Оригинальные статьи • Характеристика фазы ремиссии при впервые выявленном инсулинзависимом сахарном диабете О . М . С м и р н о в а , В.А. Г о р е л ы ш е в а , И . И . Д е д о в Эндокринологический научный центр РАМН Щ (дир. - акад. РАМН И.И. Дедов), Москва II П осле к л и н и ч е с к о й м а н и ф е с т а ц и и у б о л ь ­ шинства пациентов с инсулинзависимым с а х а р н ы м д и а б е т о м в с р о к и от 1 до 6 м е ­ сяцев отмечается преходящее снижение потребнос­ ти в и н с у л и н е , с в я з а н н о е с у л у ч ш е н и е м ф у н к ц и и оставшихся бета-клеток. Клиническая ремиссия, и л и " м е д о в ы й м е с я ц " ( п о о п р е д е л е н и ю J. Dupre и С. Stiller), - это п е р и о д н а и б о л е е б л а г о п р и я т н о г о т е ­ чения инсулинзависимого сахарного диабета ( И З С Д ) , развивающийся в первые месяцы после ус­ т а н о в л е н и я д и а г н о з а , когда п о т р е б н о с т ь в э к з о г е н ­ ном инсулине быстро снижается, а у некоторых па­ ц и е н т о в в о з м о ж н а даже о т м е н а и н с у л и н а . П о л н а я к л и н и ч е с к а я р е м и с с и я з а б о л е в а н и я , ког­ да э к з о г е н н ы й и н с у л и н м о ж е т б ы т ь о т м е н е н , н а ­ б л ю д а е т с я в 2 - 1 2 % случаев. Ч а с т и ч н а я р е м и с с и я (потребность в экзогенном инсулине составляет ме­ нее 0,4 Е д / к г м а с с ы тела в сутки) встречается в 18¬ 6 2 % случаев [6]. Согласно современным представлениям, И З С Д имеет д о с т а т о ч н о д л и т е л ь н ы й л а т е н т н ы й п е р и о д д о к л и н и ч е с к о й м а н и ф е с т а ц и и . В ы д е л я ю т ш е с т ь ста­ д и й в р а з в и т и и И З С Д [3]. 1-я стадия о п р е д е л я е т с я г е н е т и ч е с к о й п р е д р а с п о ­ л о ж е н н о с т ь ю и реализуется менее чем у п о л о в и н ы генетически и д е н т и ч н ы х б л и з н е ц о в и у 2 - 5 % с и б с о в . Б о л ь ш о е з н а ч е н и е имеет н а л и ч и е а н т и г е н о в H L A , о с о б е н н о II класса - D R 3 , D R 4 и D Q . П р и этом р и с к р а з в и т и я з а б о л е в а н и я возрастает м н о г о к р а т н о . На с е г о д н я ш н и й д е н ь г е н е т и ч е с к а я п р е д р а с п о л о ­ ж е н н о с т ь к р а з в и т и ю И З С Д р а с с м а т р и в а е т с я как к о м б и н а ц и я р а з л и ч н ы х аллелей н о р м а л ь н ы х генов. П о л и м о р ф и з м д л я н е к о т о р ы х генов у с т а н о в л е н : а) г е н ы , о т в е т с т в е н н ы е за т р а н с п о р т , п р о д у к ц и ю и п р е д с т а в л е н и е а н т и г е н а ( H L A класс II и III); б) ге­ ны, контролирующие продукцию цитокинов (ИЛ-1, И Л - l R l ; И Л - l N l , ф а к т о р н е к р о з а о п у х о л е й ) ; в) ге­ н ы м о л е к у л ы и н с у л и н а ; г) г е н ы , в к л ю ч а ю щ и е меха­ низмы деструкции, защиты и репарации бета-кле­ т о к ( M n S O D , H S P 70, i N O S ) [2]. 2-я стадия - г и п о т е т и ч е с к и й п у с к о в о й м о м е н т (вирусная и н ф е к ц и я , стресс, питание, химические факторы). Действие различных факторов внешней среды может быть установлено у 60% больных с впервые в ы я в л е н н ы м И З С Д . Н а п р и м е р , в ряде эпидемиологических и экологических исследова­ н и й б ы л о п о к а з а н о , что р а н н е е в к л ю ч е н и е б е л к о в коровьего молока в питание новорожденных мо­ жет я в и т ь с я ф а к т о р о м , и н и ц и и р у ю щ и м а у т о и м ­ мунный процесс, ведущий к развитию И З С Д . На­ ибольшее значение придается бычьему сывороточ­ ному альбумину, бета-лактоглобулину и бета-казе­ ину, поскольку в момент м а н и ф е с т а ц и и И З С Д а н ­ титела к этим белкам обнаруживаются у б о л ь ш и н ­ ства б о л ь н ы х [7]. 3-я стадия - развитие и м м у н о л о г и ч е с к и х н а р у ш е ­ ний. Сохраняется нормальная секреция инсулина. Могут о п р е д е л я т ь с я и м м у н о л о г и ч е с к и е м а р к е р ы И З С Д - аутоантитела к антигенам бета-клетки (ICA), к глютаматдекарбоксилазе ( G A D ) и инсулину (IAA). 4-я стадия - выраженные аутоиммунные нарушения. Для нее характерно прогрессирующее снижение секре­ ции инсулина вследствие развивающегося инсулита. Уровень гликемии остается в пределах нормы. 5-я стадия - к л и н и ч е с к а я м а н и ф е с т а ц и я И З С Д , которая развивается после гибели 8 0 - 9 0 % всей м а с ­ сы б е т а - к л е т о к . П р и этом с о х р а н я е т с я о с т а т о ч н а я секреция С-пептида. 6-я стадия - п о л н а я д е с т р у к ц и я р - к л е т о к . В отечественной и зарубежной литературе обсуж­ дается в о п р о с о ц е л е с о о б р а з н о с т и и в о з м о ж н о с т и п р о ф и л а к т и к и И З С Д и его о с л о ж н е н и й . В ы д е л я ю т первичную, вторичную и третичную профилактику заболевания. Первичная профилактика - это и с т и н н а я п р о ф и ­ лактика И З С Д , которая должна начинаться с пери­ ода р о ж д е н и я и п р о д о л ж а т ь с я д о начала а у т о и м м у н ­ н о г о п р о ц е с с а , т.е. до о б н а р у ж е н и я и м м у н о л о г и ч е с ­ ких м а р к е р о в з а б о л е в а н и я . К с о ж а л е н и ю , с е г о д н я нет э ф ф е к т и в н ы х с п о с о б о в в о з д е й с т в и я на г е н ы . 999 9 Оригинальные Сахарный диабет Вторичная профилактика - р а н н е е в ы я в л е н и е у предрасположенных л и п генетических, иммуноло­ гических и метаболических маркеров и проведение лечебных мероприятий. Третичная профилактика - п р о в е д е н и е л е ч е б н ы х мероприятий в дебюте заболевания с целью предот­ вращения полной деструкции бета-клеток и сохра­ нения остаточной секреции С-пептида. В связи с этим п р е д с т а в л я е т с я весьма а к т у а л ь ­ ным изучение прогностических признаков развития клинической ремиссии в дебюте И З С Д , поскольку и м е н н о п о частоте ее р а з в и т и я судят о б э ф ф е к т и в ­ ности проводимых лечебных мероприятий третич­ ной профилактики. Прогностические признаки развития ремиссии в дебюте заболевания И З С Д [ 1 ] : - возраст к началу з а б о л е в а н и я - пол - степень метаболических нарушений и наличие кетоацидоза в дебюте заболевания - уровень остаточной секреции С-пептида - раннее и интенсивно начатое лечение инсули­ ном - н и з к а я частота в ы я в л е н и я и л и отсутствие аутоа н т и т е л к б е т а - к л е т к е или г л ю т а м а т д е к а р б о к с и лазе - отсутствие H L A D R 3 и D R 4 . Ч е м с т а р ш е возраст п а ц и е н т а к м о м е н т у м а н и ф е ­ с т а ц и и з а б о л е в а н и я , тем более в ы р а ж е н а (с м и н и ­ м а л ь н о й п о т р е б н о с т ь ю в и н с у л и н е ) и более п р о д о л ­ ж и т е л ь н а р е м и с с и я . Т о же с а м о е и м е е т место п р и отсутствии т я ж е л ы х н а ч а л ь н ы х п р о я в л е н и й з а б о л е ­ в а н и я , п р и н и з к и х титрах аутоантител к б е т а - к л е т к е или г л ю т а м а т д е к а р б о к с и л а з е . О т м е ч е н о т а к ж е , что р е м и с с и я ч а ш е встречается у м у ж ч и н , у к о т о р ы х о т ­ сутствуют аллели H L A D R 3 и D R 4 . п р е о б л а д а ю т аут о а н т и т е л а к ц и т о п л а з м е б е т а - к л е т о к ( н о не глюта­ матдекарбоксилазе), которые снижаются в течение п е р в ы х 2 - 3 л е т з а б о л е в а н и я с 8 7 % (в п е р и о д д е б ю ­ та) д о 3 8 % . Нами было проведено изучение иммунологичес­ ких, г е н е т и ч е с к и х и м е т а б о л и ч е с к и х п о к а з а т е л е й у 21 п а ц и е н т а с в п е р в ы е в ы я в л е н н ы м И З С Д . Результаты г е н е т и ч е с к о г о и с с л е д о в а н и я пред­ с т а в л е н ы в табл. 1. Н а и б о л е е часто в н а ш е м и с с л е д о в а н и и (33,4 %) встречался г а п л о т и п D R 4 / X . реже D R 3 и D R 4 (23,8%), о ч е н ь редко - D R 3 / X (4.8%). и н а к о н е ц , в 19,0% случаев не в ы я в л е н о ни D R 3 . н и D R 4 . О с о б ы й интерес представляет изучение с е к р е ц и и С - п е п т и д а в дебюте И З С Д . п о с к о л ь к у и м е н н о этот о б ъ е к т и в н ы й показатель является в а ж н е й ш е й х а р а к ­ теристикой секреторной способности оставшихся бе­ т а - к л е т о к . И м е ю щ а я с я в дебюте з а б о л е в а н и я г и п е р ­ г л и к е м и я блокирует с е к р е ц и ю и н с у л и н а о с т а в ш и м и - 10 статьи 1аЁ.7ица Г Частота распределения HLA-антигенов у б о л ь н ы х с в п е р в ы е в ы я в л е н н ы м И З С Д в п е р и о д р е м и с и и (п=21) Гаплотип DR4/X DR3/X DR3/DR4 DR3/DR3 Х/Х DR4/DR4 Частота, % 33,4 4,8 23,8 19,0 19,0 7 1 5 4 4 1 | 1 ся б е т а - к л е т к а м и . Это я в л е н и е называется г л ю к о з о т о к с и ч н о с т ь ю . Быстрая л и к в и д а ц и я г и п е р г л и к е м и и при и н т е н с и в н о й и н с у л и н о т е р а п и и и д о с т и ж е н и е стойкой компенсации заболевания приводит к быст­ рому в о с с т а н о в л е н и ю остаточной с е к р е ц и и . О б с у ж ­ дается вопрос о з н а ч е н и и С - п е п т и д а в развитии п о ­ здних сосудистых о с л о ж н е н и й сахарного диабета. У с ­ т а н о в л е н о , что в э к с п е р и м е н т е С - п е п т и д улучшает ф у н к ц и ю почек и утилизацию глюкозы. Показано, что и н ф у з и я малых д о з б и о с и н т е т и ч е с к о г о С - п е п т и ­ да может влиять на м и к р о ц и р к у л я ц и ю в м ы ш е ч н о й т к а н и человека и на п о ч е ч н у ю ф у н к ц и ю [4]. В з а и м о ­ связь между п р о г р е с с и р о в а н и е м д и а б е т и ч е с к о й р е т и ­ н о п а т и и и у р о в н е м С - п е п т и д а не установлена. Состояние секреции С-пептида изучали у боль­ ных И З С Д в д е б ю т е з а б о л е в а н и я . В ходе п р о в е д е н и я пробы с изокалорийным завтраком оказалось, что могут н а б л ю д а т ь с я р а з н ы е в а р и а н т ы с е к р е т о р н о г о ответа. В группе п а ц и е н т о в с н и з к и м у р о в н е м б а з а л ь н о г о С - п е п т и д а (<0.05 н м о л ь / л ) и п р и отсутст­ вии ответа на с т и м у л я ц и ю п и щ е в о й н а г р у з к о й не з а ф и к с и р о в а н о н и о д н о г о случая р е м и с с и и . П р и с о ­ хранном, но сниженном варианте секреторного от­ вета ( б а з а л ь н ы й у р о в е н ь С - п е п т и д а < 0 , 5 н м о л ь / л ) р е м и с с и я н а б л ю д а л а с ь в 3 9 % случаев. П р и в ы с о к о м с е к р е т о р н о м ответе ( б а з а л ь н ы й у р о в е н ь С - п е п т и д а <1 н м о л ь / л ) с а м о п р о и з в о л ь н а я к л и н и ч е с к а я р е м и с ­ с и я н а б л ю д а л а с ь у 8 1 % б о л ь н ы х ( р и с . 1). Развитие клинической ремиссии при сахарном диабете 1 типа является о с о б е н н о с т ь ю течения за­ болевания. Снижение потребности в экзогенно вводимом инсулине свидетельствует о состоянии о с т а в ш и х с я б е т а - к л е т о к и, в о п р е д е л е н н о й с т е п е ­ н и , об а к т и в н о с т и п р о д о л ж а ю щ е г о с я а у т о и м м у н ­ н о г о п р о ц е с с а , в ы з ы в а ю щ е г о их д е с т р у к ц и ю . П о частоте развития к л и н и ч е с к о й ремиссии у больных с а х а р н ы м д и а б е т о м 1 т и п а судят о б э ф ф е к т и в н о с т и проводимых лечебных м е р о п р и я т и й . С целью за­ м е д л е н и я д е с т р у к ц и и б е т а - к л е т о к в ходе а у т о и м ­ мунного процесса при сахарном диабете 1 типа б ы ­ ли и с п о л ь з о в а н ы с л е д у ю щ и е п р е п а р а т ы : а з а т и о прин, г л ю к о к о р т и к о и д ы , ц и к л о с п о р и н А, инсулин, никотинамид. Первые два из перечисленных препаратов не о б ­ ладают с п е ц и ф и ч н о с т ь ю и не избирательно блоки- Оригинальные статьи Сахарный о% 61 % \9% Hi 39% I - С - пептид < 0 , 0 5 н м о л ь / л диабет 81 % II - С - пептид < 0 , 5 н м о л ь / л — С - пептид < 1 н м о л ь / л Рис. 1 . Частота ремиссии у больных И З С Д в зависимости от уровня С-пептида. руют и м м у н н ы е р е а к ц и и и в н а с т о я щ е е в р е м я п р и в п е р в ы е в ы я в л е н н о м диабете не и с п о л ь з у ю т с я . Э ф ­ фективность циклоспорина А при И З С Д в дебюте з а б о л е в а н и я н е о с п о р и м а , что п о д т в е р ж д е н о р е з у л ь ­ татами контролируемых многоцентровых исследова­ н и й . Вместе с тем э ф ф е к т п р е п а р а т а к р а т к о в р е м е н ­ н ы й и после его о т м е н ы с а х а р н ы й д и а б е т р а з в и в а е т ­ ся в н о в ь . П о э т о м у л е ч е н и е ц и к л о с п о р и н о м и м е е т свои " З а " и " П р о т и в " . "За" "Против" Меньшее разрушение бета-клеток. когда п р е п а р а т н а з н а ч е н сразу после м а н и ф е с т а ц и и з а б о л е в а н и я . Лучшее качество ж и з н и (без и н с у л и н а ) . Предотвращение поздних осложнений. Является патогенетическим лечением. Позднее начато лечения является неэффективным. В ы с о к и й п р о ц е н т п а ц и е н т о в не о т в е ч а ю щ и х на л е ч е н и е ц и к л о с ­ порином А развитием ремиссии. Терапия может быть пожизнен­ н о й , п о с к о л ь к у после о т м е н ы препарата потребность в инсулине б ы с т р о возрастает. Имеется риск развития заболева­ ний крови. Возможно токсическое действие на б е т а - к л е т к и . Нефротоксичность. С о г л а с н о о д н о й из с о в р е м е н н ы х к о н ц е п ц и й , в п а т о г е н е з е И З С Д о п р е д е л е н н у ю р о л ь играют ц и т о кины, особенно интерлейкин-1 (ИЛ-1). который "запускает" аутоиммунный процесс в бета-клетке, способствуя усилению продукции токсичных сво­ бодных радикалов. Эти свободные радикалы, в свою о ч е р е д ь , " д е н а т у р и р у ю т " с о б с т в е н н ы е б е л к и бетак л е т к и , и з м е н я я их а н т и г е н н ы е с в о й с т в а . О с о б е н ­ н о с т ь ю б е т а - к л е т о к я в л я е т с я их у я з в и м о с т ь к д е й с т ­ вию свободных радикалов, обусловленная слабос­ тью в н у т р и к л е т о ч н о й а н т и о к с и д а н т н о й з а щ и т ы [5]. Остается н е я с н ы м , п о ч е м у в ходе этого а у т о и м м у н ­ ного процесса поражаются только бета-клетки. О д н и м из п р е п а р а т о в , с п о с о б н ы х з а щ и т и т ь бетак л е т к и от д е й с т в и я с в о б о д н ы х р а д и к а л о в , я в л я е т с я амид никотиновой кислоты (никотинамид). В экс­ периментальных исследованиях было показано, что никотинамид снижает токсичность свободных ради­ калов, продуцируемых активированными л и м ф о ц и ­ т а м и и м а к р о ф а г а м и в о с т р о в к а х Л а н г е р г а н с а ; улуч­ шает с е к р е ц и ю и н с у л и н а за счет п о в ы ш е н и я с о д е р ­ ж а н и я Н А Д внутри б е т а - к л е т к и ( б л о к и р у е т п а т о л о ­ гическую активность поли-АДФ-рибозсинтетазы); с п о с о б с т в у е т с о х р а н е н и ю структуры б е т а - к л е т о к и в ы з ы в а е т их р е г е н е р а ц и ю в э к с п е р и м е н т е . Нами проведено изучение эффективности ис­ п о л ь з о в а н и я н и к о т и н а м и д а , а л ь ф а - т о к о ф е р о л а и их сочетания у пациентов с впервые выявленным И З С Д . П о л у ч е н н ы е результаты свидетельствуют о т о м , что н а и б о л е е п е р с п е к т и в н ы м является и с п о л ь ­ зование высоких доз никотинамида и альфа-токофе­ рола ацетата. И м е н н о у п а ц и е н т о в этой группы б ы л получен с а м ы й в ы с о к и й п р о ц е н т р е м и с с и и (89%) и м а к с и м а л ь н а я ее п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь . Этот э ф ф е к т с о х р а н я л с я и после о т м е н ы п р е п а р а т о в ( р и с . 2). 11 Оригинальные Сахарный диабет Альфа - токоферол Никотинамид 32 % Никотинамид + альфа - токоферол И Ремиссия В Без ремиссии статьи 45% 11 % Рис. 2. Частота клинической ремиссии у больных И З С Д при разных видах терапии. Другим препаратом, который может быть ис­ п о л ь з о в а н для п р о в е д е н и я в т о р и ч н о й п р о ф и л а к т и к и с а х а р н о г о д и а б е т а 1 т и п а , я в л я е т с я и н с у л и н . Его и с ­ п о л ь з о в а н и е в группах в ы с о к о г о р и с к а р а з в и т и я за­ болевания при сравнении с контролем значительно с н и з и л о к о л и ч е с т в о м а н и ф е с т н ы х случаев д и а б е т а . В ы с к а з а н о п р е д п о л о ж е н и е , что в в е д е н и е э к з о г е н н о ­ го и н с у л и н а б л а г о т в о р н о с к а з ы в а е т с я на с о с т о я н и и оставшихся бета-клеток, поскольку он блокирует с о б с т в е н н у ю с е к р е ц и ю и н с у л и н а . П о к а з а н о , что а к ­ т и в н о с е к р е т и р у ю ш и е и н с у л и н к л е т к и более чувст­ в и т е л ь н ы к а у т о и м м у н н о й а т а к е , чем к л е т к и , н а х о ­ дящиеся в состоянии покоя. Поэтому вводимый эк­ з о г е н н ы й и н с у л и н м о ж е т п р е д о х р а н и т ь их от д а л ь ­ нейшей деструкции. в о з д е й с т в о в а т ь на н е к о т о р ы е п а т о г е н е т и ч е с к и е зве­ н ь я этого п р о ц е с с а . И с х о д я из к л и н и ч е с к и х и л а б о ­ р а т о р н ы х д а н н ы х , в ы д е л я ю т ряд п р и з н а к о в , на о с ­ новании которых можно прогнозировать развитие р е м и с с и и (возраст, п о л , д л и т е л ь н о с т ь з а б о л е в а н и я , раннее начало и эффективность начального лече­ ния, выявление генетических и иммунологических маркеров, уровень базального и стимулированного С - п е п т и д а и т.д.). У этих п а ц и е н т о в н а и б о л е е ц е л е ­ сообразно проводить комбинированную терапию инсулином, никотинамидом и альфа-токоферолом. Э т о п о з в о л и т и н и ц и и р о в а т ь р а з в и т и е р е м и с с и и за­ болевания, продлить компенсацию и в конечном итоге о т д а л и т ь р а з в и т и е п о з д н и х его о с л о ж н е н и й . В мире в настоящее время проводится несколько м н о г о ц е н т р о в ы х к о н т р о л и р у е м ы х и с с л е д о в а н и й по и з у ч е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и р а з н ы х п р е п а р а т о в для проведения вторичной и третичной профилактики с а х а р н о г о д и а б е т а 1 т и п а . П о с л е их з а в е р ш е н и я и о б с у ж д е н и я п о л у ч е н н ы х результатов м о ж н о будет сделать о к о н ч а т е л ь н ы е в ы в о д ы . Т а к и м о б р а з о м , м о ж н о з а к л ю ч и т ь , что к л и н и ч е ­ с к а я р е м и с с и я при с а х а р н о м диабете 1 т и п а я в л я е т ­ ся н а и б о л е е б л а г о п р и я т н ы м п е р и о д о м в т е ч е н и и за­ б о л е в а н и я , когда и м е е т с я р е а л ь н а я в о з м о ж н о с т ь Список литературы 12 ? . B e n n e f P., R e w e r s М., R. S h e r w i n . 1 9 9 7 , p. Knoller W . D i a b e t e s M e l l i t u s , e d s . D. P o r t e , 382. 2 . D e U i v a . / / D i a b . N u t r . M e t a b . - 1 9 9 6 . - V o l . 9 . - P. 3 1 5 - 3 1 8 . 3 . Ehenbarth G . / / N . Engl. J . M e d . - 1989. - Vol. 3 1 4 . - № 21. - P. 1 3 6 0 - 1 3 6 8 . A. J o h a n s s o n 8., Linde В., Wahren J.//Diabetologia. -1 9 9 2 . - Vol. 3 5 . - P. 1 1 5 1 . 5. N e r u p J . / / D i a b e t o l o g i a . - 1 9 9 4 . - V o l . 3 7 . - S u p p l . 2 . - S 8 3 - 8 9 . 6. Pinkney J., Bingley P., Sawtel P. et a / . / / D i a b e t o l o g i a . - 1 9 9 4 . - V o l . 3 7 . - P. 7 0 - 7 4 . 7 . Pozzilli P . / / P r a c t . D i a b . Intern. - 1 9 9 8 . - V o l . 1 5 . - № 3 . - P. 4 9 -50.