УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства здравоохранения Украины ________ № _________

УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
________ № _________
Регистрационное удостоверение
№ _____________________
ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения препарата
КАРБОПЛАТИН
(CARBOPLATIN)
Состав:
действующее вещество: carboplatin;
1 мл раствора содержит карбоплатина, в пересчете на 100 % вещество - 10 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота лимонная, моногидрат, вода для
инъекций.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа.
Код АТС L01X А02.
Антинеопластические средства. Соединения платины.
Клинические характеристики.
Показания. Карбоплатин применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими
антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичников и
мелкоклеточного рака легких.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к карбоплатину и другим препаратам,
содержащим платину, а также тяжелое угнетение функции костномозгового кроветворения в
анамнезе или недавняя значительная кровопотеря, беременность, период кормления грудью,
тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина меньше 20 мл/мин),
нарушение слуха, детский возраст.
Способ применения и дозы. Взрослым пациентам, ранее не лечившимся, при условии
нормальной функции почек, Карбоплатин назначают в дозе 400 мг/м2 поверхности тела, в виде
внутривенной инфузии. Продолжительность введения - от 15 мин до 1 ч. Следующий курс
терапии назначают не раньше чем через 4 недели.
Пациентам, которые принадлежат к группе риска (которым раньше назначали препараты с
активным миелосупрессивным действием и/либо лучевую терапию, также больным с общим
плохим состоянием здоровья), Карбоплатин назначается в начальной дозе 300 320 мг/м2
поверхности тела. Низкие дозы препарата можно назначать в случае применения в
комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
При наличии у пациента нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо
уменьшать. Соответствующие рекомендации приведены в таблице 1.
Таблица 1
Клиренс креатинина
Дозы карбоплатина
40 – 60 мл/мин
400 мг/м2 поверхности тела
20 - 39 мл/мин
250 мг/м2 поверхности тела
Дозы (в мг) также могут быть рассчитаны по формуле Кальверта, описывающей зависимость
значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию
препарата от времени (AUC в мг/мл х мин):
Примечание. При использовании формулы Кальверта доза карбоплатина рассчитывается в
миллиграммах, а не в мг/м2.
Таблица 2.
Доза (мг) = Желаемая AUC (мг/мл•мин) ? [СГФ (мл/мин) + 25]
Желаемая ППК
Химиотерапия
Статус пациентов
5 - 7 мг/мл•мин
Монотерапия карбоплатином
Раньше не лечились
4 - 6 мг/мл•мин
Монотерапия карбоплатином
Раньше лечились
4 - 6 мг/мл•мин
Карбоплатин + циклофосфоамид Раньше не лечились
При лечении пациентов старше 65 лет дозы корректируют соответственно общему состоянию
здоровья.
Эти дозы рекомендуются только для первого курса, дозы лечения при следующих курсах
должны быть откорректированы с учетом переносимости лечения и выраженной
миелосупрессии.
Лечение карбоплатином может быть продлено лишь тогда, когда количество тромбоцитов
составляет 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитов – 4000 в 1 мкл. Если же количество клеток меньше
этих уровней, необходимо приостанавливать терапию до возобновления нормальных значений
показателей (обычно через 5 - 6 недель).
Подготовка раствора для внутривенного введения. Непосредственно перед применением
каждый флакон препарата Карбоплатин разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором
хлорида натрия для инфузий до концентрации карбоплатина не выше 0,5 мг/мл.
Побочные реакции.
Со стороны системы кроветворения. Основным, ограничивающим дозу, проявлением
токсичности Карбоплатина является угнетение кроветворения. Тромбоцитопения (количество
тромбоцитов - ниже 50х109/л) наблюдается у 25 % больных, нейтропения (количество
гранулоцитов - ниже 1х109/л) - у 16 % больных, лейкопения (количество лейкоцитов - ниже
2х109/л) наблюдается у 15 % больных. Максимальное снижение показателей обычно
отмечается на 14 - 21-й день при монохимиотерапии. На 28-й день у 90 % больных количество
тромбоцитов восстанавливается и составляет 100х109/л и выше, у 74 % больных количество
9
нейтрофилов превышает 2х109/л, у 67 % больных количество лейкоцитов - более 4х10 /л.
Подавление функции костного мозга может быть тяжелее и длительнее у пациентов с
нарушениями функции почек, больных, ранее получавших химио- и/или лучевую терапию, с
плохим общим состоянием здоровья и в возрасте старше 65 лет.
В случае монотерапии Карбоплатином в рекомендуемых дозах с рекомендуемой
периодичностью введения миелосупрессия обычно является обратимой и некумулятивной.
Лейкопения отмечается приблизительно в 14 % пациентов. Возобновление количества
лейкоцитов обычно происходит медленнее сравнительно с тромбоцитами – на протяжении
42 дней после введения препарата (минимальное количество лейкоцитов наблюдается через
14 - 28 дней). Нейтропения (количество гранулоцитов < 1 ? 109/л) отмечается приблизительно
в 20 % пациентов. Анемия с уровнями гемоглобина < 110 г/л развивается более чем у двух
третей пациентов с нормальными исходными показателями.
В тяжелых случаях может понадобится поддерживающая трансфузийная терапия. Во
избежание глубокой миелосупрессии, повторные курсы лечения карбоплатином не следует
проводить раньше чем через 4 недели.
Со стороны пищеварительной системы и печени. Рвота возникает приблизительно у 65 %
больных, при этом у одной трети этих больных она резко выражена. Тошнота без рвоты
встречается дополнительно у 10 - 15 % больных. Тошнота и рвота обычно прекращаются через
24 ч с начала лечения, симптомы можно контролировать противорвотными средствами. Рвота
чаще наблюдается при введении препарата в комбинации с другими эметогенными
средствами.
Другие часто отмечаемые желудочно-кишечные явления: боль в животе (у 17 % больных),
диарея (у 6 % больных) и запор (у 6 %), анорексия, желудочно-кишечные кровотечения.
Возможны нарушения функции печени, стоматит, воспаление слизистой оболочки полости
рта.
Отклонение функциональных тестов печени от нормы (например, АЛТ, общего биллирубина и
щелочной фосфатазы) могут наблюдаться у больных с нормальными исходными
показателями. Эти нарушения, как правило, не выражены и обратимы приблизительно в
половине случаев, хотя наличие метастатической опухоли в печени может усложнять
правильную оценку.
Со стороны центральной нервной системы, периферической нервной системы и органов
чувств. Наблюдается у небольшого количества пациентов, лечившихся Карбоплатином, и
обычно характеризуется периферическими нейропатиями. Возможны астения, судорожный
синдром. Чаще наблюдались слабые парестезии. Риск развития периферической нейропатии
увеличивается у больных старше 65 лет. Хотя общая частота периферических
неврологических побочных явлений, связанных с Карбоплатином, является низкой,
продолжительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.
Клинические проявления ототоксичности и прочие сенсорные расстройства, такие как
нарушение зрения и изменения вкуса, встречаются редко. Существуют случаи развития
симптомов со стороны центральной нервной системы у небольшого количества больных.
Считается, что эти симптомы чаще всего связаны с применением противорвотных средств.
Нарушение зрения может наблюдаться при применении Карбоплатина в повышенных дозах.
Как правило, зрение восстанавливается полностью или в значительной мере на протяжении
нескольких недель после прекращения применения высоких доз.
Со стороны органов слуха. Очень распространенные (>10 %). Субклиническое снижение
остроты слуха, исходя из результатов аудиологических обследований, в диапазоне высоких
частот (4000-8000 Гц) отмечается у 15 % пациентов. Однако клинические симптомы,
преимущественно шум в ушах, наблюдаются лишь у 1 % больных. У пациентов со сниженной
остротой слуха в результате лечения цисплатином при лечении карбоплатином слух может
еще ухудшиться.
Со стороны почек. Развитие нарушений функциональной активности почек является очень
распространенным явлением при терапии Карбоплатином. При терапии Карбоплатином
возможно повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, а также снижение
клиренса креатинина ниже 60 мл/мин, что свидетельствует о нарушении функции почек.
Частота и тяжесть нефротоксических поражений может быть большей среди пациентов с
имеющимися нарушениями функции почек. Точно не выяснено, может ли соответствующая
гидратация предотвратить такие эффекты. При значительных отклонениях результатов
почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию Карбоплатином.
Гиперурикемия наблюдается приблизительно у 25 % пациентов. Для уменьшения
концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может применяться алопуринол.
Синдром гемолитико-уремии (>0,01 % – <0,1 %). Были зафиксированы случаи гематурии и
появления отеков.
Со стороны электролитного баланса. У некоторых больных могут наблюдаться аномально
низкие показатели электролитов в сыворотке крови. Эти нарушения редко проявляются
клиническими симптомами и обычно не требуют дополнительного введения электролитов при
терапии Карбоплатином.
Со стороны репродуктивной системы. Возможны азооспермия и аменорея.
Аллергические реакции. Повышенная чувствительность к Карбоплатину развивается в
отдельных случаях и проявляется наличием высыпаний, зуда, изредка – бронхоспазмом.
Со стороны обмена веществ. Гипомагниемия (29 %), изменение концентрации натрия (29 %),
гипокальциемия (22 %), гипокалиемия (20 %), повышение активности щелочной фосфатазы
(24 %), уровня АСТ (15 %), мочевины (14 %), креатинина (6 %), общего биллирубина (5 %),
снижение клиренса креатинина.
Прочие. Часто наблюдаются боль в месте введения и астения, озноб и лихорадка, головная
боль, нарушение вкуса. Редко - алопеция, побочные эффекты со стороны дыхательной
(кашель, одышка), сердечно-сосудистой (менее чем в 1 % случаев - сердечная
недостаточность, артериальная гипотензия, эмболия, цереброваскулярные нарушения,
кровотечения и кровоизлияния) и мочеполовой систем (болезненное затрудненное
мочеиспускание, гематурия).
Передозировка. Антидота к препарату Карбоплатин нет. Передозировка указанного препарата
может приводить к развитию выраженной миелосупрессии и/или недостаточности функции
печени и почек. При возникновении осложнений показано проведение адекватной
симптоматической терапии (учитывая возможные токсичные проявления).
Применение в период беременности или кормления грудью. Карбоплатин может вызывать
нарушение развития плода при применении беременными женщинами, поэтому нельзя
применять препарат во время беременности. При беременности и необходимости применения
препарата нужно обязательно предупредить больную о потенциальном риске для плода. Во
время лечения Карбоплатином кормление грудью прекращают.
Дети. Нет достаточного опыта применения препарата детям, поэтому детям не применяют.
Особенные меры безопасности. В связи с тем, что алюминий может реагировать с
карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата, для
приготовления и введения раствора карбоплатина нельзя использовать иглы и прочий
инструментарий для внутривенного введения, которые содержат детали из алюминия.
Набирать раствор из флакона нужно непосредственно перед применением. Разрешается только
одноразовый забор препарата из флакона.
При приготовлении и введении раствора препарата, как и при работе с другими
противоопухолевыми средствами, необходимо быть осторожным и пользоваться перчатками.
В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно
и тщательно смыть его с кожи водой с мылом, а слизистые - промыть водой.
Особенности применения.
1. Карбоплатин следует применять в условиях стационара под руководством врача, имеющего
опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
2. Угнетение функции костного мозга зависит от дозы Карбоплатина и может привести к
развитию инфекции и/или тяжелого кровотечения.
3. Перед введением Карбоплатина и регулярно в процессе терапии необходимо определять
количество форменных элементов крови, проводить функциональные почечные и печеночные
обследования, а также неврологические обследования и контроль функции слуха.
4. Еженедельно контролировать количество форменных элементов в периферической крови и
соответствующим образом корректировать дозы.
5. При комбинированной терапии Карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным
действием необходимо тщательным образом подбирать дозы и время введения с целью
минимизации аддитивних нежелательных эффектов. Пациенты с тяжелым подавлением функции
костного мозга могут нуждаться в трансфузийнойтерапии.
6. Карбоплатин может вызвать рвоту. Ее частоту и интенсивность можно уменьшить с
помощью противорвотных средств.
7. Имеются сведения о развитии симптомов, похожих на анафилактические, появляющиеся в
первые минуты введения препарата. В этом случае применяются адренергические препараты,
кортикостероиды и антигистаминные средства.
8. Карбоплатин имеет мутагенные свойства, тератогенное и эмбриотоксическое действие.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом необходимо рекомендовать
применять надежные средства контрацепции.
9. С осторожностью применять для пациентов с ветряной оспой, герпесом, другими
инфекционными заболеваниями.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе
с другими механизмами. Во время лечения следует избегать занятий, требующих
повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное,
нефротоксическое, нейротоксическое или ототоксическое действие, возможно взаимное
усиление токсических эффектов. Следует избегать совместного назначения с
аминогликозидными антибиотиками. Карбоплатин не следует назначать одновременно с
препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут
ослаблять противоопухолевое действие Карбоплатина. Экспериментально установлено, что
Карбоплатин действует синергично с етопозидом и виндесином. Ослабляет эффективность
иммунизации инактивированными вакцинами; при применении вакцин, которые содержат
живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика . Карбоплатин - препарат, содержащий платину второго поколения; его
биохимические свойства подобны свойствам алкилирующих бифункциональных соединений.
Препарат представляет собой цитотоксический комплекс платины, которая вступает в
реакцию с нуклеофильными участками ДНК. В результате образования межспиральных и
внутриспиральных сшивок в ДНК, а также сшивок ДНК-белок нарушается синтез ДНК, РНК и
белков. Противоопухолевое действие Карбоплатина не является специфическим относительно
фаз клеточного цикла.
Фармакокинетика. После введения Карбоплатина большая часть дозы быстро выводится из
крови и выделяется, главным образом, с мочой на протяжении 6 ч. Оставшаяся часть
препарата выводится двуфазно, при этом, в среднем, период полувыведения препарата
составляет 2,5 ч. Карбоплатин почти не связывается с белками плазмы крови. Степень
выведения препарата с мочой указывает на то, что Карбоплатин почти не задерживается в
тканях организма. Основной путь выведения - почки. У пациентов с клиренсом креатинина
60 мл/мин и выше экскретируется 65 % от введенной дозы с мочой на протяжении 12 ч и 71 %
от введенной дозы - на протяжении 24 ч в форме Карбоплатина. Лишь 3 - 5 % от введенной
платины выделяется с мочой через 24 - 96 ч. У больных с клиренсом креатинина ниже
60 мл/мин общий клиренс и почечный клиренс Карбоплатина снижаются пропорционально
снижению клиренса креатинина, поэтому при почечной недостаточности период
полувыведения Карбоплатина из сыворотки крови увеличивается, что ведет к повышению
миелотоксичности. Следовательно, таким больным дозу Карбоплатина нужно уменьшить.
Карбоплатин выводится почти полностью путем клубочковой фильтрации, и в канальцах
почек отмечается его низкая концентрация, что объясняет незначительный нефротоксичний
эффект препарата в сравнении с цисплатином.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойств : прозрачный, бесцветный раствор.
Несовместимость.
При контакте карбоплатина с алюминием может випадать осадок.
Срок годности. 2 года с даты изготовления in bulk.
Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Избегать
замораживания.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 15 мл (150 мг) или 45 мл (450 мг) во флаконах, 1 флакон в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ОАО «Киевмедпрепарат» (упаковано из in bulk фирмы-производителя
«Дабур Фарма Лимитед», Индия).
Местонахождение. 01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.
Дата последнего пересмотра.
Заместитель директора
Государственного фармакологического центра
МОЗ Украины, д. мед. н., проф.
В. Г. Лизогуб