Пути оптимизации терапии хронического - congress

Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова
кафедра инфекционных болезней
(Санкт-Петербург)
Пути оптимизации терапии
хронического гепатита С
ЖДАНОВ
Константин Валерьевич
Образовательный курс и научная конференция под эгидой
Европейской ассоциации по изучению печени
«Белые ночи гепатологии 2009»
Санкт-Петербург, 18-19 июня
УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ И
ГРАДАЦИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ
УРОВЕНЬ ИЛИ КЛАСС
ВИД СВЕДЕНИЙ (ДОКАЗАТЕЛЬСТВ)
Уровень доказательности Ia
Мета-анализ рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с
хорошим дизайном, достаточным объемом выборки, статистической обработкой рез-тов
Уровень доказательности Ib
Хотя бы одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с
хорошим дизайном, достаточным объемом выборки, статистической обработкой рез-тов
Уровень доказательности IIa
Хотя бы одно плацебо-контролируемое исследование с хорошим дизайном, но без
рандомизации
Уровень доказательности IIb
Хотя бы одно исследование с хорошим дизайном, но без рандомизации и частично
удовлетворяющее требованиям к экспериментальному исследованию
Уровень доказательности III
Нерандомизированное исследование с параллельной контрольной группой (сравнительное
или корреляционное исследование)
Уровень доказательности IV
Нерандомизированное исследование с описательным контролем
Уровень доказательности V
Описание случаев
Класс А рекомендаций
(настоятельно рекомендуются)
Основан на уровне доказательности Ia или Ib
Класс А рекомендаций
Основан на уровне доказательности IIa, IIb или III
(целесообразны)
Класс А рекомендаций
Основан на уровне доказательности IV
(сомнительны)
Концепция доказательной медицины предполагает добросовестное, точное и осмысленное использование для диагностики и
лечения конкретного больного результатов предшествующих клинических исследований высокого методического уровня. В
Условиях ограниченных материальных ресурсов в здравоохранении использование в качестве основополагающих критериев
выбора методов диагностики и лечения, обладающих научно доказанной действенностью и экономической эффективностью,
представляется обязательным (Пиманов С.И., Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, №1, 2003)
ИНТЕРФЕРОНЫ
противовирусный
воздействие
на
возбудитель
иммуномодулирующий
воздействие на
реактивность
организма
антипролиферативный
воздействие на
отдельные
звенья
патогенеза
принцип комплексности в терапии
УВО на фоне терапии ПИФН + рибавирин
при всех генотипах ВГС
48 недель терапии
80
70
66%
63%
60
УВО (%)
ПИФНa-2а (40KD) + РБВ
54%
56%
511
453
444
134
2001
2002
2004
2005
Manns1
Fried2
Hadziyannis3
Zeuzem4
ПИФНa-2b (12KD) + РБВ
50
40
30
20
10
0
n=
1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958
2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975
3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
Тимальфазин + ИФН при ХГС
РНК ВГС
40%
37%
35%
30%
19%
25%
20%
15%
10%
Плацебо, n=37
ИФН, n=37
Т+ИФН, n=35
3%
5%
0%
6 мес лечения
Sherman et al. Hepatology. 1998; 27: 1128-1135
Ранний вирусологический ответ при использовании ПИФН-α-2а
(Пегасис) и Тимозина-α1 (Задаксин) у больных ХГС, неответивших на
комбинированную терапию стандартным ИФН и рибавирином
(1 генотип, РНК ВГС > 2 млн.копий/мл)
36%
30%
20%
Неответившие
ПИФН+Т0,8
ПИФН+Т1,6
ПИФН+Т3,2
Di Bisceglie A., 2003
Мультицентровое рандомизированное двойное-слепое
контролированное исследование (ХГС, фаза 3, США)
•
Пациенты
– Отсутствие УВО на терапию (ПИФН) ИФН или
(ПИФН) ИФН + рибавирин
– Фиброз F0-2
– Фиброз F3-4
•
Программа исследования
– 1,000 пациентов
– 2 группы исследования (n = 500 на протокол)
•
Тимальфазин + Пегасис и Пегасис + плацебо
– 12 месяцев терапии; 6 месяцев наблюдения
– Через 18 наблюдения: HCV РНК, гистология
Poo JL et al. AASLD, Boston, 2003
Мультицентровое рандомизированное двойное-слепое
контролированное исследование (ХГС, фаза 3, США)
10
8
6
4
ПИФН+Т
ПИФН+Пл
5%
2
0
2%
УВО
Poo JL et al. AASLD, Boston, 2003
Мультицентровое рандомизированное двойное-слепое
контролированное исследование (ХГС, фаза 3, США)
0
-50
-138,5
-100
-150
-192,5
ПИФН+Т
ПИФН+Пл
-200
-250
количество CD4+ клетгок
Poo JL et al. AASLD, Boston, 2003
Пилотное исследование (ХГС):
Тимальфазин + Пегасис + Рибавирин
при отсутствие УВО на ИФН+Р (n=40)
25
20
23,5%
21,1%
15
Все пациенты
Генотип 1
10
5
0
УВО
Poo JL et al. EASL, Berlin, 2004
Тактика выбора терапии
при отсутствии УВО на ПИФН + Р
9 Оптимизация современных схем лечения с учетом
факторов, влияющих на эффективность повторной
терапии (увеличение длительности и дозы терапии)
9 Использование новых препаратов и схем
комбинированной терапии
9 Назначение длительной монотерапии препаратами
интерферона, прежде всего ПЕГ-интерферона, для
предотвращения прогрессирования заболевания???
Дизайн исследования REPEAT
950 пациентов рандомизированы 2:1:1:2
A
B
C
D
ПЭГ-ИФН α-2a
180 мкг
+ РБВ 1000/1200 мг/сут
ПЭГ-ИФН α-2a
360 мкг
Наблюдение
180 мкг
+ РБВ 1000/1200 мг/сут
ПЭГ-ИФН α-2a
180 мкг
180 мкг
+ РБВ 1000/1200 мг/сут
ПЭГ-ИФН α-2a
180 мкг
180 мкг
Наблюдение
+ РБВ 1000/1200 мг/сут
360 мкг
0
12
24
36
Плановый промежуточный
анализ через 12 нед терапии
48
60
72
Недели исследования
Наблюдение
Наблюдение
84
96
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
Определение отсутствия УВО
¾ Комбинированная терапия пегилированным
интерфероном альфа-2b (12KD) плюс РБВ
≥12 недель
– Не менее 1.0 мкг/кг/неделю Пэг-ИНФ альфа-2b (12KD) и
не менее 800 мг/день РБВ в качестве стартовой дозы
– Не менее одного выполненного теста HCV РНК после, как
минимум, 12 недель лечения
¾ Положительные результаты анализа HCV РНК при
каждом определении после начала терапии
Пэг-ИНФ альфа-2b (12KD)
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
Объединенные данные
индукционной и не индукционной терапии
20%
p=0.92, отношение 0.98 (95% ДИ 0.63, 1.51)
УВО
13%
10%
10%
0%
63/473
49/469
360/180 мкг
48 и 72 недели
(A+B)
180 мкг
48 и 72 недели
(C+D)
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
Объединенные данные
72 и 48 недель терапии
p=0.0006, отношение 2.22 (95% ДИ 1.40, 3.52)
20%
УВО
16%
10%
0%
8%
74/473
38/469
72 недели
(360/180 мкг
и 180 мкг)
(A+C)
48 недель
(360/180 мкг
и 180 мкг)
(B+D)
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
Тактика выбора терапии
при отсутствии УВО на ПИФН + Р
9 Оптимизация современных схем лечения с учетом
факторов, влияющих на эффективность повторной
терапии (увеличение длительности и дозы терапии)
9 Использование новых препаратов и схем
комбинированной терапии
9 Назначение длительной монотерапии препаратами
интерферона, прежде всего ПЕГ-интерферона, для
предотвращения прогрессирования заболевания???
Дизайн европейского мультицентрового рандомизированного
двойного-слепого контролированного исследования, 3 фаза –
Тимальфазин+Пегасис+Рибавирин при отсутствии УВО на ПИФН+Р
Начало
исследования
Фаза подготовки
(8 недель)
n=553
(1 генотип – 86%)
12неделя
ранний
вирусологический
ответ
24 неделя
прекращение терапии,
если HCV RNA +
48 неделя
Продолжение
терапии
(24 недели)
ответившие на терапию (продолжение терапии)
Пег ИФ a-2a 180 мг/неделю +
РИБАВИРИН 1000 - 1200 мг в сутки +
ТИМОЗИН a1 1.6 мг/ 2 раза в неделю
Пег ИФ a-2a 180 мг/ неделю +
РИБАВИРИН 1000 - 1200 мг в сутки +
ПЛАЦЕБО ТИМОЗИН α 1
не ответившие на терапию (прекращение терапии)
ответившие на терапию (продолжение терапии)
не ответившие на терапию (прекращение терапии)
Ciancio A. EASL, Milan, 2008
Отсутствие УВО на ПИФН + Р:
результаты повторного лечения
Название
исследования
Количество
пациентов
Препараты
УВО
(%)
Sciclone/Sigma Tau, 2008
(промежуточные рез-ты)
553
Пегасис + Р +
Тимальфазин
11,75!
Idenix, 2006
34
Пегасис + Р
2,9
942
(ПегИнтрон + Р)
Пегасис + Р
464 х 48 нед
473 х 72 нед
8,1
15,6!
REPEAT Roche, 2007
Ciancio A. EASL, Milan, 2008
Ожидаемые результаты на основе
количественного моделирования
17%
16%
15%
8%
7%
19%
18%
20%
ПИФН+Р+Т
ПИФН+Р+Пл
6%
5%
4%
3%
Ciancio A. EASL, Milan, 2008
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
9 Современные схемы лечения хронических вирусных гепатитов
должны включать препараты, обладающие как
иммуномодулирующими, так и противовирусными свойствами
9 С позиции доказательной медицины иммуномодулирующая и
противовирусная активность установлена у двух препаратов:
интерферона-α и Тимозина α1
9 Интерферон-α является ведущим препаратом в терапии
хронического гепатит С
9 Результаты последних исследований продемонстрировали
эффективность и безопасность Тимозина α1. Это позволяет
использовать препарат для лечения хронического гепатита С
в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином,
в том числе при отсутствии УВО на предшествующую
интерферонотерапию