Клиническая фармакология антидепрессантных лекарственных
реклама
ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ Клиническая фармакология антидепрессантных лекарственных средств О.С. ЧАБАН, д. мед. н., профессор /НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии МОЗ Украины, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев/ Ключевые слова: депрессия, антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норадреналина, ингибиторы моноаминоксидазы, антагонисты α2-адренергических ауторецепторов П римерно в половине случаев умеренно–тяжелых и тяжелых эпизодов депрессии лечение антидепрессантами обеспечивает улучшение. К основным классам лекарственных препаратов относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норадреналина, средства с двойным механизмом действия, ингибирующие обратный захват и серотонина, и норадреналина. Ингибиторы моноаминоксидазы задерживают разрушение моноаминов посредством моноаминоксидазы А или Б. Другие антидепрессанты являются антагонистами α2–адренергических ауторецепторов, и их действие приводит к повышению высвобождения норадреналина, антагонизму рецепторам 5–гидро–кситриптамина–2А или обеспечивает оба эффекта. колекція К ра щ і ст с та атттт і Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Клинические исследования показали, что различия между отдельными представителями группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [8–10] или СИОЗС и антидепрессантами других классов [8, а 11–13 др.] невелики. Однако необхо1 ид димо обратить внимание на некотод обр рые особенности. р конкретные конк Период полуэлиминации активноПери го метаболита флуоксетина – самый го м етаб продолжительный среди всех СИОЗС, продолж что делает возможным однократный в чтто делае ч сутки и таким образом уменьссуутк тки прием пр шает неблагоприятный эффект прошает неб пущенных пущенны доз и ослабляет синдром перерыва перерыв приема СИОЗС (см. ниже). 42 Однако необходима осторожность при назначении флуоксетина больным с семейным анамнезом биполярных расстройств, поскольку активный метаболит сохраняется на протяжении недель, а потому может усугублять маниакальное состояние при «переключении» депрессии на манию. Пароксетин и сертралин в высоких дозах также могут блокировать обратный захват серотонина, что может вносить дополнительный вклад в их антидепрессантное действие. СИОЗС могут с эффектом применяться у больных, у которых не был достигнут успех при лечении трициклическими антидепрессантами– лекарственными средствами более «старого» класса. В сравнении с последними СИОЗС лучше переносятся, реже возникает необходимость в отмене лечения [8, 12–14], их применение реже сопровождается неблагоприятными явлениями со стороны сердечно–сосудистой системы [14]. Хотя при тяжелом депрессивном нарушении или депрессии с проявлениями меланхолии трициклические антидепрессанты могут быть более эффективны, чем СИОЗС, они менее эффективны при биполярной депрессии, поскольку могут «запускать» манию или гипоманию [15]. СИОЗС менее эффективны, чем трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина при депрессии с выраженными соматическими симптомами или болью [16]. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин – единственный антидепрессант, эффективность которого убедительно доказана у детей и подростков [17], и СИОЗС могут быть эффективнее, чем селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, у молодых взрослых (18–24 года), хотя у детей они с большей вероятностью могут спровоцировать манию. Ингибиторы обратного захвата норадреналина Нортриптилин, мапротилин, дезипрамин – трициклические ингибиторы обратного захвата норадреналина с антихолинергическим действием. Ребоксетин – селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, его эффективность сходна с таковой трициклических антидепрессантов и СИОЗС [8]. Антидепрессанты двойного действия Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗНС), такие как венфлаксин, дулоксетин, милнаципран, блокируют транспортеры моноамина более избирательно, чем трициклические антидепрессанты, и не оказывают неблагоприятного действия на сердечную проводимость, которое отмечается при применении трициклических антидепрессантов [8]. Некоторые трициклическая антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина. Антидепрессант двойного действия венфлаксин проявляет чрезвычайно высокую эффективность и значительно чаще позволяет достичь ремиссии при тяжелой депрессии по сравнению как с СИОЗС (флуоксетин), так и с антидепрессантами [18, 19 и др.]. Эффективность дулоксетина аналогична эффективности СИОЗС пароксетина [20]. Венфлаксин и дулоксетин эффективны в лечении при хронической боли [21] и диабетической нейропатической боли, а также при купировании боли кАк компонента первичной или вторичной депрессии. Бупропион, ингибирующий обратный захват норадрена¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 êå ë ëê ³ö í ³÷ ¿í , ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è лина и дофамина, не оказывает непосредственного действия на серотониновою систему и по эффективности сходен с трициклическими антидепрессантами [8] и СИОЗС [22]. Лечение бупропионом реже сопровождается тошнотой, поносом, сонливостью, нарушениями в половой сфере по сравнению с лечением СИОЗС [22] и может быть эффективной альтернативой или средством дополнительного лечения у больных, отвечающих на лечение СИОЗС [23, 24]. Ингибиторы моноаминоксидазы «Старые», необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) неселективно блокируют изоферменты А и В моноаминоксидазы (МАО) – аналогично действию трициклических антидепрессантов. Однако ИМАО не являются лекарственными средством первого выбора, поскольку при их приеме больные должны придерживаться диеты с низким содержанием тирозина для предотвращения гипертонических кризов. Кроме того, применение ИМАО сопровождается более высоким риском взаимодействия с другими лекарственными средствами. ИМАО эффективнее трициклических антидепрессантов у лиц с депрессией, характеризующейся чрезвычайной усталостью или чрезвычайной психологической чувствительностью к отвергнутым или прерванным отношениям. ИМАО также пригоды для больных, у которых лечение трициклическими антидепрессантами было безуспешным (Тhase 1992). Обратимый cелективный ингибитор МАО–А моклобемид (недоступный в США, но широко применяемый в других странах) и селективный ингибитор МАО–В селегилин характеризуются лучшими пределами безопасности, но сходной эффективностью в сравнении СИОЗС [25 и др.]. Администрация США (FDA) рассматривает вопрос о регистрации накожного пластыря с селегилином. Другие антидепрессанты и новые лечебные подходы Миртазепин усиливает высвобождение норадреналина, блокируя α2–адренергические ауторецепторы, а также рецепторы серотонина 5–НТ2А, 5–НТ3 и рецепторы гистамина Н1. Его эффективность сходна с таковой трициклических антидепрессантов и СИОЗС [26], при его применении ниже вероятность неблагоприятных явлений со стороны половой сферы и сна [27 и др.]. Нефазодон, блокирующий 5–НТ2А–серотониновые рецепторы и обратный захват серотонина, оказывает антидепрессантное действие, сходное с таковым СИОЗС, но с меньшей вероятностью нарушений половой функции и сна [28 и др.]. Нефазодон может быть применен при послеродовой депрессии [29], тяжелой депрессии, стойкой к лечению большой депрессии с тревожностью. Новые препараты в лечении депрессии АНТИДИПРЕССАНТ ПЕРВОГО ВЫБОРА ДЛЯ ВАШИХ ПАЦИЕНТОВ С ДЕПРЕССИЕЙ НЕЗАВИСИМО ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ СИМПТОМОВ Быстрое уменьшение ключевых симптомов депрессии Стойкая ремиссия Эффективность, независимо от выраженности симптомов Сохранение антидепрессивной эффективности длительное время вечером Весьма перспективными оказались исследования в области нарушения циркадных ритмов. ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 43 Р ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ В итоге были предложены медикаментозные и немедикаментозные методы терапии. Сбой биологических ритмов является одним из ведущих патогенетических механизмов развития депрессии. В последние несколько лет был проведен ряд исследований нейроэндокринных нарушений при основных психических заболеваниях типа униполярных и биполярных эмоциональных расстройств. Нейроэндокринное «окно» в мозг рассматривается как многообещающий подход к исследованию расстройств психики. Так, было предложено снижать депрессию нейроэндокринными стимулами. Современный подход к регуляции гормональной динамики основан на понимании факта существования циркадных и пульсирующих ритмов, которые нарушаются при психических заболеваниях. По данным исследования бельгийских ученых, у депрессивных пациентов имеет место 24–часовая гиперсекреция кортизола, дневная гиперсекреция гормона роста и нарушенный уровень пролактина. При этом колебания психических симптомов также имеют циркадную зависимость – более выражены утром, по сравнению с вечерним временем суток. Успешная терапия антидепрессантами способна устранить большинство этих отклонений. Автор исследования Раul Linkowski приходит к выводу, что нарушения циркадных ритмов способны вызывать острые приступы эндогенной депрессии. Новый антидепрессант Мелитор (агомелатин) – агонист MT1 и МТ2 рецепторов и антагонист 5–НТ2с –рецепторов обладает прямым действием на циркадианные ритмы. Агомелатин является первым антидепрессантом за последние несколько лет с полностью новым механизмом действия. Двойное синергическое действие – мелатонинергический агонизм к МТ1– и МТ2–рецепторам и антагонизм к 5–НТ2c –рецепторам – ранее не был использован. Появление абсолютно нового класса антидепрессантов приветствуется в связи с наличием большого количества пациентов, не отвечающих на лечение антидепрессантами с традиционным механизмом действия: трициклическими антидепрессантами, СИОЗС или ИОЗСН. Эффективность агомелатина в лечении депрессии была показана в 44 сравнительных и плацебо-контролируемых исследованиях. Получены доказательства того, что агомелатин позволяет быстрее достичь ответ на терапию и ремиссию, чем парок-сетин, и что интенсивность ответа подобна таковой при использовании высоких доз венлафаксина. Однако преимущество достижения быстрого ответа требует дальнейшего специального исследования. Агомелатин обладает дополнительными специфическими эффектами: способствует облегчению засыпания и улучшению качества сна, не вызывает сонливости днем. Агомелатин хорошо переносится, имеет незначительные побочные эффекты. В частности, он не нарушает сексуальную функцию, что характерно для СИОЗС и ИОЗСН. Высокий антидепрессивный эффект агомелатина не зависит от его позитивного влияния на сон и тревожность, поскольку эффективность была убедительно продемонстрирована даже в случаях, когда пункты сна и тревожности исключались из анализа. Преимущество агомелатина в виде улучшения сна без сопутствующих симптомов дневной седации положительно отличает его от трициклических антидепрессантов и миртазапина, для которых данные нарушения в дневное врямя характерны из–за их мощного гистаминергического действия. В настоящее время исследуются новые подходы к лечению депрессий, в частности стимуляция блуждающего нерва, быстрая транскраниальная магнитная стимуляция, применение мифепристона (антагонист глюкокортикоидов для лечения депрессии с бредом) и антагонистов вещества Р. К числу других точек приложения для перспективных лекарственных средств относятся рецепторы нейропептида Y, вазопрессина V1Ь, N-метил-D-аспартата, никотиновые холинергические, дельта– опиатные, каннабиноидные, дофамина D1, цитокинов, кортикотропного рилизинг– фактора, а также ГАМК, системы внутриклеточных медиаторов, транскрипторные, нейропротекторные и нейрогенные факторы. Дополнительные лекарственные средства Различные лекарственные средства, применяемые в сочетании с антидепрессантами, могут способствовать усилению действия последних. Они могут быть направлены также на некоторые компоненты симптомов (например, бред) или помогать предотвращению переключения депрессии в манию. Стабилизаторы настроения Литий – противоманиакальное средство, которое при использовании в качестве стабилизатора настроения предотвращает рецидивирование мании или депрессии. Он может быть эффективнее плацебо при биполярной депрессии, но не при большой депрессии. Литий – эффективное средство для усиления действия антидепрессантов, при его назначении больным, не ответившим на лечение одним антидепрессантом, приблизительно в половине случаев отмечается благоприятный эффект [30, 31]. Противосудорожное средство ламотриджин снижает глутаматергическую активность, применяется как усиливающее эффект средство в лечении большого депрессивного расстройства [32], а также для лечения и предотвращения рецидива депрессии при биполярном расстройстве [33]. Ламотриджин может вызывать тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, хотя постепенное повышение дозы в начале его применения способствует снижению риска этих неблагоприятных явлений. Другие стабилизаторы настроения, в том числе антиконвульсанты (вальпроевая кислота, дивальпроэкс, карбамазепин), применяются для лечения мании при биполярном расстройстве. Дивальпроэкс или вальпроат могут предотвратить рецидивирование биполярной депрессии [34]. Антипсихотические средства Типичные антипсихотические средства (хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол) блокируют дофаминовые рецепторы D2, тогда как «атипичные» антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, арипипразол), как и нефазодин, действуют как антагонисты 5–НТ2A-рецепторов. Антиписхотические средства применяются в сочетании с антидепрессантами для лечения депрессии с психотическими проявлениями [35 и др.]. Атипичные антипсихотики также применяются для ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 êå ë ëê ³ö í ³÷ ¿í , ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è лечения большой депрессии и биполярной депрессии [36]. Хотя атипичные антипсихотики характеризуются лучшим профилем неблагоприятных побочных явлений в отношении паркинсонизма, акатизии, тардивной дискинезии, применение некоторых из них сопровождается другими рисками, например лекарственными аритмиями, сахарным диабетом, увеличением массы тела, гиперлипидемией [37 и др.]. Литература 1. The world health report 2002 – reducing risks, promoting healthy Life.– Geneva: World Health Organization, 2002. 2. Hirschfeld R.M.A, Keller M.B., Panico S. et al. The National Depressive and Manic–Depressive Association consensus statement on the undertreatment of depression// JAMA.– 1997.– V.277.– P.333–340 3. Stark C., Hall D., O’Brien F., Smith H. Suiside after discharge from psychiatric hospitals in Scotland//BMJ.– 1995.– V.311.–P.1368–1369. 4. Bennett A.J., Lesch K.P., Heils A. et al. Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function// Mol. Psychiatry.– 2002.–V.7.–P.118–122. 5. Diagnostic and statistical manual for mental disorders, 4th ed.; DSM–IV.– Washington, D.C.; American Psychiatric Association, 1994 6. Zisook S., Rush a.J., Albala A. et al. Factors that differentiate early vs. later onset of major depression disorder// Psychiatry Res.–2004. – V.129.–P.127–140. 7. Kroenke K., Spitzer R.L., Williams J.B. et al. Physical symptoms in primary care; predictors of psychiatric disorders and functional impairment// Arch. Fam. Med.–1994.–V.3.–P.774–779. 8. Treatment of depression– newer pharmacotherapies. Evidence report/technology assessment no.7. – Washington, D.C.: Agency for Health Care Policy and Research, March 1999(AHCPR publication no. 99–E013). 9. Kroenke K., West S.L., Swindle R. et al. Similar effectiveness of paroxetine, fluoxetine, and sertraline in primary care: a randomized trial// JAMA.– 2001. – V.286. – P.2947–2955. 10. Stahl S.M. Placebo–controlled comparison of the selective serotoni. reuptake inhibitors citalopram and sertraline// Biol Psyhiatry.–2000.–V.48.–P.894–901 11. Geddes J.R., Freemantle N., Mason J. et al. SSRIs versus other antidepressants for depressive disorder// Cochrane Database Syst Rev 2000.– V2. – CD001851–CD001851. 12. MacGillivray S., Arroll B., Hatcher S. et al. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care; systematic review and meta– anaiysis//BMJ.–2003. –V.326.– P.1014–1014. 13. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants; meta–anaiysis of efficacy and tolerability// [14] Peretti S., Judge R., Hindmarch I. Safety and tolerability considerations; .. tricyclic antidepressants vs. selective serotonin reuptake inhibitors// Acta Psychiatr. Scand. Suppl. – 2000. – V.403.–P.17–25. 14. Gijsman HJ., Geddes J.R., Rendell J.M. et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials// Am. J. Psychiatry.–2004.–V.161.–P.I537–1547, 15. Briley M. clinical experience with dual action antidepressants in different chronic pain syndromes// Hum. Psychopharmacol.–2004.–V.19 (Suppl.1).– S21–S25. 16. Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) Team. Fluoxetin, cognitive–behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression; Treatment for Adolescents with depression Study (TADS) randomized controlled trial// JAMA.– 2004.– V.292.– P.807–S20. 17. Stahl S.M., Entsuah R., Rudolph R.L. Comparative efficacy between venlafaxine and SSRls; a pooled analysis of patients with depression// Biol. Psychiatry. – 2002. – V.52. – P.1166–1174. 18. Smith D., Dempster C, Glanville J. et al. Efficacy and tolerability venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors otner antidepressants: a meta–analysis// Br. J. Psychiatry.–2002.–V.180.–P.396–404. 19. DetkeMJ. WiltseC.G., Mallinckrodt C.H. et al. Duloxetine in the acute and long–term treatment of major depressive disorder: a placebo – and paroxetine–controlled trial// Eur. Neuropsychopharmacol 2004.– V.14.– P457–470[21] Rowbotham M.C., Goli V., Kunz N.R., Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double–blind, placebo–controlled study// Pain.– 2004.– V.110.–P.697–706. 20. Nieuwstraten C.E., Dolovich L.R. Bupropion versus selective serotonin–reuptake inhibitors for treatment of depression// Ann. Pharmacot.her. – 2001. – V.35. – P.1608–1613. 21. Fava M., Papakostas G.I,, Petersen T. et al. Switching to bupropion in fluoxetine–resistant major depressive disorder// Ann. Clin. Psychiatry. – 2003. – V.15. – P.17–22. 22. DeBattista C, Solvason H.B., Poirier J. et al. A prospective trial of bupropion SR augmentation of partial and non–responders to serotonergic antidepressants// J. Clin. Psychopharrnacol.– 2003.–V.23. – P.27–30. 23. Wecker L., James S., Copeland N., Pacheco M.A. Transdermal selegiline: targeted effects on monoamine oxidases in the brain// Biol. Psychiatry. – 2003. – V.54. – P.1099–1104. 24. Benkert O., Muller M, Szegedi A. An overview of the clinical efficacy of mirtazapine// Hum. Psychopharmacol. – 2002.–V.17 (Suppl. 1).–S23–S26. 25. Gueifi J.D., Ansseau M., Timmerman L., Korsgaard S. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features// J. Clin. Psychopharmacol.–2001.–V.21.–P.425–431. 26. Rush A.J., Armitage R., Gillin J.C. et al. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder// Biol. Psychiatry. – 1998. – V.44. – P.3–14. 27. Suri R., Burt V.K., Altshuler LL Nefazodone for the treatment of postpartum depression// Arch. Women Ment. Health.– 2005.–V.8. – P.55–56. 28. Bauer M., Dopfmer S. Lithium augmentation in treatment–resistant depression: meta–analysis of placebo– controlled studies// J. Clin. Psychopharmacol. – 1999. – V.19. – P.427^34. 29. de Montigny C. Lithium addition in treatment–resistant depression// Int. Clin. Psychopharmacol.– 1994.– V.9 (Suppl.2).–P.31–35. 30. Barbosa L., Berk M., Vorster M. A double–blind, randomized, placebo–controlled trial of augmentation with lamotrigine or placebo in patients concomitantiy treated with fluoxetine for resistant major depressive episodes// J. Clin. Psychiatry. – 2003. – V.64. – R 403–407. [33] Yatham L.N. Newer anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder// J. Clin. Psychiatry– – 2004. – V.65 (Suppl.10). – P.28–35. 31. Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroy S.L. et al. A randomized, placebo–controlled 12–month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder// Arch. Gen. Psychiatry. – 2000. – V.57. – P.481–489. 32. Rothschild A.J., Williamson D.J., Tohen M.F. et al. A double–blind, randomized study of olanzapine and olanzapine/fluoxetine combination for major depression with psychotic features// J. Clin. Psychopharmacol. – ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 2004. – V.24. – P.365–373. 33. Keck P.E.Jr. Bipolar depression: a new role for atypical antipsychotics?// Bipolar. Disord. – 2005. – V.7 (Suppl.d). – P.34–40. 34. Ananth J., Parameswaran S., Gunatilake S. Side effects of atypical antipsychotic drugs// Cur. Pharm. Des. – 2004.– V.10. –P.2219–2229. 35. Thase M.E., Rush A.J. When at first you don't succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders// J. Clin. Psychiatry. – 1997. – V.58 (Suppl.13]. – P.23–29. 36. Spiker D.G., Weiss J.C, Dealy R.S. et al. The pharmacological treatment of delusional depression// Am. J. Psychiatry.– 1985.–V.142.– P.430–436. 37. Hemmelgarn B., Suissa S., Huang A. et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly// JAMA. – 1997. – V.278.–P.27–31. 38. Montgomery S.A., Reimitz RE., Zivkov M. Mirtazapine versus amitriptyline in the long– term treatment of depression: a double–blind placebo–controlled study// Int. Clin. Psychopharmacol. –1998. –V.13.–R63–73. Резюме Клінічна фармакологія антидепресантних лікарських засобів О.С. Чабан У статті узагальнена інформація щодо медикаментозного лікування депресивних станів, описані основні класи лікарських засобів, які використовуються для лікування депресії, такі як інгібітори зворотного захоплення серотоніну, селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, антидепресанти подвійної дії, інгібітори моноаміноксидази, антагоністи α2–адренергічних ауторецепторів. Надана інформація щодо перспективи використання препарату з новим механізмом дії – Мелітору (агомелатин). Ключові слова: депресія, антидепресанти, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, інгібітори моноаміноксидази, антагоністи α2–адренергічних ауто рецепторів Summary Clinical Pharmacology of Antidepressants O.S. Chaban The author summarizes the information on drug treatment of depressions, describes basic categories of remedies to treat depression, which include inhibitors for serotonin recapture, selective inhibitors of noradrenaline recapture, double action antidepressants, inhibitors of monoamine oxidase, antagonists of α2– adrenergic autoreceptors. The prospects for application of innovative drug Melitor (agomelatine) with new mechanism of action is being discussed. Key words: depression, antidepressants, inhibitors for serotonin recapture, selective inhibitors of noradrenaline recapture, double action antidepressants, inhibitors of monoamine oxidase, antagonists of α2– adrenergic autoreceptors 45
