ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

ЛЕКЦИЯ 11
ОПИОИДНЫЕ
(НАРКОТИЧЕСКИЕ)
АНАЛЬГЕТИКИ
Кафедра фармакологии КемГМА
к.м.н., доцент Катков Е. В.
• Разряд – лекарственные средства,
действующие на центральную нервную систему
• Класс – анальгезирующие средства
• Группы:
• Средства преимущественно центрального
действия:
– опиоидные (наркотические) анальгетики
– неопиоидные средства с анальгетической
активностью
– лекарственные средства со смешанным
механизмом действия (опиоидный и неопиоидный
компоненты)
• Анальгезирующие средства преимущественно
периферического действия
Анальгетики — вещества, которые избирательно ослабляют
или устраняют чувство боли; не влияют на другие виды
чувствительности, не нарушают двигательных функций и не угнетают
сознание.
Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для
наркоза. Однако средства для наркоза выключают также сознание и
другие виды чувствительности.
Для устранения боли применяют также местные анестетики.
Однако, в отличие от анальгетиков, местные анестетики устраняют и
иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные,
тактильные и другие рецепторы.
Устранение боли — основное показание для назначения
анальгетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть
использованы некоторые препараты, которые в основном применяют
по другим показаниям ( например, клонидин - антигипертензивное,
карбамазепин - противоэпилептическое, амитриптилин антидепрессант), но которые обладают также и анальгетическими
свойствами.
Опиоидные (наркотические) анальгетики — вещества
растительного и синтетического происхождения, избирательно
подавляющие восприятие боли и повышающие еѐ переносимость,
уменьшающие
эмоциональную
окраску
и
вегетативное
сопровождение боли, вызывающие лекарственную зависимость.
НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА




Ноцицептивная (от греч. noceo – повреждаю) система воспринимает, проводит
болевые импульсы и формирует реакцию на боль.
Боль является сложной защитной реакцией.
Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами –
ноцицепторами, которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и
внутренних органов, надкостнице и могут возбуждаться механическими,
термическими и химическими раздражителями. Эндогенные вещества (гистамин,
серотонин, брадикинин, ацетилхолин, простагландины группы Е, лейкотриены,
цитокины, ионы К+ и Н+) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним
раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например, при
воспалении).
Ноцицептивные импульсы распространяются по С- волокнам (от хеморецепторов)
и А-волокнам (от механо- и терморецепторов) афферентных нервов и поступают
в ЦНС к нейронам задних рогов спинного мозга.
В задних рогах спинного мозга через вставочные нейроны возбуждение
распространяется по трем путям:
1) в передние рога спинного мозга – на двигательные мотонейроны. Их
возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со
стороны скелетных мышц;
2) в боковые рога спинного мозга – на вегетативные нейроны симпатического
отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной
адаптации внутренних органов;
3) в головной мозг – по восходящим афферентным трактам (специфический и
неспецифический пути) к структурам головного мозга – стволу головного мозга,
ретикулярной формации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.
НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА (продолжение)
 Специфический путь (неоспиноталамический) путь является малонейронным,
быстрым. Включает высокопороговые ноцицепторы, афферентные волокна А и С,
нейроны задних рогов спинного мозга, вентробазальные ядра таламуса,
соматосенсорная зона коры головного мозга. Проводит пороговую, эмоционально
неокрашенную, точно локализованную (эпикритическую) боль.
Неспецифический (палеоспиноталамический) путь является многонейронным,
медленным. Передает болевые сигналы по медленным С-волокнам к нейронам
задних рогов спинного мозга и далее через спиноретикулярный и спиномезенцефалический тракты возбуждает неспецифические ядра таламуса и затем кору
лобной доли. Образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации
продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Этот
вариант боли возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся
раздражений. Пространственная и временная суммация слабых раздражений
происходит в ядрах таламуса. Проводит эмоционально окрашенную (страх,
агрессия), плохо локализованную (протопатическую) боль. Боль сопровождается
вегетативной реакцией (учащение дыхания, пульса, повышение АД, усиление
потоотделения, расширение зрачков, диспептические расстройства).
 Медиаторами болевых импульсов в ЦНС являются полипептиды – субстанция Р,
нейрокинин А, нейротензин, холецистокинин, соматостатин; а также глутаминовая
кислота.
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
 Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых
импульсов и формирование ощущения боли.
 Активность нейронов задних рогов спинного мозга находится под контролем
супраспинальной антиноцицептивной системы (так называемый контроль
афферентного входа). В подкорковых структурах головного мозга
(околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно)
расположены нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути,
заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. Нисходящие
тормозные пути образованы аксонами адренергических и серотонинергических
нейронов. Активация супраспинальной антиноцицептивной системы вызывает
торможение проведения болевых импульсов на уровне вставочных нейронов и
приводит к повышению порога болевой чувствительности.
 Медиаторами антиноцицептивной системы являются эндогенные опиоидные
пептиды: лей-энкефалин, мет-энкефалин, динорфин А, динорфин В, -эндорфин.
 Различают три подтипа опиоидных рецепторов: μ-рецепторы (активируются эндорфином), κ-рецепторы (активируются динорфинами) и δ-рецепторы
(активируются лей-энкефалином и мет-энкефалином).
 В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы
на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
 Возбуждение опиоидных рецепторов пресинаптической мембраны сопровождается
уменьшением выделения медиаторов боли. Возбуждение опиоидных рецепторов
на постсинаптической мембране ведет к гиперполяризации еѐ и угнетению
активности нейронов.
СХЕМА ТРАНСДУКЦИИ (ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА) ОТ GБЕЛОК СВЯЗАННОГО РЕЦЕПТОРА К ВТОРИЧНОМУ
ПОСРЕДНИКУ
(ВТОРИЧНОМУ
МЕССЕНДЖЕРУ)
ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ОПИОИДНЫМ АНАЛЬГЕТИКАМ
Из: Rang and Dale’s Pharmacology 6 edition (2007)
ТАБЛ. 1
Подтип
ПОДТИПЫ G-БЕЛКА И ИХ ФУНКЦИИ
Рецепторы, связанные с ним
Главные эффекты
Gα cубъединицы
Gαi
Опиоидные и каннабиноидные
рецепторы
Ингибирует аденилатциклазу →
снижение концентрации цАМФ
клетки → активация К+-каналов
→ снижение функциональной
активности клетки
Gαo
Опиоидные и каннабиноидные
рецепторы
Ингибирует ток Са 2+ →
снижение функциональной
активности клетки
Из: Фармакология: клинический подход /К. Пейдж, М. Кертис, М. Уокер,
Б. Хоффман; пер. с англ. - М.: Логосфера , 2012 с изм. и доп. (Rang and
Dale’s Phamacology, sixth edition, 2007)
КЛАССИФИКАЦИЯ ОПИОИДНЫХ
(НАРКОТИЧЕСКИХ) АНАЛЬГЕТИКОВ
1. Полные агонисты опиоидных рецепторов:
а) природные наркотические анальгетики (опиаты):
- морфин (μ-, κ-, δ- рецепторы)
- омнопон (μ-, κ-, δ- рецепторы)
- кодеин (μ-, κ-, δ- рецепторы)
- этилморфин (μ-, κ-, δ- рецепторы)
б) синтетические наркотические анальгетики:
- тримеперидин (промедол) (преимущественно μ-рецепторы)
- фентанил (преимущественно μ-рецепторы)
- метадон (преимущественно μ-рецепторы)
2. Частичные агонисты опиоидных рецепторов:
- бупренорфин (частичный агонист μ-рецепторов)
3. Агонисты-антагонисты:
- буторфанол (стадол) (полный агонист κ-рецепторов, антагонист μ-рецепторов,)
- пентазоцин (фортрал) (агонист κ-и δ- рецепторов, антагонист μ-рецепторов)
- налбуфин (нубаин) (полный агонист κ-рецепторов, антагонист μ-рецепторов)
Антагонисты опиоидных рецепторов (μ-, κ- и δ-рецепторов):
- налоксон
- налтрексон
Из: Аляутдин Р.Н. Фармакология, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004
КЛАССИФИКАЦИЯ ОПИОИДНЫХ
(НАРКОТИЧЕСКИХ) АНАЛЬГЕТИКОВ
(по силе анальгетического эффекта)*
1. Очень сильные:
- фентанил (100-300)
- бупренорфин (25-50)
2. Сильные:
- буторфанол (8-11)
- морфин (1)
- омнопон (0,8)
3. Умеренные:
- налбуфин (0,5)
- пентазоцин (0,3)
- тримеперидин (0,25)
- кодеин (0,2)
4. Слабые:
- трамадол** (0,05)
Примечание: * по отношению к морфину, ** препарат относится к анальгетикам
преимущественно центрального действия со смешанным механизмом
МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Нарушение передачи болевых
импульсов на уровне спинного мозга
(спинальное действие). В результате
возбуждения
пресинаптических
опиоидных рецепторов на окончаниях
первичных афферентов уменьшается
выделение субстанции Р и нарушается
передача болевых импульсов на
вставочные нейроны задних рогов
спинного
мозга.
Вследствие
возбуждения
постсинаптических
опиоидных рецепторов нарушается
процесс
деполяризации
постсинаптической
мембраны
и
угнетается
активация
вставочных
нейронов под действием медиатора.
1.
МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ (окончание)
2. При
стимуляции
опиоидных
рецепторов
в
сером
околоводопроводном
веществе
и
некоторых других отделах ствола
мозга
происходит
активация
нисходящей
антиноцицептивной
системы, оказывающей тормозное
влияние
на
передачу
болевых
импульсов по афферентным путям
спинного мозга (супраспинальное
действие). Нисходящие тормозные
влияния осуществляются при участии
НА и серотонина.
3.
Изменение эмоциональной
оценки боли, снижение еѐ восприятия
(даже если чувство боли сохраняется,
оно меньше беспокоит больного) в
результате
действия
опиоидных
анальгетиков на высшие отделы ЦНС.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА
(связанные со стимуляцией центральных опиоидных
рецепторов)
•
Анальгезия
• Эйфория – возникновение приятных ощущений и немотивированное
состояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство
комфорта и устраняются чувства голода, жажды т.п.
• Седативный эффект – состояние покоя, сонливость, нарушение
способности к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.
• Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к
эффекту быстро развивается привыкание).
• Угнетение дыхания (связано в основном со снижением
чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода и зависит
от дозы). Дыхание становится редким и глубоким при введении
терапевтических доз. В токсических дозах – редкое поверхностное,
вплоть до полной его остановки.
• Миоз (возникает в результате возбуждения центра глазодвигательного
нерва) – диагностический признак приема морфина.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА
(связанные со стимуляцией центральных опиоидных
рецепторов) (окончание)
•
Анальгезия
• Брадикардия (вследствие повышения тонуса центра блуждающего
нерва).
• Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении (вследствие
стимуляции рецепторов пусковой зоны рвотного центра).
• Повышает продукцию пролактина, антидиуретического гормона
(вазопрессина), гормона роста. Снижает секрецию гонадотропных
гормонов, АКТГ, тестостерона и гидрокортизона.
• Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от
исходного уровня) за счет угнетения центра терморегуляции в
гипоталямусе и снижения теплопродукции.
• Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышцсгибателей и дыхательных мышц) – диагностический признак приема
морфина. Эффект реализуется на уровне спинного мозга.
• Лекарственная
зависимость
(психическая
и
физическая)
развивается при повторных приемах морфина.
При повторном применении морфина развивается
привыкание (толерантность).
Оно выражено
для
анальгетического эффекта, эйфории, воздействия на
дыхательный центр. Поэтому у лиц с зависимостью к морфину
высокие и даже смертельные дозы препарата не вызывают
токсических эффектов (в первую очередь это касается
угнетения дыхательного центра). При прекращении приема
морфина толерантность к морфину быстро исчезает и
введение высокой, но прежде переносимой дозы может
вызвать смертельный исход.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА
(связанные со стимуляцией периферических опиоидных
рецепторов)
• Расширение сосудов кожи и конъюнктивы глаз, крапивница вследствие
стимуляции выделения гистамина. У больных бронхиальной астмой
морфин может вызвать бронхоспазм (связано как с гистамином, так и
стимуляцией опиоидных рецепторов бронхиальных мышц).
• Обстипация (запор) из-за снижения пропульсивной моторики желудка и
кишечника, повышения тонуса сфинктеров кишечника, уменьшения
секреции поджелудочной железой и выделения желчи (вследствие
повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков).
• Печеночная колика вследствие повышения тонуса гладких мышц
желчевыводящих путей.
• Почечная колика из-за повышения тонуса мочеточников. Задержка
мочеиспускания из-за повышения тонуса сфинктеров уретры.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ МОРФИНА
 ОСТРАЯ БОЛЬ
1. Травма механическая*:
- перелом крупных трубчатых костей
- перелом костей таза, позвоночника
- травматическая ампутация конечности
- проникающие ранения брюшной и/или грудной полости
- синдром позиционного сдавления или синдром длительного
раздавливания
- повреждение крупного нервно-сосудистого пучка
2. Травма термическая:
- ожог (поверхностный обширный, локальный глубокий, обширный
глубокий)
- обморожение (поверхностное обширное, локальное глубокое, обширное
глубокое)
3. Химический ожог
4. Тяжелая электротравма
5. Ожог в результате воздействия лучевой энергии
6. Боль в послеоперационном периоде
5. Инфаркт миокарда (кардиогенный шок)
6. Перфорация желудка или кишечника
Примечание: * кроме ЧМТ
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ МОРФИНА
(окончание)
 ОСТРАЯ БОЛЬ
7. Острый панкреатит (вместе со спазмолитиками или Мхолиноблокаторами)
8. Острый плеврит (выраженный болевой синдром в сочетании с
упорным кашлем)
9. Почечная или кишечная колика (вместе со спазмолитиками или
М-холиноблокаторами)
10. Острый перитонит (после постановки диагноза и решения вопроса
об операции)
11. Отек легких сердечного происхождения (уменьшает легочную
гипертензию за счет расширения легочных вен)
 ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ (при злокачественных новообразованиях в
случае неэффективности других анальгетиков)
 ПРЕМЕДИКАЦИЯ
 НЕЙРОЛЕПТАНАЛГЕЗИЯ И АТАРАЛГЕЗИЯ
Примечание: * кроме ЧМТ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ МОРФИНА
•Артериальная гипотензия
•Дыхательная недостаточность
•Паралитические и обструктивные заболевания ЖКТ
•ДГПЖ
•Повышенное внутричерепное давление (морфин вызывает
гиперкапнию, а углекислый газ вызывает вазодилятацию мозговых
сосудов)
•ЧМТ
•Беременность
•Кормящие матери
•У детей до 2 лет
•Лицам старше 60 лет
КЛИНИКА ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ МОРФИНОМ
При в/в введении средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг,
средняя токсическая доза – 30 мг, средняя летальная доза – 120 мг.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Эйфория
Утрата болевых реакций
Нарушение сознания (ступор, переходящий в кому)
Миоз (в случае сильной гипоксии зрачки расширяются)
Редкое поверхностное дыхание (2-4 в мин), затем периодическое.
Смертельный исход вследствие остановки дыхания.
Брадикардия
Гипотензия
Гипотермия
Спинальные сухожильные рефлексы сохранены (в отличие от
отравления снотворными средствами)
Задержка мочеиспускания и дефекации
Для постановки диагноза необходима регистрация трех симптомов –
комы, сужения зрачков и угнетения дыхания.
МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ
МОРФИНОМ
Основные мероприятия направлены на:
• удаление морфина из организма (промывание желудка 0,05%
раствором калия перманганата, который вызывает окисление
морфина, и теплой водой со взвесью активированного угля,
адсорбирующего морфин, а затем вводят солевое слабительное и
актированный уголь, что препятствует всасыванию морфина). Эта
манипуляция проводится независимо от пути введения морфина,
который как алкалоид находится в крови в виде липидорастворимых
нейтральных молекул, способных проникать в желудок путем
простой диффузии по градиенту концентрации.
• восстановление дыхания (вводят в/м или в/в налоксон). При
глубоком угнетении дыхания дополнительно проводят ИВЛ.
ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ
•
•
•
•
•
•
•
Группой риска для формирования зависимости являются пациенты с
хронической болью, не угрожающей развитием тяжелых осложнений
(головная боль, боль в спине, периферическая нейропатия).
Другой группой являются наркоманы, применяющие героин
(диацетилморфин). Так в США героином злоупотребляют до 1 000 000
человек.
Наркомания характеризуется психической, физической зависимостью и
привыканием.
Морфиновая эйфория характеризуется исчезновением неприятных
переживаний, чувства тревоги, страха, переключением на приятные
размышления и ощущения. Желание испытать эйфорию и возникающая
после отмены опиоидных анальгетиков депрессия приводят к психической
зависимости.
Физическая зависимость связана с глубоким вмешательством опиоидных
анальгетиков в метаболизм медиаторов головного мозга. Физическая
зависимость проявляется абстинентным синдромом , который возникает
при отмене опиоидных анальгетиков.
Ранние признаки абстинентного синдрома (проявляются через 5-7 дней
после отмены). Сначала – слезотечение, насморк, потливость, пилоэрекция
(«гусиная кожа), затем – беспокойство, тахикардия, гипертензия, тремор,
раздражительность, бессонница, лихорадка, тошнота, рвота, понос,
сильные боли в животе, спине и др.
Привыкание (толерантность) позволяет переносить без симптомов острого
отравления 0,25-0,5 г морфина.