в отношении энтерококков, у онкологических больных с послеоперационным энтерококковым перитонитом.
90
Исследование
„ ВЫВОДЫ
1. Только линезолид in vitro характеризовался высоким уровнем активности против основных видов (E. faecium и E. faecalis) энтерококков
и может являться препаратом выбора эмпирической терапии ПП
энтерококковой этиологии у онкологических больных. Ванкомицин
обладал высоким уровнем активности против E. faecium, а в отношении E. faecalis характеризовался средней активностью.
2. Высокая частота резистентности E. faecium к тестовым пенициллинам не позволяет рассчитывать на антиэнтерококковую эффективность бета-лактамных антибиотиков, в том числе карбапенемов и
защищенных пенициллинов, при ПП у онкологических больных.
При необходимости антиэнтерококковой терапии таким пациентам
показано назначение оксазолидионов (линезолида) или гликопептидов (ванкомицина).
3. При перитоните, вызванном E. faecalis, кроме линезолида можно использовать ванкомицин или бета-лактамный антибиотик, назначенный
согласно чувствительности выделенных штаммов бактерий, с гентамицином или без аминогликозида. В случае добавления аминогликозида
в 30,0–42,9% in vitro отмечен синергизм с бета-лактамом (или ванкомицином) и проявление бактерицидного действия препарата.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Гельфанд Б.Р. и др. // Инфекции в хирургии. 2006. – Т. 8. – № 1. – С. 15−18.
2. Гарау X. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. − 2002. − Т. 4. – № 3. − С. 278–287.
3. Ефименко Н.А. Базаров А.С. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. − 2003. − Т. 5. –
№ 2. − С. 153–158.
4. Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикроб. тер. − 2003. − Т. 5. – № 2. − С. 24–28.
5. Шишло И.Ф. // Рецепт. – 2009. – № 4 (66). – С. 71–79.
6. Ярошецкий А.И. // Инфекции в хирургии. − 2004. – Т. 2. – № 3. – С. 20–21.
7. Яковлев С.В., Проценко Д.Н. // Инфекции и антимикроб. тер. − 2004. – Т. 6. – № 2. − С. 24–28.
8. Cohn S.M. et al. // Ann. Surg. − 2000. − Vol. 232. − P. 254–262.
9. Rohrbord A. et al. // Surg. Infect. − 2000. − № 1. − P. 95–107
10. Eliopoulos G.E., Kaye D. Enterococcal endocarditis. Infective endocarditis. − New York: Raven
Press, 1992. − P. 209–223.
11. Eliopoulos G. M., Wennersten C.B., Gold H.S. // Antimicrob. Agents Chemiother. − 1996. −
Vol. 40. − P. 1745–1747.
12. Patel R. et al. // Diag. Microbiol. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 34. – P. 119–122.
13. Ohlin В. et al. // Eur. J. Surg. − 1999. − Vol. 165. − P. 875–884.
14. Sitges-Serra A. et al. // Brit. J. Surg. − 2002. − Vol. 89. − P. 361–367.
15. Polk H.C.Jr. et al. // Am. Surg. − 1993. − Vol. 59. − P. 598–605.
16. Solomkin J.S. et al. // Ann. Surg. − 2001. − Vol. 233. − P. 79–87.
17. Solomkin J.S et al. // Ann. Surg. − 1990. − Vol. 124. − P. 717–725.
18. Solomkin J.S. et al. // Ann. Surg. − l996. − Vol. 223. − P. 303–315.
19. Wilson S.E. // Clin. Infect. Dis. − 1997. − Vol. 24 (Suppl 2). − P. 197–206.
20. Yoshioka K., Youngs D.J., Keighley M.R. // Infection. − 1991. − Vol. 19. − P. 25–29.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
91