Рынок клинических исследований в России и мире
advertisement
176 ИТОГИ 2014 СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЕГМЕНТЫ ФАРМРЫНКА А.А. ГАЛЕЕВА, к.м.н., Ю.В. СЕМЕНИНА, Ассоциация международных фармацевтических производителей (AIPM) Рынок клинических исследований в России и мире: ИТОГИ 2014 ГОДА И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ Рынок клинических исследований в России на протяжении последних двух лет демонстрирует снижение активности. В 2014 г. Министерство здравоохранения РФ выдало 750 разрешений на все виды клинических исследований (КИ), что на 5% меньше, чем в 2013 г. Наиболее существенное снижение на 17% отмечено в сегменте международных многоцентровых клинических исследований — 295 разрешений в 2014 г. против 358 в 2013 г. оссия уже давно зарекомендовала себя как успешный участник мирового рынка клинических исследований. Однако, несмотря на многолетний опыт и очевидные конкурентные преимущества, потенциал России реализован не в полной мере в рамках проведения международных многоцентровых исследований (ММКИ). В связи с этим представляется интересным и важным провести анализ российского рынка с учетом общемировых тенденций и трендов. Р Ассоциация международных фармацевтических производителей (AIPM) объединяет более 55 международных компа- ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКИ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ ний, на долю которых приходится свыше 80% мирового фармацевтического производства и более 60% объема лекар- Международная фармацевтическая индустрия сохраняет лидерские позиции по объему инвестиций в научные исследования и разработки: ежегодные расходы на научно-исследовательскую деятельность в фармацевтической отрасли (137 млрд долл.) в 5 раз превышают аналогичное финансирование в аэрокосмической и оборонной промышленности, в 4,5 раза — в химической промышленности и в 2,5 раза — в компьютерной отрасли1. В 2006—2013 гг. мировой объем инвестиций в НИОКР демонстрировал среднегодовой темп роста (CGRA) 3,4%, прогнозируемый рост в период с 2014 по 2020 г. составляет 2,4% (рис. 1). Традиционно разработки в фармацевтической отрасли отличаются большим количеством неудач: по статисти- ственных средств, поставляемых на территорию Российской Федерации. ке, из 5 000—10 000 соединений на ранней стадии исследований лишь один препарат проходит одобрение Администрации США по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA)2. И если в 1975 г. затраты на разработку одного лекарственного препарата составляли порядка 138 млн долл., то на сегодняшний день стоимость возросла многократно — до 1,5 млрд долл.3 Повышение расходов на исследования и разработки, а также усложнение требований к их проведению на протяжении ряда лет сопровождалось сокращением числа регистрируемых в мире новых молекул. Однако последние данные FDA по количеству одобренных ЛС все же внушают определенный оптимизм. В течение десятилетия среднее количество одобряемых новых молекул составляло около 25 в год, а в 2014 г. было зарегистрировано рекордное количество — 41 новая молекула (рис. 2). В разработке по всему миру продолжает находиться порядка 17 000 молекул, из них около 8 000 — на этапе клинических исследований4 . По данным экспертов, около 60% инвестиций фармацевтических компаний в исследования и разработку новых молекул приходится на этап клинических исследований (табл. 1). Необходимо также отметить, что в последние годы в мире наблюдается существенное усложнение протоколов клинических исследований, обусловленное повышением требований регуляторных органов и научно-исследовательской необходимостью, что существенно сказывается на стоимости этого этапа жизненного цикла лекарственного препарата (табл. 2). Анализ базы данных www.clinicaltrials.gov демонстрирует умеренный, но стабильный рост (среднегодовой темп прироста за последние 10 лет составил 6,63%). Что касается географического распределения глобального рынка 1 The pharmaceutical industry and global health: facts and figures 2014. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA). http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_-_Facts_And_Figures_2014.pdf 2 Там же. 3 Там же. 4 Innovation in the Biopharmaceutical Pipeline: A Multidimensional View. Analysis Group, Inc. January 2013. http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/2013innovationinthebiopharmaceuticalpipeline-analysisgroupfinal.pdf. ИТОГИ 2014 РЫНОК КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИИ И МИРЕ В 2014 г. Министерством здравоохранения РФ было выдано 750 разрешений на все виды клинических исследований. Этот показатель на 5% меньше, чем в 2013 г. (рис. 5). Наиболее существенные изменения наблюдаются в сегменте международных клинических исследований — количество выданных разрешений на ММКИ уменьшилось с 358 — в 2013 г. до 295 — в 2014 г. НеобТАБЛИЦА 2 Рост расходов на НИОКР (%) 158 155 151 148 145 141 137 134 136 129 162 2 2,3 2020 2019 2018 2017 2016 -2 Источник: World preview 2014. Outlook to 2020. EvaluatePharma. June 2014 РИСУНОК 2 Динамика количества одобряемых новых молекул в 2005—2014 гг. 50 41 39 40 30 30 22 20 24 26 27 21 18 20 10 2014 2013 2012 2011 0 2005 ОБЗОР РЫНКА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИИ В 2014 Г. 127 120 Источник: PhRMA Annual Membership Survey. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, 2014. клинических исследований, то попрежнему лидирующие позиции по проводимым клиническим исследованиям занимает Северная Америка, также сохраняется наметившийся в последние годы тренд перемещения проведения клинических исследований в развивающиеся страны. 2,1 0 2015 100 2,1 -1,2 2010 Расходы на R&D, всего 2,3 0 -1,5 2014 3,3 2,3 1,0 2013 Иное 2,5 50 2009 13,7 4 3,2 2,1 2012 Фаза IV 6 +3,4% GAGR 2006—2018 2011 7,7 +2,4% GAGR 2013—2020 2008 32,1 Регистрация 8 5,4 2010 Фаза III 10 100 2009 11,6 150 2007 Фаза II 7,9 2008 7,7 12 10,8 129 Фаза I 200 2007 23,8 Инвестиции в НИОКР в 2006—2020 гг. 2006 Доля (%) 1 108 Стадия Доклинические исследования РИСУНОК 2006 1 Инвестиции в НИОКР (млрд долл.) Распределение объема инвестиций на различных этапах жизненного цикла лекарственного препарата ТАБЛИЦА 177 Источник: Novel New Drugs 2015 Summary. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. January 2015. ttp://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ DrugInnovation/UCM430299.pdf ходимо отметить, что количество инициируемых в России ММКИ падает уже не первый год. Данная тенденция связана прежде всего со вступлением в силу федерального закона №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», который установил требование по проведению повторных локальных регистрационных клинических исследований. Крайне незначительно изменился сегмент исследований биоэквивалентнос- Тенденции к усложнению протоколов клинических исследований 2000—2003 гг. 2008—2011 гг. Среднее количество процедур в протоколе клинического исследования (клинико-диагностические и функционально-диагностические исследования и пр.) Общее время трудозатрат в исследовательском центре (медиана) Процент отсева участников клинических исследований Средняя продолжительность лечения участников в рамках клинического исследования (в днях) Количество страниц в индивидуальных регистрационных картах участников клинических исследований (шт.) % 105,9 166,6 57% 28,9 31 47,5 46 64% 58% 140 175 25% 55 171 227% Источник: PhRMA Annual Membership Survey. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, 2014 СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЕГМЕНТЫ ФАРМРЫНКА Динамика мирового и российского рынка клинических исследований РИСУНОК 3 1 000 — Россия 900 25 000 23 055 — мир CAGR = 6,63% 20 000 800 700 600 15 000 12 934 CAGR = 0,62% 500 400 10 000 279 300 295 200 5 000 100 0 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 0 2005 Источник: www.clinicaltrails.gov, www.grls.rosminzdrav.ru. РИСУНОК Мировая карта клинических исследований 4 Источник: www.clinicaltrials.gov Динамика количества выданных разрешений в РФ в 2008—2014 гг., всего и на ММКИ 5 916 — ММКИ 750 — все виды 790 1 000 800 358 258 400 384 348 370 498 571 581 600 286 РИСУНОК 364 2014 2013 2012 2011 0 2010 200 2009 ти и локальных протоколов. Количество выданных разрешений на проведение исследований биоэквивалентности увеличилось всего на 5% и составило 262 в 2014 г. Количество локальных исследований, инициированных зарубежными и отечественными спонсорами, увеличилось также незначительно с 183 в 2013 г. до 193 в 2014 г. В 2014 г. было инициировано 38 клинических исследований I фазы, 79 — II фазы, 338 — III фазы, 29 — IV фазы и пострегистрационных интервенционных исследований. При этом структура распределения международных исследований по фазам за последние пять лет меняется в пользу прироста доли международных исследований III фазы за счет уменьшения доли II фазы ММКИ. Распределение проводимых в России ММКИ в зависимости от фазы исследования продемонстрирован на рисунке 7. В подгруппу «Фаза I» объединены ММКИ I и I—II фазы, в «фазу II» — II и II—III, в «фазу III» — протоколы III и IV фазы, «IV фаза» — только исследования IV фазы. Данные по структуре распределения проводимых в России исследований в зависимости от страны происхождения фармацевтической компании-спонсора свидетельствуют о том, что 46% всех КИ в России проводят отечественные спонсоры, а 54% — зарубежные компании. Лидерами по проведению ММКИ, по данным Министерства здравоохранения РФ, являются мультинациональные компании — Novartis (25 исследований, 3 268 участников), GlaxoSmithKline (21 исследование, 3 761 участник), Roche (14 исследований, 1 147 участников), Merck & Co. (16 исследований, 1 716 участников), по 12 исследований с разным количеством пациентов у Janssen (2 605 участников), Sanofi-aventis (1 875 участников), Pfizer (1 245 участников) и Amgen (976 участников), 10 клинических исследований — у AstraZeneca (4 232 участника). Среди отечественных компаний — спонсоров КИ в 2014 г. лидируют «Атолл» (47 исследований, 2 076 участников), ЗАО «Р-Фарм» (13 исследований, 1 849 участников), «Оболенское» (8 исследований, 294 участника), «Вертекс» (47 исследований, 276 участников), «Обнинская» (7 исследований, 467 участников), «Фармстандарт» (7 исследований, 615 ИТОГИ 2014 2008 178 Источник: www.grls.rosminzdrav.ru ИТОГИ 2014 РЫНОК КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИИ И МИРЕ Динамика количества выданных разрешений на ММКИ, БЭ и ЛКИ в 2010—2014 гг. РИСУНОК 6 369 370 400 350 358 319 300 246 295 249 227 250 262 183 200 153 193 115 150 83 100 — ММКИ — БЭ — ЛКИ 82 2014 2013 2012 2011 2010 50 Источник: www.grls.rosminzdrav.ru РИСУНОК 7 Распределение инициированных КИ по фазам I—IV в 2014 г. 1 4 2 1 — Фаза I (3%), 10 2 — Фаза II (20%), 59 3 — Фаза III (74%), 217 4 — Фаза IV (3%), 9 179 394 участника), «Сотекс» (7 исследований, 278 участников), «Фармзащита» (7 исследований, 200 участников). Всего в клинических исследований, разрешение на проведение которых в России получено в 2014 г., запланировано к участию около 67 766 человек (58 883 пациента и 8 883 здоровых добровольца). В 2014 г. 49% новых исследований приходилось на восемь терапевтических областей: онкологию (84 протокола), пульмонологию (61 протокол), заболевания опорно-двигательного аппарата и неврологию (48 протоколов), эндокринологию (48 протоколов), кардиологию (45 протоколов), инфекционные и паразитарные болезни (35 протоколов), гастроэнтерологию (26 протоколов) и неврологию (23 протокола )5. Ассоциация международных фармацевтических производителей (AIPM) на регулярной основе проводит мониторинг сроков выдачи официальных документов при проведении клинических исследований на основании данных, которые предоставляют компании-члены. В 2014 г. в мониторинге AIPM приняли участие 19 мультинациональных компаний, cреди которых были практически все лидеры, входящие в топ-10 по проведению ММКИ в РФ. Ключевые результаты проведенного мониторинга в 2014 г. представлены в таблице 3, а также на рисунках 8—9. В целом официальный срок (ОС) рассмотрения документов увеличился практически по всем обращениям, 3 Источник: www.grls.rosminzdrav.ru ТАБЛИЦА 3 5 Clinical Trials in Russia Orange Paper 2014. CRO Synergy Research Group. http://synergycro.ru/orange_paper/SynRG_Orange_Paper_Y20 14.pdf. Сравнение сроков регуляторных процедур в 2014 г. Количество поданных заявлений Вид обращения Количест Коливо полу- чество ченных отказов разрешений Срок одобрения, предусмотренный ФЗ61 и ПП №673 (рабочие дни) Срок получения разрешения официальный (рабочие дни) Срок получения разрешения фактический (рабочие дни) Мин. – макс. Средний Мин. – макс. Средний Разрешение на КИ 91 67 15 45 32—177 61 40—180 66 Разрешение на ввоз/вывоз биообразцов 195 191 4 10 3—29 10 7—33 15 Разрешение на ввоз препарата 100 94 4 5 2—13 5 5—21 11 Внесение изменений в протокол 177 167 1 30 3—58 35 6—71 41 Иное 240 228 5 n/a 2—70 16 5—75 21 Повторное вследствие отказа 10 8 2 45 36—85 54 43—105 64 Регистрационное КИ 18 11 1 45 2—160 66 16—168 82 Источник: мониторинг AIPM сроков регуляторных процедур при проведении клинических исследований за период 01.07.2013 — 30.06.2014 ИТОГИ 2014 180 СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЕГМЕНТЫ ФАРМРЫНКА Сравнение ОС (средний) регуляторных процедур по данным, полученным в 2012/2013 и 2013/2014 гг. РИСУНОК 80 70 60 50 40 30 20 10 0 8 — 2013 ОС — 2014 ОС 54 35 66 53 9 Разрешение на КИ 28 7 5 80 60 66 0 72 58 15 Разрешение на КИ 21 11 33 19 11 Разреше- Разреше- Внесение ние на ние на изменеввоз/вы- ввоз пре- ний в воз парата протокол Источник: мониторинг AIPM сроков регуляторных процедур при проведении клинических исследований за исключением сроков на получение разрешений на ввоз препарата (2013 г. — 7 рабочих дней, 2014 г. — 5 рабочих дней) и получение разрешений на регистрационные КИ (66 рабочих дней и в 2013 г., и в 2014 г.). Фактический срок (ФС) увеличился по всем обращениям, за исключением сроков на получение разрешений на ввоз препарата (11 рабочих дней и в 2013 г., и в 2014 г.). В частности, средний ОС одобрения документов при получении разрешения на проведение КИ составил 61 рабочий день. Минимальный и максимальный ОС одобрения — 32 дня и 177 дней соответственно. Средний ФС одобрения — 66 дней, минимальный и максимальный ФС одобрения составили 40 и 180 дней соответственно. Разница между средним ОС и средним ФС одобрения — 5 рабочих дней. Превышение среднего ФС над сроком, предусмотренным федеральным законом №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», — 21 рабочий день. В случае регистрационных КИ средний ОС одобрения документов составил 66 рабочих дней. Минимальный и максимальный ОС одобрения — 2 и 160 дней соответственно. Средний ФС одобрения — 82 дня, минимальный и максимальный ФС одобрения составил 16 и 168 дней соответственно. Разница между средним ОС и средним ФС одобрения — 16 рабочих дней. Превышение среднего ФС над сроком, предусмотренным ФЗ-61, — 37 рабочих дней. По данным Росздравнадзора, в 2014 г. было осуществлено 77 проверок за реализацией доклинических и клинических исследований на территории РФ, в ходе которых проконтролирована деятель- 82 41 14 ПовторРегистное рационвследст- ное КИ вие отказа — 2014 ФС 64 20 15 Разреше- Разреше- Внесение Иное ние на ние на изменеввоз/вы- ввоз пре- ний в воз парата протокол — 2013 ФС 69 40 16 10 9 100 66 61 58 Сравнение ФС (средний) регуляторных процедур по данным, полученным в 2012/2013 и 2013/2014 гг. РИСУНОК Иное Повтор- Регистное рационвследст- ное КИ вие отказа Источник: мониторинг AIPM сроков регуляторных процедур при проведении клинических исследований РИСУНОК 10 Результаты проверок за проведением ММКИ и ЛКИ, 2013—2014 гг. (I полугодие) 100 8,7 4,3 42,8 80 60 2,4 — без нарушений — незначительные нарушения 87 40 54,8 — значимые нарушения 20 0 ММКИ ЛКИ Источник: www.rosdravnadzor.ru ность 67 организаций, нарушения выявлены в 24 из них6. АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ПЯТИЛЕТНЕЙ ПРАВОПРИМЕНИТЕЛЬНОЙ ПРАКТИКИ ТРЕБОВАНИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПОВТОРНЫХ ЛОКАЛЬНЫХ РЕГИСТРАЦИОННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА РОССИЙСКИЙ РЫНОК КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Напомним, в 2010 г. вступил в силу федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а в 2014 г. после двух лет непродуктивного и непрозрачного обсуждения на различных площадках к нему был одобрен пакет поправок, основная часть которых вступит в силу с 1 июля 2015 г., а отдельные положения — с 1 января 2016 г. и с 1 января 2017 г. К со6 О предоставлении информации по проверкам доклинических и клинических исследований за 2014 год. http://www.roszdravnadzor.ru/i/ upload/images/2015/1/19/1421679574.37862-18698.pdf. жалению, несмотря на абсурдность и дискредитирующий Россию характер в глазах мирового сообщества, сохраняется требование повторять клинические исследования на безопасность и эффективность (локальные регистрационные исследования), результаты которых уже были рассмотрены в «первичном» процессе регистрации другими регуляторными органами, норма по обязательности проведения повторных регистрационных локальных исследований. С момента принятия №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в 2010 г. прошло достаточно времени для того, чтобы проанализировать, какое влияние введенные законом положения оказали на развитие российского рынка клинических исследований. Данная норма противоречит международным подходам и этическим принципам проведения клинических исследований, а также не при- РЫНОК КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИИ И МИРЕ носит выгоды ни с точки зрения инфраструктурных улучшений сферы КИ, ни с точки зрения эффективности лекарственного обеспечения российских пациентов. Статистика проводимых в России клинических исследований (рис. 5) свидетельствует о том, что эти требования не только не привели к ожидаемому увеличению количества ММКИ в РФ, но, наоборот, отрицательно сказались на их динамике, несмотря на то что в мире ММКИ демонстрируют умеренный, но стабильный рост. Такая тенденция объясняется тем, что главными критериями для большинства крупных фармацевтических компаний, в основном являющихся спонсорами ММКИ, в принятии решения о включении страны в ММКИ являются: качество его проведения, сроки получения разрешения на КИ, «конкурентно быстрый» набор пациентов, наличие развитых регуляторных процедур, гармонизированных по отношению к признанным международным регуляторным практикам. Несмотря на действующее в РФ национальное требование по обязательности локальных клинических исследований, ожидания по увеличению количества вовлеченных исследовательских центров, задействованных в клинических исследованиях, за более чем пятилетний период также практически не оправдались. Цифры почти не изменились (в 2009 г., по официальным данным, было 1 024 клинических центра, в 2013 г. — 1 009, в 2014 г. — 1 056). Данные Росздравнадзора по результатам проверок исследовательских центров свидетельствуют о негативном влиянии требования обязательных локальных регистрационных исследований на качество проводимых в России «регистрационных» локальных исследований: «…Начиная с 2010 г., наряду с базами международных исследований, в планы проверок включаются медицинские организации, специализирующиеся на проведении локальных, в т. ч. регистрационных и пострегистрационных, исследований. На проверках этих баз были выявлены достаточно грубые нарушения правил клинической практики». Следует отметить, что крупные международные фармацевтические компанииразработчики и производители инновационных молекул стремятся как можно раньше включать те страны, в которых планируют обращение разрабатываемых и исследуемых препаратов в программы клинических исследований. Поэтому национальное требование не влияет на мотивацию мультинациональных фармацевтических компаний, готовых и включающих страну в ММКИ, а негативно сказывается на привлекательности России как страны — участницы рынка клинических исследований. Более того, эта норма существенно затрудняет, замедляет и удорожает появление новых «нишевых» молекул, создаваемых небольшими инновационными компаниями, на лекарственном рынке страны. По оценкам экспертов, задержка прихода новых молекул на рынок РФ, обусловленная необходимостью проведения избыточных и неоправданных с научной точки зрения повторных клинических исследований, составляет 2—3 года и оценивается в 500 тыс. — 1 млн евро дополнительных затрат, которые приводят к удорожанию стоимости препарата. С точки зрения профессиональной этики проведение повторных исследова- ИТОГИ 2014 181 ний на людях без острой необходимости в мировой практике считается недопустимым. Таким образом, в основу оценки и признания результатов клинического исследования должно быть положено качество проведенного исследования, а не территориальный критерий его проведения. Определенный шаг в данном направлении был сделан с принятием поправок в 61-ФЗ о признании международных клинических исследований при регистрации орфанных препаратов. Остается лишь надеется, что со временем избыточность требований законодательства будет осознана представителями власти и исключение, сделанное для орфанных препаратов, будет распространено и на другие препараты, в отношении которых ранее уже были проведены ММКИ в соответствии с международным стандартом надлежащей клинической практики (GCP) и этическими принципами Хельсинской декларации. ИСТОЧНИКИ 1. Clinical Trials in Russia Orange Paper 2014. CRO Synergy Research Group. http://synergycro.ru/orange_paper/SynRG_Orange_Paper_Y2014.pdf. 2. Innovation in the Biopharmaceutical Pipeline: A Multidimensional View. Analysis Group, Inc. January 2013. http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/2013innovationinthebiopharmaceuticalpipeline-analysisgroupfinal.pdf. 3. Novel New Drugs 2015 Summary. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. January 2015. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ DrugInnovation/UCM430299.pdf. 4. PhRMA Annual Membership Survey. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, 2014). 5. The pharmaceutical industry and global health: facts and figures 2014. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA). http://www.ifpma.org/fileadmin/content/ Publication/2014/IFPMA_—_Facts_And_Figures_2014.pdf. 6. World preview 2014. Outlook to 2020. EvaluatePharma. June 2014. 7. Информационно-аналитический бюллетень №10. Итоги 2014 года. Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ). http://acto-russia.org/files/bulletin_10.pdf. 8. Мониторинг Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) сроков регуляторных процедур при проведении клинических исследований за период 01.07.2013 — 30.06.2014. 9. Мониторинг Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) сроков регуляторных процедур при проведении клинических исследований за период 01.07.2012 — 30.06.2013. 10. О предоставлении информации по проверкам доклинических и клинических исследований за 2014 год http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/images/2015/1/19/1421679574.37862-18698.pdf. 11. www.grls.rosminzdrav.ru. 12. www.rosdravnadzor.ru. 13. www.clinicaltrails.gov.
