Патогенетические механизмы лучевой болезни

М.В. Васин
Противолучевые лекарственные
средства в системе
противорадиационной защиты
при космических полетах
1
Классификация противолучевых лекарственных средств
(М.В.Васин, 1999)
(1) Средства «химической защиты» - радиопротекторы, реализующие
свой эффект на физико-химическом и биохимическом уровне клеток
(2) Противолучевые средства длительного действия - радиомитигаторы,
способствующие ускорению пострадиационного восстановления миелопоэза
путем изменения иммунно-гормонального состояния организма
(3) средства «биологической защиты» - радиомодуляторы, повышающие
резистентность организма к облучению и к другим неблагоприятным
факторам среды за счет адаптивных сдвигов, сопровождающихся
повышением антиоксидантной защиты организма,
(4) лекарственные препараты, препятствующие инкорпорации радионуклидов,
(5) средства профилактики и купирования первичной реакции на облучение
2
Изменение интенсивности излучения протонов при повторных солнечных
вспышках от 19.10.1989 (J.S. Neal et al., 2005).
3
1. Радиопротекторы - индивидуальные средства защиты от
кратковременного внешнего облучения при большой мощности дозы
• реализуют свой эффект на физико-химическом и биохимическом уровне
клеток,
• обладают наибольшей радиозащитной эффективностью с ФУД = 1,5-3,
• действуют при применении до облучения с продолжительностью 1-3 часа
•1.1. Серосодержащие противолучевые препараты:
Цистамин, амифостин
1.2. Биологически активные соединения и их производные,
реализующие свой противолучевой эффект через рецепторный аппарат
клетки
мексамин, препарат Б-190 (индралин)
4
Механизм действия радиопротекторов
H2О*  ОH + H
При взаимодействии с веществом:
RH + ОH  R + H2О
При взаимодействии радиации с ДНК:
дезоксирибоза-фосфат + НО дезоксирибоза + фосфат + Н2О
SH  R + SH  RH + S  выживаемость
ДНК
гибель клетки
O2  MO2  ПЛП
ферментативная репарация
5
Фармакокинетика цистамина при применении
человеком 1.2 г цистамина внутрь
1,5
1
0,5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
6
Противолучевой эффект амифостина (в/в 300 мг/м2)
у человека по снижению проявления
пострадиационного мукозита при радиотерапии
ФУД = 1,37
контроль
7
6
5
этиол
4
3
2
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
7
Зависимость противолучевых свойств цистамина от дозы препарата у
человека по частоте хромосомных аберраций в костном мозге после
облучения в дозе 2,5 Гр при радиотерапии онкологических больных
(В.Г.Владимиров и др, 1970)
75
70
65
y = -17,8x + 68,6
R² = 0,9539
60
55
50
45
40
35
30
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
8
Зависимость противолучевого эффекта цистамина от дозы
препарата у человека по снижению частоты хромосомных
аберраций в костном мозге при облучении в дозе 2,5 Гр при
радиотерапии онкологических больных
1,6
ФУД= 1,4 при дозе 1,2 г
y = 0,5229x + 0,8629
R² = 0,9714
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
9
Реакция на острую гипоксию со стороны активности СДГ лимфоцитов
крови у человека при приеме препарата Б-190 в различных дозах
160
y = 33,432x + 103,46
R² = 0,9988
150
140
130
120
110
100
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
10
Взаимосвязь между выживаемостью при смертельных дозах облучения
(ЛД90-100) и реакцией СДГ лимфоцитов крови у мышей и собак после
введения препарата Б-190 в различных дозах
120
100
80
60
y = -0,0767x2 + 21,736x - 1436,9
R² = 0,9556
40
20
0
100
110
120
130
140
150
160
11
Расчетная эффективность препарата Б-190 у человека по реакции СДГ
лимфоцитов крови при приеме радиопротектора в различных дозах
1,45
1,4
1,35
1,3
1,25
1,2
y = 0,164ln(x) + 0,6636
R² = 0,9643
1,15
1,1
1,05
1
0
20
40
60
80
100
12
Препарат Б-190 предназначен для медицинского
применения в качестве радиопротектора при экстремальных
радиационных ситуациях для снижения тяжести острого
лучевого поражения организма, включая угрозу воздействия
смертельных доз радиации.
Оптимальный срок применения - за 15 мин до
предполагаемого облучения.
Продолжительность действия радиопротектора 1ч.
Допускаются повторные введения с интервалом в 1 час.
Способ употребления: однократно 3 табл. (450 мг) тщательно
разжевывают и запивают водой .
13
Расчетная выживаемость при смертельных дозах облучения (ЛД90-100)
по реакции и СДГ лимфоцитов крови у мышей и собак при приеме
препарата Б-190 в различных дозах
120
100
80
60
y = -0,0767x2 + 21,736x - 1436,9
R² = 0,9556
40
20
0
100
110
120
130
140
150
160
14
Противолучевые свойтсва индралина по изменению
количества стволовых клеток костного мозга
100
3 Гр
%
Индралин + 6 ГР
10
6 Гр
Время после облучения, сут
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
15
16
Противолучевые свойства индралина по
изменению количества лейкоцитов крови
тыс.
12
Индралин + 2 Гр
10
2 Гр
8
6
4
2
0
Время после облучения, сут
0
20
40
16
60
Противолучевая эффективность комбинированной
защиты в опытах на собаках при облучении
протонами высоких энергий 240 МэВ (~50 сГр/мин)
Группа
Контроль
Индралин
Экранирование
области таза (за
экраном 2,5 Гр)
Индралин +
экран
Поглощен Доза за
Доза
К=во К=во павших Выживаемость,
ная, доза, экраном, препарата, собак
собак
%
Гр
Гр
мг/кг
СПЖ, сутки
4,0
-
-
23
23
0
13,4 ± 0,38
4,0
-
10
8
4
50,0*
14,7 ± 3,0
4,0
-
20
11
4
63,6*
17,0 ± 2,0
4,0
-
40
9
3
66,7*
16,0 ±1,26
5,0
-
10
7
7
0
13,3 ± 0,49
5,0
-
20
6
4
33,4*
12,2 ± 0,86
4,0
2,5
-
16
14
12,5
15,4 ± 0,65*
5,0
2,5
-
9
9
0
13,5 ± 0,36
4,0
2,5
40
4
0
100*
-
5,0
2,5
10
11
5
54,5* †
14,6 ± 1,05
5,0
2,5
20
12
4
66,6*
15,2 ± 1,96
5,0
2,5
40
4
0
100*
-
17
Средства профилактики лучевых поражений
2. Противолучевые препараты длительного
действия и средства ранней терапии
реализуют свой эффект путем изменений функционального
состояния ряда систем организма, способствующих ускорению
пострадиационного восстановления миелопоэза
2.1. Эстрогены диэтилстильбэстрол, индометафен,
2.2. Андрогены 5-андростенедиол
2.3. Вакцины тифозная паратифозная вакцина, протейная
вакцина, гриппозная вакцина, дезоксинат®, транслам
2.4. Цитокины беталейкин, лейкомакс, нейпоген, ИЛ-6
18
Фармакодинамика радиозащитного действия
диэтилстильбэстрола и индометофена
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
19
Влияние диэтилстильбэстрола и индометофена
на уровень ГМ-КСФ в сыворотке крови
16
12
8
4
0
-5
0
5
10
15
20
25
20
Средства профилактики лучевых поражений
3. Лекарственные препараты и пищевые добавки,
повышающие резистентность организма к
облучению и неблагоприятным факторам среды
3.1. Природные субстратные стимуляторы синтеза
белка и нуклеиновых кислот:
рибоксин, нуклеинат натрия, оротовая кислота и ее
производные
21
Рибоксин применяется в условиях действия
низкоинтенсивного ионизирующего излучения в
небольших дозах.
Препарат применяется по 0,8 г (4 таб.) 3 раза в день за
30 мин до еды в течение всего периода работ на
радиоактивно загрязненной местности.
Курсовое применение возможно до 1 мес.
22
Противолучевой эффект рибоксина при остром и
пролонгированном g-облучении (К.С.Чертков, 1993)
100
б
80
б -рибоксин, а - контроль на облучение
60
40
20
а
0
1
2
3
1, 4 — мыши (острое и пролонгированное облучение)
, 2 — морские свинки, 3 — собаки
4
23
Противолучевые свойства рибоксина в дозе 2,4 г у человека
при гамма-облучении in vitro лимфоцитов крови
45
Хромосомные аберрации, %
40
ФУД=1,18
35
y = 0,056x + 19
R² = 0,9924
30
y = 0,0553x + 16,75
R² = 0,9914
25
20
15
0
100
200
300
400
500
Доза гамма-облучения, сГр
24
3.2. Природные антиоксиданты и важнейшие
компоненты антиоксидатной системы клеток
витамины С, Е и А, биофлавоноиды (кверцетин, рутин,
гинестеин, концентрат Bowman-Birk протеазного
ингибитора {BBIС}, куркумин, кофеин), мелатонин,
эссенциальные фосфолипиды (эссенциале) и
микроэлементы (Se, SeM, Mn, Zn), природные витаминные
концентраты —препараты каротина и другие.
25
Антирадикальная активность эндогенных
антиоксидантов и флавоноидов
6
5
4
3
2
рутин
кверцетин
глутатион
альфатокоферол
аскорбиновая
кислота
0
бета-каротин
1
26
Противолучевой эффект у человека совместного применения витаминов A, C
E, бета-каротина, фолиевой к=ты и рутина в течение 4-х мес по уровню
хромосомных аберраций в лимфоцитах крови, облученных in vitro
(A.I.Gaziev et al, 1996)
200
ФУД = 1,35-1,46
180
160
Антирадикальная активность
y = 0,8547x + 3,0174
эндогенных
R² = 0,9959 антиоксидантов
и флавоноидов
140
120
100
80
y = 0,5324x + 10,439
R² = 0,9954
60
40
20
0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Сотни
27
Противолучевой эффект мелатонина у человека при приеме 300
мг препарата по снижению хромосомных аберраций в
лимфоцитах крови, облученных в дозе 1,5 Гр in vitro
(Vijayalaxmi et al, 1996)
40
ФУД = 1,5
35
30
25
20
15
10
5
0
KO
28
3.3. Аминокислоты и аминокислотно-витаминные
препараты:
аминотетравит, амевис, глутамевит, аммивис и другие
3.4. Пищевые добавки:
МИГИ-К — гидролизаты мидий, КСП — гидролизаты
молока, пектины, сукцинат натрия и другие), спирулина
3.5. Природные адаптогены из растительного сырья,
продуктов пчеловодства и марикультур :
препараты женьшеня, элеутерококка, китайского
лимонника, препараты прополиса и другие
29
4. Средства профилактики (купирования) первичной
реакции на облучение
4.1. Противорвотные средства:
• нейролептические препараты из группы фенотиазина:
этапизазин, аминазин
• блокаторы дофаминовых рецепторов из группы
2-метоксибензамида: церукал, диметпрамид, диметкарб,
диксафен
• селективные антагонисты серотониновых
5-НТ3-рецепторов: зофран, ланран, навобан
4.2. Противодиарейные средства: метацин, динетрол
30
Благодарю за внимание
31