Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии
реклама
Клиническая фармакология Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии Е.О. Борисова Глюкокортикостероиды (ГКС) ткани, стрии, экхимозы, акне и гирсуоказывают сложное и многогранное тизм). действие на функции организма. Они Симптомы экзогенного гиперкорвмешиваются в углеводный, белкотицизма по своему спектру мало отливый, жировой, водно-электролитный чаются от эндогенного синдрома Куобмен, играют важную роль в регуляшинга – болезни Кушинга (аденома ции деятельности сердечно-сосудисгипофиза, продуцирующая адренотой системы, почек, скелетных мышц, кортикотропный гормон – АКТГ). Однервной системы и других органов и нако при эндогенном синдроме Кутканей. Поэтому неудивительно, что шинга практически не встречаются системная терапия ГКС в фармаколодоброкачественное повышение внутгических дозах вызывает разнообразричерепного давления, глаукома, задные нежелательные побочные эфняя субкапсулярная катаракта, панфекты (ПЭ) со стороны многих оргакреатит и асептический некроз коснов и систем, которые в среднем разтей, которые характерны для длительвиваются у 50% больных [1]. ного приема больших доз ГКС. В то же Многие побочные эффекты, так время при болезни Кушинга чаще наже, как и терапевтические, являются блюдаются артериальная гипертендозозависимыми и развиваются в зия, образование угрей, нарушение диапазоне низких и средних доз. ПЭ менструального цикла, гирсутизм и ГКС-терапии можно Побочные эффекты системной терапии ГКС разделить на 2 групразвиваются у половины больных. пы: развивающиеся в процессе лечения (проявления экзогенного гиперкортивирилизация у женщин, импотенция у цизма) и являющиеся результатом мужчин, стрии и пурпура. Увеличение быстрой отмены препаратов после массы тела, психические нарушения, продолжительной терапии (синдром отеки и ухудшение заживления ран в отмены). одинаковой степени характерны для К первой группе относятся такие обеих форм синдрома. Эти различия проявления экзогенного гиперкортисвязывают с тем, что при болезни Куцизма, как задержка жидкости и элекшинга происходит увеличение синтетролитные нарушения, артериальная за АКТГ, а при ятрогенном гиперкортигипертензия, гипергликемия и глюкоцизме наблюдается подавление синзурия, повышенная восприимчивость теза этого гормона (секреция андрок инфекциям (включая туберкулез), генов и минералокортикоидов при пептические язвы, остеопороз, миоэтом не увеличивается) [2]. патия, психические нарушения, задВ начале лечения ГКС часто развиняя субкапсулярная катаракта, глауковаются такие ПЭ, как нарушения сна, ма, задержка роста у детей, кушингоэмоциональная лабильность, повышеидный хабитус (ожирение с характерние аппетита и массы тела. При длиным перераспределением жировой тельном приеме больших доз у многих больных развиваются кожно-трофические изменения: сухость и истончение Елена Олеговна Борисова – канд. мед. наук, доцент кафедры клиникожи, стрии, угри, усиление капиллярческой фармакологии РГМУ. ного рисунка на ладонях. Частой реак- 14 3*2004 Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные: • бессонница; • эмоциональная лабильность; • повышенный аппетит и/или прибавка в весе. Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств: • артериальная гипертензия; • гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета); • язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке; • угри. Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени: • “кушингоидный” внешний вид; • подавление гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси; • склонность к инфекционным заболеваниям; • остеонекроз; • миопатия; • плохое заживление ран. Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы): • • • • • остеопороз; катаракта; атеросклероз; задержка роста у детей; жировой гепатоз. Редкие и непредсказуемые: • психоз; • доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri); • глаукома; • эпидуральный липоматоз; • панкреатит. Время и условия развития ПЭ при лечении ГКС [4]. Клиническая фармакология цией на лечение ГКС является лейкопертензия возможна при проведении глюкозурии обычно ограничиваются цитоз. Может наблюдаться гипокалиепульс-терапии. Для ее лечения можно соблюдением диеты, и лишь при необмия [3]. Указанные изменения не несут использовать антагонисты кальция, ходимости назначаются пероральные в себе угрозы для здоровья, но их, как калийсберегающие диуретики, антагопротиводиабетические препараты или правило, трудно избежать. нисты рецепторов ангиотензина II [3]. инсулин. Наиболее часто стероидный Вероятность ПЭ гормональной тедиабет развивается при использоваУльцерогенный эффект рапии связана со многими факторании дексаметазона и бетаметазона. Язва желудка или двенадцатиперми. Их чаще вызывают ГКС длительноВлияние ГКС на жировой обмен стной кишки является нечастым, но го действия (триамцинолон, бетамепроявляется резким перераспределесерьезным ПЭ. Считается (хотя однотазон и дексаметазон), чем препараты нием жира с конечностей на туловище значных данных в литературе нет), что с меньшим периодом полувыведения и лицо. Считается, что адипоциты котерапия ГКС повышает риск развития (преднизолон, метилпреднизолон, гинечностей и туловища различаются по язв почти в 2 раза, чаще они вызывадрокортизон). Большая часть ПЭ досвоей чувствительности к инсулину и ются преднизолоном. Однако в бользозависима, поэтому назначение далиполитическим стимулам других эншинстве случаев это происходит при же короткодействующих препаратов в догенных веществ. Адипоциты туловисочетанном применении нестероидбольших дозах значительно повышает ща преимущественно реагируют на ных противовоспалительных препачастоту их развития. Продолжительповышение уровня инсулина в ответ ратов [6]. Образование язв может ность терапии наряду с дозой имеет на гипергликемию, вызванную ГКС. проявляться болями в эпигастральопределяющее значение в развитии Адипоциты конечностей менее чувстной области и диспепсией, но нередПЭ. Длительная терапия ГКС даже в вительны к инсулину и в присутствии ко протекает мало- или бессимптомнебольших дозах способна привести к ГКС отвечают в основном на липолино, манифестируя кровотечением или развитию ПЭ. Риск ПЭ, связанный с тические стимулы других гормонов. перфорацией. Механизм ульцерогендлительным назначением или примеВ результате отложения жира на задного действия ГКС заключается в понением больших доз ГКС, можно ней поверхности шеи, надключичных вышении секреции соляной кислоты, уменьшить путем рационального исобластях и лице и потери жировой ткаснижении синтеза слизи и торможепользования доз, щадящих режимов ни на конечностях развивается харакнии регенерации эпителия. назначения и тщательного мониторитерный кушингоидный хабитус. Больные, получающие сисрования ожидаемых ПЭ. Многие Побочные эффекты чаще вызывают ГКС темные ГКС, должны обязательПЭ зависят не только от дозы и длительного действия: триамцинолон, но обследоваться на предмет продолжительности лечения, но бетаметазон и дексаметазон. исключения стероидных язв (фии от индивидуальных особенноброгастроскопия, рентгеноскостей больного, его генетической пия желудка). Профилактика язвооби конституциональной предрасполоНарушения водно-электролитразования у больных с язвенным женности. Эти ПЭ чаще развиваются у ного обмена проявляются гипокалиеанамнезом или предрасположенных к больных, уже имеющих соответствуюмией, гипокальциемией, задержкой этому заболеванию заключается в нащие заболевания или склонных к их натрия и воды. Задержка жидкости и значении антисекреторных средств. развитию. Некоторые ПЭ встречаются гипохлоремический алкалоз редко достаточно редко, но их развитие бывыявляется у больных, получающих Миопатия вает трудно предсказать (рисунок). синтетические ГКС, и еще реже – при Изредка у больных, принимающих приеме ГКС с низкой минералокортиМетаболические высокие дозы ГКС, диагностируется коидной активностью [5]. Риск гипонарушения миопатия, характеризующаяся слабокалиемии возрастает при приеме диГипергликемия связана со снистью и атрофией скелетных мышц уретиков. жением чувствительности тканей к инплечевого пояса, ног и тазовых мышц. Артериальная сулину и контринсулярным действием Механизм ее развития связывают с гипертензия ГКС. Хотя лечение ГКС может осложотрицательным действием ГКС на Повышение артериального давленить контроль гликемии у больных с белковый и минеральный обмен. Миония может наблюдаться у пациентов, имеющимся сахарным диабетом и патия не относится к специфичным принимающих ГКС длительное время спровоцировать гипергликемию у ПЭ синтетических ГКС, так как она моили в больших дозах. Механизм гиперпредрасположенных к этому больных, жет наблюдаться и при эндогенном тензивного действия ГКС изучен недопоявление глюкозурии не препятствусиндроме Кушинга. Наиболее часто статочно. Вероятно, оно обусловлено ет продолжению приема ГКС, равно это осложнение вызывают фторироспособностью ГКС повышать экспрескак и наличие сахарного диабета не ванные ГКС – триамцинолон (чаще, сию адренергических рецепторов соявляется противопоказанием для начем другие), дексаметазон и бетамесудистой стенки [5]. Угрожающая гичала ГКС-терапии [5]. При появлении тазон. 3*2004 15 Клиническая фармакология Миопатия развивается вскоре после начала терапии и может быть достаточно тяжелой, ограничивая передвижение больных. Процесс может распространяться и на дыхательную мускулатуру (межреберные мышцы, диафрагму), способствуя развитию дыхательной недостаточности. Развитие миопатии считается показанием к прекращению ГКС-терапии. Восстановление происходит медленно и может быть неполным. Для лечения используют препараты калия и анаболические стероиды. Нарушения психики Легкие нарушения психики (нервозность, беспокойство, легкая эйфория, другие изменения настроения, нарушения сна) часто наблюдаются уже в начале лечения ГКС. Их частота может составлять от 4 до 36% [1]. Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного или шизофренического типа встречаются редко. При этом возможны суицидальные тенденции. Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не повышает риск развития данных ПЭ, и, наоборот, отсутствие психических нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время ГКС-терапии [5]. Заболевания глаз При длительном лечении ГКС возможно развитие задней субкапсулярной катаракты и вторичной открытоугольной глаукомы. Катаракта относится к числу поздних, однако хорошо известных осложнений ГКС-терапии и способна приводить к снижению остроты зрения. Ее развитию, возможно, способствует определенная предрасположенность больных. Помутнение хрусталика обусловлено как применением высоких доз ГКС, так и длительностью лечения. Этому осложнению особенно подвержены дети, у которых офтальмологические нарушения встречаются в 28–44% случаев [1]. Прекращение терапии не всегда ведет к восстановлению прозрачности хрусталика, более того, возможно прогрессирование 16 катаракты. Больные, длительно получающие преднизолон в дозе 10 мг в день и выше, должны проходить периодическое обследование у окулиста. Глаукома является редким и непредсказуемым осложнением длительной терапии ГКС. Риск этого ПЭ наиболее высок при наличии открытоугольной глаукомы в семейном анамнезе больного. У больных с отягощенной наследственностью почти в 90% случаев возникает повышение внутриглазного давления, а при отсутствии такого анамнеза – не более чем в 5% случаев [5]. Патофизиологические механизмы “стероидной” глаукомы до конца не выяснены. Хотя заболевание может протекать по-разному, в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения ГКС-терапии. Поражения скелета Остеопороз и компрессионный перелом позвоночника являются частыми тяжелыми осложнениями ГКС-терапии у больных всех возрастов. По имеющимся оценкам, у 30–50% всех больных, требующих длительного лечения, в конечном счете развивается остеопороз [2]. (Эта проблема подробно рассматривается в статье И.А. Барановой в данном номере журнала. – Прим. ред.) Асептические некрозы кости могут осложнять длительную терапию ГКС, но при назначении высоких доз могут развиваться и за короткое время. Механизм развития этого осложнения неизвестен. Чаще других костей поражается головка бедренной кости. Первыми симптомами могут быть боль в суставе и скованность. Это осложнение необратимо, часто процесс прогрессирует и может потребовать трансплантации сустава. Необходимо предупреждать больных о возможности такого осложнения. При появлении любых новых болей в суставах (особенно в тазобедренном, плечевом или коленном) следует исключать асептический некроз кости. Задержка роста Назначение даже относительно небольших доз ГКС может приводить к 3*2004 задержке линейного роста у детей. Этот ПЭ наиболее выражен у мальчиков. Хотя его точный механизм неизвестен, считается, что он может быть обусловлен уменьшением продукции половых гормонов и образования костной ткани. В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный рост могут быть восстановлены назначением гормона роста [5], но для уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования. Задержка роста может сохраняться и после отмены ГКС. Снижение синтеза половых гормонов Лечение ГКС сопровождается снижением концентрации эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что связано с подавлением синтеза АКТГ и гонадотропного гормона. Возможные ПЭ включают нарушения менструального цикла у женщин и импотенцию у мужчин. Помимо этого, дефицит половых гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития остеопороза [2]. Инфекционные осложнения Иммуносупрессивное действие ГКС (подавление активности нейтрофилов и моноцитов, клеточных иммунологических реакций, лимфопения) приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и риску реактивизации латентно протекающих заболеваний, таких как ветряная оспа, опоясывающий лишай, микозы, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез. Инфекционным осложнениям особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. Как правило, в связи с противовоспалительным действием ГКС инфекции протекают малосимптомно и имеют склонность к генерализации и развитию осложнений. Наиболее часто у больных развиваются бактериальные инфекции. Они проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафило- Клиническая фармакология кокки и грамотрицательные бактерии кишечной группы [7]. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии ГКС они должны с профилактической целью получать изониазид. Применение ГКС повышает риск диссеминации вирусных инфекций, в том числе описано тяжелое течение ветряной оспы. Для профилактики вирусных инфекций применяются специфические иммуноглобулины, которые назначаются в первые 48 ч после контакта с контагиозным больным. При наличии инфекционного процесса ГКС-терапия может проводиться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных антибактериальных или противогрибковых препаратов. Благодаря такой профилактике в настоящее время инфекционные осложнения гормональной терапии встречаются нечасто [3]. Изменения со стороны крови Тромбоэмболические осложнения обусловлены способностью ГКС подавлять образование тучными клетками гепарина и, как следствие, повышать свертываемость крови. Образование тромбов в глубоких венах возможно при назначении высоких доз ГКС больным с гиповолемией и гиперкоагуляцией. Поэтому у тяжелых больных, прежде всего с нефротическим синдромом, для профилактики тромбоэмболии легочной артерии необходим постоянный контроль за объемом циркулирующей крови, коррекция гиповолемии, назначение антикоагулянтов и антитромботических средств. Возможен нейтрофильный лейкоцитоз без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что он обусловлен стимулирующим влиянием ГКС на гранулопоэз. Стероидные васкулиты чаще вызываются фторированными ГКС (дексаметазоном и триамцинолоном). Наблюдается повышенная проницаемость сосудов, геморрагии на предплечьях, слизистых оболочках полос- ти рта, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы глаз. пульс-терапии. Восстановление функции надпочечников, подавление которой наблюдается при этом, происхоУгнетение функции дит в течение примерно 4 нед. Назнакоры надпочечников чение умеренных доз на протяжении Особым и труднопреодолимым ПЭ 7–14 дней считается также достаточно терапии ГКС является угнетение функбезопасным. Поэтому коротким курции коры надпочечников, которое высом лечения с одномоментной отмезывается подавлением секреции АКТГ ной ГКС часто пользуются, например, гипофизом в ответ на циркуляцию экпри обострении бронхиальной астмы зогенных ГКС в дозах, превышающих [9]. Если терапию необходимо профизиологические. При всяком длидолжить дольше 2 нед, то отмену ГКС тельном лечении высокими дозами следует проводить уже постепенно ГКС приходится считаться с возможпод контролем состояния больного. ностью снижения реактивности гипоЧем выше были дозы и длиннее курс лечения, тем медПри длительности терапии более 2 нед ГКС леннее должна проотменяют постепенно. водиться отмена препарата. У многих таламо-гипофизарно-надпочечникобольных восстановление функции ковой (ГГН) системы, хотя выраженность ры надпочечников происходит уже чесупрессии подвержена большим индирез несколько месяцев, у других для видуальным колебаниям, что затрудэтого требуется год и даже больше. няет определение риска у конкретного В наибольшей степени угнетение пациента. Вначале нарушения носят ГГН-системы отмечается при приеме функциональный характер, позднее фторированных (длительнодействуюмогут наступить морфологические изщих) ГКС – триамцинолона, дексамеменения коры надпочечников вплоть тазона и бетаметазона. Длительный до ее атрофии. К общим факторам риподавляющий эффект вызывают и деска угнетения ГГН-системы относят по-препараты (кеналог, дипроспан). высокие дозы ГКС, длительное лечеСиндром отмены ние, неправильный режим назначения При быстрой отмене высоких доз препаратов и применение длительноГКС возможно развитие синдрома отдействующих ГКС [5, 7, 8]. мены, который чаще всего проявляетПри приеме ГКС в физиологичесся обострением основного заболеваких дозах (2,5–5 мг/сут преднизолона ния. Тяжесть синдрома отмены завидля взрослых) угнетения продукции сит от того, насколько сохранена кортизола не происходит. Однако бофункция коры надпочечников. лее высокие дозы (5–7,5 мг и более), В легких случаях возможны слаприменяемые в течение 1–2 нед, уже в бость, недомогание, быстрая утомлясостоянии вызвать функциональное емость, потеря аппетита, тошнота, угнетение коры надпочечников. При мышечные и головные боли, бессонболее длительной (например, 4–5-меница, повышение температуры тела. сячной) терапии развитие атрофии коВ тяжелых случаях, при значительры надпочечников следует ожидать у ном подавлении функции надпочечни40% больных [8]. ков, может развиться клиника острой Очевидно, что чем продолжительнадпочечниковой недостаточности, нее лечение, тем выше вероятность сопровождающейся рвотой, коллапподавления функции надпочечников. сом, судорогами. Такое состояние угЛечение даже очень высокими дозарожает жизни больного, особенно при ми ГКС в течение короткого срока стрессовых нагрузках. (1–3 дня) может не иметь серьезных В редких случаях при отмене ГКС последствий, что допускает резкое может наблюдаться повышение внутпрекращение лечения без нежеларичерепного давления с отеком диска тельных последствий при проведении 3*2004 17 Клиническая фармакология зрительного нерва, являющееся симптомом доброкачественной псевдоопухоли мозга. лительное действие ГКС длится дольше, чем подавляющее действие на синтез АКТГ. Режим с 48-часовым интервалом между приемами ГКС позвоРежим приема ГКС ляет сохранить их противовоспалиНаибольший риск ПЭ при системтельный эффект и уменьшить супресном применении ГКС возникает, когда сивное действие на ГГН-систему [8]. ГКС принимают равными дозами в теНаиболее эффективными и безочение всего дня. Однократный прием пасными при альтернирующем режиме всей суточной дозы ГКС утром снижает оказались препараты со средним печисло ПЭ [10]. Это объясняется тем, риодом полувыведения (преднизолон что в утренние часы и первую половину и метилпреднизолон). Фторированные дня чувствительность ГГН-системы к ГКС (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон) циркуОднократный прием всей суточной дозы ГКС лируют в системном утром снижает риск побочных эффектов. кровотоке более длительное время и угнетающим влияниям экзогенных ГКС в большей степени угнетают секрецию наименьшая, а в вечерние часы – наиАКТГ, поэтому они не используются для большая. Прием 5 мг преднизолона альтернирующей терапии. вечером оказывает больший угнетаюХотя альтернирующий прием ГКС в щий эффект на ГГН-систему, чем 20 мг определенной степени снижает риск утром. В большинстве случаев всю суподавления функции надпочечников, точную дозу ГКС назначают утром во многих случаях, например при за(прежде всего препараты длительноболеваниях крови, неспецифическом го действия) либо 2/3–3/4 суточной язвенном колите, злокачественных дозы – утром, а оставшуюся часть – опухолях, такой режим оказывается около полудня. Равномерное распренедостаточно эффективным. Его такделение суточной дозы имеет смысл же не следует применять в начальной на ранних фазах наиболее агрессивстадии лечения, когда не достигнута ных заболеваний, а затем нужно стрестабилизация состояния больного, миться перевести больного в течение или в период обострения заболева1–2 нед на однократный утренний приния. К сожалению, у многих больных ем всей суточной дозы [8, 10]. проведение альтернирующей терапии Снижению угнетающего действия затруднено из-за ухудшения самочувфармакологических ГКС на функцию ствия в промежуточный между прикоры надпочечников способствует альемами день. тернирующий режим приема препараЗаключение тов. Он заключается в приеме двойной Хотя развитие недостаточности суточной дозы ГКС каждый второй ГГН-системы чаще связывают с надень утром за один раз, основываясь значением высоких доз и проведенина предположении, что противовоспа- ем длительной терапии ГКС, достоверно предсказать ее возникновение невозможно ни по принимаемой дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню эндогенного кортизола плазмы [10]. К сожалению, на сегодняшний день приходится констатировать, что полностью избежать развития нежелательных явлений при проведении системной терапии ГКС нельзя. Поэтому врач должен предупредить больного о возможных последствиях длительной системной терапии ГКС. Следует особо предостеречь о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы без соответствующих врачебных рекомендаций. Список литературы 1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб., 2001. С. 281. 2. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 377. 3. Коровина Н.А. и др. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М., 2002. С. 17. 4. Boumpas D.T. et al. // Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198. 5. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Еd. by Hardman J.G. et al. New York, 1996. P. 1475. 6. Piper J.M. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 735. 7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. Смоленск, 1997. C. 11. 8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 371. 9. Boulet L. et al. // Canadian Med. Association J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1. 10. Березняков И.Г. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/ htm АТМОСФЕРА Atmosphere Посетите наш сайт! На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких). 18 3*2004
