ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА THE MAIN ASPECTS OF PATHOGENESIS OF PARKINSON’S DISEASE
реклама
ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Бурнусус Н.И., Карпов С.М. Ставропольский государственный медицинский университет Ставрополь, Россия THE MAIN ASPECTS OF PATHOGENESIS OF PARKINSON’S DISEASE Burnusus N.I., Karpov S.M. Stavropol state medical university Stavropol, Russia Болезнь Паркинсона (БП) относится к нейродегенеративным заболеваниям центральной нервной системы, наряду с болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом, хореей Гентингтона и другими. Известно, что основной причиной развития данных заболеваний являются мутации различных белков с образованием внутриклеточных агрегатов. К таким белкам в случае БП относят тау-белок и альфа-синуклеин. Кроме того, установлено, что структурно-функциональные изменения в митохондриях, являются одним из основных патогенетических звеньев развития БП. Предлагаемый анализ данных различных источников, может помочь систематизировать знания о патологических белках и процессах, приводящих к их появлению. К основным проявлениям митохондриальной дисфункции относят снижение синтеза АТФ, продукцию свободных радикалов, активизацию механизмов программированной гибели клетки (ПГК). Как следствие этих процессов происходит подавление энергоёмких процессов в нейронах, повреждение свободными радикалами мембранных структур клетки, развитие воспалительных явлений в нервной ткани, гибель функционально активных нейронов и в итоге нарушение синаптической передачи сигналов. Особенный интерес представляет увеличение уровня дефектных белков в клетке под воздействием митохондриальной дисфункции, что, возможно, свидетельствует о формировании «порочного круга» между продукцией дефектных протеинов и дисфункцией митохондрий. Достаточно широко известен эксперимент с воздействием на митохондрии крыс ротенона. Данное вещество способствует генерации синтеза митохондриями антифосфолипидного комплекса (АФК) и агрегации альфа-синуклеина, а также накоплению в нервных клетках тау-белка. В данном обзоре рассматриваются следующие механизмы повреждений митохондрий: токсический эффект мутантных белков, активация митохондриальных механизмов ПГК, нарушение утилизации митохондрий. Токсический эффект мутантных белков на митохондрии. Существует мнение,что на начальных этапах развития БП накопление альфа-синуклеина и тау-белка является естественным механизмом защиты клетки от окислительного стресса, развившегося в результате нарушения функции митохондрий. В дальнейшем накопление мутировавших белков приводит к нарушению дыхательной функции клетки за счёт ингибирования цикла Кребса, снижения активности 1 дыхательного комплекса. Альфасинуклеин ассоциирован с внутриклеточной мембраной митохондрий. Именно он, при избыточном накоплении, угнетает 1 дыхательный комплекс и увеличивает продукцию АФК митохондриями. Как селедствие, усиление оксидантного стресса и гибель нейронов черной субстанции (ЧС). Активация митохондриальных механизмов ПГК. Тау-белок способен активизировать механизмы апоптоза, характеризуемые снижением трансмембранного потенциала митохондрий. Известен эксперимент с культурой нейронов мозжечка, стриатума и ЧС в которых инициирован синтез мутантного тау-белка и показан вызываемый им эффект высвобождения фактора ПГК цитохрома С. Данный фактор активизирует синтез церамидов в митохондриях и цитоплазме нейронов, что приводит к их запрограммированной гибели и естественному выключению из процесса передачи нервных импульсов и синтеза нейромедиаторов. Данные процессы приводят к прогрессированию симптоматики или к первичному проявлению признаков БП. Нарушение утилизации митохондрий. Избыточная активность аутофагических процессов к нейронах приводит к уменьшению числа митохондрий. При нейродегенеративных заболеваниях, к которым относится БП, наблюдается увеличение активности особых органелл клетки – протеасом, которая нарушает гомеостаз клетки и способствует прогрессированию дисфункции митохондрий. Следствием повышенной активности протеасом является активизация аутофагии митохондрий и накопление в лизосомах липофусцина – продукта неполного разрушения митохондрий. В целом нарушение процессов утилизации митохондрий приводят к снижению количетва функционально полноценных митохондрий, накоплению продуктов их неполного распада в нейронах и развитию нейродегенеративных заболеваний. Выводы. Митохондриальная дисфункция и синтез мутантных белков является очень сложным и многогранным процессом. До сих пор остается неизвестным как происходит индукция синтеза мутантных белков. Основным предположением на данный момент является индукция ПГК за счет угнетения 1 дыхательного комплекса и развитие оксидантного стресса на фоне нарушения дыхательного цикла Кребса в нейронах ЧС и стиратума, активация протеасом и неполное разрушение митохондрий, переставших в полной мере выполнять свою функцию. Как итог – гибель нейронов ЧС и снижение продукции дофамина, что и приводит к развитию БП. Рассмотренные закономерности требуют дальнейшего изучения, что будет способствовать созданию целостной картины патогенеза не только БП, но и других нейродегенеративнвх заболеваний. Многообразие механизмов митохондриальной дисфункции и универсальность её для различных заболеваний представляет значительный научно-практический интерес для формирования стратегии диагностики и лечения БП и других заболеваний, связанных с дегенерацией нейронов центральной нервной системы. Литература: 1. Devil L., Raghavendran V., Prabhu B.M. et al. Mitochondrial import and accumulation of alpha-synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain. J Biol Chem 2008; 283: 9089-9100. 2. Hoglinger G.U., Lannuzel A., Khondliker M.E., et al. The mitochondrial complex I inhibitor rotenone triggers a cerebral tauopathy. J Neurochem 2005; 95: 930-939. 3. Lee H.-J., Choi C., Lee S.-J. Membrane-bound alpha-synuclein has a high aggregation propensity and the ability to seed the aggregation of the cytosolic form. J Biol Chem 2002; 277: 671-678/ 4. Xu C., Bailty-Maitre B., Reed J.C. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions. J Clin Invest 2005; 115: 2656-2664. 5. Smith W.W., Jiang H., Pei Z. ey al. Endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cell death pathways mediate A53T mutant alpha-synuclein-induced toxicity. Hum Mol Genet 2005; 14: 3801-3811.
