коНЦЕНтРаЦИя ИНсУлИНа У болЬНыХ саХаРНым ДИабЕтом 2

кл і н і ч н і дослідження
Н.А. Зуева
Н.М. Гурина
Н.И. Буглак
А.С. Ефимов
Институт эндокринологии и обмена
веществ, Киев
Ключевые слова: сахарный диабет
2-го типа, артериальная
гипертензия,
инсулинорезистентность,
ингибиторы
ангиотензинпревращающего
фермента, лизиноприл, Диротон,
блокаторы β1-адренорецепторов.
КОНЦЕНТРАЦИЯ ИНСУЛИНА
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
С НОРМАЛЬНОЙ
И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ
ТЕЛА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ
ИНГИБИТОРАМИ
АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩА­Ю­
ЩЕГО ФЕРМЕНТА
И БЛОКАТОРАМИ
β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Резюме. Цель исследования — изучить динамику концентрации
инсулина и глюкозы в крови, индекса инсулинорезистентности
НОМА у 60 больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа с сопутст­
вующей артериальной гипертензией (АГ) при избыточной и нормальной массе тела до и через 3 мес лечения ингибиторами ангио­
тензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами β1-адренорецепторов. Результаты исследования свидетельствуют о
том, что у пациентов с СД 2-го типа в сочетании с АГ для терапии последней целесообразно применять ингибиторы АПФ,
одним из механизмов действия которых является снижение инсулинорезистентности. У пациентов с АГ и СД 2-го типа с избыточной массой тела препаратом выбора из группы АПФ
можно считать лизиноприл (Диротон), который снижал инсулинорезистентность у этих пациентов.
ВВЕДЕНИЕ
Сочетание сахарного диабета (СД) с артериальной гипертензией (АГ) — весьма актуальная современная проблема, поскольку АГ ускоряет развитие
и ухудшает течение сосудистых повреждений при
диабете. Известно, что ангиотензин (АТ) ІІ вносит
вклад в формирование инсулинорезистентности с
последующим развитием гиперинсулинемии и АГ
(Folli F. et al., 1999). Логично предположить, что
уменьшение образования АТ ІІ под влиянием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ) может содействовать не только нормализации артериального давления (АД), но и улучшению
чувствительности тканей к инсулину и снижению
его концентрации в крови. В пользу этого свидетельствуют и результаты ряда масштабных международных исследований (Scheen A.J., 2004). Причем
ингибиторы АПФ разных классов могут оказывать
различное действие на чувствительность к инсулину у лиц с избыточной и нормальной массой тела,
учитывая крайнюю неоднородность фармакологи78
ческих свойств представителей этой группы (Корзун А.И., Кириллова М.В., 2003).
Цель работы — изучение показателей концентрации инсулина в крови и индекса инсулинорезистентности НОМА (Homeostasis Model Assessment of
insulin resistance (HOMA-IR) index) у больных СД
2-го типа в фазе компенсации с сопутствующей АГ
при избыточной и нормальной массе тела до и через
3 мес лечения ингибиторами АПФ в сравнении с
блокаторами β1-адренорецепторов.
объект и методы исследования
Обследованы 60 больных СД 2-го типа в фазе
компенсации (28 женщин в постменопаузе и
32 мужчины) в возрасте от 48 до 70 (60,7±1,9) лет.
Из них 30 лиц — с нормальной массой тела (индекс
массы тела (ИМТ) <25 кг/м2), 30 — с избыточной
массой тела (ИМТ — от 26 до 35 кг/м2) (таблица).
Длительность заболевания составляла от 5 до 15
(8,2±1,3) лет. Больные принимали перорально гипогликемизирующие препараты — метформин
(22 человека) и сульфаниламиды (глибенкламид —
у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 6 ( 5 0 ) – X I / Х I І 2 0 0 5
клінічні дослідження
28, гликлазид — 17, глимепирид — 13 человек) как
в виде монотерапии, так и их комбинации. АД у этих
больных находилось в пределах от 150/90 до
210/140 мм рт. ст. с преимущественным повышением в утренние часы (от 160/100 до 210/140 мм рт. ст.).
Никто из пациентов систематически не применял
антигипертензивные препараты. Преимущественно
все они считали, что АД до 160/100 мм рт. ст. является для них нормальным и принимали гипотензивные препараты (Адельфан, клонидин, нифедипин)
только при превышении этого показателя. Пациентов распределили на три группы по 20 человек в
каждой с сопоставимыми показателями возраста (см.
таблицу), АД и длительностью течения СД (данные
не приведены) для проведения сравнительной оценки влияния разных антигипертензивных препаратов
в дозах, приводивших к нормализации АД. Каждая
группа в свою очередь состояла из двух подгрупп — с
нормальным и повышенным ИМТ (см. таблицу).
Исследования проводили 3 мес. В качестве нормальных показателей АД использовали такие: для систолического ≤135 мм рт. ст., для диастолического
≤85 мм рт. ст. (European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology Guidelines Committee,
2003). Пациенты 1-й группы принимали лизиноприл
(Диротон производства «Рихтер Гедеон рт.», Венгрия), 2-й — эналаприл (Энап, Берлиприл), 3-й (группа
сравнения) — селективные блокаторы β1-адренорецепторов (атенолол, метопролол). Дозы препаратов
подбирали индивидуально, они варьировали в разных пределах. Контрольные группы составили
10 здоровых лиц (3 женщины, 7 мужчин) с нормальной массой тела ( ИМТ=22,4±0,6 кг/м2 ) в возрасте
30,6±1,1 года и 8 мужчин с избыточной массой тела
(ИМТ=30,3± 1,0 кг/м2) в возрасте 50–58 (56,4±
2,3) лет.
У всех участников перед началом исследования
и через 3 мес лечения антигипертензивными препаратами определяли уровень инсулина (радиоиммунный метод, набор «Иммунотек», Чехия) и
глюкозы натощак (ортотолуидиновый метод). Рассчитывали индекс НОМА (Matthews D.R. et al.,
1985). Статистическую обработку материалов проводили с использованием критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Результаты исследования показали, что у здоровых лиц с избыточной массой тела концентрация
инсулина в крови натощак и индекс НОМА достоверно выше, чем аналогичные показатели у здоровых участников с нормальной массой тела, при
практически одинаковых уровнях глюкозы в крови
(см. таблицу), что свидетельствует о худшей чувст­
вительности к инсулину при избыточной массе
тела.
В группах больных СД 2-го типа как с нормальной, так и избыточной массой тела до лечения показатели индекса НОМА не различались, но были
достоверно выше таковых в соответствующих группах здоровых лиц. Кроме того, данные таблицы
свидетельствуют, что уровни глюкозы и инсулина
в крови у больных с нормальной и избыточной
массой тела также практически не различались
между собой, но были достоверно выше, нежели в
соответствующих контрольных группах.
После лечения антигипертензивными препаратами в течение 3 мес результаты были следующими.
В группах больных СД 2-го типа с нормальной
массой тела на фоне лечения Диротоном и эналаприлом, а также у больных с избыточной массой
тела на фоне лечения Диротоном произошло достоверное снижение концентрации инсулина и
индекса НОМА, что может свидетельствовать о
снижении инсулинорезистентности и повышении
чувствительности к инсулину. В то же время у
больных с избыточной массой тела на фоне лечения эналаприлом эти показатели не менялись.
Различия в действии эналаприла и лизиноприла
у пациентов с избыточной массой тела можно объяс­
нить следующим образом. Эналаприл относится к
ингибиторам АПФ второго класса; представители
этого класса наряду с несомненными достоинствами (продолжительный период полувыведения,
продолжительность действия до 18 ч (эналаприла),
возможность применения 1 раз в сутки) имеют
некоторые недостатки: все они являются пролекарст­
вами, то есть поступают в организм в неактивном
состоянии и требуют метаболической активации в
печени, липофильны и склонны к кумуляции в
Таблица
Показатели возраста, ИМТ, динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови, индекса НОМА у больных СД 2-го типа до и через 3 мес лечения
антигипертензивными препаратами
Группа
ИМТ
Возраст
(кг/м2)
(лет)
22,4±0,6 56,6±1,1
Нормальный ИМТ
Инсулин
Глюкоза
(пмоль/л)
(ммоль/л)
64,3±2,6
4,4±0,5
Здоровые
Больные СД 2-го типа
Диротон В начале лечения 22,9±1,2 58,8±2,9 149,4±8,3*
Через 3 мес
102,7±6,4*^
Эналаприл В начале лечения 23,8±1,2 61,7±2,5 155,0±6,4*
Через 3 мес
104,2±5,9*^
Блокаторы В начале лечения 23,6±1,3 61,4±2,7 151,2±5,0*
β1-адрено­ Через 3 мес
187,2±11,1*^
рецепторов
7,2±0,52*
6,4±0,5*^
6,5±0,6*
6,3±0,6*
6,3±0,6*
6,7±0,6*
Повышенный ИМТ
НОМА
ИМТ Возраст Инсулин
Глюкоза
(усл. ед.) (кг/м2)
(лет)
(пмоль/л) (ммоль/л)
12,5±0,6 30,3±1,0 56,4±1,3 125,0±27,0*
3,7±0,2
НОМА
(усл. ед.)
20,2±4,1*
49,0±5,2* 32,4±1,9 60,8±2,5 175,0±8,2#
26,8±3,2*^
140,0±5,5^
44,7±4,2* 28,8±1,9 60,2±3,2 160,0±4,4#
28,1±2,4*
151,0±3,0#
23,6±1,3 30,6±3,0 60,7±2,3 172,0±9,3#
55,0±6,0*^
193,3±10,0#
48,7±5,0#
34,9±3,1#^
44,9±3,5#
42,8±3,0#
47,0±4,0#
58,0±4,0#^
6,3±0,7#
6,1±0,4#
6,3±0,5#
6,4±0,5#
6,2±0,5#
6,9±0,5#
Данные приведены в виде М±м; *статистически значимое различие по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лиц с нормальной массой тела
(р≤0,05–0,0001); #статистически значимое различие по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лиц с избыточной массой тела (р≤0,05–0,001);
^статистически значимое различие по сравнению с соответствующим показателем до лечения (р≤0,05–0,001).
український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 6 ( 5 0 ) – X I / Х I І 2 0 0 5
79
кл і н і ч н і дослідження
жировой ткани, что снижает их эффективность у
лиц с избыточной массой тела и ожирением. Лизиноприл же, относящийся к представителям ингибиторов АПФ третьего класса, является гидрофильным лекарственным средством, не накапливается
в жировой ткани и обеспечивает стабильный равномерный эффект в течение 24 ч (Opie L.H.,
1992).
Через 3 мес терапии блокаторами β1-адренорецепторов отмечено достоверное повышение индекса HОМА у больных с нормальной и избыточной
массой тела и повышение концентрации инсулина
в сыворотке крови у пациентов с нормальной массой тела. Такие изменения свидетельствуют о снижении чувствительности тканей к инсулину в обеих
подгруппах, что согласуется с данными других авторов (Єфімов А.С. (ред.), 2004).
Учитывая ограниченное количество наблюдений в данном исследовании, нельзя сделать однозначный вывод о преимуществе ингибиторов АПФ
перед блокаторами β1-адренорецепторов у пациентов с АГ при сопутствующем СД 2-го типа. Известно, что хотя блокаторы β-адренорецепторов и
способны повышать резистентность к инсулину
(Scheen A.J., 2004), тем не менее согласно последним рекомендациям Объединенного национального комитета по предупреждению, диагностике
и лечению артериальной гипертензии (США)
(Chobanian A.V. et al., 2003), а также Европейского
общества гипертензии и Европейского общества
кардиологов (European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology Guidelines Committee,
2003) они рассматриваются как препараты первого ряда при АГ у больных с СД, поскольку способны снижать сердечно-сосудистую заболеваемость
и смертность. Выявленное в этом исследовании
преимущество лизиноприла (Диротона) перед
кардиоселективными β-адреноблокаторами при
АГ у больных с СД 2-го типа требует проведения
прямых сравнительных исследований, более масштабных и долгосрочных.
ВЫВОДЫ
У пациентов с СД 2-го типа в сочетании с АГ для
терапии последней целесообразно применять ингибиторы АПФ, одним из механизмов действия
которых является снижение инсулинорезистентности.
У пациентов с АГ и СД 2-го типа с избыточной
массой тела препаратом выбора из группы АПФ
можно считать лизиноприл (Диротон), который, в
отличие от эналаприла, снижал инсулинорезистент­
ность у больных с избыточной массой тела.
ЛИТЕРАТУРА
Єфімов А.С. (ред.) (2004) Ендокринологія. Вища школа,
Київ, с.186–193.
Корзун А.И., Кириллова М.В. (2003) Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ. Экология человека,
2: 16–22.
80
Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C.,
Green L.A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S.,
Wright J.T. Jr, Roccella E.J.; National Heart, Lung, and Blood
Institute Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High
Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003)
The Seventh Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 289(19): 2560–2572.
European Society of Hypertension-European Society of
Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society
of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for
the management of arterial hypertension. J. Hypertens, 21(6):
1011–1053.
Folli F., Saad M.J., Velloso L., Hansen H., Carandente O.,
Feener E.P., Kahn C.R. (1999) Crosstalk between insulin and
angiotensin II signalling systems. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes,
107(2): 133–139.
Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A.,
Treacher D.F., Turner R.C. (1985) Homeostasis model assessment:
insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma
glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28(7):
412–419.
Opie L.H. (1992) Angiotensin converting enzyme inhibitors:
scientific basis for clinical use. Wiley-Liss, New York.
Scheen A.J. (2004) Prevention of type 2 diabetes mellitus
through inhibition of the Renin-Angiotensin system. Drugs,
64(22): 2537–2565.
КОНЦЕНТРАЦІЯ ІНСУЛІНУ У ХВОРИХ
НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-го ТИПУ
З НОРМАЛЬНОЮ І НАДЛИШКОВОЮ
МАСОЮ ТІЛА НА ФОНІ ЛІКУВАННЯ
ІНГІБІТОРАМИ
АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО
ФЕРМЕНТУ І БЛОКАТОРАМИ
β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Н.О. Зуєва, Н.М. Гуріна, М.І. Буглак, А.С. Єфімов
Резюме. Мета дослідження — вивчити динаміку
концентрації інсуліну та глюкози у крові, індексу
інсулінорезистентності НОМА у 60 хворих на
цукровий діабет (ЦД) 2-го типу із супутньою
артеріальною гіпертензією (АГ) при надлишковій
та нормальній масі тіла до і через 3 міс лікування
інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і блокаторами β1-адренорецепторів.
Результати дослідження свідчать про те, що у
пацієнтів із ЦД 2-го типу в поєднанні з АГ для
терапії останньої доцільно застосовувати інгібітори АПФ, одним із механізмів дії яких є зниження інсулінорезистентності. У пацієнтів із АГ і ЦД
2-го типу з надлишковою масою тіла препаратом
вибору з групи АПФ можна вважати лізиноприл
(Диротон), що знижував інсулінорезистентність
у цих пацієнтів.
Ключові слова: цукровий діабет 2-го типу, артеріальна гіпертензія, інсулінорезистентність,
інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, лізиноприл, Диротон, блокатори β1-адренорецепторів.
у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 6 ( 5 0 ) – X I / Х I І 2 0 0 5
клінічні дослідження
INSULIN CONCENTRATION IN TYPE 2
DIABETIC PATIENTS WITH NORMAL
AND INCREASED BODY WEIGHT
ON THE BACKGROUND OF TREATMENT
WITH ANGIOTENSIN-CONVERTING
ENZYME INHIBITORS
AND β1-ADRENORECEPTOR BLOCKERS
N.A. Zueva, N.M. Gurina, N.I. Buglak, A.S. Efimov
Summary. The aim of the study was to evaluate the
dynamics of insulin and glucose concentrations in blood,
and HOMA insulin resistance index in 60 type 2 diabetic and hypertensive patients with normal and increased
body weight before and after 3 month treatment with
angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and
β1-adrenoreceptor blockers. Obtained results testify to
the expediency of ACE inhibitors application for the
Рефе ративна
Длительная фармакотерапия при ожирении и избыточной массе тела (Кокрановский обзор)
Padwal R., Li S.K., Lau D.C.W. (2003) Long-term
pharmacotherapy for obesity and overweight. The Cochrane
Database of Systematic Reviews 2003, issue 4. Art. No.:
CD004094.pub2 (http://www.update-software.com/
Abstracts/ab004094.htm).
ЦЕЛЬ. Оценить/сравнить эффекты и безопасность
препаратов, одобренных для лечения пациентов с
ожирением, изученные в клинических испытаниях
продолжительностью как минимум 1 год.
СТРАТЕГИЯ ПОИСКА. Поиск осуществляли в
базах данных MEDLINE, EMBASE, Кокрановском
регистре контролируемых испытаний, метарегистре
контролируемых испытаний the Current Science Metaregister of Controlled Trials, а также в списках библиографических источников публикаций оригинальных
исследований и обзорных статей.
КРИТЕРИИ ОТБОРА. Двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания, которые соответствовали бы следующим условиям:
1) включение взрослых с избыточной массой тела
или ожирением; 2) наличие группы плацебо или
сравнение двух и больше препаратов для лечения
пациентов с ожирением; 3) использование анализа
с намерением применить вмешательство; 4) минимальная продолжительность периода последующего наблюдения — 1 год.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Из всех проанализированных испытаний с применением 8 различных
средств для лечения пациентов с ожирением критериям включения соответствовали лишь испытания с
применением орлистата и сибутрамина. В обзор включены 11 испытаний с применением орлистата для
уменьшения массы тела (в 4 из них также были представлены результаты 2-го года испытаний по оценке
эффектов препарата в отношении контроля массы
тела), а также 5 испытаний с применением сибутра-
treatment of hypertension in patients with type 2 diabetes
mellitus, due to the ability of these drugs to decrease
insulin resistance. Among ACE inhibitors, lisinopril
(Diroton) appears to be a preparation of choice, since
insulin resistance in such a patients decreased as a result
of its application.
Key words: type 2 diabetes mellitus, arterial hyper­ten­
sion, insulin resistance, angiotensin-converting
enzyme inhibitors, lisinopril, Diroton, β1-ad­re­no­
receptor blockers.

Адрес для переписки:
Зуева Наталья Алексеевна
04114, Киев, Вышгородская, 69
Институт эндокринологии и обмена веществ
им. В.П. Комиссаренко АМН Украины
інформація
мина (в 3 испытаниях изучали эффекты препарата в
отношении уменьшения массы тела, в 2 — контроля
массы тела). В первой фазе испытаний частота выбывания в среднем составляла 33% в испытаниях с применением орлистата и 43% — сибутрамина. Всем
участникам испытаний проводили сопутствующие
вмешательства, направленные на модификацию образа жизни. У пациентов, получавших орлистат, удалось достичь уменьшения массы тела, которое превышало таковое в группе плацебо на 2,7 кг (95% доверительный интервал (ДИ) — 2,3–3,1 кг), или на 2,9% (95%
ДИ — 2,3–3,4). В группе сибутрамина эта величина
составила 4,3 кг (95% ДИ — 3,6–4,9 кг), или 4,6% (95%
ДИ — 3,8–5,4). Количество пациентов, у которых
удалось достичь уменьшения массы тела на 10% и
более, было на 12% больше в группе орлистата
(95% ДИ — 8–16%) и на 15% — в группе сибутрамина
(95% ДИ — 4–27%) по сравнению с группой плацебо.
Результаты в отношении контроля массы тела были
сопоставимыми. В случае применения орлистата регистрировали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, применение сибутрамина
ассоциировалось с некоторым повышением артериального давления и частоты сокращений сердца.
ВЫВОДЫ. Испытания по оценке долгосрочных
эффектов препаратов для лечения пациентов с ожирением ограничены таковыми с применением орлистата и сибутрамина. Выявлена умеренная эффективность обоих препаратов в отношении уменьшения
массы тела, однако интерпретация результатов ограничена ввиду высокого уровня выбывания участников
из испытаний. Для более полного выявления потенциальных преимуществ этих препаратов необходимо
проведение дополнительных исследований большей
продолжительности, более высокого методологического качества и с включением таких конечных точек,
как смертность и заболеваемости сердечно-сосудистой
патологией.
український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 6 ( 5 0 ) – X I / Х I І 2 0 0 5
81