Поздние лучевые осложнения у больных раком шейки матки

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹1 (13), 2010
ÏÎÇÄÍÈÅ ËÓ×ÅÂÛÅ ÎÑËÎÆÍÅÍÈß Ó ÁÎËÜÍÛÕ ÐÀÊÎÌ ØÅÉÊÈ ÌÀÒÊÈ
ÏÎÑËÅ ÑÎ×ÅÒÀÍÍÎÉ ËÓ×ÅÂÎÉ È ÕÈÌÈÎËÓ×ÅÂÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Ñ ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÅÌ ÁÐÀÕÈÒÅÐÀÏÈÈ ÍÈÇÊÎÉ ÌÎÙÍÎÑÒÜÞ ÄÎÇÛ
 ÈÌÏÓËÜÑÍÎÌ ÐÅÆÈÌÅ
Â.À. Ñóñëîâà
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Ключевые слова: рак шейки матки, брахитерапия, низкая мощность дозы в импульсном режиме.
В работе представлен анализ эффективности лечения 194 пациенток РШМ I–III стадии. Пациентки были разделены на 3 группы: 1-я группа состояла из 44 женщин, сочетанная лучевая терапия которым проводилось на аппарате МикроСелектрон — PDR низкой мощностью дозы в импульсном режиме (0,5–2 Гр/час). Во 2-ю группу вошли
80 пациенток с наличием факторов неблагоприятного прогноза, которым лечение было дополнено химиотерапией.
Третью группа — 70 пациенток, лечение которым проводилось на аппарате Агат–ВУ высокой мощностью дозы
(20 Гр/час).
У 18 (9,3 %) женщин возникли поздние лучевые осложнения. В 1-й группе у 1 (2,3 %) диагностированы осложнения легкой степени тяжести G1-2; во 2-й группе у 3 (3,7 %) больных возникли осложнения G1-2, и у 2 (2,5 %)
тяжелой степени G 3–4; в 3 группе у 6 (8,5 %) осложнения G1-2 и у 6 (8,5 %) G3. Степень побочного эффекта сочетанного лучевого лечения РШМ при брахитерапии низкой мощностью дозы в импульсном режиме по сравнению
с высокой мощностью дозы ниже (р < 0,0376). При использовании расчетов по линейно-квадратичной модели
установлено, что превышение дозы на прямую кишку выше 75 % от дозы т. А предполагает развитие поздних
лучевых осложнений.
THE EFFECT OF TREATMENT DURATION ON LATE REACTION
AFTER RADIOTHERAPY AND CHEMORADIOTHERAPY LOW PULSE RATE
FOR CANCER OF THE CERVIX
V.A. Suslova
Purpose: To compare two regimes of brachytherapy (BRT) using the linear quadratic model and to assess the importance of duration of exposure (low-dose rate as pulsed BRT, and high dose rate) on late reaction.
Patients and methods: The efficacy of treatment of 194 cervical carcinoma patients (stage II–III) is presented. We used
BRT and external beam therapy (EBRT). Forty four patients in the 1st group were given BRT by MicroSelectron — PDR low
pulse rate (0.5–2 Gy/hour). Eighty patients with poor prognosis in the 2nd group were given BRT PDR with chemotherapy.
Seventy patients in the 3rd group received BRT with gamma-apparatus AGAT-VU high dose rate (20 Gy/hour).
Result: 18 patients with cervical cancer developed late radiation reaction in 7 to 40 months: In the 1st group 1 (2.3 %)
patient had grade 1–2, in the 2nd group 3 (3.7 %) patients had grade 1–2 and 2 (2.5 %) patients had grade 3–4, in the 3rd
group 6 (8.5 %) had grade 1–2 and 6 (8.5 %) had grade 3.
Conclusion: Acute and late toxicity with low dose rate in pulse BRT was statistical lower in comparison to HDR
schedules for trea ment with high dose rate BRT (р < 0,0376). The LQ methodology is used and examples are demonstrated
that for the mean rectal dose above 75 % to point A predicted late and early complication.
В
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
течение последних 35 лет количество заболевших раком шейки матки (РШМ) в
Республике Беларусь колеблется от 790 до 900. С
1970 г. отмечен существенный рост заболеваемости раком данной локализации у молодых женщин
и смещение пика количества заболевших с 59–69
лет в возрастную группу 46–59 [1]. В связи с этим
повышение эффективности лечения, направленное на восстановление здоровья заболевших и их
быстрейшее возвращение к активной деятельности, имеет как медицинское, так и социально-экономическое значение.
Ведущая роль в лечении больных РШМ принадлежит сочетанной лучевой терапии (СЛТ).
Важным ее компонентом, обеспечивающим воздействие на первичный очаг, является внутриполостная гамма терапия. В литературе активно обсуждается вопрос о том, какой из методов внутриполостного облучения — с низкой или высокой
мощностью дозы — является предпочтительным
61
Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû îíêîãèíåêîëîãèè
в плане различий в клинической эффективности
лечения больных и выраженности лучевых реакций и повреждений. Однозначный ответ на этот
вопрос в доступной нам литературе отсутствует,
однако установлено, что каждый метод имеет свои
преимущества и недостатки.
В плане оптимизации способа контактной
лучевой терапии появилась новая категория аппаратов, использующих пульсирующую мощность
дозы, которая теоретически соединяет изодозную
оптимизацию, физические преимущества брахитерапии (БТ) высокой мощности дозы и биологические преимущества непрерывной низкодозной БТ.
Важным критерием эффективности проведенного лечения является степень побочных лучевых реакций и поздних лучевых повреждений
в нормальных органах и тканях. Основные местные осложнения после СЛТ больных РШМ развиваются со стороны мочевого пузыря и прямой
кишки. Осложнения в течение 5 лет составляют
8–10 % , в последующие годы риск их развития
снижается [2, 3, 4, 5].
Цель настоящего исследования — оценить
ранние и поздние лучевые осложнения, возникающие при проведении лечения с использованием
низкой мощности дозы в импульсном режиме на
аппарате МикроСелектрон-PDR.
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ
Проанализированы результаты лечения 194
больных, которым проведена СЛТ по поводу РШМ
IB–IIIB стадии. На первом этапе проводилась дистанционная лучевая терапии (ДЛТ) на область
малого таза с двух противолежащих полей разовой
очаговой дозой (РОД) 2 Гр, суммарной очаговой
дозой (СОД) 10–30 Гр. На втором этапе имело место чередование ДЛТ на параметральные отделы
малого таза РОД 2 Гр до СОД 40–50 Гр и БТ на первичный очаг РОД 10 Гр в неделю до СОД 30–50 Гр.
Больные были разделены на три группы в зависимости от аппарата, используемого для внутриполостной лучевой гамма терапии и применения радиосенсибилизации.
Пациенткам 1-й группы (PDR без ХТ) — 44 человека и 2-й группы (PDR с ХТ) — 80 человек она
осуществлялась на аппарате МикроСелектрон-PDR
в импульсном режиме низкой мощностью дозы
(1 Гр/час). Дозу подводили пульсами, 1 Гр за пульс/
час. Суточная доза составила 10 Гр, одна фракция
в неделю, суммарная очаговая доза — 30–50 Гр.
Больным 2-й группы (PDR с ХТ) за час до сеанса лучевой терапии с радиосенсибилизирующей
целью в вену вводили 10 мг цисплатина или 50 мг
карбоплатина: перед сеансами дистанционной
лучевой терапии вводили 10 мг цисплатина, а перед
сеансами внутриполостной лучевой терапии —
62
50 мг карбоплатина. В основу применяемой методики положен опыт нашего учреждения при
использовании малых доз цисплатина с радиосенсибилизирующей целью при лечении больных
раком легкого, что позволило повысить 5-летнюю
выживаемость у этой группы больных на 25,2 %
[6]. Доза карбоплатина по отношению к цисплатину должна применяться в соотношении не менее
чем 4:1, поэтому использовали указанную дозу
карбоплатина [7].
Пациенткам 3-й группы (Агат–ВУ) — 70 человек, внутриполостную гамма-терапию проводили на аппарате Агат–ВУ высокой мощности дозы
(20 Гр/час). Данная группа явилась контрольной в
нашем исследовании.
Для расчета эквивалентных доз использовали линейно-квадратичную модель. Использовали
для опухоли α/β = 10 Гр, для нормальной ткани
α/β = 2,5 Гр и период полувосстановления
0,495–1,5 час. Радиобиологические дозы в т. А
были соответственно равны 75–84 Гр.
Медиана возраста больных составила 51 год
(минимум — 23 года, максимум — 83 года). У 113
(58,2 %) больных имелась выраженная сопутствующая патология. Результаты изучения морфологической структуры опухоли показали, что плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки диагностирован у 188 (96,9 %) больной;
аденокарцинома — у 6 (3,1 %).
Для оценки осложнений использовали классификацию RTOG-EORTC Lent Soma [8].
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ È ÎÁÑÓÆÄÅÍÈÅ
Первым этапом работы явилось сравнение количества ранних и поздних лучевых осложнений
при использовании низкой мощности дозы в импульсном режиме на аппарате МикроСелектронPDR (табл. 1, 2).
В исследуемой группе зарегистрированы 2
(45 %) случая катарального цистита; у одной больной консервативное лечение было с эффектом, у
второй, несмотря на проводимую терапию, эпизоды катарального цистита отмечены и в более
поздние сроки. При анализе изодозного распределения установлено, что во время в/полостной
гамма-терапии доза на мочевой пузырь не превысила толерантную и составила 40 % от дозы в т. А.
Вероятнее всего развитие цистита было связано с
длительной катеризацией мочевого пузыря (10 часов) во время сеанса лечения.
У пациенток контрольной группы имел место
1 (1,2 %) случай некроэпителиита (G3), лечение
которого проводили в условиях стационара, с положительным эффектом. Статистически значимых различий в частоте возникновения ранних
лучевых реакций в группах наблюдения выявлено
не было (р > 0,05).
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹1 (13), 2010
Поздние лучевые осложнения отмечены у 13
больных, в том числе в исследуемой группе (PDR без
ХТ) только у 1 (2,3 %) больной, контрольной группе (Агат–ВУ) — у 12 (17,1 %). Установлено, что у 1
(2,3 %) больной исследуемой группы имелись ранние лучевые осложнения в виде цистита G1-2, клиника которого повторно проявились через 14 мес.
Среди пациенток контрольной группы отмечено 6 (8,5 %) случаев поздних осложнений
G3 степени тяжести: у 1(1,4 %) пациентки — язвенный ректит, у 1(1,4 %) — геморрагический
цистит, у 4 (5,7 %) — некроэпителиит. Различия
в осложнениях по степени тяжести не значимы
(p линейно-линейный ассоциативный тест = 0,8030). Лечение некроэпителиита проводили в стационаре.
При анализе отмечено, что поздние лучевые
осложнения развились в сроки от 7 до 24 месяцев
(табл. 3). Наибольшее количество осложнений
возникло на 2-году и составило 7 случаев (4 ректита и 3 цистита). Все 4 случая некроэпителиита
возникли на 1 году наблюдения.
У 6 (46,1 %) из 13 больных с поздними осложнениями имелась выраженная сопутствующая
патология со стороны органов системы кровообращения.
Таким образом, дальнейшее наблюдение за
больными выявило достоверное снижение числа
поздних лучевых осложнений у больных исследуемой группы (PDR без ХТ) (p точный 2-сторонний Фишер =
0,0376). Причем тяжелые лучевые реакции тяжелой степени тяжести G3–4 отсутствовали.
Учитывая снижение количества поздних лучевых осложнений при использовании низкой мощности дозы по сравнению с высокой мощностью
дозы, на втором этапе работы для пациенток с неблагоприятным прогнозом в схему сочетанного
лучевого лечения добавили цитостатики в радиосенсибилизирующем режиме. Контрольную группу
наблюдения составили больные, получавшие идентичный курс СЛТ без химиотерапии (PDR без ХТ).
Полученные в исследовании данные свидетельствуют об удовлетворительной переносимости
химиолучевой терапии, поскольку местных реакций у пациенток не было. В то же время среди больных группы сравнения (PDR без ХТ) наблюдали 2
(4,3 %) цистита легкой степени тяжести (G1) (табл. 4).
Òàáëèöà 1
Ðàííèå ëó÷åâûå ðåàêöèè
Характер реакций
Цистит (G1)
Ректит
Некроэпителиит (G3)
Всего
PDR без ХТ — Агат–ВУ
Исследуемая группа PDR (n = 44)
Контрольная группа Агат–ВУ (n = 70)
%
абс
%
абс
2
4,5 %
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1,4 %
2
4,5 %
1
1,4 %
p 2-х стор. Фишер = 0,5513
Òàáëèöà 2
Ïîçäíèå ëó÷åâûå îñëîæíåíèÿ
Характер осложнений
Цистит
G1-2
G3-4
Различия групп по фактору «Цистит»
Ректит
G1-2
G3-4
Различия групп по фактору «Ректит»
Некроэпителиит
Различия групп по фактору «Некроэпителиит»
Всего
Различия групп по фактору «Поздние осложнения»
Исследуемая группа
PDR (n = 44)
Контрольная группа
Агат–ВУ (n = 70)
абс
%
абс
%
1
0
2,3 %
0
1
1
1,4 %
1,4 %
5
1
7,1 %
1,4 %
p точный 2-сторонний Фишер = 0,9016
0
0
0
1
0
0
p линейно-линейный ассоциативный тест = 0,7668
0
4
5,7 %
p точный 2-сторонний Фишер = 0,5939
2,3 %
12
17,1 %
p точный 2-сторонний Фишер = 0,0376
63
Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû îíêîãèíåêîëîãèè
Частота поздних осложнений в 2-х группах
наблюдений значимо не отличалась (р > 0,05).
Однако отмечена тенденция к их увеличению при
дополнительном использовании лекарственной
терапии. В частности, среди больных основной
группы (PDR с ХТ) наблюдали 3 (3,8 %) ректита
G1–2 и 2 (2,5 %) ректита G3–4. В группе сравнения (PDR без ХТ) имел место только 1 (2,3 %) цистит G1–2 (табл. 5).
У двух больных из группы PDR с ХТ развились осложнения G3–4, потребовавшие хирургического вмешательства. У одной пациентки, 49
лет, IB стадии во время контрольного осмотра
через 12 месяцев проктологом был заподозрен
рак прямой кишки. При осмотре рer rectum на передней стенке кишки определялась ограниченно
смещаемая язвенно-инфильтративная опухоль до
6 см в диаметре. При ректороманоскопии выявлена язва с кратером в центре, покрытая некротическим налетом. Дважды выполнялась биопсия.
При морфологическом исследовании — хроническое воспаление. Через 7 месяцев после второй
биопсии развился кишечно-влагалищный свищ,
потребовавший хирургического вмешательства.
У второй больной 48 лет, IIB стадии при ректороманоскопии было выявлено на 15 см от ануса
выраженное воспаление с язвой 1,2×1,5 см, дно
которой было покрыто некротическим налетом.
Выполнена биопсия. Через 1 месяц после биопсии развилось, кровотечение, потребовавшее выполнение хирургического вмешательства в объеме
наложения разгрузочной сигмостомы. При анали-
зе изодозного распределения отмечено, что задняя
стенка прямой кишки получала 92,7 % от дозы на
т. А. Обе пациентки живы без признаков болезни
в сроки 41 месяц и 60 месяцев.
Анализируя указанную ситуацию, следует отметить, что взятие биопсии было обусловлено наличием подозрения на рак прямой кишки. В настоящее время некоторые авторы связывают возникновение осложнений G3–4 с инвазивными методами, в частности с взятием биопсии и описывают
случай возникновения везико-вагинального свища
после биопсии мочевого пузыря, а кишечно-влагалищного — после биопсии прямой кишки [9]. Это
подтверждается и в нашем исследовании, когда
взятие биопсии привело к развитию кишечно-влагалищного свища и кровотечению, потребовавшему хирургического вмешательства, что свидетельствует о необходимости назначении противовоспалительного лечения перед инвазивными методами.
С целью определения толерантных доз для
критических органов были проанализированы
лучевые нагрузки с помощью линейно-квадратичной модели (ЛКМ), получаемые от СЛТ прямой
кишкой и мочевым пузырем (табл. 6).
Анализ дозовых нагрузок, определенных с
помощью ЛКМ показал, что имеет место превышение их толерантных значений при ранних
и поздних лучевых реакциях со стороны прямой
кишки. Полученные данные свидетельствуют, что
облучение этого органа дозой превышающей 60
Гр (75 % от дозы в т. А) может вызвать развитие
поздних лучевых осложнений.
Òàáëèöà 3
Ñðîêè âîçíèêíîâåíèÿ îñëîæíåíèé
Год наблюдения
1 год
2 год
3 год
4 год
Всего
Итого
Исследуемая группа
PDR (n = 44)
цистит
ректит
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
1 (2,3 %)
цистит
0
2
0
0
2
Контрольная группа
Агат–ВУ (n = 70)
ректит
некроэпителиит
2
4
4
0
0
0
0
0
6
4
12 (17,1 %)
Òàáëèöà 4
Ðàííèå ðåàêöèè
Характер реакций
Цистит (G1)
Ректит
Некроэпителиит
Всего
PDR без ХТ — PDR с ХТ
64
PDR без ХТ n = 44
PDR с ХТ n = 80
0
0,0 %
2
4,5 %
0
0,0 %
0
0,0 %
0
0,0 %
0
0,0 %
0
0,0 %
2
4,5 %
p 2-х стор. Фишер = 0,1164
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹1 (13), 2010
Òàáëèöà 5
Ïîçäíèå ëó÷åâûå îñëîæíåíèÿ
PDR с ХТ n = 80
абс
%
0
0,0 %
0
0,0 %
Характер осложнений
Цистит (G1)
G1–G2
G3–G4
Ректит
G1–G2
G3–G4
Некроэпителиит
Всего
PDR без ХТ — PDR с ХТ
3
2
0
5
PDR без ХТ n = 44
абс
%
1
2,3 %
0
0,0 %
3,7 %
0
2,5 %
0
0,0 %
0
6,2 %
1
p 2-х стор. Фишер = 0,5694
0,0 %
0,0 %
0,0 %
2,3 %
Òàáëèöà 6
Ñâÿçü ËÊÌ ñ ëó÷åâûìè ðåàêöèÿìè
Лучевые реакции
Точка А
Точка В
Мочевой пузырь (40 %):
ранние:
поздние:
Прямая кишка (75 %):
ранние:
поздние:
PDR (низкая мощность в пульсирующем режиме)
ЛКМ
77,8 Гр
52,94 Гр
Агат–ВУ
(высокая мощность)
ЛКМ
83,3 Гр
51,7 Гр
40,9 Гр
52,02 Гр
40,8 Гр
40,8 Гр
62,5 Гр
102,9 Гр
63,8 Гр
72,8 Гр
ÂÛÂÎÄÛ
1. Степень побочного эффекта сочетанного
лучевого лечения РШМ при использовании брахитерапии низкой мощностью дозы в импульсном режиме по сравнению с высокой мощностью дозы ниже, о чем свидетельствует отсутствие ранних лучевых реакций G3–4, а также
снижение числа поздних лучевых осложнений в
7,4 раза (р < 0,0376) .
2. Добавление в схему лечения цитостатиков
способствует увеличению числа поздних лучевых
осложнений G3–4, при этом различия в осложнениях по степени тяжести не значимы (р > 0,05).
3. Инвазивные методы исследования усугубляют течение поздних осложнений и приводят к
увеличению количества случаев, требующих хирургического вмешательства.
4. Использование ЛКМ позволяет прогнозировать лучевые осложнения стороны критических
органов при СЛТ больных РШМ.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Злокачественные новообразования в Беларуси
1997–2006 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко;
под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого. — Минск:
БЕЛЦМТ, 2007. — 198 с.
2. The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy,
2002. — С. 355–356.
3. Phase III randomized trial comparing LDR and
HDR brachytherapy in treatment of cervical carcinoma /
P. Lertsanguansinchai [et al.] // International Journal of
Radiation Oncology Biology Physics. — 2004. — Vol. 59. —
P. 1424–1431.
4. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary
therapy for carcinoma of the uterine cervix: A randomized
trial / M. Нareyama [et al.] // Cancer. — 2002. — Vol. 94. —
P. 117–124.
5. Косенко, И.А. Рак шейки матки с неблагоприятным прогнозом / И.А. Косенко. — Гомель. — 2007. — 197 с.
6. Демидчик, Ю.Е. Радикальное лечение больных раком легкого: автореф. дис. … докт. мед. наук:
14.00.14 / Ю.Е. Демидчик; Научно-исследовательский
институт онкологии и медицинской радиологии имени
Н.Н. Александрова. — Минск, 1997. — 241 с.
7. Radiosensitizers in cervical cancer. Cisplatin and
beyond / M. Candelaria [et. al] // Radiat oncol. — 2006. —
№ 1. — P. 15.
8. Гранов, А.М. Лучевая терапия в онкогинекологии и урологии / А.М. Гранов, В.Л. Винокуров. — СанктПетербург: Фолиант. — 2002. — 352 с
9. Pulsed low dose rate brachytherapy for uterine cervix carcinoma / C.L. Rogers [et al.] // Int J Radiat Oncol
Biol Phys. — 1999. — Vol. 43, № 1. — P. 95–100.
65