дизайн и методы получения энантиомеров терпенофенолов и

Дизайн и методы получения энантиомеров
терпенофенолов и функциональных
производных на их основе
А. В. Кучин, И.Ю. Чукичева
Институт химии Коми НЦ УрО РАН, РФ, г. Сыктывкар
E-mail: kutchin-av@chemi.komisc.ru
Нейтральные компоненты древесной зелени
ω
α
H
2
OH
камфен
борнеол
α-пинен
β- каротин - витаминная активность
Me
Me
Полипренол m=12-16
OH
Ситостерол
O
Me
α- токоферол
Δ3-карен
m-1
OH
природный антиоксидант
(изготовление
гормональных препаратов)
Физиологические свойства замещенных фенолов
OH
O
Me
• Радиопротекторы
Ионол
• Гепатопротекторы
• Антиоксиданты
Эмоксипин
• Противоопухолевые
свойства
3
O
Витамин К1
O
H
MeO
n
OH
• Противовоспалительное
действие
S
MeO
O
Коэнзим Q
(убихинон n=10)
Me
S
Me
HO
Пробукол
O
Me
α-токоферол
Изоборнилфенолы
OH
OH
H
H
R1R2
R1R2 = H, Me, Cl, Br, NO2, OMe.
Xibornol
Соединения c низкой токсичностью
(LD50 > 1000 mg/kg) и
бактериостатическими свойствами.
Средство для локальной обработки
инфекций, применяемое и как лекарство
при воспалениях горла.
J. Mardiguian.
Patent US 4067899, 1978.
M. Cirri et al.
Int. J. Pharm., Vol.340, 2007, P.84.
6
Объект исследования
OH
R
OH
cat.
+
фенол (R = H)
орто-крезол (R = 2-Me)
пара-крезол (R = 4-Me)
камфен
R
H
орто-изоборнилфенолы
рац
cat = (C6H5O)3Al, (4-MeC6H4O)3Al
А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева.
Патент РФ 2233262, 2004.
7
Механизм алкилирования фенола камфеном в
присутствии фенолята алюминия
OH
о-изоборнилфенол
камфен
PhOH -HAl(OC6H5) 4
H
O
1
6
Al(OC6H5)3
HAl(OC6H5)4
2
камфенгидрокатион
тетрафеноксиалюминиевая
кислота
2
6
1
переходный
циклический
комплекс
Чукичева И.Ю., Спирихин Л.В., Кучин А.В. ЖОрХ, Т.44, Вып.1, 2008, 69-73.
8
Общая схема алкилирования фенолов терпеноидами
OH
X
+
RY
cat
OH
OH
OR'
R'
X
+
X
X= H; OH; CH3
RY=
X
+
R'
R OH ;
cat= (PhO)3Al; (i-PrO)3Al; (i-Bu) 2AlH; AlCl3; AlH3; EtAlCl2; LiAlH4;
KSF; Н2SO4 ; Цеолит Ц-10; Фибан К-1
9
Общая схема алкилирования пара-крезола камфеном в
присутствии кислотных катализаторов
OH
R
O
OH
OH
R
cat
+ 2
+
R
O
R
+
1(a-d)
R(a)
R(b)
+
2(a-d)
3(a-c)
4
cat = монтмориллонит KSF, цеолит Ц-10, фибан K-1, H2SO4.
9
7
8
R=
(a)
6
5
9
7
10
10
1
2
4
3
H
;
(b)
9
7
4
3
2
5
1
6
H
; (c)
4
9
3
2
7
10
5
1
6
H
;
(d)
6
5
10
1
2
4
3
H
8
10
Перегруппировки и рацемизация камфена
H
-H
H
WM
62H
WM
11
Алкилирование пара-крезола камфеном в присутствии
кислотных катализаторов
OH
OH
H
H
44%
H
25%
Катализатор - монтмориллонит КSF
OH
H
12%
Катализатор - ФИБАН К-1
Показано, что фенолят алюминия является селективным катализатором для
алкилирования гидрохинона, но направление реакции по пути
С- или О-алкилирования значительно зависит от соотношения исходных
компонентов.
OH
1:1
OH
Соотношение
гидрохинон : камфен
OH
(22)
10%
71%
2:1
OH
OH
O
HO
OH
OH
(21)
OH
(21)
48%
(22)
20%
O
O
(23)
(24)
6%
73%
O
OH
OH
OH
OH
1:2
O
(25)
11%
(21)
5,6%
(22)
8,0%
13
Алкилирование пирокатехина камфеном
О-алкилирование
С-алкилирование
O
OH
OH
OH
+
OH
OH
cat
OH
O
OH
OH
cat = (PhO)3Al; (i-PrO)3Al
O
OH
OH
OH
14
Алкилирование резорцина камфеном
О-алкилирование
O
O
OH
O
OH
OH
OH
+
cat
OH
OH
С-алкилирование
OH
cat = (PhO)3 Al; (iPrO)3Al
OH
OH
OH
HO
15
Алкилирование терпеновыми спиртами
OH
OH
+ ROH
cat
cat = (PhO)3Al, (i-PrO)3Al
R
OH
2
OH
3-8
OH
OH
OH
OH
Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Королева А.А., Кучин А.В. // ХПС. 2008. №4. c.363-366.
Чукичева И.Ю., Королева А.А., Тимушева И.В., Кучин А.В. // Изв. ВУЗов. Химия и
16
химическая технология. Вып. 1. 2009. С. 27-33.
Алкилирование фенола гераниолом
OH
HO
(PhO)3AI
HO
+
(i-PrO)3AI
гераниол
гераниол
O(Ger)n
+
O
Ger
OH
OH
OH
Ger
Ger
n=1-2
Ger
Ger=
*
17
Алкилирование фенола ментолом
OH
OH
OH
(PhO)3Al
Выход продуктов
46-50%
160
οC
46 %
2-14 %
OH
10 %
OH
180 οC
43 %
46 %
18
Алкилирование фенола борнеолом
OH
OH
H
+
OH
cat
OH
OH
борнеол
cat = (PhO)3Al
50 %
27%
19%
19
Схема основных превращений терпенофенолов в аминофенолы
OH
OH
H
OH
O
HO
H
H
H
X
X
OH
H
R1R2 N
R
OH
N
H
NH
N
N
NH
H
X
X
OH
NH
N
N
NH
RHN
O
MeO2C
C
H
O
X
OH
O
O
H
O
OH
MeO2C
R1
N
O
OH
N
H
H
R
X
20
Диметиламинометилирование изоборнилфенолов
OH
Me
CH2
N
Me
N
OH
Me
Me
H
Me2NCH2
R
H
R
(R = H, 2-Me, 4-Me)
OH
Me
Me
N
Me
OH
OH
H
N
Me
H
H
N
Me
Me
1, 59%
2, 83%
Буравлёв Е.В., Чукичева И.Ю., Супоницкий К.Ю., Кучин А.В.
ЖОХ. 2008. №7. C.1177-1183.
3, 73%
21
Аминометилирование 2-изоборнил-4-метилфенола
OH
OH
R1R2NCH2
HCHO, R1R2NH
H
OH
OH
Et
n-Bu
N
Et
n-C8H17
n-C8H17
H
H
OH
n-C6H13
N
n-Bu
H
N
n-C6H13
H
4, 92%
5, 95%
6, 91%
OH
OH
OH
N
N
H
7, 91%
N
H
8, 97%
Буравлёв Е.В., Чукичева И.Ю., Супоницкий К.Ю., Кучин А.В.
ЖОХ. 2008. №7. C.1177-1183.
O
H
9, 98%
22
РСА соединений 2 и 3
OH
Me
Me
N
H
O
H
H
Me
N
Me
23
Синтез изоборнилфенолов, содержащих
асимметрические гетероциклические и бензильные
фрагменты
OH
OH
R1R2NCH2
HCHO, R1R2NH
H
H
OH
OH
N
N
N
OH
Ph
H
H
Ph
H
HO
MeO
OMe
10, 94%
OMe
11, 71%
Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Kuchin A.V.
Chemistry of Natural Compounds. 2008. V.44. No.4. P.455-457.
12, 52%
24
Синтез вторичного аминометильного производного
OH
Me2NCH2
BuNH2
-Me2NH
HCHO, BuNH2
H
2
15%
OH
OH
H
BuNHCH2
H
15%
13
аминометилирование
BuNH2
-Et2NH
47%
OH
Et2NCH2
H
4
Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Belykh D.V., Kutchin A.V.
Chemistry of Natural Compounds. 2007. Vol.43. No.6. P.678-681.
переаминирование
25
Синтез третичных амидометильных производных на
основе 2-изоборнил-4-метилфенола
O
R1
O
OH
COOH O
OH
R2
BuNHCH2
N
R1
O
R2
H
Bu
H
13
14-15
COOH
OH
O
OH
O
N
N
Bu
OH
HOOC
O
H
O
N
Bu
H
Bu
H
O
14, 97%
Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Kutchin A.V.
Chemistry of Natural Compounds (in press).
15, 95%
16, 90%
26
Гидроксиметилирование о-изоборнилфенола
OH
OH
HCHO, H3BO3
H
OH
HO
H
+
17, 71%
OH
H
H
18
РСА соединения 17
Чукичева И.Ю., Буравлёв Е.В., Спирихин Л.В., Чураков А.В., Кучин А.В.
Изв. АН. Сер. хим. 2006. №10. С. 1754-1757.
27
Формилирование изоборнилфенолов
OH
H
+ HCHO
H
А, Б, В
R
OH
O
H
R
19, R = H
20, R = Me
Метод
A: SnCl2, Bu3N, толуол, 110 °C, 10 ч
Б: SnCl4, Bu3N, толуол, 110 °C, 10 ч
В: Монтмориллонит KSF, Et3N, 100 °C, 15 ч
Buravlev E.V., Chukicheva I.Y., Kutchin A.V.
Synth. Commun. 2009. Vol.39. No.20. P.3639-3646.
Продукт
19
20
19
20
19
20
Выход, %
10
39
57
60
61
71
28
Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов
терпенофенольный фрагмент
NH
N
OH
+
N
HN
H
X
R3
R1
R2
порфириновый фрагмент
29
Синтез терпенофенол-хлоринового конъюгата
(сложный эфир)
OH
HO
NH
N
H
NH
N
N
NH
17
N
NH
SOCl2, Et3N
CH2Cl2, 20 °C
17'
17(1)'
O
C
MeO2C
17(2)'
O
O
O
MeO2C
C 17(3)'
OH
HO
17
O
H
23, 46%
феофорбид а
Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Belykh D.V., Kutchin A.V.
Mendeleev Commun. 2006. V.16. No.6. P.316-317.
17-бензиловый эфир феофорбида а
30
Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов (амиды)
R1
R2
R1
R2
OH
BuNHCH2
NH
N
2(1)'
2'
1'
H
13
N
3'
NH
19'
18'
18(1)'
17'
MeO2C
8'
9'
N
O
N
NH
11'
12'
14'
16'
15'
12(1)'
13'
13(1)'
13(2)'
O
17(2)'
13(3)'
17(4)'
MeO2C 17(3)'
8(2)'
10'
17(1)'
MeO2C
8(1)'
7'
6'
20'
PhMe, 110 °C
NH
5'
4'
OH
O
18
N
8
10
12
13
11
19-22
Bu
16
14
3
4
6
5
17
метилфеофорбид
Заместители
1
2
H
15
Ряд
9
7
13(2)'-N-амид метилфеофорбида
Продукт
Время, ч
Выход, %
a
R1 = Me, R2 = CH=CH2
24
6
50
b
R1 = CHO, R2 = CH=CH2
25
24
28
d
R1 = Me, R2 = CHO
26
12
42
Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Belykh D.V., Kutchin A.V.
Chemistry of Natural Compounds. 2007. Vol.44. No.5. P.598-602.
31
Chiral salicylic aldehydes
Berkessel et al.
Eur. J. Org. Chem. 2002. 2800-2807.
Использование производных хиральных
терпенофенолов в асимметричеком синтезе
Vetter A. et al.
Tetrahedron Lett. 1998. V.39. P.1741-1744.
33
4-Nonylphenol isomers resolution
H. Saito et al.
Journal of Health Science. 2007. Vol.53. No.2. P.177-184.
Синтез и разделение оснований Шиффа
H
R
R
O
OH
H
Ph
R
N
i, ii
OH
рац-19, R = H
рац- 20, R = Me
N
OH
+
H
H
Ph
H
21'
22'
21″
21
22″
22
Условия:
i. (R)-(+)-1-фенилэтиламин; толуол, 110 °C, 4Å MS, 3.5 ч; ii. кристаллизация (пентан).
Выход, %
Диастереомерная
чистота, %
21′
32
74
21″
31
98
22′
34
98
22″
36
91
Соединение
R=H
R = Me
Buravlev E.V., Chukicheva I.Y., Kutchin A.V.
Synth. Commun. 2009. Vol.39. No.20. P.3639-3646.
35
Синтез и разделение оснований Шиффа
H
Ph
H
N
N
OH
H
Ph
OH
H
Диастереомерную чистоту определяли методом ГЖХ.
36
РСА диастереомера имина
о-изоборнилфенола 21′
КОНФИГУРАЦИЯ
ХИРАЛЬНЫХ
ЦЕНТРОВ
ДИАСТЕРЕОМЕРА:
(1S,2R,4R,18R)
РСА диастереомера имина
о-изоборнилкрезола 22″
22
КОНФИГУРАЦИЯ
ХИРАЛЬНЫХ
ЦЕНТРОВ
ДИАСТЕРЕОМЕРА:
(1R,2S,4S,19R)
37
Гидролиз диастереомерно обогащенных иминов
H
R
Соединение
19′
96
19″
97
20′
97
20″
98
R=H
R = Me
a
b
R
N
OH
Выход,
%
Ph
O
H
OH
H
H
21′
21 (22′
(22 )
19′ (20′)
20
[α]D
22
[α]D20
Энантиомер-ная Абсолютная
а
чистота, %
конфигурация
(лит. данные)
+55.1
–
(c = 0.5, CHCl3)
–87.6
–
(c = 0.6, CHCl3)
+40.9
+42.7
(c = 0.6, CHCl3) (c = 0.3, CHCl3)
–42.3
–41.0
(c = 0.6, CHCl3) (c = 0.07, CHCl3)
A. Berkessel et al. Eur. J. Org. Chem. 2002. P.2800-2807.
Определяли методом ВЭЖХ на хиральных колонках.
72b
(1S,2R,4R)
98b
(1R,2S,4S)
96b
(1S,2R,4R)
92b
(1R,2S,4S)
38
Исследование антиоксидантных свойств
терпенофенолов и их аминометильных производных
1. Оценка антиоксидантной активности 1%-х растворов препаратов по
результатам кулонометрического титрования.
2. Изучение DPPH-связывающей активности препаратов.
Препараты сравнения:
OH
HO
COOH
O
Trolox
Ионол
(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман2-карбоксильная кислота)
(2,6-дитретбутил-4-метилфенол)
39
DPPH-связывающая активность терпенофенолов
{оценивалось количество вещества (мкг), обесцвечивающее за 30 мин 37.2 мкг
2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) на 50 %}
OH
OH
O
O
HO
40
DPPH-связывающая активность аминометильных
производных терпенофенолов
{оценивалось количество вещества (мкг), обесцвечивающее за 30 мин 37.2 мкг
2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) на 50 %}
OH
OH
n-Bu
N
H
N
n-Bu
HO
OMe
OH
OH
n-C6H13
N
H
N
n-C6H13
MeO
OMe
41
Антиоксидантная активность терпенофенолов
{оценивалась антиоксидантная активность (АОА) 1%-х р-ров препаратов по
результатам кулонометрического титрования}
OH
OH
OH
OH
O
42
Антиоксидантная активность аминометильных
производных терпенофенолов
{оценивалась антиоксидантная активность (АОА) 1%-х р-ров препаратов по
результатам кулонометрического титрования}
OH
OH
Et
N
H
N
Et
HO
OMe
OH
N
O
OH
Ph
N
Ph
H
43
Физиологические испытания
OH
OH
4-метил-2,6-диизоборнилфенол
4-метил-2-изоборнилфенол
OH
2-метил-6-изоборнилфенол
Виды активности:
• Антиоксидантная
• Адаптогенная
• Гемореологическая
• Антитромбоцитарная
• Антитромбогенная
• Влияние на мозговой
кровоток
OH
H 9C 4
N
HCl
H 9C 4
гидрохлорид 2-(дибутиламино)метил4-метил-6-изоборнилфенола
пентоксифиллин
Токсикологические исследования производных
изоборнилфенола (LD50 > 5 г/кг)
LD50 ,
Общая структура
г/кг
5
R
4
OH
3
2
1
H
CH3
C4H9
N CH2
C4H9
R
Изменение оптической плотности, %
Оценка антирадикальной активности
производных изоборнилфенола
OH
OH
2-(дибутиламино)метил-4-метил-6изоборнилфенол гидрохлорид
4-метил-2-изоборнилфенол
OH
ионол
2-метил-6-изоборнилфенол
4-метил-2,6-диизоборнилфенол
НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН
«Тромбофилическое состояние — это повышенная
склонность
организма
к
внутрисосудистому
тромбообразованию,
что
обусловлено
нарушением
регуляторных механизмов системы гемостаза»
Последствия внутрисосудистого тромбообразования:
- инфаркт миокарда;
- инсульт;
- тромбоэмболия легочной артерии;
- акушерская патология (внутриутробная гибель плода,
фетаплацентарная недостаточность);
- антифосфолипидный синдром;
- общехирургические, ортопедические и
онкологические вмешательства.
Борьба с тромбофилическими состояниями – суть
антитромботической терапии.
Модель внутрисосудистого тромбоза
мл/мин 10
FeCl2
FeCl2
МОЗГОВОЙ
КРОВОТОК
МОЗГОВОЙ
КРОВОТОК
0
Влияние производных изоборнилфенола на
кровоток по общей сонной артерии на модели
внутрисосудистого тромбоза (90 мин опыта)
OH
%
OH
OH
C4H9
N
HCI
Контроль
C4H9
2-(дибутиламино)метил-4метил-6-изоборнилфенол
гидрохлорид
2-метил-6изоборнилфенол
4-метил-2,6диизоборнилфенол
пентоксифиллин
Влияние производных изоборнилфенола на
число животных с тромбозом
%
OH
Контроль
60%
OH
C4H9
N
C4H9
HCI
40%
OH
0%
2-(дибутиламино)метил-4метил-6-изоборнилфенол
гидрохлорид
2-метил-6изоборнилфенол
0%
4-метил-2,6диизоборнилфенол
пентоксифиллин
Влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенол на
показатели гемодинамики
Системное артериальное давление
(мм рт.ст.)
130
Мозговой кровоток (мл/мин)
10
110
8
90
6
70
50
4
0
5
15
30
45
60
75
90
0
5
15
30
мин
контроль
4-метил-2,6диизоборнилфенол
45
60
75
90
мин
• Программа Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине»,
• Целевые программы поддержки междисциплинарных проектов, выполня
содружестве учеными Уральского, Сибирского и Дальневосточного отдел
Российской академии наук
• Грант Президента Российской Федерации по государственной поддержке
ведущих научных школ Российской Федерации
(НШ-1206.2006.3),
• Государственные контракты в рамках федеральной целевой программы
«Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития на
технологического комплекса России на 2007-2012 годы»,
- Гос. Контракт № 02.512.11.2025 шифр 2007-2-1.2-04-01-229
- Гос. Контракт № 02.522.11.2003 шифр «2007-02-2.2-04-02-001»
• РФФИ офи-а 06-03-08168 «Разработка каталитических путей синтеза
терпенофенольных антиоксидантов»
• РФФИ № 07-03-01132 «Спектральное и химическое изучение алкилирова
фенолов линейными и циклическими терпеноидами и получение оптическ
активных производных».
Благодарность соавторам!