На правах рукописи ЛАЛАК Ирина Александровна
реклама
1 На правах рукописи ЛАЛАК Ирина Александровна ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: заведующий кафедрой онкологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, доктор медицинских наук В.В. Семиглазов. Санкт-Петербург 2015 2 Работа выполнена в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова, на кафедре онкологии (ректор института – д.м.н., профессор С.Ф. Багненко). Научный руководитель: заведующий кафедрой онкологии Первого СанктПетербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, доктор медицинских наук Владислав Владимирович Семиглазов. Официальные оппоненты: - Доктор медицинских наук Сергей Михайлович Портной, ведущий научный сотрудник хирургического отдела опухолей репродуктивной системы ФГБНУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, г. Москва. - Доктор медицинских наук Вячеслав Григорьевич Черенков, профессор кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, г. Великий Новгород. Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии» Защита диссертации состоится «2» июня 2015 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и на сайте (http://www.niioncologii.ru/ru/node/284). Автореферат разослан «____»__________г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна 3 Актуальность темы. Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущие позиции по показателям заболеваемости и смертности среди всех злокачественных новообразований. Ежегодно в мире выявляется более 1 млн. 300 тыс. новых случаев заболевания, из них более 60 тыс. регистрируется в Российской Федерации [Мерабишвили В.М., 2014]. Удельный вес больных с I-II стадиями заболевания в России составляет 63%, а с III-IV–36,1%. Основным методом лечения больных с ранними стадиями рака молочной железы является хирургическое вмешательство. Максимальный местный контроль обеспечивает мастэктомия. Однако в последние десятилетия при определенных показаниях все чаще применяются различные варианты органосохраняющих операций. В серии проспективных рандомизированных исследований показано, что при минимальных и непальпируемых формах инвазивного РМЖ общая выживаемость после сохранных и расширенных операций практически идентична [Портной С.М. и соавт., 1998; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2001; Fisher B. и соавт., 2002]. Частота же местных рецидивов при выполнении органосохраняющих операциях выше, чем после мастэктомии. В соответствии с результатами ряда исследований, проведение послеоперационной лучевой терапии позволяет снизить частоту местных рецидивов после выполнения органосохраняющих вмешательств на молочной железе. Сложнее выбор адекватного лечения у больных с более распространенными опухолями молочной железы, одно локальное лечение которых сопровождается увеличением частоты местных рецидивов вне зависимости от объема операции. В целом ряде рандомизированных исследований доказана эффективность неоадъювантного (предоперационного) лечения, которое позволяет не только увеличить операбельность при первично неоперабельных формах РМЖ, но и расширить 4 показания к органосохраняющим операциям при «снижении» клинической стадии заболевания [Rastogi P. и соавт., 2008; Semiglazov V.F., 1994]. В настоящее время известен ряд факторов, влияющих на ближайшие и отдаленные результаты органосохраняющего лечения [Silverstein M.J. и соавт., 1996]. Наряду с известными клинико-морфологическими факторами риска в настоящее время все большую актуальность приобретают факторы, характеризующие биологические особенности опухоли у конкретных больных. В эту группу входят как хорошо известные, так и еще недостаточно изученные с точки зрения частоты местных рецидивов признаки (экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР), HER2/neu, Ki-67), определяющие биологические подтипы РМЖ. Изучение этих признаков позволит прогнозировать исход хирургических вмешательств и поможет определить оптимальный вариант сохранной операции и адъювантного лечения. Цель работы Улучшить результаты лечения больных ранними (операбельными) стадиями РМЖ с помощью усовершенствования показаний и противопоказаний к выполнению органосохраняющих операций. Задачи 1. Изучить отдаленные результаты лечения больных РМЖ, подвергшихся органосохраняющим операциям или радикальной мастэктомии. 2. Уточнить клинико-морфологические прогностические факторы, влияющие на риск развития местного рецидива после органосохраняющих операций. 3. Изучить прогностическую и предиктивную роль молекулярногенетических факторов (биологических подтипов РМЖ). 4. Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты лечения после органосохраняющих операций у больных, подвергшихся предоперационной (неоадъювантной) системной терапии. 5 5. Оценить роль послеоперационной лучевой терапии, а также адъювантной химио-гормонотерапии у больных, подвергшихся органосохраняющим операциям. Научная новизна Исследование основано на анализе данных впервые созданного в России Канцер-регистра опухолей молочной железы. НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ РФ располагает базой данных более чем на 5000 пациентов РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет и более, 894 из которых проведено органосохраняющее лечение. Впервые в РФ оценено влияние молекулярногенетических факторов (биологических подтипов РМЖ) на частоту возникновения рецидива заболевания при выполнении органосохраняющего лечения. Разработана методология расчета риска развития местных рецидивов при органосохранном лечении больных РМЖ, базирующаяся на комплексном анализе основных клинико-морфологических и биологических прогностических факторов. Практическая значимость Полученные данные, касающиеся факторов риска местного рецидива, позволят эффективнее планировать тактику местного лечения за счет усовершенствования показаний и противопоказаний к органосохраняющему лечению РМЖ. Реализация результатов работы Результаты работы используются в практической и научно- исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и внедрены в учебный процесс кафедры онкологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Положения, выносимые на защиту 1. При ранних стадиях РМЖ (I-IIА) объем хирургического вмешательства (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция + ЛТ) существенно не влияет на показатели 10-летней общей выживаемости, нет 6 достоверных отличий и в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости. 2. К факторам, влияющим на риск возникновения местно-регионарного рецидива, относятся: возраст пациентов, ширина края резекции, обширный внутрипротоковый компонент, биологический подтип опухоли, послеоперационная лучевая терапия. 3. Лучевая терапия после органосохраняющих операций снижает риск местно-регионарного рецидивирования и улучшает показатели 10-летней безрецидивной выживаемости. 4. Адъювантное системное лечение (химиотерапия+гормонотерапия+ таргетная терапия) приводит к уменьшению частоты возникновения местнорегионарных рецидивов, а неоадъювантное системное лечение в случае достижения полного лекарственного патоморфоза увеличивает вероятность последующего выполнения органосохраняющих операций. Апробация работы и публикации Основные результаты диссертации представлены на РоссийскоГерманском медицинском форуме: Женское здоровье, апрель 2012 года, Берлин, на V международном молодёжном медицинском конгрессе «СанктПетербургские научные чтения-2013», 5 декабря 2013 года; на LXXV ежегодной итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины – 2014», 24 апреля 2014 года. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 в журналах рекомендованных ВАК. Личный вклад автора Личный вклад соискателя состоит во включенном участии на всех этапах проведенного исследования. Автором самостоятельно выполнен обзор отечественной и зарубежной литературы, выполнен набор материала и проанализирована информация полученных исходных данных о результатах 7 лечения больных раком молочной железы после органосохраняющего лечения за 10 лет. Автором лично выполнены органосохраняющие операции более чем у 30 больным РМЖ, включенных в исследование. Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трёх глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, включает 38 таблиц и 47 рисунков. Список литературы состоит из 156 источников, в том числе 19 отечественных и 137 иностранных авторов. Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на базе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова». В работе проанализирована база данных Регистра опухолей молочной железы, которая включает всестороннюю информацию о больных, получавших лечение в Институте с 2000 по 2010 годы. В основу работы были положены как проспективные, так и ретроспективные данные. Источником их явились амбулаторные карты, истории болезни, протоколы операций, данные архива отдела патоморфологии опухолей, информация, собранная в клинических отчетах, а также прямые телефонные контакты с больными или их родственниками. В основной раздел исследования включено 894 больные с морфологически верифицированным диагнозом – рак молочной железы (РМЖ), которым была выполнена радикальная органосохраняющая операция. В группу контроля включены 184 пациентки с I-II стадией рака молочной железы, которым была выполнена радикальная мастэктомия (РМЭ). Всего в исследование включено 1078 пациентов. Средний возраст больных в обеих группах на момент постановки диагноза равнялся 54 годам. 8 В ходе исследования проводилось изучение клинико-морфологических характеристик и отдаленных результатов лечения больных, подвергшихся органосохраняющим операциям (ОСО). Полученные данные сопоставлялись с характеристиками и отдаленными результатами лечения больных, которым была выполнена операция в объёме мастэктомии по Пейти-Дайсону (МЭ) (табл. 1-2). Таблица 1. Общая характеристика всех больных. Параметр ОСО МЭ n n Число больных 894 184 Средний возраст 54 54 Менопаузальный статус Репродуктив. период 275 31 56 31 Менопауза < 5 лет 189 21 40 22 Менопауза > 5 лет 430 48 88 47 Таблица 2. Стадии заболевания на момент первичного обнаружения опухоли. Стадия ОСО МЭ TNM n % n % 0 TisN0M0 9 1 1 0,5 I T1N0M0 503 56 86 47 T1N1M0 58 6,5 1 0,5 T2N0M0 213 24 86 47 T2N1M0 71 8 0 0 T3N0M0 2 0,2 1 0,5 T1N2M0 1 0,1 0 0 T2N2M0 12 1,5 4 2 T3N1M0 8 1 0 0 T3N2M0 7 0,7 1 0,5 IIa IIb IIIa 9 IIIb T4N0M0 2 0,2 0 0 T4N1M0 5 0,5 2 1 T4N2M0 3 0,3 2 1 1078 894 100 184 100 Всего Для решения задач исследования было сформировано и изучено три группы факторов, потенциально влияющих на риск развития рецидива при выполнении органосохраняющих операций: 1. клинико-морфологические факторы; 2. факторы, характеризующие биологические особенности опухоли (подтипы РМЖ); 3. дополнительные к хирургическому вмешательству лечебные мероприятия, влияющие на риск рецидива РМЖ. При обследовании больных применялись стандартные методы лучевой диагностики. В основном были использованы маммография (МГ) и ультразвуковое исследование (УЗИ), а для исключения отдаленных метастазов – УЗИ органов брюшной полости и малого таза, изотопные исследования костей и рентгенологическое исследование легких. При выявлении отдаленных метастазов больные исключались из проспективной части исследования. При УЗИ и МГ оценивались следующие характеристики опухоли: локализация, размеры, плотность, контуры, наличие микрокальцинации, связь с окружающими тканями и статус регионарных лимфатических узлов [Зикиряходжаев А.Д. и соавт., 2006]. При выявлении очагов микрокальцинации оценивались характер микрокальцинации (локальная, диффузная) и общая площадь поражения. Полученные при маммографии и УЗИ данные использованы при выборе объема оперативного вмешательства. Практически все больные подвергались трепан биопсии для верификации диагноза и определения тактики лечения. При планировании неоадъювантной системной терапии помимо морфологического выполнялось иммуногистохимическое исследование с целью определения рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также экспрессии HER2. уровня 10 Во время операции (после удаления препарата) выполнялась макроскопическая оценка опухоли и ширины резекции (расстояние от границы опухоли до края резекции). При подозрении на наличие опухоли в крае резекции производилось дополнительное удаление участка ткани молочной железы в зоне соответствующей позитивному краю. После хирургического этапа лечения проводилось микроскопическое исследование первичной опухоли, окружающих ее тканей и регионарных лимфатических узлов. Оценивались края резекции, наличие рака in situ и обширного внутрипротокового компонента. В случае проведения неоадъювантного лечения помимо стандартных морфологических параметров оценивалась степень лекарственного патоморфоза по классификации I.D.Miller и S.Payne. В данной классификации выделено пять степеней патоморфоза опухоли: I степень — малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа; II степень — незначительное уменьшение количества опухолевых клеток, но в целом клеточность опухоли остается высокой; III степень — сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90%; IV степень — на фоне выраженной (явной) регрессии опухоли выявляются лишь единичные небольшие гнезда опухолевых клеток; V степень — опухолевые клетки отсутствуют в первичной опухоли и лимфатических узлах. Для определения биологического подтипа нами были использованы морфологические и иммуногистохимические характеристики опухоли: уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона, экспрессия HER2/neu и степень гистологической злокачественности (G). Исследование Her-2/neu проводилось в 457 случаях при органосохраняющей операции. Из них гиперэкспрессия (3+) наблюдалась в 44 случаях (9,5%). В остальных 413 случаях (90,5%) Her2 статус был негативным. 11 Определение степени гистологической злокачественности проводилось по системе Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis. Степень злокачественности оценена у 762 (85%) из 894 больных после органосохраняющей операции. Распределение больных на подтипы осуществлялось согласно критериям St.Gallen, 2011: 1. Люминальный-А: положительные рецепторы эстрогенов (ЭР) и рецепторы прогестерона (ПР), отсутствие экспрессии HER2/neu. Низкая(G1) и умеренная (G2) степень гистологической злокачественности. 2а. Люминальный-В (HER2-негативный): положительные рецепторы эстрогенов (ЭР) и/или рецепторы прогестерона (ПР). Высокая степень злокачественности (G3). 2в. Люминальный-В (HER2-позитивный): положительные рецепторы эстрогенов (ЭР) и рецепторы прогестерона (ПР), наличие сверхэкспрессии HER2 (3+) 3. HER2-позитивный РМЖ: наличие сверхэкспрессии HER2 (3+) или амплификация HER (FISH) и отсутствие определяемых ЭР,ПР. 4. Трижды-негативный РМЖ: отсутствие определяемых рецепторов стероидных гормонов (ЭР, ПР), отсутствие экспрессии HER2. В настоящее время определение биологических подтипов используется для оценки прогноза заболевания и предсказания чувствительности к системному лечению (химио- и гормонотерапии). В нашем исследовании оценено влияние биологических подтипов на риск развития местнорегионарных рецидивов. Объем хирургического вмешательства включал в себя два типа операций: органосохраняющие операции и мастэктомия по Пейти-Дайсону. Системное лечение проводилось практически всем больным как в адъювантном, так и неоадъювантном режимах. То или иное адъювантное лечение было рекомендовано практически всем больным за исключением пациентов, получивших предоперационное лечение в полном объеме. В большинстве случаев послеоперационная химиотерапия включала циклофосфан, 5-фторурацил, метотрексат, антрациклиновые антибиотики и таксаны (CMF, FAC, FEC, AT). Эндокринотерапия включала прием 12 тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 5 лет. Большинство больных в основной группе подвергались послеоперационной лучевой терапии на гамма-терапевтическом аппарате «Рокус А», а так же низкоэнергетическом линейном ускорителе электронов с использованием классического фракционирования (2 Гр х 5 раз в неделю) в суммарной очаговой дозе на оставшуюся молочную железу 50 Гр. Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере на основе специально созданной базы данных. В качестве программного обеспечения использованы пакеты прикладных программ Statistica for Windows 6.0, статистический пакет R и табличный процессор Excel. Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Многофакторный регрессионный анализ осуществлялся на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при этом до начала моделирования выполнялась проверка соблюдения допущения о пропорциональности рисков с помощью визуального анализа графиков выживаемости Каплана-Мейера для каждого исследуемого фактора. Результаты исследования Всего в исследование включено 1078 больных раком молочной железы: 894 (83%) больных, подвергшихся радикальной органосохраняющей операции и 184 (17%) больных после радикальной мастэктомии. На первом этапе работы выживаемость) оценены отдаленные результаты лечения (общая в зависимости от объема операции. При ранних стадиях РМЖ (I-IIа) не обнаружено достоверных отличий в показателях общей выживаемости операциям или между группами мастэктомиям больных, (рис.1). подвергшихся Показатели сохранным 10-летней выживаемости равнялись 85% и 80,8% соответственно (р=0,6). общей 13 Рис.1 Общая 10-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного лечения, p = 0,6. Частота выявления местных рецидивов после сохранных операций оказалась практически в два раза выше, чем после радикальной мастэктомии (рис.2). В группе пациентов с органосохраняющими операциями, местнорегионарный рецидив возник у 63 (7%) больных из 894 (местный рецидив 56, регионарный - 7 больных). В группе больных, подвергшихся радикальной мастэктомии, местно-регионарный рецидив возник лишь у 7 (3,8%) больных из 184 (местный рецидив - 5, регионарный - 2). Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости равнялись 87,8% и 96,1% соответственно (р=0,13). Рис.2 Безрецидивная 10-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного лечения, p =0,13. Если сравнивать наши результаты с данными литературы частота местно-регионарных рецидивов как в группе пациентов, подвергавшихся органосохранным операциям с последующей лучевой терапии, так и 14 радикальной мастэктомии оказалась невысокой, но с тенденцией к уменьшению безрецидивной выживаемости после сохранных операций (87,8% при ОСО против 96,1% после радикальной мастэктомии). При анализе показателей выживаемости после органосохраняющих операций зарегистрировано два периода, характеризующихся наивысшей частотой развития местных рецидивов. Первый пик приходится на период до 2-х лет после операции (38%), а второй через 6-8 лет после окончания лечения (14%). Общая выживаемость достоверно коррелировала со сроками возникновения местных рецидивов. При раннем развитии рецидива (до 2-х лет) данный показатель составил 61%, в то время как при позднем рецидиве (более 5 лет) – 92% (р=0,046) . Факторы риска развития местно-регионарных рецидивов Клинико-морфологические факторы. В соответствии с международным стандартом ВОЗ и реферативным центром биостатистики EBCTCG больные были разделены на 2 группы: условно репродуктивная (пременопаузальная) и постменопаузальная. Показатели безрецидивной выживаемости в данных группах равнялись 85% и 90,5% соответственно (р=0,0078). При проведении однофакторного анализа в модели Кокса менструальный статус больной статистически значимо влиял на частоту возникновения местно- регионарного рецидива в группе с ОСО. Существенного влияния на общую выживаемость репродуктивный статус не оказал (р=0,6). При анализе влияния возраста выявлены достоверные отличия в показателях выживаемости в двух возрастных группах: моложе 40 лет и старше 40. Безрецидивная выживаемость в младшей возрастной группе оказалась достоверно хуже, чем в старшей (75,2% и 88,7% соответственно, p<0,05). Показатели общей выживаемости также оказались хуже у пациенток моложе 40 лет в сравнении с более старшей возрастной группой (73,4% против 89,5%, p<0,005). 15 В соответствии с классификацией TNM больные в группе с ОСО были разделены на 2 группы: 1-я группа Т1 (до 2 см в диаметре) – 607 больных (68%), Т2 (от 2 см до 5 см) – 267 больных (30%). Показатели 10-летней общей выживаемости при Т1 оказались выше, чем при Т2 и составили 90% и 80% соответственно (p = 0,02). Однако показатели безрецидивной выживаемости оказались схожими и равнялись 88,3% и 86% соответственно (p = 0,7). Оценено влияние ширины края резекции на прогноз РМЖ. По ширине резекции больные были разделены на две группы: <1 см и > 1 см. При сравнении однородных групп больных, подвергшихся различным вариантам органосохраняющих операций, показатели безрецидивной выживаемости оказались выше при ширине резекции > 1 см, чем при ширине менее 1 см и составили 90,8% и 80,5% соответственно (р=0,00003). Проведен анализ влияния расположения первичного очага в молочной железе на результаты лечения. Выявлено достоверное уменьшение показателей 10-летней безрецидивной выживаемости при центральной локализации опухоли (70,6%, р=0,03), при этом показатели безрецидивной выживаемости при внутренней и наружной локализациях оказались схожими (88,7% и 88,4% соответственно). Оценено влияние статуса краев резекции на результаты органосохраняющего лечения. В нашем исследовании ширина резекции колебалась от 10 до 25 мм. При этом инвазивные опухолевые клетки при патоморфологическом исследовании в краях резекции были обнаружены у 45 (5%) больных: отдельные фокусы опухолевых клеток зарегистрированы у 36 больных (4%), а множественные фокусы опухолевых клеток у 9 больных (1%). Безрецидивная выживаемость в данной группе больных оказалась достаточно высокой. Только у 2 из 45 больных с позитивным краем развился местный рецидив спустя 2 и 3 года соответственно. 16 В нашем исследовании низкая частота местных рецидивов при позитивных краях резекции связана с выполнением повторных резекций (10 пациентов) с удалением резидуальных опухолей, а также проведением адъювантной лучевой терапией с дополнительным облучением ложа опухоли (у 37 из 45 больных). Как в пределах первичной опухоли, так и вблизи от нее нередко выявляется обширный внутрипротоковый компонент (EIC), который потенциально может снижать радикальность органосохраняющей операции. В нашем исследовании выявление EIC увеличило частоту местного рецидивирования в 4 раз. Из 56 больных с обширным внутрипротоковым компонентом у 12 (21,4%) зарегистрированы местные рецидивы. У 97 (11%) пациентов EIC отсутствовал, а частота местного рецидивирования равнялась лишь 5,15% (р=0,004). Показатели безрецидивной выживаемости при EIC(-) и EIC(+) составили 93,1% и 74,3% соответственно (р=0,006). При сопоставлении данных клинического и морфологического обследований выявлено, что при наличии на маммограммах диффузных или локальных очагов микрокальцинации у 87% пациентов при патоморфологическом исследовании операционного материала выявляют EIC(+). При сочетании EIC+ и микрокальцинатов показатель безрецидивной выживаемости равнялся 72,7%, в то время как при отсутствии этих признаков показатель достиг 93,7% (р=0,007). Оценено влияние статуса регионарных лимфатических узлов на отдаленные результаты лечения. Выявлено, что поражение регионарных лимфоузлов, а также их количество не влияет на частоту локальных рецидивов, как в группе с ОСО (р=0,88), так и в группе МЭ (р=0,40). Однако показатели общей выживаемости достоверно коррелировали со статусом регионарных лимфатических узлов. При их метастатическом поражении показатель составил 74,1%, а при отсутствии метастазов – 90,5% (p<0,05). Кроме того, общая выживаемость зависела от количества пораженных узлов и составила при pN1 и pN2 – 72,9% и 61,9% соответственно (р=0,04). 17 Подобные показатели получены и в группе больных, подвергшихся МЭ (р=0,03). Таким образом, наличие pN+, а также увеличение числа пораженных лимфатических узлов ухудшают показатели общей выживаемости вне зависимости от объема операции. Молекулярно-биологические факторы. Биологический подтип опухоли был определен у 457 (51,1%) больных из 894 на основании данных иммуногистохимического исследования препаратов. При анализе результатов органосохраняющего лечения зарегистрировано достоверное влияние биологических подтипов на риск возникновения местно-регионарного рецидива и показатели выживаемости. Наибольшая частота местных рецидивов зарегистрирована при триждынегативном подтипе (9,3%), в то время как при люминальных формах (А и В) она равнялась 1,8% и 5,9% соответственно. Показатели 10-летней общей выживаемости также коррелировали с биологическими подтипами. Наиболее высокие показатели отмечены при люминальной А форме (98%), наиболее низкие – при трижды-негативном раке (64%, р=0,012). При люминальном В (HER2 – , HER2 +), а также при HER2-сверэкспрессирующем подтипе показатели общей выживаемости составили 83%, 77% и 83% соответственно. Отмечено достоверное влияние биологического подтипа на сроки выявления отдаленных метастазов. Медиана времени до развития рецидива оказалась максимальной при люминальном А и люминальном В HER2 негативном подтипах (39 мес. и 52 мес. соответственно) и минимальной при HER2-сверхэкспрессирующем, люминальном В HER2-позитивном и триждынегативном подтипах (20 мес, 26 мес и 26 мес соответственно). Значение адъювантного лечения при выполнении органосохраняющих операций В работе оценено влияние схемы адъювантной химиотерапии на безрецидивную выживаемость. Отмечено явное улучшение результатов лечения при переходе от схемы CMF к антрациклин и таксан-содержащим 18 режимам терапии. Показатели безрецидивной выживаемости увеличились с 76,5% до 91,5% (р=0,0086). Послеоперационная лучевая терапия была проведена у 626 (70%) пациентов. В группе больных, получавших лучевую терапию, 10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 89%, в то время как в группе без лучевой терапии – 83% (р=0,039). При анализе влияния факторов риска на прогноз заболевания выявлено, что наибольший эффект лучевая терапия оказала в группе больных моложе 40 лет, а также при ширине резекции менее 1 см. При сравнении результатов лечения в зависимости от объема операции отмечено уменьшение частоты местных рецидивов при проведении лучевой терапии после сохранного лечения. При этом не выявлено достоверных отличий в показателях безрецидивной выживаемости при различных объемах операции. Однако при отсутствии послеоперационной лучевой терапии безрецидивная выживаемость после сохранных операции оказалась ниже, чем после мастэктомии (83% и 96,1% соответственно, р=0,012). В группе больных, получавших эндокринотерапию, 10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 91%, в то время как в группе без гормонотерапии – 88% (р=0,10186), т.е. достоверного отличия нет. Однако при анализе влияния факторов риска на прогноз заболевания выявлено, что наибольший эффект гормонотерапия оказала в группе больных моложе 40 лет, а также при ширине резекции менее 1 см. Кроме того отмечена тенденция к уменьшению частоты рецидивов в группе больных с обширным внутрипротоковым компонентом. Неоадъювантное лечение больных с ОСО В нашем исследовании 63 (7%) больным из 894 было проведено неоадъювантное системное лечение. В большинстве случаев это были больные с местно-распространенной формой рака молочной железы (T2-4N13M0) – 52 человека (83%). 19 Отмечается тенденция к большей эффективности и улучшения результатов общей и безрецидивной выживаемости при применении таксансодержащих схем по отношению к антрациклиновым, однако данные различия не достигают статистической достоверности в связи с небольшим количеством больных в каждой группе. Важнейшим критерием эффективности неоадъювантного лечения является достижение полного патоморфологического регресса. Среди 55 больных, получивших неоадъювантную химиотерапию, полного патоморфологического регресса удалось достичь в 17 случаях (31%), а частичного - в 38 случаях (69%). У 43 (78%) из 55 больных был определен биологический подтип опухоли. Наиболее чувствительным к действию неоадъювантной химиотерапии оказался трижды – негативный биологический подтип опухоли: из 20 больных у 10 (50%) больных удалось достичь полного патоморфологического регресса и у 10 (50%) больных патоморфологический регресс был 3-4 ст. Из 3 больных с HER2-сверхэкспрессирующим подтипом опухоли полный патоморфологический регресс был у 2 больных, у третьей больной был частичный патоморфологический регресс. Так как изучаемые группы были не большими, выявлена лишь тенденция к улучшению показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных с полным лекарственным патоморфозом. Большинство больных с полным лекарственным патоморфозом живы (98%), показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе больных без полного патоморфоза составили 72% и 76% соответственно. Методология оценки риска МРР В результате исследования выявлен ряд факторов, влияющих на риск развития местного рецидива и на отдаленные результаты после органосохраняющего лечения. На основании анализа каждого из факторов разработана бальная система расчета риска развития МРР после 20 органосохраняющего лечения. В данну систему включено 7 факторов: 6 из них в нашем исследовании статистически значимо влияли на риск возникновения местно-регионарного рецидива. Один фактор, в отношении которого в нашем исследовании прослеживается лишь тенденция к повышению риска возникновения местного рецидива (края резекции), мы также включили в таблицу (табл.3). Таблица 3 Бальная система оценки риска МРР Фактор риска 1. Возраст больной (р<0,05) 2. Локализация первичной опухоли (р<0,05) 3. Внутрипротоковый компонент (р<0,001) 4. Ширина резекции(р<0,001) 5. Края резекции (р=0,63) До 40 лет Центральная Баллы 2 2 Есть 2 <1 см 2 Опухолевые клетки 2 в краях резекции подтип Не люминальный А 2 6. Биологический опухоли (р<0,001) 7. Послеоперационная лучевая Не проводилась терапия (р<0,05) 2 Более 40 лет Наружная/ внутренняя Нет Баллы 1 1 1 1 см и более Чистые 1 1 ЛюминальныйА 1 Проводилась 1 На основании подсчета суммы баллов в соответствии с вышеуказанной таблицей нами определены пограничные значения, позволяющие отнести больных к той или иной группе риска развития местно-регионарного рецидива. Так, если сумма факторов риска от 7-10 баллов, то у пациентки сведен к минимому риск возникновения местно-регионарного рецидива, если сумма баллов от 11 до 14 баллов, то риск значительно возрастает. У 572 (64%) больных зарегистрировано от 7 до 10 баллов, из них у 30 (5,3%) возник местно-регионарный рецидив. У 322 (36%) больных зарегистрировано от 11 до 14 баллов и у 33 (10,5%) регионарный рецидив. развился местно- 21 Определение прогноза заболевания на основании бальной оценки риска позволит корректировать тактику лечения больных, подвергшихся сохранному лечению, а также позволил сформировать группу пациентов нуждающихся в более тщательном динамическом наблюдении. Выводы 1. При ранних стадиях РМЖ (I-IIА) объем хирургического вмешательства (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция + ЛТ) существенно не влияет на показатели 10-летней общей выживаемости (80,1% и 85 % соответственно, р˃0,05). Нет достоверных отличий и в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости (96,1% и 93,9% соответственно р=0,41). 2. Риск развития местного рецидива при органосохраняющей операции возрастает при ширине краев резекции менее 1 см, наличии обширного внутрипротокового компонента (EIC), трижды-негативном биологический подтипе опухоли, отсутствии лучевой терапии и в молодом возрасте больных (моложе 40 лет). Частота местно-регионарных рецидивов при сочетании неблагоприятных факторов достигает 10,5%. 3. Биологический подтип РМЖ влияет на ближайшие и отдаленные результаты лечения при органосохраняющих операциях. Наибольшая частота местных рецидивов зарегистрирована при трижды-негативном подтипе – 9,3%, минимальная при люминальном А подтипе – 1,8%. Показатели 10-летней общей выживаемости при трижды-негативном подтипе – 64% , при люминальном А подтипе - 98% (0,012). 4. При неоадъювантной химиотерапии отмечается тенденция к улучшению показателей 5-летней безрецидивной выживаемости при достижении патоморфологического полного ответа (pCR) по сравнению с частичным (98% и 76% соответственно). Наибольшая частота pCR после неоадъювантной химиотерапии зарегистрирована при трижды-негативном подтипе РМЖ (50%). 22 5. Проведение лучевой терапии после органосохраняющего лечения не только сокращает риск местного рецидива, но и увеличивает показатели 10-летней безрецидивной выживаемости (89% - с ЛТ, 83%- без ЛТ (р=0,039). При наблюдении более 10 лет показатели безрецидивной выживаемости постепенно выравниваются. На общую выживаемость лучевая терапия не повлияла (87% и 84% соответственно, р>0,05). Лучевая терапия наиболее эффективна в группе женщин моложе 40 лет, а также при ширине резекции менее 1 см. 6. Проведение адъювантной химиотерапии, включающей антрациклины и таксаны после органосохраняющих операций улучшает показатели 10летней безрецидивной выживаемости по сравнению со схемой CMF (91,5% против 76,5%, р<0,05). У больных с ЭР+/ПР+ РМЖ включение в схему адъювантного лечения гормонотерапии приводит к снижению частоты местно-регионарных рецидивов, особенно в группе женщин моложе 40 лет. Практические рекомендации 1. Использование стандартных методов диагностики (с тщательным анализом данных УЗИ, маммографии, результатов морфологического исследования и учетом факторов риска рецидива) позволяет оценить стадию РМЖ по системе TNM и произвести отбор пациентов – кандидатов для выполнения органосохраняющих операций. 2. В случае выявления клеток инвазивного РМЖ в краях резекции следует произвести реэксцизию до чистых краев. 3. В план лечения после выполнения органосохраняющих операций необходимо включать проведение лучевой терапии, а также адъювантную системную терапию в соответствии с биологическим подтипом РМЖ. 23 Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Лалак И.А. Факторы риска возникновения местно-регионарного рецидива после органосохраняющей операции у больных раком молочной железы // Учёные записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.- 2015.- №1.- С. 22–34. 2. Лалак И.А., Анохина Е.М. Пути улучшения результатов органосохраняющего лечения у больных раком молочной железы. Сборник научных трудов. V МЕЖДУНАРОДНЫЙ МОЛОДЕЖНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОНГРЕСС «Санкт-Петербургские научные чтения2013» 5 декабря 2013 года. 3. Лалак И.А. Выявление факторов рисков местного рецидива после органосохраняющего лечения у больных раком молочной железы. Сборник научных трудов. LXXV ежегодная итоговая научно- практическая конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины – 2014» 24 апреля 2014 года. 4. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Палтуев Р.М., Семиглазова Т.Ю., Дашян Г.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Бессонов А.А., Коларькова В.В., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Щедрин Д.Е., Ермаченкова А.М. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) //Фарматека.-2011.-№7.-с.14-20. 5. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Зернов К.Ю., Никитина И.В., Божок А.А., Щедрин Д.Е., Семиглазова Т.Ю., Ермаченкова А.М., Гречухина И.А., Дашян Г.А. Ранний рак молочной железы: прогностическое значение биологических подтипов (Анализ кумулятивной базы данных ФГБУ «НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития)//Злокачественные опухоли.2012.-Том 2.-№2.-с.12-18. 6. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Бессонов А., Палтуев Р., Семиглазова Т., Гречухина И., Пеньков К., Васильев А., Манихас А.Г. 24 Опухолевые маркеры при раке молочной железы // Врач.- 2011.-№12.С.2-7. 7. Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Иванов В.Г., Воротников В.В., Лалак И.А., Брянцева Ж.В., Усунгван М.В., Целуйко А.И. Рак молочной железы и беременность. Фарматека №4 (277) / 2014 Акушерство, Гинекология, Уронефрология стр. 18-22.
