ЯГАФАРОВ Нияз Закиевич МОНООКСИД УГЛЕРОДА В

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им А.Н. НЕСМЕЯНОВА
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
ЯГАФАРОВ Нияз Закиевич
МОНООКСИД УГЛЕРОДА В РЕАКЦИЯХ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО
АМИНИРОВАНИЯ И АЛКИЛИРОВАНИЯ
02.00.03 – Органическая химия
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Научный руководитель:
к.х.н. Чусов Денис Александрович
Москва – 2016
СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений……………………………………………………………………………5
Введение……………………………………………………………………………………...…..6
Цели и задачи исследования………………………………………….…….............................8
1. Литературный обзор………………………………………………………………………...9
1.1 Третичные стерически затрудненные амины, их свойства…….....................................9
1.2 Получение третичных стерически затрудненных аминов……...…………………….11
1.2.1 Синтез диизопропилэтиламина……………………………………………….......12
1.2.2 Синтез триизопропиламина…...…………………………………………………...13
1.2.3 Получение с использованием галогенорганических соединений……………....16
1.2.4 Получение с использованием амидов…….………………………………………22
1.2.5 Получение методом восстановительного аминирования………………………..27
1.2.6 Получение по реакции Бухвальда-Хартвиа………………………………………30
1.2.7 Получение через арины……………………………………………………............37
1.2.8 Получение стратегией «заимствования водорода»…...………………………….43
1.2.9 Получение другими методами………………………………………………….....46
2. Постановка задачи………………………………………………………………………….62
3. Результаты и обсуждение………………………………………………….........................64
3.1 Третичные стерически затрудненные амины...…………………..................................64
3.1.1 Оптимизация условий реакции………………………………………………........64
3.1.2 Выявление особенностей каталитической системы…..……………………........67
3.1.3 Субстратная специфичность…………………………..……..…............................70
3.1.4 Гипотетический механизм реакции………………........……….............................74
3.2 Вторичные и третичные амины……………………………………...............................74
3.2.1 Оптимизация условий реакции……………………………………………............74
3.2.2 Субстратная специфичность, рецикл катализатора……………………………...79
3.3 C-H кислот и нитрилы...…….………………………………..........................................81
3.3.1 Оптимизация условий реакции……………………………………………............82
3.3.2 Субстратная специфичность (C-H кислоты), рецикл катализатора…………….86
3.3.3 Субстратная специфичность (нитрилы)...………………….……………………..88
4. Экспериментальная часть…………………………………………………………….......91
4.1 Оборудование…………………………………………………………………………....91
2
4.2 Материалы и реагенты…………………………………………………………………..91
4.3 Синтез и выделение третичных стерически затрудненных аминов……....................93
4.4 Синтез и выделение вторичных и третичных аминов……………………………….116
4.5 Синтез и выделение C-H кислот и нитрилов.………………………………………...131
Выводы………………………………………………………………………………………..149
Список литературы………………………………………………………….........................150
3
Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю с.н.с.,
к.х.н. Чусову Денису Александровичу, всему коллективу лаборатории Асимметрического
катализа и Группы эффективного катализа ИНЭОС РАН, особенно заведующему
лабораторией, д.х.н. Малееву Виктору Ивановичу и д.х.н., профессору Белоконю Юрию
Николаевичу за помощь при обсуждении результатов, подготовке к кандидатскому
экзамену по специальности и всех презентационных работ, а также к.х.н., н.с. Яшкиной
Лидии Васильевне, к.х.н., н.с. Савельевой Татьяне Федоровне, к.х.н., н.с. Колесникову
Павлу Николаевичу, инж-иссл. Афанасьеву Олегу Ильичу, к.х.н., н.с. Самойличенко
Юрию Владимировичу, инж-иссл. Рулеву Юрию Александровичу, инж-иссл. Ягафаровой
Ирине Евгеньевне, всем студентам Группы эффективного катализа за консультации,
помощь и создание дружной рабочей атмосферы. Также автор благодарит всех
сотрудников автоклавной ИНЭОС РАН, в частности, Колесова Валерия Сергеевича,
Старостина Павла Сергеевича, Шишкина Михаила Михайловича, Завьялова Романа
Юрьевича за помощь в создание, поиске и поддержании в рабочем состоянии
оборудования. Отдельно автор благодарит н.с., к.х.н. Стрелкову Татьяну Васильевну за
понимание, потрясающую трудоспособность и безмерное терпение, с.н.с., к.х.н.
Каграманова Николая Дмитриевича за помощь в интерпретации данных массспектрометрии, а также с.н.с., к.х.н. Перекалина Дмитрия Сергеевича за ценные указания.
Физико-химические исследования соединений были проведены сотрудниками
лабораторий физического профиля ИНЭОС РАН. Спектры ЯМР регистрировались к.х.н.,
н.с. Стрелковой Татьяной Васильевной, а также к.х.н., с.н.с. Новиковым Валентином
Владимировичем и к.х.н., н.с. Павловым Александром Александровичем (Лаб. ядерного
магнитного резонанса, зав. лаб., д.х.н. Перегудов Александр Сергеевич). ИК спектры
регистрировались к.х.н., н.с. Голуб Игорем Евгеньевичем (Лаб. гидридов металлов, зав.
лаб., д.х.н. Шубина Елена Соломоновна). Рентгеноструктурные исследования выполнены
к.х.н.,
с.н.с.
Нелюбиной
Юлией
Владимировной
(Лаб.
рентгеноструктурных
исследований, зав. лаб., академик РАН, д.х.н., профессор И.Л. Еременко).
4
Список сокращений
Экв – эквивалент
TON – число каталитических циклов (turnover number)
ACN – ацетонитрил
ГМДС – гексаметилдисилазан
PPh3 – трифенилфосфин
DIPEA – диизопропилэтиламин
FLP - разделенные пары Льюиса (Frustrated Lewis Pair’s (FLP)
ТСЗА – третичный стерически затрудненный амин
GC-MS – газовая хроматографическая-масс спектрометрия (gas chromatography-mass
spectrometry)
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
Mesh – меш (петля, ячейка сети, отверстие сита) - внесистемная единица измерения для
проволочных сеток (сит). Она равна количеству отверстий на 1 линейный дюйм (25,4 мм)
MW – микроволновое излучение (microwave)
ТМЕДА - тетраметилэтилендиамин
PMHS – полиметилгидросилоксан (polymethylhydrosiloxane)
ДМФА - диметилформамид
ДМСО – диметилсульфоксид
PSCBH – цианоборгидрид на полимерной подложке (polymer-supported cyanoborohydride)
Mes – 2,4,6-триметилфенил
Xantphos - 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9dimethylxanthene)
[bmim]PF6 - 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторофосфат (1-Butyl-3-methylimidazolium
hexafluorophosphate)
ГОС – галогенорганические соединения
rt – комнатная температура (room temperature)
ЛДА – лития диизопропиламид
HT – гидроталцит - Mg6Al2CO3(OH)16·4(H2O) (hydrotalcite)
ДМЭ – диметоксиэтан
Boc – трет-бутилоксикарбонильная группа (tert-butyloxycarbonyl group)
ДП – диэлектрическая проницаемость
АЧ – акцепторное число
ДЧ – донорное число
КА – константа автопротолиза
П – полярность
ДМ – дипольный момент
dr – диастереомеры
iPr - изопропил
Cy - циклогексил
Bu - бутил
DAB – диазобицикло- (diazabicyclo-)
EWG – электронооакцепторная группы (electron-withdrawing group)
5
ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день поиск новых селективных восстановительных систем является
одной из ключевых задач современного органического синтеза, а также катализа. Имея в
своем распоряжении такую систему, обладающую всеми необходимыми качествами
(низкая себестоимость, селективность, мягкие условия проведения реакции и т.д.), мы
сможем разработать новые подходы к синтезу широкого класса органических соединений,
поскольку это позволит избежать таких лишних стадий, как постановка и снятие
защитных групп.
Рассмотрим основные восстановительные системы, использующиеся в органической
химии. Один из простейших представителей – водород. Известно, что процесс
гидрирования является одним из самых распостраненных в промышленности [1]. Данная
реакция достаточно широко применяется для получения различного класса органических
соединений как в лабораторных, так и промышленных масштабах. Яркий тому пример –
способ получения пропанола-1 (рисунок 1), представляющий собой двухстадийный
процесс [2], [3].
Рисунок 1. Схема получения пропанола-1.
Однако несмотря на все достоинства данного восстановителя (распространенность
применения, повсеместное использование, достаточно низкая себестоимость получения –
$2-$2.5 за килограмм в процессе газификации угля [4]), он обладает рядом недостатков:
а) получение (получение в промышленности идет наряду с выделением побочных
продуктов (в основном монооксида углерода и диоксида углерода);
б) хранение водорода;
в) применение (особая техника безопасности из-за горючести и взрывоопасности в смеси с
воздухом);
г) использование (низкая селективность в катализе и органическом синтезе).
Остановимся подробнее на последнем недостатке. Водород является одним из самых
ярчайших примеров активного восстановителя. Последние работы [5] многих ученых
6
говорят о нем как о потенциально главном источнике энергии будущего. Все это еще раз
показывает неугасающий интерес к данному восстановителю.
Однако,
обладая
всеми
заданными
свойствами,
водород
может
обладать
существенным минусом: низкой селективностью. Так, в работе Канеды (Kaneda) [6]
наглядно демонстрируется это свойство водорода со знаком «минус»: в случае получения
восстановленного аддукта реакции Кневенагеля атом хлора замещается атомом водорода.
Условия реакции указаны на рисунке 2.
Рисунок 2. Замещение водородом галогена (-Cl) при восстановлении аддуктов реакции
Кневенагеля.
Более того, наряду с этим процессом в ходе изучения субстратной специфичности,
была восстановлена нитрогруппа, а также фурановое кольцо. Все это еще раз говорит об
ограниченности применения водорода в ряде реакций, где крайне необходимо сохранить
важные функциональные группы. Потеря таких групп лимитирует применение подобных
каталитических систем, увеличивает число стадий синтеза, а также делает невозможным
их применение в промышленном процессе.
Всем известен процесс получения чистых металлов. Здесь (рисунок 3) в качестве
восстановителя часто используется наряду с уже описанным водородом монооксид
углерода [7].
Рисунок 3. Использование монооксида углерода как восстановителя в реакции получения
меди.
В связи с этим нами была предложена новая каталитическая система, основанная на
использовании нетипичного для органической химии восстановителя монооксида
углерода, который априори не содержит атомов водорода и, таким образом, не способен
гидрировать важные функциональные группы.
7
Цели и задачи исследования
Исходя из всего вышеописанного, целью данной работы является поиск новой атом
экономной восстановительной системы на основе монооксида углерода для реакций
аминирования и алкилирования СН-кислот карбонильными соединениями, а также
получения уникальных соединений – третичных стерически затрудненных аминов (ТСЗА)
– напрямую из аминов и кетонов. Для этого предлагается исследование и последующее
использование металлокомплексного катализа на основе таких катализаторов гомогенной
и гетерогенной природы, как родий и рутений.
Изучая литературу, мы обнаружили ограниченное количество примеров получения
ТСЗА, и поэтому литературный обзор будет посвящен именно этой проблематике, а также
будет подразделен на несколько частей в соответствии со способами получения данного
класса соединений.
8
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Третичные стерически затрудненные амины, их свойства
ТСЗА
представляют
собой
особый
класс
соединений
[8],
обладающих
ненуклеофильной природой в виду стерической нагруженности и экранирования атома
азота. Одним из ярчайших представителей такого класса соединений (рисунок 4) является
основание Хьюнига (Hunig’s base), представляющее собой диизопропилэтиламин (DIPEA)
1.
Рисунок 4. Основание Хьюнига (DIPEA).
Диизопропилэтиламин применяется в качестве селективного реагента во многих
реакциях,
например,
при
алкилировании вторичных
аминов
до
третичных
при
взаимодействии с алкилгалогенидами. Эта реакция весьма часто сопровождается
кватернизацией атома азота (образованием четвертичных солей вида R 4N+X−), однако,
наличие DIPEA (рисунок 5) позволяет осуществлять реакцию без побочных процессов [9]:
Рисунок 5. Применение основания Хьюнига в реакции алкилирования аминов.
Более того, участвуя в реакции уже как субстрат, основание Хьюнига при
взаимодействии с дитиодихлоридом (S2Cl2) приводит к образованию гетероциклического
соединения – скорпионина 2, имеющего потенциальное применение в оптических и
электронных переключающихся устройствах [10]. Его формула приведена на рисунке 6.
Рисунок 6. Формула скорпионина.
9
И это еще далеко не полный список возможного применения такого рода
соединений. Особый интерес представляют так называемые «разделенные пары Льюиса»
(«Frustrated Lewis Pair’s» (FLP)) [11], представлющие собой смесь основания Льюиса
(донора электронной пары) и кислоты Льюиса (акцептора электронной пары), которая не
может взаимодействовать по типичному донорно-акцепторному механизму в связи со
стерической загруженностью обоих субстратов. Однако, с другой стороны, обладая
потенциально высокой реакционной способностью, они могут гетеролитически, то есть с
образованием аниона и катиона, «разрывать» молекулу водорода, тем самым становясь
катализаторами, не содержащими какой-либо металл.
Рисунок 7. Пример гетеролитического расщепления молекулы водорода с помощью
разделенных пар Льюиса (FLP).
Итак, на рисунке 7 приведено соединение 3, которое одновременно имеет участки
основания Льюиса B и кислоты Льюиса A. С точки зрения классической органической
химии реакция между двумя участками вполне возможна, однако, в виду стерической
загруженности и фрагмента B, и фрагмента A при наличии водорода проще осуществить
его гетеролитический разрыв. Это также можно объяснить и более низкой энергией
активации, необходимой для образования соединения 4, поскольку для того, чтобы
образовался аддукт присоединения по донорно-акцепторному механизму, требуется
большая энергия.
Таким образом, имея водород в так называемом состоянии «гетеролитического
разрыва», можно осуществлять гидрирование непредельных соединений, не обладая
каким-либо переходным металлом. На рисунке 8 показан пример восстановления
основания Шиффа. Для проведения такого процесса необходимо иметь FLP и водород.
Рисунок 8. Восстановление основания Шиффа.
10
Интересным представляется влияние ряда ТСЗА ароматического ряда на процесс
катионной
полимеризации.
В
работе
[12]
проводят
исследование
влияния
9-
фенилкарбазола на катионную полимеризацию 1,3-пентадиена в присутствии такого
инициатора, как хлорид алюминия (AlCl3). В данном случае ТСЗА 9-фенилкарбазол
выступает в качестве стабилизатора активных центров полимеризации и как соединение,
увеличивающее растворимость кислоты Льюиса (Lewis) – хлорида алюминия. Результаты
такого исследования показали резкое уменьшение нерастворимой фракции, а также
побочных процессов.
Кроме
всего
прочего,
ТСЗА
являются
структурными
фрагментами
во
многочисленных биологически активных природных веществах, например, алкалоидах.
Одним из примеров такого алкалоида является эритиденин 5 (рисунок 9), выделенный из
съедобных грибов Lentinus endodes Sing [13]. Он известен тем, что проявляет активную
гипохолестеримическую активность [14].
Рисунок 9. Формула эритиденина.
Таким образом, можно сказать о том, что применение ТСЗА не ограничивается
строго определенной областью. Наоборот, границы применимости такого класса
соединений будут со временем только расширяться при условии, что будет найден общий
и удобный метод синтеза.
1.2 Получение третичных стерически затрудненных аминов
Сразу же надо наложить ограничения на понятие «третичные стерически
затрудненные амины». К нашему удивлению, в литературе не было единого мнения по
данной терминологии. Итак, к ТСЗА в нашем понимании можно отнести по крайней мере
те соединения, атом азота в которых соединен с тремя альфа-углеродными атомами,
содержащими максимум два атома водорода при одном атоме углерода и максимум один
11
атом водорода при остальных двух атомах углерода. В качестве классического примера
можно привести диизопропилэтиламин 1 и триизопропиламин 6 (рисунок 10). Методу
синтеза этих соединений будут посвящены два следующих подраздела литературного
обзора.
Рисунок 10. Третичные стерически затрудненные амины – диизопропилэтиламин 1 и
триизопропиламин 6.
1.2.1 Синтез диизопропилэтиламина
Первый синтез диизопропилэтиламина 1 был описан в 1957 году в работе Хьюнига
(Hünig) и Киссела (Kiessel) [15]. Его суть заключается в реакции диизопропиламина и
диэтилсульфата при кипячении (140 oC) в течение 3.5 часов. Получившийся продукт 1 был
выделен перегонкой при температуре 127-128 oC с выходом 90% (рисунок 11).
Рисунок 11. Синтез диизопропилэтиламина по методу Хьюнига (Hünig) и Киссела (Kiessel).
Синтез довольно прост, одностадиен и с высоким выходом целевого продукта.
Однако о чистоте соединения мы можем судить, только исходя из температуры кипения,
так как никаких других физико-химических анализов не приводится.
Но со временем были найдены другие методы синтеза этого соединения. Так, в
патенте [16] от 2004 года авторства Ксу (Xu) говорится о возможности синтеза основания
Хьюнига с использованием диизопропиламина, ацетальдегида, а также муравьиной
кислоты в качестве источника водорода. Кипячением в течение 8 часов при 100 oC удается
получить продукт 1, выделенный с помощью перегонки, с выходом 83% (рисунок 12).
Метод, также как и предыдущий, довольно прост, но вновь не приводятся данные
физико-химических анализов.
12
Рисунок 12. Синтез диизопропилэтиламина по методу Ксу (Xu).
И, наконец, еще одним методом получения диизопропилэтиламина 1 является
реакция между диизопропиламином и ацетальдегидом, описанная в патенте [17] от 2010
года Эберхардтом (Eberhardt). Стоит сказать, что здесь уже в качестве источника водорода
выступает молекулярный водород (рисунок 13), а также используется гетерогенный
палладиевый катализатор (Pd/C). При давлении 25 атм, температуре 100 oC, эквимолярном
соотношении реагентов, а также загрузке катализатора 5 моль% за 5 часов удается
получить продукт 1 с выходом 95% (анализировался с помощью газовой хроматографии).
Рисунок 13. Синтез диизопропилэтиламина по методу Эберхардта (Eberhardt).
Данный метод является достаточно простой и эффективной. Однако следует сказать,
что использование водорода в данной реакции потенциально может лимитировать
реакцию в субстратное разнообразие.
Подведя итоги этого подраздела, сделаем вывод о доступности исходных реагентов,
относительной быстроте проведения реакций. С другой стороны, необходим внешний
источник водорода.
1.2.2 Синтез триизопропиламина
Одной из первых работ является исследование получения триизопропиламина 6
Куффнером (Kuffner) и Зайфридом (Seifried), опубликованное в 1951 году под названием
«Очень сильно разветвленные алифатические соединения» [18]. В этом исследовании
проводится реакция получения этого амина 6 с помощью хлордиизопропиламина и
изопропилкалия. Но этот способ (рисунок 14) представляет собой постадийный процесс
13
получения
исходных
реагентов.
В
частности,
получение
хлорпроизводного
диизопропиламина идет через реакцию взаимодействия с хлором в воде, при этом выход
достигается вплоть до 95%. И, наконец, при взаимодействии исходных соединений в
присутствии гидроксида калия (KOH) при кипячении в петролейном эфире образуется
конечное соединение 6 с определенной температурой кипения 139 oC. К сожалению, в
работе не приводится выход целевого соединения, однако, говорится о возможности его
получения таким способом массой 3.0 г (по рассчитанным нами данным – 37%).
Рисунок 14. Синтез триизопропиламина по методу Куффнера (Kuffner) и Зайфрида
(Seifried).
Такой метод стал в свое время революционным, но обладал рядом недостатков,
таких как работа с ядовитым газом (хлор), чувствительное к воде металлоорганическое
соединение, а также ограниченность субстратной базы. И все же нельзя не отметить
огромный научный интерес исследователей к такому типу соединений.
В следующей работе с участием Виланда (Wieland) и Зимхена (Simchen) [19]
обсуждается возможность новых путей синтеза ТСЗА и гуанидинов. Так, ТСЗА
получаются при взаимодействии иминиевых солей с реагентами Гриньяра (рисунок 15).
Изначально проводят реакцию формамида с фосгеном в бензоле при 0 oC, в результате
которой образуется иминиевая соль, охотно вступающая в реакцию с реактивом Гриньяра
в эфире при -30 oC с получением целевого соединения 6.
Рисунок 15. Синтез триизопропиламина по методу Виланда (Wieland) и Зимхена (Simchen).
Необходимо отметить, что по этой реакции триизопропиламин 6 получается с
выходом 43%. Температура кипения, измеренная в этой работе, совпадает с предыдущей
работой – 139 oC. Более того, приведен спектр 1H ЯМР. Безусловно, все это по сравнению
с предыдущей работой расширяет данные по субстрату, но, как и прежде, остается
проблема, касающаяся метода проведения: используется ядовитый фосген, который
14
известен тем, что обладает удушающим действием [20]. Кроме того, как и в предыдущем
случае, используются металлоорганические соединения.
В следующей работе, выпущенной в 1991 году, синтез триизопропиламина был
обозначен химиком Боком (Bock) [21]. Идея синтеза (рисунок 16) заключалась в реакции
хлорида диизопропиламина с цианидом натрия и уксусной кислотой. Получившийся
продукт далее реагировал с реактивом Гриньяра, представляющим собой производное
ртути (CH3HgCl), что позволило получить целевой продукт 6 с выходом 45%.
Рисунок 16. Синтез триизопропиламина по методу Бока (Bock).
В работе впервые для данного соединения был сделан тщательный физикохимический анализ: приведен спектр 1H ЯМР, масс-спектр и снят ИК-спектр, а также
определена температура кипения, равная, как и в предыдущих работах, 139 oC.
Синтез по Боку довольно прост и малостадиен, но не лишен недостатков, к первому
из которых стоит отнести использование цианида натрия, который очень токсичен и по
силе воздействия сравним с цианидом калия [22]; а ко второму использование
ртутьорганического соединения, представляющего собой еще большую опасность.
И, наконец, касаясь более современных методов получения триизопропиламина,
стоит отметить патент китайского ученого Фубина (Fubin) [23], отличающегося от
предыдущих работ своей оригинальностью. Автор предлагает синтез триизопропиламина
6,
а
также
синтез
диизопропиламина
из
изопропиламина
с
использованием
каталитической системы на основе ZrO2/Hβ Zeolite-Al2O3. При этом за 1 час при давлении
8 атм и температуре 200-300 oC достигается конверсия в более чем 70% по исходному
изопропиламину (рисунок 17). Про выходы конечных продуктов реакции и загрузке
катализатора умалчивается.
Рисунок 17. Синтез триизопропиламина по методу Фубина (Fubin).
15
Метод, запатентованный китайским ученым, представляет собой достаточно
простую систему с применением необычного катализатора. Конечно, такой метод
является приемлемым для промышленности, но необходимо учитывать специфику
китайского патента и возможность его воспроизведения.
Резюмируя все вышесказанное, можно сделать вывод об ограниченности возможных
синтезов
триизопропиламина.
Почти
все
реакции
связаны
с
использованием
металлоорганических соединений и ядовитых веществ. Таким образом, до сих пор
остается открытой проблема синтеза важного представителя класса ТСЗА.
1.2.3 Получение с использованием галогенорганических соединений
Использование в качестве исходных реагентов галогенорганических соединений
(ГОС) в синтезе аминов является классическим методом. Очевидно, что все эти методы
обладают одним существенным недостатком: использованием галогенорганических
соединений
как
реагентов.
В
частности,
хлорорганические
соединения
плохо
растворяются в воде и способны накапливаться на дне водоемов в виде осадка [24]. Кроме
того, они являются канцерогенами [25]. Тем не менее, этот метод синтеза ТСЗА является
на сегодняшний день одним из наиболее часто применяющихся в лабораторной химии.
Так, в работе Катрицки (Katritzky) было предложено использование 2-иодбутана
(рисунок 18) в качестве алкилирующего агента для получении ТСЗА [26].
Рисунок 18. Синтез ТСЗА по методу Катрицки (Katritzky).
16
В случае реакции анилина с бутаноном-2 на первой стадии получается продукт 7 с
выходом 90%, а на второй стадии получившийся вторичный амин 7 алкилируют 2иодбутаном в присутствии основания метиллития. Такой подход весьма прост, однако
требует использования водорода, который может потенциально затрагивать важные
функциональные группы. Более того, использование литийорганического соединения
требует особой осторожности при работе.
В случае же 2-метилиндола сам вторичный амин вступает в реакцию с тем же
алкилирующим агентом, образуя продукт 9 с выходом 59%. До этого в литературе
встречались методы получения подобных производных, но выходы оставались низкими.
Кроме того, это первый пример алкилирования 2-метилиндола 2-иодбутаном. В
предыдущей работе [27], на которую ссылаются авторы, основным продуктом реакции
даже при метилировании 2,3-дигидро-2-метилиндола был лишь 2,3-дигидро-1,1,2триметилиндолиний иодид 10 (рисунок 19).
Рисунок 19. Получение 2,3-дигидро-1,1,2-триметилиндолиний иодида 10.
Метод, описанный в работе [26] опять же прост, но, к сожалению, выход продукта 8
является достаточно низким (всего лишь 24 %). Стоит также отметить, что с полученных
ТСЗА были сняты спектры
1
H ЯМР и
13
С ЯМР, но не указано соотношение
диастереомеров.
В работе Ши (Shi) и Шена (Shen) [28] используется углекислый газ. Авторами был
найден относительно простой и практичный метод синтеза аминов с использованием
бензилгалогенов в атмосфере углекислого газа CO2 с давлением 49 атм, в качестве
основания был взят DBU в системе растворителей низкой полярности толуол-гексан в
соотношении 1:1 (рисунок 20).
Рисунок 20. Синтез ТСЗА по методу Ши (Shi) и Шена (Shen).
17
В оптимизированных условиях планировалось получить 2 примера ТСЗА 11 (a-b).
Стоит отметить тот факт, что вторичные амины реагируют значительно хуже, чем
первичные (в случае диизопропиламина реакция не идет).
Безусловным преимуществом такого метода является его простота, но в то же время
отсутствует селективность процесса. В работе приведены низкие выходы ТСЗА и их
ограниченное количество.
Особенностью следующей работы, опубликованной в 2009 году Басу (Basu) [29],
является использование заранее активированного силикагеля (325 Mesh). Следуя
методике, описанной в статье, амин и алкилгалогенид (рисунок 21) смешивают в ступке
при помощи пестика с заранее активированным силикагелем.
Рисунок 21. Синтез ТСЗА по методу Басу (Basu).
В процессе оптимизации реакции использовался как силикагель для колоночной
хроматографии, так и для препаративной тонкослойной хроматографии. Оказалось, что
чем меньше размер частиц, тем выше конверсия и соответственно выход продукта.
Однако был получен всего лишь один пример ТСЗА 11a с выходом 52%. Кроме этого,
авторами работы ничего не говорится о нейтрализации соляной кислоты, образующейся в
ходе реакции. Ее образование в свободном виде, скорее всего, будет способствовать
получению аммонийной соли, а не продукта реакции 11a.
Одним из интересных направлений в синтезе ТСЗА является использование их
производных в качестве катализаторов Граббса (Grubbs) [30] в реакции метатезиса
олефинов, отраженное в работе Пленио (Plenio) [31].
На рисунке 22 приведен полный синтез такого катализатора, включающий в себя 8
стадий. Необходимо сказать, что на предпоследней стадии в качестве реагента
используется комплекс Граббса 1 поколения [32].
18
Рисунок 22. Синтез катализатора, включающего фрагмент ТСЗА, по методу Пленио
(Plenio).
Из схемы синтеза, приведенной на рисунке 22, видно, что уже на первой стадии при
взаимодействии соединения 12 с дициклогексиламином (HNCy2) при 100
o
C в
присутствии гексана в качестве растворителя, образующееся соединение 13 уже
представляет собой ТСЗА. Выход такого субстрата составил 72%. Дальнейшие
модификации молекулы приводят к ее усложнению и насыщению различными
функциональными группами. В итоге на последней стадии получается соединение 20,
представляющее собой конечный целевой продукт – катализатор для реакции метатезиса
олефинов. Результаты исследования его реакционной способности являются отличными:
почти все испытуемые субстраты как алифатической, так и ароматической природы
показали высокие конверсии >90% даже при загрузке катализатора в 0.1 моль% по
отношению к исходным субстратам.
19
Таким образом, раскрывается еще одна область применения ТСЗА – использование
их производных в качестве перспективных катализаторов метатезиса олефинов. Стадия
получения соединения 13 проста, одностадийна и с достаточно высоким выходом
целевого продукта, получаемого исключительно из замещенного бензилбромида, однако,
в то же время продолжительна по времени (3 дня).
В патенте Хаертера (Haerter) от 2010 года [33] одной из стадий получения
гетероарильных
оксадиазолов
[34]
и
их
производных
как
потенциальных
фармацевтических препаратов является получение ТСЗА 21 из 4-цианобензилбромида и
диизопропиламина (рисунок 23). Реакцию проводят в толуоле с нагревом до 150 oC в
течение 3 часов. Более того, используется микроволновое излучение мощностью 250 Bатт,
получаемое с помощью аппаратуры CEM Discover. Выход целевого продукта 21 составил
92%.
Рисунок 23. Синтез ТСЗА по методу Хаертера (Haerter).
Метод также достаточно прост, легко воспроизводим, и целевое соединение
получается с высоким выходом. Необычным в данном случае представляется
использование сочетания неполярного растворителя (толуола) и мощного источника
излучения.
Еще одним примером использования микроволнового излучения для синтеза ТСЗА
является работа Щегловой [35]. Изначально исходят из изохромана 22, который вступает в
реакцию с бромоводородом с образованием соединения 23, являющегося ключевым
фрагментом. Далее в реакцию вступает вторичный амин, который берут в избытке, и при
наличии микроволнового излучения, получается соединение 24. Образующаяся соль в
присутствии трет-бутоксида калия в трет-бутаноле легко разлагается по реакции
Гофмана [36] до образования целевого соединения 25 (рисунок 24).
20
Рисунок 24. Синтез ТСЗА через изохроман по методу Щегловой.
Сами по себе все стадии являются классическими примерами органического синтеза
(за исключением использования микроволнового излучения в синтезе субстрата 24), но
все же остается проблема низкого выхода ТСЗА на последней стадии.
Итак, подводя итоги этого подраздела, можно с уверенностью сказать, что метод
получения ТСЗА через ГОС весьма прост и не требует в целом жестких условий. В то же
время использование ГОС не всегда приемлемо с учетом небезопасности. Более того,
после проведения таких реакций остается достаточно много побочных продуктов
(галогенсодержащих кислот), что неприемлемо с точки зрения современных постулатов
«зеленой» химии. Также особенностью данного подхода является использование
микроволнового излучения, что в целом легко осуществимо в лабораторных условиях,
однако, накладывает определенные ограничения, связанные с этой процедурой (наличие
аппаратуры, масштабирование). Кроме того, примеры соединений лимитируются
исключительно бензильными производными. И, наконец, синтез ТСЗА и последующее
использование их производных в качестве катализаторов раскрывают новые перспективы
для каталитической химии.
Переходя к следующему способу получения ТСЗА, стоит отметить широкую
взаимосвязь классов органических соединений при их трансформации друг в друга, что
способствует раскрытию новых методов синтеза.
21
1.2.4 Получение с использованием амидов
В 1996 году Чаплински (Chaplinski) и Мейере (Meijere) опубликовали работу [37], в
которой показывается возможность синтеза ТСЗА посредством реакции амидов с
реактивами Гриньяра и изопропилатом титана Ti(OiPr)4. Предполагаемый механизм
такого процесса представлен на рисунке 25. Изначально между собой реагируют реактив
Гриньяра 30 и изопропилат титана 31, образуя комплекс 29. Далее этот комплекс
реагирует с амидами 26 (a-b), приводя к интермедиату 27 (a-b), приводящий к
образованию конечных соединений 28 (a-b).
Рисунок 25. Синтез ТСЗА по методу Чаплински (Chaplinski) и Мейере (Meijere).
Переходя
к
изучению
субстратной
специфичности,
стоит
отметить,
что
используются исключительно алифатические реактивы Гриньяра, тогда как присутствуют
алифатические и ароматические амиды. Наглядными примерами образования ТСЗА
являются субстраты 28a и 28b, полученные из этилмагнийбромида 30 и соответствующих
формамидов 26 (a-b). По своей сути они представляют собой немного усложненный
вариант (наличие циклопропильного кольца и трет-бутильной группы) основания
Хьюнига. Получение ТСЗА таким способом обладает рядом преимуществ: доступность
реагентов,
относительная
простота
метода.
С
другой
стороны,
наличие
металлоорганического соединения требует аккуратности и не допускает присутствия воды
или воздуха, что подразумевает проведение работ исключительно в атмосфере аргона.
Кроме того, невозможно сохранение функциональных, например нитрильных, в виду
использования реактивов Гриньяра.
Одним из интересных подходов к синтезу ТСЗА в работе Цоунгаса (Tsoungas) [38]
является использование в качестве исходного субстрата фенола 32. В реакции 32 с
хлорамидом в пиридине при кипячении образуется соединение 33, которое при
22
взаимодействии с бутиллитием в присутствии основания (ТМЕДА) дает амид 34 через
перегруппировку Фриса [39]. Последующее восстановление амидной группы приводит к
целевому продукту 35 (рисунок 26).
Рисунок 26. Синтез ТСЗА по методу Цоунгаса (Tsoungas).
В целом, если исходить из синтеза амидов, они получаются с достаточно хорошими
выходами от 65% до 81%. Исходными соединениями являются исключительно фенол и 1нафтол. Хлорамиды исключительно алифатические. Единственным примером ТСЗА
является полученный из фенола и диизопропилхлорамида субстрат 35 с выходом 78% на
последней стадии.
Данный подход к синтезу ТСЗА ограничен исключительно одним примером, однако
выход для такого класса соединений является очень высоким. Опять же к недостатку
можно отнести использование металлоорганических соединений (BuLi), а также литий
алюмогидрида как неселективного восстановителя, что ограничивает реакцию в
субстратном разнообразии и в функциональных группах, легко восстанавливающихся в
таких условиях.
Расширение субстратной базы ТСЗА представлено в работе Хуанга (Huang) [40].
Разработанная система двухстадийна, но проста в работе (рисунок 27). На первой стадии в
небольшом избытке используется активирующий агент – трифторметансульфоангидрид
(Tf2O), роль которого будет позже отражена в механизме. На второй стадии используется
известный восстановитель – боргидрид натрия (NaBH4), также взятый в небольшом
избытке. Здесь уже ТСЗА представлены 5 примерами, но исключительно замещенными по
орто- и пара-положениям (-Cl, -OMe, -Me) аналогами субстрата 11a. Тем не менее, они
были получены с отличными выходами (74-93%).
Рисунок 27. Синтез ТСЗА по методу Хуанга (Huang).
23
Что же касается предполагаемого механизма реакции, приведенного на рисунке 28,
то он включает в себя стадию активации амида 36 трифторметансульфоангидридом с
образованием соединения 37, которое при взаимодействии с боргидиридом натрия дает
комплекс 38, а последующий выбросом молекулы трифлата борана приводит к
соединению 39. При повторном взаимодействии боргидрида натрия с соединением 39
образуется целевое соединение 40.
Рисунок 28. Предполагаемый механизм реакции через активацию амида.
Метод очень прост, хоть и двухстадиен, но использование боргидрида натрия в
сочетании с трифторметансульфоангидридом накладывает ограничения на селективность
реакции и разнообразие функциональных групп, которое включает только бензильные
производные.
В работе Беллера (Beller) [41] в качестве восстановителей используются силаны с
железосодержащими катализаторами. При оптимизации условий реакции лучший вариант
каталитической системы продемонстрирован на основе полиметилгидросилоксана (4 экв.)
и трижелезо додекакарбонила (4 моль%) в дибутиловом эфире при 100 oC за 24 часа
(рисунок 29).
Рисунок 29. Синтез ТСЗА по методу Беллера (Beller).
Из всех проанализированных примеров в субстратной специфичности единственный
пример ТСЗА – соединение 11a, полученное с выходом 59%.
Переходя к анализу данных, надо отметить в первую очередь использование
«зеленого» металла (железа) в качестве катализатора и достаточно мягкого и селективного
восстановителя PMHS, что позволяет сохранить важные функциональные группы (-CF3, F, -Br, -I), а также двойную связь.
24
Если в работе Беллера (Beller) используется система полиметилгидросилоксана и
трижелезо додекакарбонила, то в работе Парка (Park) и Брукхарта (Brookhart) [42]
предлагается к использованию система на основе диэтилсилана (Et2SiH2) и иридиевого
комплекса 41. Схема реакции и комплекс представлены на рисунке 30.
Рисунок 30. Синтез ТСЗА по методу Парка (Park) и Брукхарта (Brookhart) и иридиевый
комплекс 41.
Реакция идет при загрузке катализатора 0.5 моль% и избытка силана (3 экв.) при
температуре 60 oC в толуоле. Также, как и работе [41], удается получить один пример
ТСЗА в виде субстрата 11a с конверсией по исходному амиду в 82%. В работе были
снижены температура и количество катализатора, однако нетрудно увидеть, что
используется катализатор, синтез которого достаточно нетривиален. Кроме того, не
приводится выход целевого продукта.
Неожиданным решением [43] стало использование карбоната цезия (Cs2CO3) и
фенилсилана (рисунок 31) для получения продукта, описанное в работе Куя (Cui).
Рисунок 31. Синтез ТСЗА по методу Куя (Cui).
Авторы данной работы используют карбонат цезия и активируют им силан, причем
последний берется в количестве 3 экв. по отношению к амиду при количестве
катализатора 5.0 моль%. Температура при этом варьируется от комнатной до 80 oC. Также
был получен единственный пример ТСЗА в виде субстрата 11a с выходом 92% за 24 часа.
Механизм активации предполагает образование гипервалентной частицы 43 после
атаки карбонатом фенилсилан 42. Далее происходит перенос гидрид-иона на атом
углерода с образованием соединения 44, а последущее расщепление связи SiO-C приводит
к получению силикат-аниона 45 (рисунок 32).
25
Рисунок 32. Предполагаемый механизм активации фенилсилана.
Еще одним ярким примером подхода к синтезу ТСЗА является система на основе
комплекса карбонила кобальта (Co2(CO)8) в сочетании с PMHS в работе Сортье (Sortais)
[44]. Варьированием условий реакции удается получить два примера ТСЗА 11b и 46 с
выходом 50% и 86% соответственно (рисунок 33).
Рисунок 33. Синтез ТСЗА по методу Сортье (Sortais).
Данный подход также отличается простотой, а также относительно низкими
загрузками катализатора.
И, наконец, завершая обзор по данной проблематике, снова отметим работу Беллера
(Beller), который предлагает использовать платиновые N-гетероциклические карбеновые
катализаторы для восстановления амидной группы [45]. Необходимо сказать, что серия
катализаторов для данного метода была синтезирована по ранее известной работе Марко
(Marko) [46].
Здесь предлагается использовать тандем катализатора 47 и дифенилсилана. К
оптимальным условиям проведения реакции можно отнести: 1 моль% катализатора, 2 экв.
дифенилсилана, ТГФ, 40 oC в течение 1 часа. Отметим, что авторам удалось по сравнению
с другими методами еще более смягчить условия проведения синтеза, однако, при этом
выход единственного примера ТСЗА 11a составил всего лишь 27 % при конверсии
исходного амида 32% (рисунок 34).
26
Рисунок 34. Синтез ТСЗА по методу Беллера (Beller) с использованием платинового
катализатора.
Итак, подводя итоги обзора по превращению амидов в ТСЗА, следует отметить
тенденцию поиска систем, базирующихся на использовании в основном силановых
производных и различных катализаторов. Наблюдается относительно слабая субстратная
база ТСЗА с преимущественно бензильными производными. Таким образом, работы в
данном направлении являются пока что малоизученными и требуют дальнейших
исследований.
1.2.5 Получение методом восстановительного аминирования
Несмотря на то, что метод восстановительного аминирования [47] достаточно
распространен и широко используем в синтезе аминов, способов получения ТСЗА
достаточно мало, кроме того, субстратная база этих соединений крайне бедна.
В 2007 году в статье, посвященной синтезу затрудненных третичных аминов, Менхе
(Menche) [48] предложил использовать в реакции восстановительного аминирования в
качестве восстановителя эфир Ганча (2.4 экв.) [49], а также тиомочевину (0.1 экв).
Использование тиомочевины объясняется необходимостью активации восстановителя.
Все реакции идут в толуоле за 24-72 часа при температуре 60 oC. Выходы продуктов
реакции варьируются от 5% до 90%. В реакцию вступают ароматические и алифатические
альдегиды и кетоны, но амины только ароматические. В итоге удалось получить только 2
примера ТСЗА – субстраты 48 и 49 с выходами 5% и 56% соответственно (рисунок 35).
27
Рисунок 35. Синтез ТСЗА по методу Менхе (Menche).
В целом метод, что вполне очевидно, достаточно прост, однако не позволяет в
полной мере говорить о возможности получения ТСЗА как определенного класса
соединений. Более того, использование такого дорогого восстановителя, как эфир Ганча,
делает реакцию невыгодной с точки зрения теории атом экономичности [50]. В то же
время высокая селективность такого восстановителя позволяет сохранить нитро- и
кетогруппы, которые легко восстанавливаются, например, водородом.
Применение металлов в реакции восстановительного аминирования было показано в
работе Лингайаха (Lingaiah) из Индии [51], где использовался гетерогенный катализатор
палладий молибденофосфорный на силикагеле (подложка) (PdMPA/SiO2). Такой подход
позволяет (с учетом природы катализатора) использовать его многократно без потери
активности. В качестве восстановителя используется водород, который в течение 30
минут продувается в зону реакции, 20 моль% катализатора, а в качестве растворителя
ДМФА при температуре 60 oC (рисунок 36). В реакцию охотно вступают альдегиды,
кетоны и амины ароматической и алифатической природы. Что касается самого синтеза
ТСЗА, то удается получить лишь один пример – соединение 11a с выходом 80% из
бензальдегида и диизопропиламина (TON=4).
28
Рисунок 36. Синтез ТСЗА по методу Лингайаха (Lingaiah).
Метод проведения восстановительного аминирования таким способом также весьма
прост и позволяет сохранить такие группы, как -Cl, -Br, - OH, -F и даже -NO2 в
присутствии водорода как восстанавливающего агента, но пример ТСЗА ограничен
исключительно одним бензильным производным.
Крайне интересной представляется работа японских ученых Мацумуры (Matsumura)
и Накады (Nakada) [52], предлагающих в реакции восстановительного аминирования
использовать BiCl3 (хлорид висмута (III)) в тандемном сочетании с восстановителем
триэтилсиланом (Et3SiH). Найденные оптимальные условия – 3 экв. восстановителя, 10
моль% хлорида висмута, ацетонитрил в качестве растворителя, комнатная температура –
позволяют осуществлять реакцию с альдегидами (кетонами) и аминами ароматической и
алифатической природы, но с образованием удается только одного примера ТСЗА 50 с
выходом 28% (рисунок 37).
Условия данной реакции также позволяют сохранять -Cl и –NO2 -группы. Однако в
некоторых случаях получения простых вторичных аминов реакция либо не идет, либо
получаются очень низкие выходы целевых продуктов.
Рисунок 37. Синтез ТСЗА по методу Мацумуры (Matsumura) и Накады (Nakada).
Итак, можно сказать, что условия проведения восстановительного аминирования
очень мягкие, вплоть до проведения реакций при комнатной температуре. Но с точки
зрения синтеза ТСЗА метод на данный момент является весьма ограниченным. Так, в
качестве субстратов используются в основном бензильные производные; в реакции
первичного амина и 2.2 экв. кетона выход достигает лишь 5%, а в реакции вторичного
амина с 1 экв. кетона – 28%. Кроме того, чтобы получить продукт с выходом 80%, нужно
затратить 20 моль% катализатора.
29
1.2.6 Получение по реакции Бухвальда-Хартвига
Классическая реакция Бухвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig) [53] приводит к
образованию связи C-N через катализируемое палладием кросс-сочетание аминов и
арилгалогенидов. Формальная схема реакции и предполагаемый механизм представлены
на рисунках 38 и 39 соответственно.
Рисунок 38. Классическая реакция Бухвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig): X = Cl, Br, I,
OTf; R2 = R3 = алкил, арил, H.
Рисунок 39. Предполагаемый механизм реакции Бухвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig):
BA – основание, L – лиганд.
Предполагаемый механизм включает в себя 2 основных процесса – окислительное
присоединение и восстановительное элиминирование.
Таким образом, данная реакция позволяет получать третичные амины, а,
варьированием заместителей при атоме азота, можно синтезировать ТСЗА.
Работа Прашада (Prashad) [54] подтверждает ранее высказанное утверждение.
Авторы предлагают следующие каталитические системы, представленные на рисунке 40:
30
R1
R2
система A
система Б
H
Cy
продукт 51a - 86%
продукт 51a - 93%
m-MeO
Cy
продукт 51b - 89%
продукт 51b - 94%
p-F
Cy
продукт 51c - 71%
продукт 51c - 77%
o-Me
Cy
продукт 51d - 52%
продукт 51d - 60%
R1
R2
система A
система B
H
iPr
продукт 51e - 85%
продукт 51e - 88%
m-MeO
iPr
продукт 51f - 76%
продукт 51f - 93%
p-F
iPr
продукт 51g - 68%
продукт 51g - 73%
o-Me
iPr
продукт 51h - 25%
продукт 51h - 51%
R1
R2
система A
система B
H
tBu
продукт 51i - 87%
продукт 51i - 92%
m-MeO
tBu
продукт 51j - 90%
продукт 51j - 91%
p-F
tBu
продукт 51k - 87%
продукт 51k - 87%
o-Me
tBu
продукт 51l - 12%
продукт 51l - 61%
Рисунок 40. Синтез ТСЗА по методу Прашада (Prashad). Общая таблица данных ТСЗА с
выходами.
Авторы работы [54] предлагают сразу две каталитические системы (A и Б) с
использованием
в
качестве
основания
трет-бутилата
натрия
для
связывания
образующейся бромоводородной кислоты. Реакция идет в толуоле при 110 oC и приводит
к
получению
12
примеров
ТСЗА,
которые
представляют
собой
производные
дифениламина 51 (a-l) с выходами от 12 до 94%.
Преимуществом данного метода является коммерческая доступность катализаторов
и легкость их синтеза. К недостаткам метода относят: использование ГОС, в данном
31
случае фенилбромида, а также лигандов достаточно высокой стоимости [55]; кроме того, в
реакцию вступают только производные анилина.
Еще одним примером ТСЗА как прекурсоров для потенциальных органических
электролюминесцентных устройств с высокими показателями эффективности являются
производные нафталина. Разработанный Партоном (Parton) и Тангом (Tang) метод [56],
запатентованный в 2003 году, включает в себя каталитическую систему на основе ацетата
палладия, трибутилфосфина и трет-бутилата натрия в ксилоле при температуре 140 oC.
За 36 часов удается получить продукт 52 с выходом 15%. Выход продукта очень низкий,
но тем не менее данный продукт позволяет получать перспективные в будущем новые
материалы, обладающие ценными свойствами. Схема реакции изображена на рисунке 41.
Отметим лишь тот факт, что полученный продукт 52 представляет собой и ТСЗА, и
вторичный амин одновременно.
Рисунок 41. Синтеза ТСЗА по методу Партона (Parton) и Танга (Tang).
Идея использования лигандов другого типа в реакции Бухвальда-Хартвига была
выдвинута в работе Беллера (Beller) [57]. Авторы предлагают использовать N-арил-2(диалкилфосфино)имидазольные лиганды.
Поиск оптимальных условий взаимодействия хлорбензола и анилина привел в
конечном итоге к такой системе: 0.5 моль% Pd(OAc)2, 1 моль% лиганда 54, 1.2 экв. третбутилата натрия в толуоле при температурах 25 - 110 oC. За 20 часов получается лишь
один продукт 53 c выходом 68%, который можно отнести к ТСЗА (рисунок 42).
Существенным преимуществом такого подхода является относительно высокий
выход продукта.
32
Рисунок 42. Синтез ТСЗА по методу Беллера (Beller).
Еще один тип лигандов, но уже нефосфинового типа, был предложен Иером (Iyer)
[58]. В работе было протестировано огромное число лигандов, но для реакции БухвальдаХартвига оптимальным оказался азотосодержащий лиганд, образующий с хлоридом
палладия
активную
каталитическую
частицу
–
PdCl2(Cy-DAB)
56.
Найденные
оптимальные условия (рисунок 43) в реакции взаимодействия 1-нафтилбромида с
диизопропиламином – 0.045 моль% катализатора, 2 экв. фосфата калия, 14 часов в ДМФА
при 120 oC – позволили не только получить продукт 55 с выходом 99%, но и показать TON
= 2313.
Рисунок 43. Синтез ТСЗА по методу Иера (Iyer).
Сама работа была направлена исключительно на поиск новых лигандов и
дальнейшее их применение в различных реакциях, но помимо этого удалось показать
синтез ТСЗА с количественным выходом.
Продолжением работы [57] Беллера (Beller), а точнее ее дальнейшим развитием,
стало исследование модификации и синтеза имидазольных палладиевых каталитических
частиц турецких ученых во главе с Оздемиром (Özdemir) [59]. Оптимальные условия для
проведения реакции: 1 моль% катализатора, диметоксиэтан в качестве растворителя, 1.5
экв. трет-бутилат калия, 80 oC, 15 часов.
33
амин
анилин
4-метоксианилин
4-метиланилин
циклогептиламин
2-аминопиридин
катализатор
выход 57, %
выход 58, %
59
66
34
60
84
16
61
62
38
59
75
25
60
87
13
61
89
11
59
73
27
60
82
18
61
86
14
59
17
83
60
14
86
61
9
91
59
19
81
60
17
83
61
10
90
Рисунок 44. Синтез ТСЗА по методу Оздемира (Özdemir).
Схема реакции представлена на рисунке 44, выходы всех полученных авторами
субстратов анализировался с помощью газовой хроматографии. Надо сказать, что в
большинстве случаев получается смесь продуктов моно- и бис-присоединения амина к
34
бромбензолу, но при этом во всех случаях наблюдалась полная конверсия исходного
амина.
Все представленные ТСЗА получаются с выходами от 9% до 89%. В случае же 2аминопиридина и циклогептанамина в преобладающем количестве образуются вторичные
амины, а ТСЗА получаются с выходом не больше 19%.
Возможность получения ТСЗА в реакции Бухвальда-Хартвига отражена в еще одной
работе (рисунок 45) Беллера (Beller) [60].
Рисунок 45. Синтез ТСЗА по методу Беллера (Beller).
Изучение и варьирование условий реакции привело к использованию 1 моль%
ацетата палладия, 2 моль% лиганда 63, 1.2 экв. трет-бутилат натрия, 120 oC, 20 часов, а в
качестве
растворителя
был
выбран
диоксан.
Единственным
примером
ТСЗА,
получающимся в реакции 1-нафтилбромида и фенилциклогексиламина, является субстрат
62 с выходом 89%
И, наконец, в одной из недавних работ [61] самого Бухвальда (Buchwald) говорится о
применении новых лигандов для арилирования α-разветвленных вторичных аминов
(рисунок 46). Оптимальные условия реакции: 1 экв. галогенарена, 1.2 экв. (9.6 экв.) амина,
1.4 экв. (10.8 экв.) трет-бутоксида натрия, 2 моль% прекатализатора 66, 0 моль% (2
моль%) лиганда 67, циклопентилметиловый эфир в роли растворителя, температура 80 oC,
время порядка 1 час.
35
Рисунок 46. Синтез ТСЗА по методу Бухвальда (Buchwald).
Так, удается получить два примера ТСЗА – субстраты 64 и 65 с выходами 81% и 64%
соответственно. Отметим, что, несмотря на усложнение каталитической системы и
использование заведомо затрудненных вторичных аминов, авторами получено всего лишь
2 примера ТСЗА. Кроме того, в случае получения субстрата 65, используется почти 10кратный избыток амина и основания, что говорит об относительно низкой реакционной
способности алифатических аминов.
Делая вывод о применимости реакции Бухвальда-Хартвига к синтезу ТСЗА, можно
отметить, что таким способом с высокими выходами получаются ТСЗА, которые могут
содержать одновременно и алифатические, и ароматические фрагменты. К существенным
недостаткам метода отнесем использование вредных с точки зрения «зеленой» химии
галогеноорганических
соединений, использование
дополнительной
компоненты
–
относительно дорогих лигандов, а также ограничение субстратной базы (в основном
анилинами).
36
1.2.7 Получение через арины
Одним из способов получения ТСЗА является реакция арилгалогенидов (или арил
трифлатов) с сильными основаниями, которая идет через, так называемый, «ариновый»
механизм [62], представленный на рисунке 47. Так, на первой стадии при взаимодействии
соединения 68 с основанием NaNH2 образуется активный промежуточный интермедиат
дегидробензол 69. На второй стадии происходит атака аниона NH2- с образованием
соединений 70 и 71. Таким образом, реакции такого типа протекают неселективно.
Рисунок 47. Предполагаемый ариновый механизм.
В данном подразделе литературного обзора будут приведены возможные примеры
синтеза ТСЗА, идущие через описанный механизм. Такой способ в основном
подразумевает использование диизопропиламида лития в качестве основания.
Однако в работе Биля (Biehl) [63] исследуется реакция 4-бром-1,2-диметилбензола с
различными нуклеофилами через ариновую реакцию с использованием в качестве
основания избытка (2 экв.) амида калия (рисунок 48). В данной системе при синтезе ТСЗА
в качестве нуклеофилов используются вторичные амины, содержащие исключительно
алифатический радикальный остаток R (iPr, втор-Bu, Cy).
Рисунок 48. Синтез ТСЗА по методу Биля (Biehl).
В результате получается смесь веществ с преимущественным образованием
соединений 72 (a-c) и 73 (a-c). Выходы соединений определялись методом газовой
хроматографии.
37
Данный способ синтеза достаточно прост в использовании, обладает определенным
набором субстратов с достаточно приемлемыми выходами, но был осуществлен
исключительно на одном галогене 4-бром-1,2-диметилбензоле и является неселективным
в виду образования региоизомеров.
Еще одним широко используемым основанием является диизопропиламид лития
(ЛДА) [64]. Это сильное основание из-за своей отличной растворимости в неполярных
органических растворителях и отсутствию нуклеофильных свойств. Это соединение 74
получило широкое распространение в органическом синтезе. Синтез его достаточно прост
и включает добавление к небольшому избытку безводного диизопропиламина в эфире
раствора бутиллития [65] при температуре ниже 0 oC (рисунок 49).
Рисунок 49. Синтез ЛДА по стандартной методике.
Так, в работе Ошши (Oshahi) [66] при изучении реакции 4-хлорбифенила с ЛДА при
наличии облучения (λ = 508 нм) в ТГФ при 0 oC за 3 часа была получена смесь продуктов
75, 76 и 77 с выходами 31%, 21% и 18% соответственно, определенными с помощью
газовой хроматографии (рисунок 50).
Рисунок 50. Синтез ТСЗА по методу Ошши (Oshshi).
Таким образом, при целенаправленном синтезе ТСЗА селективность реакции очень
низка. Помимо основного продукта реакции 76, образуется его региоизомер 75, а также
бифенил 77.
38
Группе Биля (Biehl) в работе [67] удалось получить продукты с более высокими
выходами в отсутствии облучения, но по-прежнему с низкой селективностью. В то же
время авторами расширена субстратная база реагентов, вступающих в эту реакцию, пфтор-, п-хлор-, п-бром-, п-иодзамещенные галогенбензолами (рисунок 51).
Рисунок 51. Синтез ТСЗА по методу Биля (Biehl).
Наилучшие результаты в плане выходов и селективности реакции были достигнуты
в случае реакции 1-хлор-4-фторбензола – соотношение продуктов реакции 78 и 79,
определенное с помощью газовой хроматографии, равнялось 82 к 18, а общий выход –
70%.
Важность температуры при проведении реакции такого типа отражена в работе Хики
(Hickey) [68], в которой показано (рисунок 52), что при температуре выше 0 oC в случае
реакции между 2-бром-6-хлорфенилом и ЛДА образуется смесь четырех продуктов ТСЗА
80, 81 и 82 с выходами от 8% до 52%.
Рисунок 52. Синтез ТСЗА по методу Хики (Hickey).
39
Также стоит отметить работу Нунно (Nunno) [69], в которой наглядно сравниваются
2 субстрата (рисунок 53) при взаимодействии с ЛДА – 4-хлорбензонитрил и 2хлорбензонитрил.
Рисунок 53. Синтез ТСЗА по методу Нунно (Nunno).
В случае 4-хлорбензонитрила образуется 2 интермедиата – A и B, из которых
интермедиат A более устойчив в силу электронных и стерических факторов, что позволяет
говорить о том, что соединение 84 является главным продуктом. Напротив, в случае 2хлорбензонитрила образуется исключительно устойчивый в силу тех же факторов
интермедиат C, приводящий к продукту 86. Таким образом, варьируя положение
заместителя в бензольном кольце, можно в определенной степени контролировать
селективность реакции.
Нельзя
не
отметить
особую
роль
трифлатной
группы
(-OTf),
или
трифторметансульфонатной, которая представляет собой функциональную единицу с
формулой CF3SO3- [70]. Известно, что она является очень хорошим уходящим
фрагментом, поэтому широко используется в реакциях нуклеофильного замещения,
сочетания по Сузуки и в реакции Хека [71]. Таким образом, представляется интересным
использовать трифлатную группу и в синтезе ТСЗА.
В 1991 году Викхам (Wickham) и Скотт (Scott) [72] предложили использовать арил
трифлаты для получения реакционноспособной частицы (арина) с последующим
присоединением диизопропиламина. В реакцию вступали различные замещенные
40
арилтрифлаты. И лишь в случае о-метоксизамещенного арилтрифлата удалось достигнуть
полной 100% селективности. С остальными (p-Me, m-Me, p-MeO, p-Ph, 1-нафтил и 2нафтил) замещенными трифлатами реакция проходила не селективно и приводила к смеси
продуктов. Отдельно стоит сказать, что даже в случае o-Me и o-Ph замещенных трифлатов
не наблюдается полной селективности. Кроме того, в некоторых случаях использовался
большой избыток (140 экв.) ЛДА. Схема реакции изображена на рисунке 54.
Рисунок 54. Получение ТСЗА по методу Викхама (Wickham) и Скотта (Scott).
Неселективность, а также невозможность сохранения важной функциональной
группы демонстрируется в работе Ллойда-Джонса (Lloyd-Jones) [73]. Так, в реакции охлорзамещенного арилтрифлата образуется смесь веществ 88 и 89 с общим выходом 65%
в соотношении 7:3, причем в продукте 89 отсутствует атом хлора (рисунок 55).
Рисунок 55. Получение ТСЗА по методу Ллойда-Джонса (Lloyd-Jones).
Субстрат 89 является ярким примером ТСЗА с двумя фрагментами атомов азота,
соединенных изопропильными заместителями. Несмотря на то, что он образуется в
минорных количествах, это второй пример такого рода ТСЗА в литературном обзоре.
41
В заключении хочется отметить работу тайванских ученых под руководством Хсиха
(Hsieh)
[74],
которые
в
своем
исследовании
показали
возможность
реакции
взаимодействия o-(триметилсилил)фенил трифлатов с изоцианатами (рисунок 56).
Рисунок 56. Получение ТСЗА по методу Хсиха (Hsieh).
Наличие в о-положении триметилсилильного заместителя, делает реакцию более
селективной. И, получив оптимальные условия – 1 экв. исходного трифлата, 1.5 экв.
изоцианта, 2 моль% 2,6-лутидина в качестве катализатора, 3 экв. фторида цезия, 1.2 экв.
воды, в ацетонитриле при 70 oC в течение 12 часов на воздухе – было синтезировано 10
примеров ТСЗА 90 (a-j) с выходами от 31% до 84% (по результатам газовой
хроматографии).
Стоит отдельно сказать, что поскольку во всех примерах заместитель R1 одинаков,
то остается открытой проблема региоселективности данной реакции.
Предполагаемый механизм (рисунок 57) включает в себя образование активного
цвиттериона 91, образуемого путем нуклеофильного присоединения [75] основания к
изоцианату, который в дальнейшем присоединяется к электронодефицитному арину,
образуя интермедиат 92. Гидролиз такого интермедиата и одновременное выделение воды
приводит к нестабильной кислоте 93, которая декарбоксилируется с образованием
вторичного амина 94. В свою очередь, он присоединяет еще одну молекулу арина с
получением конечного продукта ТСЗА 95. Странным видится тот факт, что в механизме
есть наличие одновременно и арина, и воды.
42
Рисунок 57. Предполагаемый механизм реакции.
Итак,
способ
существенные
получения
недостатки:
ТСЗА
посредством
неселективность,
аринового
удаление
в
ходе
механизма
реакции
имеет
важных
функциональных групп, большой избыток реагентов (до 140 экв.), использование
галогенорганических соединений и исключительно ароматических субстратов. Но в то же
время, при определенных условиях можно получить ТСЗА с достаточно высокими
выходами. Отдельно стоит отметить, что выделенных продуктов, получаемых таким
способом, ранее не было.
1.2.8 Получение стратегией «заимствования водорода»
Стратегия «заимствования водорода» [76] является одним из важнейших понятий в
каталитической химии. Суть концепции (механизм изображен на рисунке 58) заключается
в окислении спирта переходными металлами путем превращения его в карбонильное
соединение и высвобождении 1 экв. водорода. Далее полученное таким способом
карбонильное соединение вступает в реакцию конденсации с нуклеофилом, а затем
восстановливается раннее полученным водородом [77].
Рисунок 58. Предполагаемый механизм стратегии «заимствования водорода»: X = CH, N;
[M] – перех. металл.
43
Яркие примеры N-алкилирования аминов посредством спиртов представлены
группами Ватанабе (Watanabe) [78] и Григга (Grigg) [79].
В работе 1990 года Ганжули (Ganguly) и Роундхилла (Roundhill) [80] обсуждается
реакция первичных спиртов с первичными и вторичными аминами при катализе
RuCl2(PPh3)3. При использованании 0.5 моль% катализатора при 180 oC за 10 часов в
отсутствии растворителя образуется лишь один пример ТСЗА 97 с очень низким выходом
7%. Помимо этого, образуется основной продукт реакции 96 (рисунок 59).
Рисунок 59. Получение ТСЗА по методу Ганжули (Ganguly) и Роундхилла (Roundhill).
Однако это были первые попытки получения ТСЗА таким методом, поэтому можно
говорить о достаточно жестких условиях реакции. Но все же стоит отметить относительно
низкие загрузки по катализатору.
Группа Янга (Yang) в 2005 году [81] показала возможность аллилирования аминов
посредством аллильных спиртов с использованием палладия в качестве катализатора.
Здесь, в отличие от предыдущей работы, можно отметить некоторое смягчение условий
синтеза, а также использование принципиально другой каталитической системы.
Подобрав оптимальные условия для синтеза (1 моль % катализатора Pd(OAc)2, 4 моль %
PPh3, 25 моль% Ti(OiPr)4, молекулярные сита 4Å и бензол в качестве растворителя при
кипячении в течение 3 часов), было получено 2 примера ТСЗА с низкими выходами
(соединения 98 и 99). Тем не менее, стоит отметить тенденцию поиска мягких условий, а
также возможность синтеза ТСЗА, содержащих фрагмент двойной связи (рисунок 60).
44
Рисунок 60. Получение ТСЗА по методу Янга (Yang).
Как уже было сказано ранее, стратегия «заимствования водорода» подразумевает
использование
переходных
металлов.
Тем
не
менее,
учеными
были
найдены
альтернативные пути поиска новых катализаторов. Так, группа Корма (Corma) [82]
предлагает использовать наночастицы золота, нанесенные на подложку из оксида церия
(Au/CeO2). Варьируя условия реакции, исследователи пришли к оптимальным условиям:
0.7 моль% катализатора, смесь трифтортолуола и додекана в качестве растворителей,
соотношение спирт:амин 1:1, 180oC в атмосфере азота. Среди всех субстратов есть один
пример ТСЗА 100, полученный с выходом 20% (определен по результатам газовой
хроматографии). Cхема синтеза представлена на рисунке 61.
Рисунок 61. Получение ТСЗА по методу Корма (Corma).
Таким образом, стратегия «заимствования водорода» позволяет получать множество
примеров алкилирования аминов спиртами с образованием вторичных и третичных
аминов. Однако на сегодняшний день достаточно мало примеров ТСЗА, полученных этим
способом, а кроме того выходы ТСЗА остаются крайне низкими.
45
1.2.9 Получение другими методами
При исследовании литературы, к сожалению, не удалось найти обзоров по методам
синтеза ТСЗА. В целом, на сегодняшний день очень мало научных статей, посвященных
этой тематике. Однако есть отдельные научные работы, в которых видна попытка
решения синтетической задачи такого характера.
В
работе
Чаппа
(Chupp)
[83]
демонстрируется
возможность
получения
диаминотиофена в виде гидрохлорида 102 из α-хлортиоацетанилида 101 при кипячении с
метанолом. При этом также образуется сера в свободном виде. Добавление основания
приводит к образованию свободного продукта 103 с выходом 48% (рисунок 62).
Рисунок 62. Получение ТСЗА по методу Чаппа (Chupp).
Такого рода соединения могут потенциально проявлять различные интересные
свойства и как новые материалы, и как новые лекарственные препараты [84].
Гузиц (Guziec) и Торрес (Torres) [85] в 1993 году разработали метод получения
ТСЗА через циклизацию под действием щелочи до образования лактамов и последующего
их раскрытия нуклеофильным замещением аминов. Таким способом было получено 4
примера ТСЗА с низкими выходами от 7% до 17% (рисунок 63).
Изначально исходят из замещенного бромдиметиламида 104, превращающегося под
действием щелочи в соответствующий лактам 105, нуклеофильное замещение которого
при взаимодействии с аминами приводит к конечным продуктам 106 (a-b) и 107 (a-b).
46
Рисунок 63. Получение ТСЗА по методу Гузица (Guziec) и Торреса (Torres).
Такой метод очень прост, но существенным его недостатком является крайне низкие
выходы целевых продуктов.
Метод, базирующийся на окислении спиртов в присутствии оксида марганца (IV)
(MnO2) в целях получения альдегидов, последующей их конденсации с амином и
восстановлении при наличии цианборгидрида на полимерной подложке (PSCBH) [86],
был разработан группой Тейлора (Taylor) в 2001 году [87]. Такой подход (рисунок 64)
чем-то отдаленно напоминает стратегию «заимствования водорода», однако, здесь
имеется внешний источник водорода в виде цианборгидрида и окислитель в виде оксида
марганца.
Рисунок 64. Получение ТСЗА по методу Тейлора (Taylor).
Так, был получен один пример ТСЗА – субстрат 11a с выходом 63%. Недостатком
такого метода является использование в качестве исходного субстрата спирта, окисление
которого приводит к альдегиду. Однако известно, что первичные спирты получаются из
альдегидов, в частности бутанол-1 [88].
47
Специфичным методом подхода к синтезу ТСЗА является работа Занокко (Zanocco)
[89]. В ней авторы работы предлагают использовать микроволновое излучение в реакции
Бухерера (Bucherer) [90]. Исследователи исходят исключительно из производных
нафтолов и проводят реакцию с различными алифатическими аминами (диметиламин,
диизопропиламин, дибутиламин), а также непосредственно с аммиаком. В случае 2нафтола и диизопропиламина получается единственный пример ТСЗА 108 с выходом
70%. Метод достаточно проста: эквимолярную смесь спирта и амина подвергают
микроволновому облучению в 150 Ватт в течение 30 минут (рисунок 65).
Рисунок 65. Получение ТСЗА по методу Занокко (Zanocco).
Особое внимание стоит уделить фотокатализу, успешно примененному в работе
Нишибайаши (Nishibayashi) [91] (рисунок 66).
Рисунок 66. Получение ТСЗА по методу Нишибайаши (Nishibayashi).
Суть работы заключается в присоединение α-аминоалкильных радикалов к алкенам с
электроноакцепторными группами. В ходе оптимизации перебираются различные
фотокатализаторы, в том числе на основе иридия, рутения, а также Eosin Y [92]. Однако
48
оптимальным оказался катализатор на основе иридия 110, в следующих условиях:
соотношение исходных субстратов 1:1, 1 моль% фотокатализатора, N-метилпирролидон в
качестве растворителя при использовании белого светодиода на 14 Ватт, комнатная
температура. Все реакции завершаются за 18 часов. В общей сложности было получено 15
примеров ТСЗА 109 (a-o) с выходами от 9% до 91%.
Механизм реакции, представленный на рисунке 67, включает себя следующие
стадии
радикального
характера:
образование
α-аминоалкильного
радикала
111,
присоединение алкена 112 с образованием интермедиата 113 и последующее образование
целевого продукта 114.
Рисунок 67. Предполагаемый механизм реакции.
Такой подход к синтезу ТСЗА вполне позволяет получить определенный набор
субстратов
с
достаточно
высокими
выходами,
кроме
того,
сохраняет
важные
функциональные группы (-CO2Me, -CO2Et, EtO-, Cl-, F-, MeO-) и не требует высоких
температур. Но все же есть и свои недостатки: в реакцию вступают только алкены с
электроноакцепторными группами, причем только с малонатами получаются приемлемые
выходы (больше 50%).
Не менее интересным исследованием является работа Стефана (Stephan) [93], в
которой
демонстрируется
катализируемый
процесс
бораном.
В
гидроаминирования
реакции
терминальных
используется
10
алкинов,
моль%
трис(пентафторфенил)борана (B(C6F5)3), толуол в качестве растворителя. При комнатной
температуре и при -30 oC (в зависимости от субстратов) за 10 часов удается получить 14
примеров ТСЗА 115 (a-n) с выходами от 52% от 84% (рисунок 68).
49
Рисунок 68. Получение ТСЗА по методу Стефана (Stephan).
Сразу стоит отметить высокие выходы целевых продуктов, но и здесь субстратная
специфичность ограничена исключительно ароматическими вторичными аминами. Ряд
используемых алкинов немного шире; кроме всего прочего, бораны такого типа очень
чувствительны к влаге. Что же касается сохранения функциональных групп, то в статье
описаны субстраты, содержащие галогены (фтор, бром), а также метоксигруппу.
Механизм реакции (рисунок 69) включает в себя несколько стадий: обратимое
образование соединения 117, получение интемедиата 120 и выход на конечный продукт
121 при 1,3 - протонном сдвиге.
Рисунок 69. Предполагаемый механизм реакции.
50
Плавно
переходя
к
использованию
металлов
в
синтезе
ТСЗА,
отметим
использование кислот Льюиса в качестве катализаторов. В исследованиях группы Ли (Li)
[94] такой кислотой оказался хлорид галлия (GaCl3) в ходе оптимизации реакции
гидроаминирования алкенов. Были протестированы различные хлориды металлов, таких
как алюминий, индий, олово, свинец, сурьма, висмут, но по сравнению с хлоридом галлия
они оказались менее эффективны. В итоге с учетом оптимальных условий – 10 моль%
катализатора, соотношение исходных субстратов как 1:1.5, температура 60 oC – было
получено лишь следовое количество ТСЗА 122, представляющего собой восстановленный
литий алюмогидридом (LiAlH4) имин в толуоле (рисунок 70).
Рисунок 70. Получение ТСЗА по методу Ли (Li).
Крайне близка к данной тематике и работа группы Огивары (Ogiwara) [95] с той
лишь разницей, что используется другая кислота Льюиса – бромид индия (InBr3) и другой
восстановитель – диметилфенилсилан (PhMe2SiH). Были найдены условия для протекания
реакции - соотношение исходных субстратов как 1:1.5, 7 моль% катализатора. За время 23
часа получен (предварительно восстановленный в тех же условиях имин) тот же
единственный пример ТСЗА 122, но уже с более приемлемым выходом 63%.
Таким образом, сравнивая эти две работы, можно сказать о качественном влиянии
кислоты Льюиса, а также восстановителя на увеличение выхода целевых продуктов
реакции. Варьируя только 2 параметра реакции, можно добиться довольно высокой
эффективности.
Существенного прогресса при использовании металлов в синтезе ТСЗА удалось
достигнуть группе Ливанта (Livant) [96]. Так, ими была выдвинута идея о проведении
реакции между вторичными аминами и диазосоединениями, катализируемой 1 моль%
тетраацетатом диродия (Rh2(OAc)4). В качестве растворителя используется бензол; все
реакции проводятся в атмосфере азота (N2). Данный процесс основывается на образовании
карбена из диазосоединения с последующим образованием новой связи C-N и выделением
свободного азота (рисунок 71).
51
Рисунок 71. Получение ТСЗА по методу Ливанта (Livant).
Что же касается субстратной
специфичности, то все реакции вторичных
алифатических аминов с диметил диазомалонатом идут с умеренными выходами от 38%
до 85%. А в случае реакции того же диметил диазомалоната с ароматическими аминами,
получается смесь продуктов, особенно в случае вторичных несимметричных аминов, что
обуславливается реакцией образующегося карбена с ароматическим кольцом. И, наконец,
в случае других диазосоединений (например, 2-диазо-5,5-димметилциклогексан-1,3диона) наблюдаются выходы от 59% до 75%. Метод получения ТСЗА 123 (a-k) таким
способом позволяет сразу получать продукты с высокими выходами, но использование
ароматических аминов накладывает определенные ограничения. Суммарно субстратная
специфичность приведена в таблице на рисунке 72.
амин
диазосоединение
выход 123 (a-k), %
дициклогексиламин
диметил диазомалонат
85
диизопропиламин
диметил диазомалонат
73
трет-бутилизопропиламин
диметил диазомалонат
49
2,2’,6,6’-тетраметилпиперидин
диметил диазомалонат
38
бис(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)амин
диметил диазомалонат
71
дифениламин
диметил диазомалонат
84
3-метокси-N-фениланилин
диметил диазомалонат
78
N-изопропиланилин
2-диазоциклогексан-1,3-дион
65
дифениламин
2-диазоциклогексан-1,3-дион
75
N-изопропиланилин
этил диазоацетоацетат
59
дифениламин
этил диазоацетоацетат
70
Рисунок 72. Субстратная специфичность.
Продолжая тему использования металлов, перейдем к применению палладия (Pd).
Так, в работе Сантелли (Santelli) [97] подход к синтезу ТСЗА основывается на реакции
между аллил ацетатами c первичными и вторичными аминами в присутствии катализатора
[Pd(C3H5)Cl]2 в сочетании со сложным тетрафосфиновым лигандом – cis,cis,cis-1,2,3,4тетракис (дифенилфосфинометил)циклопентатн (Tedicyp) 125 (рисунок 73).
52
Рисунок 73. Получение ТСЗА по методу Сантелли (Santelli).
Достигнутые оптимальные условия – 0.1 моль% палладиевого комплекса (при
соотношении
катализатор:фосфин
как
1:2)
в
сочетании
с
аллил
ацетатом
и
диизопропиламином в ТГФ при комнатной температуре – дали возможность получить
один пример ТСЗА 124 с конверсией по аллил ацетату 81%.
В то же время группой Озавы (Ozawa) [98] в реакции аллильных спиртов с анилином
был использован (π-аллильный) палладиевый комплекс с дифосфиниденциклобутеновыми
лигандами. В оптимальных условиях (смесь спирта и анилина как 1 к 2, 0.1 моль%
катализатора 128, толуол в качестве растворителя, а также небольшое количество
сульфата магния в качестве осушителя при комнатной температуре) получалась смесь
продуктов моно- 126 и бис-присоединения 127 спирта к амину. Таким образом, удалось
получить один пример ТСЗА 127 с выходом 4% (рисунок 74).
Рисунок 74. Получение ТСЗА по методу Озавы (Ozawa).
53
Использование палладия в синтезе ТСЗА вполне уместно в реакции Соногаширы
(Sonogashira) [99]. Так, в работе [100] Накамуры (Nakamura) были подобраны условия для
модификации ТСЗА: потребовался йодарил (1 экв.), 3 моль% катализатора Pd(PPh3)4, 9
моль% CuI и небольшой избыток пропаргиламина (1.3 экв.). Реакция протекает при 60 oC
с добавлением триэтиламина (1.5 экв.) в ацетонитриле в атмосфере аргона за 6 часов.
Удается получить в чистом виде ТСЗА 129 (a-g) с выходами от 60% до 99% (рисунок 75).
Минус такого подхода заключается в использовании уже изначально ТСЗА, которые
заранее синтезируются по ранее отработанному методу [100].
Рисунок 75. Получение ТСЗА по методу Накамуры (Nakamura).
Ранее упоминалось, что в работе Озавы (Ozawa) [98] в качестве исходных
субстратов, помимо аминов, используются различные аллиловые спирты для синтеза
ТСЗА. В то же время в работе [101] группы Харата (Kharat) был разработан аналогичный
подход, но уже с использованием изопрена.
Рисунок 76. Получение ТСЗА по методу Карата (Kharat). Модификация Xantphos.
54
Каталитическая система, основанная на применении комплекса циклооктадиенил
хлорида палладия (PdCl2(COD)) и модифицированного (синтез указан на рисунке 76)
Xantphos (ксантфоса) 134 в количестве 2 моль% и соотношении изопрен:вторичный амин
как 2 к 1, дала возможность выхода на ТСЗА 130-133. Реакции протекали при кипячении в
ацетонитриле
в
атмосфере
азота.
Далее
полученный
промежуточный
субстрат
восстанавливался с использованием литий алюмогидрида в диэтиловом эфире с
последующим получением продуктов реакции.
В реакцию охотно вступают как алифатические, так и ароматические амины, однако
применительно к ТСЗА удается получить лишь 4 примера с использованием
диизопропиламина (конверсия 94%) и дифениламина (конверсия 79%). Соотношение
полученных продуктов определялось методом ЯМР, в чистом виде продукты выделены не
были.
И, наконец, переходя к еще одному металлу, который используется в синтезе ТСЗА,
стоит отметить особую роль меди. В работе Бойера (Boyer) [102] в стадии получения
третичных аминов в качестве катализатора используется диацетат меди (Cu(OAc)2). Так,
на первой стадии из соединения 135 в ацетонитриле при кипячении с добавлением 2бромпропана в присутствии гидрокарбоната натрия (NaHCO3) образуется вторичный амин
136. А на второй стадии полученный субстрат реагирует с фенилпроизводным диацетата
висмута 137: 10 моль% катализатора, дихлорметан, комнатная температура, 4 часа.
Удается получить ТСЗА 138 с выходом 45% (рисунок 77).
Рисунок 77. Получение ТСЗА по методу Бойера (Boyer).
Альпер (Alper) предлагает эффективный синтез пропаргиламинов в условиях
медного катализа [103]. Так, были протестированы различные медные катализаторы, но
наиболее эффективным оказался цианид меди CuCN в количестве 2 моль%. При этом в
качестве растворителя использовалась ионная жидкость – [bmim]PF6. Исходные
55
соединения – 1 экв. альдегид, 1.2 экв. вторичного амина, 1.5 экв. ацетилена. При
температуре 120 oC и времени 2 часа удается получить лишь один пример ТСЗА 139 с
выходом 56% (рисунок 78).
Рисунок 78. Получение ТСЗА по методу Альпера (Alper).
И в заключении литературного обзора, отметим важность поиска новых путей
синтеза ТСЗА. Так, в работе [104] Барана (Baran) приводится полный синтез (+)психотримина ((+)-psychotrimine) 140, который является алкалоидом с высокой
активностью, обладающим антибактериальными свойствами [105], и может быть
использован в терапии рака (ключевая стадия получения и формула алкалоида приведена
на рисунке 79).
Рисунок 79. Ключевая стадия получения и (+)-Психотримин ((+)-Psychotrimine) 140.
Синтез соединений подобного типа, но более простой структуры, показан в работе
Лалича (Lalic) [106], являющейся на данной момент, с нашей точки зрения, одной из
лучших работ по синтезу ТСЗА (рисунок 80).
56
Рисунок 80. Получение ТСЗА по методу Лалича (Lalic).
Идея исследования заключается в проведении реакции между небольшим избытком
(1.2 экв.) арил боронового эфира и бензоилгидроксиламином (1 экв.).
Ar
R1
R2
выход 141 (a-x), %
p-MePh
iPr
iPr
85
p-ClPh
iPr
iPr
82
p-CO2MePh
iPr
iPr
89
p-CHOPh
iPr
iPr
94
p-IPh
iPr
iPr
82
p-BrPh
iPr
iPr
84
2-нафтил
iPr
iPr
84
1-NO2-4-CO2EtPh
iPr
iPr
88
3,5-CF3Ph
iPr
iPr
85
2,5-ClPh
iPr
iPr
84
2,5-MePh
iPr
iPr
94
пиримидин
iPr
iPr
87
2-тиофен
iPr
iPr
88
2-бензофуран
iPr
iPr
87
2-хлорпиримидин
iPr
iPr
78
p-MePh
iPr
Cy
95
p-BrPh
1-Bu-4-NO2C6H4
Cy
80
p-ClPh
1-Bu-4-CO2MeC6H4
Bz
87
p-MePh
1-Bu-3-BrC6H4
iPr
92
p-MePh
1-Bu-3-ClC6H4
iPr
81
декагидронафталинил
95
2-метилпирролидин
90
p-NO2Ph
2,2 ,6,6’-тетраметилпиперидин
95
o-MePh
2,2’,6,6’-тетраметилпиперидин
60
p-NO2Ph
p-MePh
’
Рисунок 81. Субстратная специфичность.
В качестве катализатора используется трет-бутоксид меди (CuOtBu) в количестве
2.5 моль%, а также ранее описанный Xantphos (2.5 моль%). Помимо этого, используется 1
57
экв. трет-бутоксида лития (LiOtBu), изооктан в качестве растворителя, при температуре
60 oC, время реакции 24 часа. Было получено 24 примера ТСЗА 141 (a-x) с выходами от
60% до 95%. Стоит сказать, что O-бензоилгидроксиламины, равно как и арил бороновые
эфиры синтезируются по ранее отработанному методу. Остальные соединения, за
исключением трет-бутоксида меди, являются коммерчески доступными. Однако синтезы
с катализатором требуют особой осторожности и работы в главбоксе, а также его наличие
в свежом виде.
В реакциях сохраняется огромное количество функциональных групп: -OMe, CO2Me, -CO2Et, -CHO, -I, -Br, -Cl, а также -NO2, однако в основном представлены
производные анилина. Все полученные субстраты с выходами приведены в таблице на
рисунке 81.
Механизм реакции (рисунок 82) довольно прост и включает в себя несколько стадий:
трансметаллирование (I), электрофильное аминирование арилмедного интермедиата (II) и
восстановление бензилоксида меди алкоксидом лития (III).
Рисунок 82. Предполагаемый механизм реакции.
Однако уже в следующей работе [107] Лалич (Lalic), ссылаясь на такие недостатки в
предыдущей работе [106], как чувствительность к влаге и воздуху трет-бутоксида меди,
достаточно сильное основание трет-бутоксид лития, нашел другую систему для синтеза
ТСЗА (рисунок 83).
Рисунок 83. Получение ТСЗА по методу Лалича (Lalic).
58
Она основана на реакции между небольшим избытком (1.2 экв.) арил боронового
эфира и О-бензоилгидроксиламином (1 экв.), а также использовании 2.5 моль%
катализатора CuOTf*1/2C6H6, 3.5 моль% лиганда бис(дициклогексилфосфинофенил)
эфира 143, 3 экв. основания CsF, ТГФ в качестве растворителя. При температуре 66 oC за
12 часов удается получить целевые ТСЗА 142 (a-o) с отличными выходами от 88% до
97%.
В реакциях также сохраняется огромное количество функциональных групп: -OMe, CO2Me, COMe, -CN, -CHO, -I, -Br, -Cl, -NO2, а также Boc, однако и здесь представлены
производные анилина. Все полученные субстраты с выходами приведены в таблице на
рисунке 84.
R1
R1
R2
выход 142 (a-o), %
p-BrPh
iPr
iPr
94
p-IPh
iPr
iPr
88
p-NO2Ph
iPr
iPr
92
p-CNPh
iPr
iPr
94
p-CO2MePh
iPr
iPr
92
p-OMePh
iPr
iPr
89
p-CHOPh
iPr
iPr
90
p-CF3Ph
iPr
iPr
89
3,5-ClPh
iPr
iPr
91
iPr
iPr
96
m-COMePh
’
o-MePh
2,2 ,6,6’-тетраметилпиперидин
94
пиридин
iPr
iPr
94
пиримидин
iPr
iPr
93
тиофен
iPr
iPr
97
трет-бутил 1H-пирро-1-
iPr
iPr
95
карбоксилат
Рисунок 84. Субстратная специфичность.
Субстратная специфичность при синтезе ТСЗА вновь представлена в основном N,Nдиизопропил-О-бензоилгидроксиламином и теми же примерами, что и в предыдущей
работе (за исключением нитрильной группы). В то же время снижено в 2 раза время
реакции. Что же касается механизма, то он аналогичен тому, который изображен на
рисунке 82.
59
Вывод
Исследования, проводимые в поиске оптимального способа синтеза или подхода к
синтезу ТСЗА, весьма разные. Каждый метод отличается своей спецификой, набором
определенных субстратов, а также каталитической системой.
При синтезе диизопропилэтиламина применяются весьма доступные исходные
соединения, но требуется внешний источник водорода.
Методы получения триизопропиламина характеризуются использованием вредных
соединений (фосген, цианид натрия), галогенорганических соединений, а также
относительно низкими выходами конечного продукта.
Так, синтез с использованием ГОС весьма прост. Но в то же время использование
ГОС не всегда приемлемо с учетом опасности. Более того, после проведения таких
реакций остается достаточно много побочных продуктов. Что же касается субстратной
базы, то она представлена в основном бензильными производными.
Синтез ТСЗА через амиды основан на использовании силанов в качестве
восстановителей и различных катализаторов. Недостатком является слабая субстратная
база с преимущественно бензильными производными.
Условия реакции восстановительного аминирования очень мягкие, вплоть до
проведения синтеза при комнатной температуре. Но с точки зрения синтеза ТСЗА метод
на данный момент является весьма ограниченным: набор примеров очень мал
(представлены лишь ароматические амины), требуются большие количества катализатора.
По реакции Бухвальда-Хартвига ТСЗА получаются с высокими выходами. Они
могут содержать одновременно и алифатические, и ароматические фрагменты, однако
используются ГОС и дополнительная компонента – лиганды; примеры полученных
субстратов представлены только производными анилина.
В реакциях, в основе которых лежит ариновый механизм, также предполается выход
на синтез ТСЗА, но отсутствие селективности, жесткие условия получения арина, а также
удаление важных функциональных групп делает такую систему малопригодной; примеры
ТСЗА ограничены только производными анилина.
Стратегия «заимствования водорода» не предполагает использование в реакциях
дополнительного внешнего источника водорода, однако, выходы полученных таким
способом ТСЗА крайне низки.
В целом, если рассматривать все методы синтеза ТСЗА, они нетривиальны,
одностадийны и ограничены в субстратной базе либо бензильными, либо анилиновыми
производными.
60
Суммируем все вышесказанное в таблице, представленной на рисунке 85.
Реакция
Плюсы
Минусы
Выходы
по
доступные
внешний
исходные
источник
соединения
водорода
простота метода
COCl2, NaCN
RHal, только
простота метода
бензильные
производные
относительно
только
мягкие условия
бензильные
синтеза
производные
относительно
большое
мягкие условия
количество
синтеза
катализатора
высокие выходы
ТСЗА
только
производные
анилина, RHal
выдел.
ЯМР
(GC)
83-90%
95%
37-45%
-
24-92%
(6 ТСЗА)
0-92%
50-93%
20-
(8 ТСЗА)
93%
28-56%
(2 ТСЗА)
12-93%
(15 ТСЗА)
5-80%
9-99%
отсутствие
селективности,
жесткие
быстрота и
простота метода
условия,
-
1-84%
-
0-20%
избыток ЛДА
(до 140 экв.),
нет выделения
нет внешнего
крайне низки
источника
выходы ТСЗА,
водорода
нет выделения
сохранение
функциональных
сложность
7-99%
групп (отдельные
синтеза
(82 ТСЗА)
1-99%
случаи)
Рисунок 85. Сравнительная таблица данных по методам синтеза ТСЗА (Hal – галоген, FG –
функциональная группа).
61
2. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
Основополагающей темой для диссертационного исследования стала статья нашей
группы
«Восстановительное
аминирование
без
внешнего
источника
водорода»
(«Reductive Amination without an Extenal Hydrogen Source») [108]. В данном исследовании
впервые демонстрируется возможность проведения реакции присоединения альдегидов и
кетонов к аминам (нуклеофилам) с использованием в качестве восстановителя монооксида
углерода. В этой работе (рисунок 86) оптимальными условиями были: 20-100 атм
монооксида
углерода,
0.17-1 моль% катализатора
Rh2(OAc)4, ТГФ
в качестве
o
растворителя, температура 100-140 C, а также время от 4 до 15 часов. В ходе субстратной
специфичности удалось выяснить, что очень важные функциональные группы, такие как
хлор, нитрильная, нитрогруппа не восстанавливаются, а выходы конечных продуктов
составляют от 56 до 98 %, что говорит о высокой селективности данного процесса.
Рисунок 86. Работа по восстановительному аминированию без внешнего источника
водорода.
Вторая работа (рисунок 87) нашей группы - «Синтез восстановленных аддуктов
реакции Кневенагеля с экономией стадий и атомов при использовании CO в качестве
деоксигенирующего агента» («Atom- and Step-Economical Preparation of Reduced
Knoevenagel Adducts CO as a Deoxygenative Agent») [109]. В данном исследовании
основной идеей было применение иного класса нуклеофилов: С-Н кислот, в частности,
этил цианоацетата, метил цианоацетата, изопропил цианоацеата, малоновой кислоты, а
также цианацетамида в реакции с альдегидами и кетонами. Оптимальными условиями
были: 50 атм монооксида углерода, 0.3-1 моль% катализатора Rh2(OAc)4, метанол в
качестве растворителя, температура 110-140 oC, а также время от 22 до 44 часов. Была
показана возможность сохранения функциональных групп таких как галогены (фтор,
хлор), бензилоксигруппа, а также сложноэфирная группа. Немаловажно отметить и
практическую значимость системы в плане синтеза прекурсора к препарату «Прегабалин».
62
Рисунок 87. Работа по восстановительному алкилированию CH-кислот без внешнего
источника водорода.
Таким образом, во-первых, было показано существование таких каталитических
систем, а, во-вторых, принципиально расширен набор возможных нуклеофилов в реакции
с альдегидами и кетонами. Известно, что возможно получение как вторичных, так и
третичных аминов, а также найдена практическая значимость данной системы. Поэтому
открываются новые перспективы в плане синтеза особого класса веществ – третичных
стерически затрудненных аминов (ТСЗА). Более того, как было показано в литературном
обзоре, на сегодняшний день известно достаточно мало реакций получения такого класса
веществ и остается малоизученной область их применения. Поэтому первоочередной
задачей диссертационного исследования стал синтез ТСЗА (I) с использованием ранее
изученной каталитической системы, в основе которой лежит применение монооксида
углерода в качестве восстановителя и деоксигенирующего агента.
Учитывая, что в предыдущих работах использовались в основном гомогенные
катализаторы, в этом исследовании была поставлена цель изучения данной системы в
условиях гетерогенного катализа на примере взаимодействия аминов (II) и C-H кислот с
альдегидами и кетонами (III).
Схематиески все сказанное выше можно представить в виде трех схем (рисунок 88).
Рисунок 88. Три схемы направления исследования: синтез ТСЗА (I), проведение реакций
восстановительного аминирования (II) и получения восстановленных аддуктов реакции
Кневенагеля (III) в условиях гетерогенного катализа.
63
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Третичные стерически затрудненные амины
3.1.1. Оптимизация условий реакции
Для решения поставленной задачи интересным было проверить рутениевый
катализатор RuCl3 в синтезе вторичных стерически затрудненных аминов. В результате
оптимизации нами были подобраны [110] следующие условия, в которых осуществим
синтез такого амина 143 (рисунок 89) с выходом 99%: 0.5 моль% катализатора, 30 атм
монооксида углерода, 1 экв. о-анизидина, 1.2 экв. ацетона в ацетонитриле при
температуре 140 oC за 22 часа. Интересным представлялось сравнить активность этого
катализатора с катализатором Rh2(OAc)4 и, как следствие, осуществить синтез третичных
стерически затрудненных аминов, исходя из возможности синтеза соединений такого
типа. Таким образом, начав работу в данном направлении, мы бы получили достаточно
ясное представление об эффективности катализаторов на основе рутения и родия.
Рисунок 89. Синтез вторичного стерически затрудненного амина – продукт 143.
Для оптимизации реакции в качестве модельных субстратов
были выбраны п-
анизидин и ацетон, поскольку аддукты присоединения (вторичный и третичный амины)
описаны в литературе (см. экспериментальную часть), и их сигналы в спектре 1H ЯМР
достаточно хорошо расходятся. Так, сигнал дублета вторичного амина по сравнению с
сигналом дублета третичного амина расположен ближе к слабому полю (1.18 м.д. (д) и
1.03 м.д. (д) соответственно), однако сигналы метоксигрупп фактически не отличаются
(3.76 м.д. (с) и 3.78 м.д. (с) соответственно).
Изначально был осуществлен скрининг различных родиевых катализаторов в
условиях, указанных на рисунке 90. Отметим, что количество родия во всех
представленных катализаторах одинаково: в случае димера – 1 моль%, а в случае
мономера – 2 моль%. Наличие молекулярных сит позволяет до определенной степени
снизить концентрацию воды в исходном ацетоне.
64
катализатор
загрузки катализатора
выход Iа, %
без катализатора
-
0
CpRh(CO)I2
2 моль%
49
[(COD)RhCl]2
1 моль%
76
[Rh(CO)2Cl]2
1 моль%
81
Rh2(OAc)4
1 моль%
83
[Rh(CF3COO)2]2
1 моль%
85
RhCl3
2 моль%
85
Рисунок 90. Подбор оптимального родиевого катализатора.
Исходя из результатов, представленных выше, можно сделать простой вывод о том,
в отсутствие катализатора реакция не идет. В целом, все катализаторы на основе родия,
кроме CpRh(CO)I2, показывают достаточно хорошую эффективность. Было принято
решение остановить свой выбор на катализаторе RhCl3, так как его цена ниже
относительно других катализаторов, а также методика его получения достаточно проста.
Варьирование температуры (рисунок 91) не приводит к сильному снижению выхода
продукта. При переходе от 160 oC к 140 oC он снижается с 85% до 65% соответственно.
температура, oC
выход Iа, %
140 oC
65
150 oC
69
160 oC
85
Рисунок 91. Подбор оптимальной температуры.
65
Следующим этапом оптимизации реакции был подбор растворителя. Удалось
исследовать различные по природе типы растворителей: полярные и неполярные,
протонные и апротонные. Таким образом, выяснилось, что в случае использования
ацетона в качестве субстрата наличие растворителя не требуется, реакция идет
значительно лучше в среде самого кетона, необходим лишь его 10-кратный избыток и
наличие молекулярных сит (МС 4Å). Нужно отметить тот факт, что температура кипения
ацетона относительно низкая (56 oC) и его большой избыток позволяет уменьшить
погрешность при использовании данного субстрата и нивелировать потери при работе с
автоклавами на небольших загрузках. В случае других кетонов с более высокой
температурой кипения такой избыток не требуется. Для таких синтезов необходимо
использовать в качестве растворителя этанол. Выход продукта в таком случае достигает
59% за 20 часов (рисунок 92).
растворитель
выход Iа, %
дихлорметан
0
диэтиловый эфир
0
ацетонитрил
10
толуол
13
ТГФ
18
этилацетат
35
1,4-диоксан
45
этанол
59
ацетон (10-кратный избыток)
85
Рисунок 92. Подбор оптимального растворителя.
Стоит особо отметить, что при анализе неполярных растворителей по нескольким
параметрам, нам удалось выявить интересную зависимость: при увеличении показателей
дииэлектрической проницаемости (ДП), дипольного момента (ДМ), а также полярности
(П), наблюдается снижение выхода продукта реакции. Все данные отображены на рисунке
66
93.
Отметим,
что
физические
параметры
1,4-диоксана
и
толуола
отличаются
незначительно, хотя выход Ia в первом растворителе в 3 раза больше.
растворитель
выход Ia, %
ДП
ДМ
П
1,4-диоксан
45
2.2
0.4
1.8
толуол
13
2.3
0.4
1.4
диэтиловый эфир
0
4.2
1.3
4.6
Рисунок 93. Анализ неполярных растворителей.
В то же время при анализе использованных полярных апротонных растворителей
удалось обнаружить, что увеличивается показатель полярности (П) растворителя с
уменьшением выхода продукта реакции (рисунок 94). Здесь мы видим, что показатель
полярности у этилацетата и ТГФ фактически один и тот же, однако разница в выходе
продукта реакции отличается почти в 2 раза.
растворитель
выход Ia, %
П
этилацетат
35
5.3
ТГФ
18
5.7
ацетонитрил
10
18.0
Рисунок 94. Анализ полярных апротонных растворителей.
Таким образом, были найдены оптимальные условия проведения реакции получения
ТСЗА: 50 атм монооксида углерода, 2 моль% катализатора RhСl3, ацетон (либо этанол) в
качестве растворителя, температура 160 oC, время 48 часов.
3.1.2 Выявление особенностей каталитической системы
Но перейдя к использованию в реакции различных аминов, была обнаружена
интересная закономерность. В случае более нуклеофильных аминов, таких как, панизидин, бензиламин, дибензиламин и т.д., подобранный родиевый катализатор работает
достаточно хорошо. В то же время, при переходе к менее нуклеофильным аминам, таким
как дифениламин, мета- и пара- этиловые эфиры анилина выходы целевых продуктов
значительно
падают.
Проанализировав
ситуацию
с
дифениламином
при
его
взаимодействии с циклогексаноном в оптимальных условиях, был обнаружен выход
целевого продукта всего лишь 40 % (рисунок 95).
67
Рисунок 95. Реакция взаимодействия циклогексанона с дифениламином.
В связи с этим, было принято решение использовать катализатор RuСl3, так как в
работе [110] он проявил отличную активность в синтезе вторичных стерически
затрудненных аминов.
Была осуществлена еще одна оптимизация условий реакций для катализатора RuСl3.
Предварительно этанол был заменен на ацетонитрил с учетом наших предыдущих
исследований [110]. Изначально варьировались загрузки по катализатору. Примечательно,
что даже при количестве катализатора в 0.5 моль% выход продукта Il превысил 50%. Было
выяснено, что увеличение загрузки катализатора с 0.5 моль% до 5.0 моль% увеличивает
выход целевого продукта с 56% до 91%. При этом нам удалось уменьшить время реакции
до 20 часов (рисунок 96).
загрузка катализатора, моль%
выход Il, %
0.5
56
1.0
58
2.0
83
5.0
91
Рисунок 96. Подбор оптимальной загрузки по катализатору.
Как можно увидеть из литобзора, при синтезе ТСЗА стандартные методики не
работают, либо работают очень плохо, что говорит о своеобразной уникальности этих
соединений. Исходя из этих данных, мы решили еще раз изучить влияние растворителя.
Также, как и в случае применения катализатора RhСl3, был опробован ряд растворителей
протонного и апротонного, полярного и неполярного типов (рисунок 97).
68
растворитель
выход Il, %
этанол (2 моль % RhСl3)
40
без растворителя
0
этилацетат
4
метанол
44
толуол
73
этанол
80
тетрагидрофуран
81
ацетонитрил
83
Рисунок 97. Подбор оптимального растворителя.
Примечательным стал тот факт, что в этой реакции этанол как растворитель работает
хуже, нежели в случае родиевого (2 моль%) катализа (выход 40% в случае реакции
дифениламина и циклогексанона против 59% в случае реакции п-анизидина и ацетона).
Удивительным стал тот факт, что такой неполярный растворитель, как толуол, проявил
себя здесь уже лучше, чем в случае родиевого катализа (выход 73% в случае рутениевого
катализа против 13% в случае родиевого катализа). Будучи проведенной без какого либо
растворителя, реакция не идет. Безусловно, все приведенные факты говорят об
особенностях используемых нами каталитических систем. В итоге оптимальным
растворителем для проведения реакции подобного типа является ацетонитрил, но реакцию
можно проводить с определенной эффективностью как в толуоле или этаноле, так и в
тетрагидрофуране.
Здесь также нельзя не отметить зависимость выхода продукта реакции от
физических показателей растворителя. При использовании полярных протонных
растворителей
было
замечено,
что
увеличиваются
показатели
диэлектрической
проницаемости (ДП), акцепторного числа (АЧ), а также полярности (П), но уменьшаются
показатели дипольного момента (ДМ),
донорного числа (ДЧ), а также константы
автопротолиза (КА) с уменьшением выхода продукта реакции. Стоит сказать, что
показатели ДМ и ДЧ фактически одинаковы, хотя выход продукта реакции падает почти в
69
2 раза, что является достаточно удивительным фактором. Все данные представлены на
рисунке 98.
растворитель
выход продукта Il, %
ДП
АЧ
П
ДМ
ДЧ
КА
этанол
80
24.3
37.9
8.8
1.7
19.6
19.1
метанол
44
32.6
41.5
12.3
1.65
19.0
16.7
Рисунок 98. Анализ полярных протонных растворителей.
В случае полярных апротонных растворителей замечено только снижение
показателей ДП и П с уменьшением выхода продукта реакции (рисунок 99). Удивительно,
сравнивая показатели ДП и П у ацетонитрила и тетрагидрофурана, отметить тот факт, что
выход продукта Il в том и другом растворителе, фактически не отличается. Однако и
показатель диэлектрической проницаемости резко снижается более чем в 5 раз, и
показатель полярности снижается более чем в 3 раза. В то же время, сравнивая выходы
продукта реакции в тетрагидрофуране и этилацетате (отличаются почти в 20 раз),
отметим, что показатель полярности у этих растворителей фактически не отличается.
растворитель
выход продукта Il, %
ДП
П
ацетонитрил
83
37.5
18.0
тетрагидрофуран
81
7.4
5.7
этилацетат
4
6
5.3
Рисунок 99. Анализ полярных апротонных растворителей.
Таким образом, были выявлены и оптимальные условия проведения реакции в
случае использования каталитической системы на основе катализатора RuCl3: 50 атм
монооксида углерода, 5 моль% катализатора, ацетонитрил в качестве растворителя,
температура 160 oC, время проведения реакции 20 часов.
3.1.3 Субстратная специфичность.
В ходе изучения субстратной специфичности необходимо было выяснить, какие
конкретно соединения могут вступать в эту реакцию, а также показать синтез ранее
неописанных ТСЗА с целью дальнейшего выяснения их свойств (рисунок 100).
70
Рисунок 100. Условия проведения реакции получения ТСЗА.
Выделение такого типа аминов не представляло особой трудности как в плане
использования метода очистки (методы препаративной тонкослойной хроматографии и
колоночной хроматографии), так и в плане элюента (смесь гексана и этилацетата с
небольшим добавлением триэтиламина). Исходя из такого выбора системы выделения
чистых индивидуальных веществ, были снижены до определенной степени потери в
выходе целевого продукта. Они связаны, в первую очередь, с тремя основными
факторами: низкие загрузки исходных веществ, легкая окисляемость аминов на
силикагеле и взаимодействие основание (амин) – кислота (силикагель). Было видно, что
при использовании препаративной тонкослойной хроматографии после окончания
разделения на пластинке, продукт изменял окраску, что говорит об окислении амина на
воздухе. В случае больших загрузок использовалась колоночная хроматография, которая
снижала потери в выходе выделяемых продуктов, поскольку площадь контакта с воздухом
в данном случае минимальна. В случае получения субстратов Io и Ip выходы после
использования препаративной тонкослойной хроматографии были снижены. Это можно
объяснить наличием на ТСХ пластинке большого количества неидентифициированных
пятен, усложнявших процесс выделения, а также низкой загрузкой исходных веществ.
Тем не менее, эти субстраты были выделены и охарактеризованы всеми современными
методами физико-химического анализа. Более того, в случае амина If не был применен
метод хроматографии, поскольку продукт был выделен в виде соли. Это позволило, вопервых, найти новый способ получения чистых целевых продуктов, а во-вторых,
вырастить монокристаллы из такого субстрата, сделать рентгеноструктурный анализ с
целью выявления особенностей ТСЗА.
Таким образом, выявив особенности активности того или иного катализатора в
случае применения нуклеофилов разной силы, был получен ряд ТСЗА, большая часть из
которых не была ранее описана в литературе. Интересным представляется и факт того, что
в реакцию охотно вступают кетоны только алифатической природы. Также были
71
получены третичные затрудненные несимметричные амины I (o-q). Примечательно, что в
данной реакции не затрагиваются такие группы как метокси-, сложноэфирная, а также
гидроксигруппа. Сохранение гидроксигруппы и сам факт получения такого субстрата If
говорит о возможности дальнейшей модификации полученного соединения путем
проведения реакций по этой группе, которая является достаточно реакционноспособной.
Помимо этого, удалось получить субстрат Ir, который одновременно содержит
ароматическое кольцо, изопропильную группу, а также адамантильный фрагмент. Синтез
такого ТСЗА, содержащего адамантильную группу, говорит о его возможности
использования в качестве потенциального лекарственного вещества с учетом того, что
многие препараты, в том числе, «Ладастен», упомянутый выше и полученный с помощью
изучаемой реакции, также содержит адамантильный фрагмент. Немаловажно здесь
отметить и противовирусный препарат «Римантадин», используемый для лечения и
профилактики гриппа [111]. Стоит сказать, что до сих пор продолжаются попытки его
модификации. И, наконец, важным является то, что субстраты I (o-q) могут быть
получены «one-pot». Это было осуществлено на примере субстрата Ip. Это значительно
упростило процесс его получения и выделения. Полная конверсия на первой стадии при
получении изопропильного производного п-анизидина делает этот метод более
селективным и ограничивает протекание побочных реакций на второй стадии. Это
объясняется тем, что при полной конверсии исходных веществ мы не наблюдаем в
спектре 1H ЯМР исходного п-анизидина, а ацетон, ввиду его низкой температуры кипения,
можно легко упаривать при пониженном давлении (рисунок 101).
Рисунок 101. «One-pot» получение несимметричных третичных затрудненных аминов.
Отдельно стоит отметить субстраты Ic и Ie, а точнее влияние положения
сложноэфирной группы на выход продукта реакции. Так, если при использовании
родиевого катализа, выходы почти не отличаются (31% и 27% соответственно), то в
случае рутениевого катализа разница в выходе составляет почти 1.5 раза. Таким образом,
находясь в мета-положении, сложноэфирная группа делает амин менее нуклеофильным и
способствует рутениевому катализу (рисунок 102).
72
Рисунок 102. Исследование субстратной специфичности в реакции получения ТСЗА. Метод
А – использование RhСl3 (2 моль%); метод B – использование RuCl3 (5 моль%). В скобках указаны
выходы продуктов после выделения. *Амин получен в виде соли с трифторуксусной кислотой.
73
3.1.4 Гипотетический механизм реакции
Первое упоминание о механизме реакции было сделано в работе [108], где в качестве
катализатора использовался тетраацетат диродия. Мы предполагаем, что и в данной
реакции получения ТСЗА механизм в целом аналогичен (рисунок 103).
Рисунок 103. Гипотетический механизм реакции на примере использования рутениевого
катализатора.
Так, на первой стадии происходит образование полуаминаля, затем происходит
окислительное
присоединение
катализатора
по
связи
С-О,
внутримолекулярная
перегруппировка, выделение углекислого газа, и завершает механизм восстановительное
элиминирование.
3.2 Вторичные и третичные амины
3.2.1 Оптимизация условий реакции
Для проведения реакции в условиях гетерогенного катализа было решено
использовать ряд различных коммерчески доступных гетерогенных катализаторов,
поскольку нами была поставлена цель изучения именно гетерогенного катализа, не
74
включащего в себя исследование и получение новых катализаторов подобного типа, так
как это создало бы ряд проблем, таких как воспроизводимость их получения, подбор
подложки, а также осуществления рециклов. Кроме того, такая реакция осуществлялась
исключительно на гомогенных родиевых [108] и рутениевых [110] катализаторах. Выбор в
пользу такой системы очевиден: имея в наличии априори гетерогенный катализатор,
возможно потенциально осуществлять его многократный рецикл в реакции и таким
способом уменьшить затраты при синтезе того или иного субстрата.
В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие п-анизидина и пфторбензальдегида, поскольку продукт IIa описан в литературе, и реакцию легко можно
анализировать по результатам 19F ЯМР (рисунок 104).
катализатор
выход продукта IIа, %
активированный уголь
0
рутений на активированном угле, 5 масс. %
5
рутений на порошке оксида алюминия, 5 масс. %
6
родий на активированном угле, 5 масс. %
3
родий на активированном оксиде алюминия, 5 масс. %
4
родий на алюминиевой матрице, 5 масс. %
10
родий на угле, 5 масс. %
10
родий на углеродной матрице, 5 масс. %
37
Рисунок 104. Подбор оптимального гетерогенного катализатора.
На первых стадиях оптимизации реакции был произведен скрининг различных
гетерогенных родиевых и рутениевых катализаторов. В качестве растворителя был выбран
тетрагидрофуран.
Реакция без катализатора, содержащего переходный металл, не идет. Кроме того,
гетерогенные рутениевые катализаторы на подложках из угля и алюминия показали
низкие выходы, что, вероятнее всего, говорит о низкой активности такого типа подложек,
особенно учитывая тот факт, что использование родия на той или иной алюминиевой
подложке дало выход целевого продукта максимум 10%. Однако, перейдя к
75
использованию катализатора родия на углеродной матрице, выход вырос по сравнению с
катализатором родий на угле более чем в 3 раза. Такой феномен можно объяснить лишь
особенной природой такового вида подложки. К сожалению, очень мало литературных
данных по данному аспекту. Более того, наши попытки выяснить природу углеродной
матрицы у фирмы-поставщика оказались неудачными: данная информация является
коммерческой тайной. Удалось выяснить, что это одна из модификаций углерода с очень
развитой
и
высококарбанизированной
удельной
поверхностью.
Вероятно,
это
способствует более активному проникновению молекул вещества в поры подложки и
легкости координирования с катализатором. Поэтому был остановлен выбор именно на
этом катализаторе.
Далее мы перешли к исследованию влияния количества катализатора. При
увеличении загрузки вдвое с 0.25 моль% до 0.5 моль%, выход продукта возрос
незначительно - с 37 % до 42 % соответственно (рисунок 105).
загрузка катализатора, x моль%
выход продукта IIа, %
0.25
37
0.5
42
1.0
82
Рисунок 105. Подбор оптимальной загрузки катализатора.
Установив загрузку катализатора 1.0 моль%, выход резко вырос до 82 %, что
говорит, прежде всего, о важности влияния количества катализатора на конечный выход
целевого продукта.
Следующим этапом оптимизации реакции стало исследование растворителей
различной природы (рисунок 106): протонной и апротонной, полярной и неполярной.
Была выявлена следующая закономерность: реакция плохо протекает в неполярных
растворителях
(гексан)
и
довольно
хорошо
идет
в
полярных
растворителях
(тетрагидрофуран, метанол, этанол). Более того, в работе [108] на гомогенном родиевом
катализаторе Rh2(OAc)4 ТГФ также отлично себя проявил как полярный растворитель.
76
растворитель
выход продукта IIа, %
диэтиловый эфир
3
бензол
4
ацетонитрил
8
гексан
8
дистиллированная вода
12
1,4-диоксан
12
этанол
20
метанол
24
ТГФ
37
Рисунок 106. Подбор оптимального растворителя.
Здесь также стоит отметить зависимость выхода продукта реакции от показателей
различных по природе растворителей. При падении выхода продукта реакции (рисунок
107) в случае полярных протонных растворителей наблюдается небольшое увеличение
показателя дипольного момента (ДМ).
растворитель
выход продукта IIа, %
ДМ
метанол
24
1.65
этанол
20
1.7
дистиллированная вода
12
1.8
Рисунок 107. Анализ полярных протонных растворителей.
В случае же полярных апротонных растворителей мы можем отметить снижение
выхода продукта реакции (рисунок 108) при уменьшении показателя донорного числа
(ДЧ) и в то же время увеличения показателя акцепторного показателя (АЧ).
растворитель
выход продукта IIа, %
ДЧ
АЧ
ТГФ
37
20.0
8.0
1,4-диоксан
12
14.8
10.8
ацетонитрил
8
14.1
18.9
Рисунок 108. Анализ полярных апротонных растворителей.
77
В заключение анализа показателей рассмотрим неполярные растворители. Здесь, при
уменьшении выхода продукта реакции наблюдается увеличение сразу 4 показателей –
дииэлектрической проницаемости (ДП), дипольного момента (ДМ), донорного числа (ДЧ)
и полярности (П). Все данные отображены на рисунке 109.
растворитель
выход продукта IIа, %
ДП
ДМ
ДЧ
П
гексан
8
2.0
0
0
0
бензол
4
2.3
0
0.1
0.1
диэтиловый эфир
3
4.2
1.3
19.2
4.6
Рисунок 109. Анализ неполярных растворителей.
И, наконец, заключительным этапом стало исследование влияние различных
сокатализаторов (добавок). Использование концентрированной серной кислоты, равно как
и трифениофосфина, кардинально снижает выходы целевого продукта до 6% и 16%
соответственно (рисунок 110). Если в случае с концентрированной серной кислотой все
предельно понятно, то уже в случае фосфина ситуация, на первый взгляд, выглядит не
такой ясной. Однако в работе [110] подробно обсуждается влияние фосфиновых добавок.
Было показано, что они снижают выходы конечного продукта. Объяснением такого
результата может служить тот факт, что фосфиновые лиганды занимают достаточно
большое количество координационных мест в катализаторе и одновременно со
стабилизацией системы она становится неактивной.
сокатализатор, 1 моль%
выход продукта IIа, %
концентрированная серная кислота (H2SO4)
6
трифенилфосфин (Ph3P)
16
хлорид лития (LiCl)
39
-
42
гидроксид калия (KOH)
45
Рисунок 110. Подбор сокатализатора.
78
Использование хлорида лития и гидроксида калия не привело к существенному
увеличению выхода, поэтому было принято решение не использовать какие-либо добавки.
Это важно, так как каталитическая система становится малокомпонентной, что делает ее
достаточно простой в использовании.
Таким образом, были выявлены оптимальные условия проведения реакции в случае
использования каталитической системы на основе катализатора родия на углеродной
матрице: 50 атм монооксида углерода, 1 моль% катализатора, тетрагидрофуран в качестве
растворителя, температура 160 oC, время проведения реакции 20 часов.
3.2.2 Субстратная специфичность, рецикл катализатора
В ходе изучения субстратной специфичности необходимо было выяснить, какие
конкретно соединения могут вступать в эту реакцию, а также показать возможность
сохранения различных реакционноспособных групп в данной каталитической системе
(рисунок 111).
Рисунок 111. Условия проведения реакции получения вторичных и третичных аминов.
В процессе выделения аминов в чистом виде не возникло каких-либо трудностей с
учетом того, что была подобрана оптимальная для выделения аминов система гексанэтилацетат с добавлением триэтиламина. Таким образом, удается минимизировать потери
как после колоночной хроматографии, так и после препаративной тонкослойной
хроматографии.
В ходе исследования субстратной специфичности (рисунок 112) был получен ряд
вторичных и третичных аминов. В реакцию охотно вступают как первичные, так и
вторичные ароматические и алифатические амины. Аналогичная ситуация возникла и в
случае альдегидов (кетонов) – здесь также реагируют ароматические и алифатические
субстраты.
Возможность получения субстрата IIk говорит о слабой координации катализатора
родия на углеродной матрице по электронной паре азота пиридинкарбоксальдегида и
протеканию реакции при взаимодействии с трет-бутиламином с выходом 92%. Особо
79
стоит обратить внимание на субстраты IIg и IIi: положение метоксигруппы в параположении альдегида способствует большему выходу (96%), в то время как в метаположении несколько уменьшает выход реакции (79%). Таким образом, можно сделать
вывод о том, что уменьшение донорных свойств метоксигруппы в альдегиде заметно
влияет на выход конечного продукта. Однако мы наблюдаем иную ситуацию при
сравнивании амина IIg с амином IIo: в случае последнего, где в синтезе используется
менее донорный альдегид, выход не падает. Но при их сравнении с амином IIj, где
используется еще менее донорный альдегид, разница в выходе уже существенна.
Отметим, что п-фторбензальдегид (менее донорный) реагирует с высокими выходами;
лишь в случае бензиламина наблюдается некоторое снижение выхода продукта IIm.
Рисунок 112. Исследование субстратной специфичности в реакции получения вторичных и
третичных аминов. В скобках указаны выходы продуктов после выделения.
80
Что же касается аминов, то в случае пирролидина (продукт IIp) существенно
снижается выход продукта, в то время как п-анизидин, бензиламин, дибензиламин,
нафтиламин и даже трет-бутиламин (стерическая напряженность) не снижают выход
конечного продукта. Такой факт можно объяснить, учитывая параметры нуклеофильности
(N) по Майеру (Mayr) [113] соответствующих аминов: у пирролидина (N=20.59) по
сравнению с бензиламином (N=14.29), п-анизидином (N=13.42), трет-бутиламином
(N=12.35) он гораздо выше. Это говорит, во-первых, о том, что использование более
нуклеофильного амина в реакции снижает выход образующегося продукта, а во-вторых, о
лучшей координации родиевого катализатора по электронной паре азота в пирролидине
опять же в виду его большей нуклеофильности.
Субстрат IId был получен в виде трифторацетамида, поскольку при выделении его в
чистом
виде
как
вторичного
амина
с помощью
тонкослойной
препаративной
хроматографии были обнаружены низкие выходы. В большинстве случаев низкие выходы
субстратов после выделения обусловлены низкими загрузками исходных соединений
ввиду ограниченности количества катализатора.
Важным
фактом
является
возможность
сохранения
различных
реакционноспособных групп в данной реакции. Полученные субстраты IIa, IIb, IIh, IIj,
IIm говорят о возможности сохранения галогена (-F), а также бензилоксигруппы, которая
легко подвергается восстановлению водородом..
С учетом того, что был выбран гетерогенный катализатор, была поставлена цель его
повторного использования. Была подобрана система субстратов трет-бутиламин –
изобутиральдегид (без влияния растворителя) с загрузкой по катализатору всего лишь 0.08
моль%. Удалось показать возможность его использования на протяжении трех циклов (IIII) с суммарным TON почти в 2500 (рисунок 113).
Рисунок 113. Повторное использование катализатора в реакции взаимодействия
изобутиральдегида и трет-бутиламина.
81
Таким образом, нами было продемонстрировано трехкратное последовательное
использование
катализатора,
что
говорит
о
возможности
его
неоднократного
использования. Важно отметить, что на втором цикле наблюдается существенное
снижение его активности.
3.3 C-H кислоты и нитрилы
3.3.1 Оптимизация условий реакции
Для решения заключительной задачи диссертационного исследования было решено
использовать ряд различных коммерчески доступных гетерогенных катализаторов,
поскольку изучение реакции взаимодействия C-H кислот с альдегидами и кетонами с
помощью изучаемой реакции осуществлялось исключительно с помощью гомогенных
катализаторов на основе родия и рутения. Выбор в пользу такой системы был вполне
логично обоснован в предыдущей главе. В работе [109] изучена данная реакция с
использованием катализатора Rh2(OAc)4.
В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие метил цианоацетата и
1-нафтальдегида (рисунок 114), поскольку полученный в итоге продукт IIIg описан в
литературе и формально представляет собой блок-синтон для получения лекарственного
препарата – ингибитора ренина [114].
катализатор
выход продукта IIIg, %
родий на оксиде алюминия (Degussa type), 5 масс. %
3
рутений на активированном углероде, 5 масс. %
5
рутений на порошке оксида алюминия, 5 масс. %
5
родий на активированном оксиде алюминия, 5 масс. %
5
родий на матрице оксида алюминия, 5 масс. %
16
родий на активированном углероде, 5 масс. %
36
родий на углеродной матрице, 5 масс. %
62
Рисунок 114. Подбор оптимального гетерогенного катализатора.
82
На первых стадиях оптимизации реакции был произведен скрининг различных
гетерогенных родиевых и рутениевых катализаторов. В качестве растворителя был выбран
метанол.
Как и в случае синтеза аминов гетерогенные рутениевые катализаторы проявили
низкую активность. Особое место занимает катализатор родий на матрице оксида
алюминия. Его использование в изучаемой реакции привело к увеличению выхода по
сравнению с другими катализаторами на оксиде алюминия в 3 раза. Это еще раз
подтверждает особый статус матричной подложки и самой роли подложки, как таковой, в
реакции. Проведение реакции с использованием уже известного катализатора родия на
углеродной матрице привело к выходу целевого продукта в 62 %. Таким образом, данный
катализатор (как и в случае синтеза вторичных и третичных аминов) был выбран для
последующих этапов оптимизации реакции.
На втором этапе исследовалось влияние различных растворителей. Также как и в
предыдущих синтезах при оптимизации были апробированы растворители различной
природы: протонной и апротонной, полярной и неполярной. В случае неполярного
растворителя (толуол) выход продукта составил всего лишь 16%. При проведении реакции
без растворителя выход незначительно возрос до 23%. Изучаемая реакция идет и в воде. В
этом случае выход продукта составил 33% (рисунок 115).
растворитель
выход продукта IIIg, %
толуол
16
ацетонитрил
17
диэтиловый эфир
18
1,4-диоксан
23
-
23
вода
33
тетрагидрофуран
43
метанол
62
Рисунок 115. Подбор оптимального растворителя.
83
Однако ни один из изучаемых растворителей на данном этапе оптимизации не
показал лучшего результата, чем метанол, поэтому выбор был остановлен на нем.
Использование же этанола как еще одного спирта и полярного растворителя крайне
нежелательно, так как это приводит к смеси целевого продукта и продукта его
переэтерификации (вместо метильной группы обнаруживается этильная).
Говоря об анализе влияния физических показателей растворителей на выход
продукта реакции в случае получения C-H кислот, также были замечены определенные
зависимости (рисунок 116).
растворитель
выход продукта IIIg, %
ДП
ДМ
АЧ
П
ДЧ
КА
метанол
62
32.6
1.65
41.5
12.3
19.0
16.7
дистиллированная вода
33
78.5
1.8
54.8
16.0
18.0
14.0
Рисунок 116. Анализ полярных протонных растворителей.
В случае полярных протонных растворителей наблюдается увеличение показателей
диэлектрической проницаемости (ДП), дипольного момента (ДМ), акцепторного числа
(АЧ) и полярности (П) и в то же время уменьшение показателей донорного числа (ДЧ) и
константы автопротолиза (КА) при падении выхода продукта.
Что касается полярных апротонных растворителей, то мы можем увидеть не только
снижение показателя ДЧ, но и, наоборот, увеличение показателя АЧ (рисунок 117) при
снижении выхода продукта IIIg,
растворитель
выход продукта IIIg, %
ДЧ
АЧ
ТГФ
43
20.0
8.0
1,4-диоксан
23
14.8
10.8
ацетонитрил
17
14.1
18.9
Рисунок 117. Анализ полярных апротонных растворителей.
И, наконец, обращаясь к неполярным растворителям, отметим факт того, что
зависимости выявить не удалось, поскольку выходы продукта реакции в диэтиловом
эфире и толуоле существенно не отличаются (рисунок 118).
растворитель
выход продукта IIIg, %
ДП
ДМ
П
диэтиловый эфир
16
4.2
1.3
4.6
толуол
18
2.3
0.4
1.4
Рисунок 118. Анализ полярных апротонных растворителей.
84
На следующем этапе исследовалось влияние температуры в диапазоне от 130 oC до
160 oC (рисунок 119).
температура, oC
выход продукта IIIg, %
130 oC
32
140 oC
62
o
64
o
77
150 C
160 C
Рисунок 119. Подбор оптимальной температуры.
Отметим, что при увеличении температуры с 130 oC до 150 oC выход целевого
продукта изменился с 32% до 64% соответственно. Но при увеличении температуры еще
на 10 oC выход возрос до 77 %.
И, наконец, на заключительном этапе оптимизации исследовалось влияние
количества катализатора на ход протекания реакции. Оказалось, что снижение загрузки
катализатора в 2 раза (с 1 моль% до 0.5 моль%) негативно сказывается на выходе целевого
продукта: он падает с 77% до 8% соответственно (рисунок 120).
количество катализатора, моль%
выход продукта IIIg, %
0.25
6
0.5
8
1.0
77
Рисунок 120. Подбор оптимального количества катализатора.
85
Уменьшение количества катализатора еще в 2 раза (с 0.5 моль% до 0.25 моль%) не
существенно влияет на выход субстрата – с 8% до 6% соответственно. Таким образом,
было показано важное влияние загрузки по катализатору на выход продукта реакции.
Таким образом, были выявлены оптимальные условия проведения реакции в случае
использования каталитической системы на основе катализатора родия на углеродной
матрице: 50 атм монооксида углерода, 1 моль% катализатора, метанол в качестве
растворителя, температура 160 oC, время проведения реакции всего лишь 6 часов. По
сравнению с предыдущей работой [109] было уменьшено время проведения реакции (6
часов против 22 часов), однако, для достижения этой цели пришлось увеличить
температуру (160 oC против 110 oC).
3.3.2 Субстратная специфичность (C-H кислоты), рецикл
катализатора
В ходе исследования субстратной специфичности также необходимо было выяснить,
какие конкретно соединения могут вступать в эту реакцию, а также показать возможность
сохранения различных реакционноспособных групп в данной каталитической системе
(рисунок 121).
Рисунок 121. Условия проведения реакции получения CH-кислот.
В
процессе
выделения
чистых
индивидуальных
соединений
как
методом
препаративной тонкослойной хроматографии, так и колоночной хроматографии не
возникло каких-либо трудностей, така как синтезируемые субстраты не подвергаются
активному окислению на силикагеле в отличие от аминов.
В ходе изучения субстратной специфичности (рисунок 122) был получен ряд
различных функционализированных CH-кислот. В реакцию охотно вступают как
ароматические, так и алифатические альдегиды. К сожалению, кетоны реагируют с
низкими выходами, однако, и в этом случае наблюдается протекание реакции. Что же
касается нуклеофилов, то здесь выбор ограничился исключительно метил цианоацетатом.
Однако в реакцию охотно вступают этил цианоацетат, изопропил цианоацетат, но такие
86
примеры были показаны в работе [109], и нашей целью было показать синтез иного класса
органических соединений, которым будет посвящена следующая глава.
Рисунок 122. Исследование субстратной специфичности в реакции получения CH-кислот. В
скобках указаны выходы продуктов после выделения.
Важным
фактом
является
возможность
сохранения
различных
реакционноспособных групп в данной реакции. Полученные субстраты IIIc, IIIe, IIIf
демонстрируют
сохранение
цианогруппы,
галогена
(-F)
и
бензилоксигруппы
соответственно.
Что же касается влияния электронных факторов, то, например, в случае наличия
электроноакцепторной группы (-CN) в альдегиде выход продукта IIIc заметно снижается
(до 74%), в то время как электронодонорные группы (бензилокси-) в альдегиде
увеличивает выход продукта реакции (продукт IIIf), причем даже если метоксигруппа
находится в мета-положении. Отдельно стоит отметить влияние менее донорных
заместителей. Так, в случае продукта IIIe, где в пара-положении альдегида находится
атом фтора, выход количественный, однако, в случае продукта IIIf (бензилоксигруппа в
пара-положении альдегида) выход немного снижается.
Таким образом, природа
заместителя в альдегиде влияет на выход конечного продукта.
С учетом того, что и здесь был выбран гетерогенный катализатор, была также
поставлена цель его повторного использования (рисунок 123). Была подобрана удобная
система субстратов метил цианоацетат – изобутиральдегид (метанол в качестве
растворителя) с загрузкой катализатора всего лишь 0.08 моль%. Удалось показать
возможность его использования на протяжении трех циклов (I-III) с суммарным TON
почти в 2400. Таким образом, нами продемонстрировано трехкратное последовательное
87
использование
катализатора,
что
говорит
о
возможности
его
неоднократного
использования. Но как в случае получения аминов, наблюдается существенное падение
его активности на втором цикле.
Рисунок 123. Повторное использование катализатора в реакции взаимодействия
изобутиральдегида и метил цианоацетата.
3.3.3 Субстратная специфичность (нитрилы)
В ходе изучения влияния растворителей на протекание реакции было замечено, что
при использование воды в качестве растворителя был обнаружен продукт формального
присоединения ацетонитрила к альдегиду (рисунок 124).
Рисунок 124. Реакция получения продукта IIIm – формального присоедиения ацетонитрила
к 1-нафтальдегиду в присутствии воды.
Таким образом, при изучении реакции присоединения метил цианоацетата к
альдегиду, была продемонстрирована возможность получения иного продукта IIIm –
нитрила, представляющего уже другой класс органических соединений. Это тандемная
реакция аналогична получению восстановленного аддукта присоединения метил
цианоацетата к альдегиду по изучаемой реакции, однако, добавляются стадии гидролиза
сложноэфирной группы, выделение углекислого газа и, наконец, получение конечного
продукта (рисунок 125).
88
Рисунок 125. Тандемный процесс получения нитрилов на примере субстрата IIIm.
Учитывая возможность получения соединений нового класса, были подобраны
оптимальные условия для проведения такой реакции: 50 атм монооксида углерода, 1
моль% катализатора, метанол в качестве растворителя, 2 экв. воды, температура 160 oC,
время проведения реакции 24 часа. Что же касается воды, то ее достаточно и в количестве
1 экв., но даже с учетом избытка (2 экв.) не происходит гидролиза исходного метил
цианоацетата и не сохраняются важные функциональные группы, в том числе и
нитрильная.
Выявив оптимальные условия проведения реакции, мы провели достаточно
обширную субстратную специфичность (рисунок 126). В ходе ее изучения был получен
ряд нитрилов III(h-u). В реакцию также охотно вступают как ароматические, так и
алифатические альдегиды. К сожалению, и здесь кетоны реагируют с низкими выходами.
Что же касается нуклеофилов, то здесь выбор также ограничивается исключительно метил
цианоацетатом.
Важным
фактом
является
возможность
сохранения
различных
реакционноспособных групп в данной реакции. Такие субстраты, как IIIo, IIIp, IIIr
говорят о возможности сохранения галогенов (-F, -Cl, -Br), субстрат IIIq – о возможности
сохранения бензилоксигруппы, и, наконец, субстрат IIIs предоставил возможность судить
о сохранении ароматической нитрильной группы, которая в отличие от алифатической
легко восстанавливается водородом.
Интересным видится факт влияния положения метоксигруппы в бензольном кольце
на выход продукта реакции. Так, если она находится в орто-положении (субстрат IIIh), то
достигается количественный выход, а если в мета-положении (субстрат IIIi), то выход
снижается до 75%. В случае наличия метоксигруппы в пара-положении выход
увеличивается до 88%. Насыщенность этими группами в орто-, мета- и пара-положениях
89
альдегида не приводит к значительному снижению выхода продукта реакции. Однако
интересным является субстрат IIIr, где помимо метоксигруппы в пара-положении в метаположении находится бром. Это приводит к снижению выхода продукта с 88% до 73%.
Некоторое уменьшение выхода продукта реакции наблюдается и в продуктах IIIn, IIIo,
IIIq, где в пара-положении альдегидов находятся менее донорные заместители. Таким
образом, и здесь, как и в предыдущих случаях, наблюдается зависимость степени
донорности заместителя в альдегиде на выход конечного продукта.
Между тем, обращает на себя внимание тот факт, что атом хлора, находясь в ортоположении (субстрат IIIp), несмотря на оказываемую стерический эффект, не влияет на
снижение выхода. Та же самая ситуация наблюдается в продукте IIIh (метоксигруппа
находится в орто-положении). Здесь можно сделать о лояльности стерического фактора
на выход продукта реакции. Интересно, что по-разному реагируют 1-нафтальдегид и 2нафтальдегид. В первом случае достигается выход в 93% (субстрат IIIm), тогда как во
втором всего лишь 77% (субстрат IIIl).
Рисунок 126. Исследование субстратной специфичности в реакции получения нитрилов. В
скобках указаны выходы продуктов после выделения.
90
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4.1 Оборудование
Все полученные соединения были описаны при помощи 1Н ЯМР,
13
С ЯМР и
19
F
ЯМР, а также масс-спектрометрией высокого разрешения и ИК-спектроскопией. Спектры
1
Н зарегистрированы на спектрометрах «Bruker Avance 300» и «Bruker Avance 400» на
частотах 300 и 400 МГц соответственно. Спектры
13
С записаны на приборе «Bruker
Avance 400» на частоте 100 МГц и «Bruker Avance 300» на частоте 75 МГц. Все
химические сдвиги указаны в миллионных долях и для спектров 1Н и 13С откалиброваны
по пику хлороформа (7.26 м.д. и 77.0 м.д. соответственно). Спектры
19
F записаны на
приборе «Bruker Avance 300» на частоте 282 МГц, химические сдвиги указаны в
миллионных долях, в качестве стандарта взято значение пика трифторуксусной кислоты.
ИК-спектры были зарегистрированы в масле на приборе «FTIR Shimadzu IR Prestige-21
spectrometer». Масс-спектрометрия высокого разрешения была проведена на приборах
Bruker microTOF II и Maxis. Используемый тип ионизации – электроспрей. Исследования
проводились в области положительных ионов (напряжение на капилляре 4500 V) в
диапазоне масс m/z 50–3000 Да. Внутренняя и внешняя калибровки проведены с
использованием электроспреевых калибровочных растворов. Температуры плавления
измеряли в открытых капиллярных трубках и не корректировали.
В
работе
использовался
силикагель
для
препаративной
тонкослойной
хроматографии «Marchery-Nagel 60» (N/UV254), а также для колоночной хроматографии
«Marchery-Nagel» (0.04-0.064 мм).
4.2 Материалы и реагенты
Все используемые растворители были приобретены у коммерческих поставщиков и
использовались без дополнительной очистки, кроме тетрагидрофурана (кипячение и
последующая перегонка над комплексом натрия и бензофенона по стандартной методике)
и метанола (кипячение и последующая перегонка над магнием). Все используемые
карбонильные соединения, амины, СН-кислоты и растворители были произведены
фирмой «Sigma-Aldrich» и, если это не оговаривается отдельно, были использованы без
дополнительной очистки. Соли драгоценных металлов произведены фирмой «Alfa Aesar»
91
и так же использовались без дополнительной очистки. Монооксид углерода 98% чистоты
произведен компанией НИИ КМ (Москва, Россия).
Использовались следующие гетерогенные катализаторы производства фирмы SigmaAldrich: рутений на активированной древесном угле (5 масс. %, каталожный № 84031),
родий на активированном древесном угле (5 масс. %, каталожный № 83711), рутений на
оксиде алюминия (5 масс. %, порошок, Degussa type H213 R/D, каталожный № 381152),
родий на активированном оксиде алюминия (5 масс. %, каталожный номер 83720), родий
на оксиде алюминия (5 масс. %, подложка в виде матрицы оксида алюминия, порошок,
каталожный № 212857), родий на углероде (5 масс. %, каталожный № 206164), а также
родий на углероде (5 масс. %, углеродная матрица, Degussa product G106N/W, каталожный
№ 680710) выбранный в качестве наиболее эффективного катализатора в субстратной
специфичности вторичных и третичных аминов и C-H кислот.
92
4.3 Синтез и выделение третичных стерически затрудненных
аминов
N, N-диизопропил-4-метоксианилин Iа
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (40.0
мг; 0.33 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.9 мг; 0.0066 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.24 мл; 3.3
ммоль; 1000 моль%), молекулярные сита 4Å (12 мг). Для удаления воздуха в автоклав
трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав
помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав
охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу
переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 85 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0.1 (Rf=0.61). Выделяют в виде темно-желтого
масла, 42.6 мг (61 %).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (40.0
мг; 0.33 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (4.3 мг; 0.0165 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.24 мл; 3.3
ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл), молекулярные сита 4Å (12 мг). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 72 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 6.99 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.80 (д, J = 8.4 Гц, 2H),
3.78 (с, 3H), 3.56 (септ, J = 6.4 Гц, 2H), 1.03 (д, J = 6.4 Гц, 12H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 155.4, 140.4, 127.4, 113.3, 55.4, 48.6, 21.2;
93
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 208.1696, найдено
208.1702;
ИК (νmax, cм-1): CH (2932), CN (1377).
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [106]:
1
H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 6.94 (д, J = 9.1 Гц, 2H), 6.77 (д, J = 9.1 Гц, 2H), 3.75 (с,
3H), 3.60-3.46 (м, 2H), 1.02 (д, J = 6.5 Гц, 12H);
13
C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 155.5, 140.6, 127.6, 113.4, 55.5, 48.6, 21.4.
N, N-ди-сек-бутил-4-метоксианилин Ib
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (110.0
мг; 0.89 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (4.8 мг; 0.017 ммоль; 2.0 моль%), бутанон-2 (0.4 мл; 4.5
ммоль; 500 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10
атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C
масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и
сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл.
Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на
роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 60 % (ГМДС в качестве
внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной
тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.80). Выделяют в виде
темно-желтого масла, 104.0 мг (50 %) – смесь диастереомеров 1:1 (определено методом
ЯМР).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (40.0
мг; 0.33 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (4.3 мг; 0.0165 ммоль; 5.0 моль%), бутанон-2 (0.15 мл;
1.65 ммоль; 500 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
94
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 65 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР смесь диастереомеров (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 6.98-6.94 (м, 2H), 6.83-6.80
(м, 2H), 3.79 (с, 3H), 3.33-3.26 (м, 2H), 1.68-1.60 (м, 2H), 1.47-1.36 (м, 2H), 1.17 (д, J = 6.9
Гц, 3H), 1.15 (д, J = 6.9 Гц, 3H), 0.94 (т, J = 7.3 Гц, 3H), 0.93 (т, J = 7.3 Гц, 3H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 153.7, 141.9, 124.6, 124.3, 113.5, 55.3, 29.2, 28.4,
19.1, 18.3, 11.5, 11.4;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 236.2009, найдено
236.2011;
ИК (νmax, см-1): CH (2964), CN (1509).
Этил 3-(диизопропиламино)бензоат Ic
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод Б). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: этил 3-аминобензоат
(0.085 мл; 0.6 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (7.8 мг; 0.03 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.44 мл;
6.0 ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 180 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 75 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.67). Выделяют в виде желтого масла, 90.0 мг
(60 %)
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: этил 3-аминобензоат
(0.085 мл; 0.6 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (3.4 мг; 0.012 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.44 мл;
6.0 ммоль; 1000 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и
сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
95
нагретую до 180 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 31 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.57 (с, 1H), 7.42 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.23 (т, J = 7.9
Гц, 1H), 7.05 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 4.35 (кв, J = 7.1 Гц, 2H), 3.82 (септ, J = 6.7 Гц, 2H), 1.38 (т,
J = 7.1 Гц, 3H), 1.23 (д, J = 6.7 Гц, 12H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 167.2, 148.0, 130.6, 128.2, 122.6, 119.1, 118.6, 60.6,
47.5, 21.1, 14.2;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 250.1802, найдено
250.1799;
ИК (νmax, см-1): CH (2932), CN (1307), C=O (1717).
N, N-ди-сек-бутил-4-метоксианилин Id
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: бензиламин (0.041 мл;
0.37 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (2.1 мг; 0.0074 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.27 мл; 3.7
ммоль; 1000 моль%), молекулярные сита 4Å (12 мг). Для удаления воздуха в автоклав
трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав
помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав
охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу
переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 63 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.85). Выделяют в виде светло-желтого масла, 36.5 мг
(51 %).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: бензиламин (0.041 мл;
0.37 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (4.8 мг; 0.0185 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.27 мл; 3.7
96
ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл), молекулярные сита 4Å (12 мг). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 43 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.46 (д, J = 7.4 Гц, 2H), 7.35 (д, J = 7.4 Гц, 2H),
7.26 (т, J = 7.3 Гц, 1H), 3.72 (с, 2H), 3.10 (септ, J = 6.6 Гц, 2H), 1.11 (д, J = 6.6 Гц, 12H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 143.2, 127.9, 127.8, 126.1, 48.9, 47.7, 20.7;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 192.1747, найдено
192.1756;
ИК (νmax, см-1): CH (2945), CN (1464).
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [41]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.02 (д, J = 6.6 Гц, 12H, CH3), 3.01 (септ, J = 6.6 Гц, 2H,
CH), 3.64 (с, 2H, PhCH2), 7.15-7.39 (м, 5H, ArH) м.д.;
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 20.8 (4C), 47.8 (2C), 48.9, 126.1, 127.86 (2C), 127.94
(2C), 143.3 м.д.
Этил 4-(диизопропиламино)бензоат Ie
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: этил 4-аминобензоат
(150.0 мг; 0.9 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (11.8 мг; 0.045 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.66
мл; 9.0 ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав
трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем, набирают 50 атм CO. Автоклав
помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав
охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу
переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
97
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 42 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.53). Выделяют в виде бесцветного
масла, 67.0 мг (30 %)
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: этил 4-аминобензоат
(150.0 мг; 0.9 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (5.1 мг; 0.018 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.66 мл;
9.0 ммоль; 1000 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и
сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 27 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.86 (д, J = 9.1 Гц, 2H), 6.78 (д, J = 9.1 Гц, 2H),
4.31 (кв, J = 7.1 Гц, 2H), 3.98-3.88 (м, 2H), 1.35 (т, J = 7.1 Гц, 3H), 1.30 (д, J = 6.6 Гц, 12H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 166.9, 151.6, 130.6, 116.9, 113.9, 59.9, 47.3, 20.8,
14.4.
4-гидрокси-N,N-диизопропилбензенаминий-2,2,2-трифторацетат If
Продукт выделялся с использованием метода А.
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-аминофенол (200 мг; 1.8 ммоль;
100 моль%), RhCl3 (10.1 мг; 0.036 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (1.32 мл; 18.0 ммоль; 1000
моль%), молекулярные сита 4Å (12 мг). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
98
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 53 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Остаток растворяют в 1 мл
дихлорметана и охлаждают в ледяной бане; добавляют в смесь трифторуксусный
ангидрид (0.45 мл; 3.6 ммоль; 200 моль %). Спустя 1 час растворитель удаляют на
роторном испарителе при пониженном давлении. Затем раствор щелочи в спирте (15 мл,
50 % KOH в этаноле) добавляют до pH=6. Спустя еще 1 час растворитель удаляют на
роторном испарителе при пониженном давлении. Хлороформ (10 мл) и дистиллированная
вода (10 мл) добавляют в остаток. Водный слой экстрагируют хлороформом (2×10 мл),
водные слои объединяют и насыщают хлоридом натрия (500 мг), предварительно
поместив их в колбу, снабженную мешалкой. Спустя 1 час интенсивного перемешивания
водный слой экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои
сушат над сульфатом магния (500 мг) и растворитель удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Продукт в виде слегка коричневатых кристаллов 130 мг (23
%), Rf=0.34, элюент дихлорметан/метанол 10/1. Продукт растворяется в CDCl3 хуже, чем в
(CD3)2CO.
1
H ЯМР ((CD3)2CO, 400 МГц, 25 °C) δ 12.8-12.0 (уш.с, 1H), 7.60 (д, J = 8.2 Гц, 2H),
7.03 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 4.20 (септ, J = 6.3 Гц, 2H), 1.35-1.26 (м, 12H);
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 11.6-11.4 (уш.с, 1H), 7.48-7.29 (м, 2H), 7.05 (д, J =
8.6 Гц, 2H), 3.97 (септ, J = 6.3 Гц, 2H), 1.36 (д, J = 6.3 Гц, 6H), 1.22 (д, J = 6.3 Гц, 6H);
13
C ЯМР ((CD3)2CO, 150 МГц, 25 °C) δ 160.9 (кв, J = 33.4 Гц), 159.3, 127.0, 126.6,
117.7 (кв, J = 294.1 Гц), 116.8, 55.9, 18.6, 17.0;
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 161.4, 159.1, 125.3, 126.6, 116.8, 115.9, 115.0, 55.8,
18.9, 17.1;
19
F ЯМР (CDCl3, 282 МГц, 25 °C) δ -76.6;
Температура плавления = 119-121 °C.
С данного вещества был выращен монокристалл (рисунок 127).
99
Рисунок 127. Общий вид соли If с CF3COO- в представлении атомов через терминальный
элипсоид с уровнем вероятности 50%; показан только один компонент неупорядоченной CF3группы трифторуксусного аниона.
Кристаллографические данные для соли If с CF3COO- (C14H20F3NO3, М = 307,31) в
120 K: кристаллы ромбические, пространственная группа Pbca, а = 7,7764 (12), б = 15,755
(2), с = 25,521 (4) Å, V=3126,7 (8) Å3, Z = 8 (Z '= 1), dcalc = 1,306 г/см-3,  (MoK) = 1,14 см1
, F (000) = 1296. Интенсивность 31077 отражений измерены на Bruker APEX2 DUO CCD
дифрактометре [ (MoK) = 0.71072Å, ω-сканирование, 2 <54], и 3402 независимых
отражений [RINT = 0,0401] были использованы в дальнейшем уточнении. Структура была
решена прямым методом и уточнена методом «full-matrix» наименьших квадратов против
F2 в анизотропном приближении изотропного. Атомы водорода NH и ОН-групп были
расположены от плотности синтеза Фурье; положения атома Н(С) были рассчитаны. Все
атомы водорода были уточнены в изотропном приближении в рамках модели «ridding».
Уточнение сходились wR2 = 0.1850 и GOF = 1.376 для всех независимые отражения (R1 =
0.0734 была рассчитана на F для 2467 отражений наблюдается с I> 2 (I)). Все расчеты
проводились с использованием SHELXTL PLUS 5.0 [115].
100
N,N-дибензилпропан-2-амин Ig
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.1 мг; 0.004 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.15 мл; 2.0
ммоль; 1000 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10
атм CO, а затем, набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C
масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и
сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл.
Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на
роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 89 % (ГМДС в качестве
внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной
тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0.1 (Rf=0.70).
Выделяют в виде темно-желтого масла, 30.4 мг (65 %).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (2.6 мг; 0.01 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.15 мл; 2.0 ммоль;
1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и
сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 80 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.43 (д, J = 7.4 Гц, 4H), 7.33 (т, J = 7.4 Гц, 4H),
7.24 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 3.60 (с, 4H), 2.98 (септ, J = 6.6 Гц, 1H), 1.10 (д, J = 6.6 Гц, 6H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 141.0, 128.5, 128.1, 126.5, 53.2, 48.1, 17.5;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 240.1747, найдено
240.1752;
ИК (νmax, см-1): CH (2854), CN (1494).
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [116]:
1
H ЯМР (CDCl3): δ 1.05 (д, J = 6.6 Гц, 6H), 2.92 (cепт, J = 6.6 Гц, 1H), 3.55 (с, 4H),
7.16-7.21 (м, 2H), 7.25-7.30 (м, 4H), 7.37 (д, J = 6.9 Гц, 4H);
13
C ЯМР (CDCl3): δ 17.6, 48.1, 53.2, 126.4, 128.0, 128.3, 140.9.
101
N,N-дибензил-4-фенилбутан-2-амин Ih
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.019 мл;
0.1 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (0.6 мг; 0.002 ммоль; 2.0 моль%), бензилацетон (0.015 мл;
0.1 ммоль; 100 моль%), этанол (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 77 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат 8/1
(Rf=0.79). Выделяют в виде светло-желтого масла, 20.0 мг (61 %).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (2.6 мг; 0.01 ммоль; 5.0 моль%), бензилацетон (0.034 мл; 0.2
ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 55 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.41 (д, J = 7.3 Гц, 4H), 7.32 (т, J = 7.3 Гц, 4H),
7.24 (т, J = 7.3 Гц, 4H), 7.16 (т, J = 7.3 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 7.3 Гц, 2H), 3.76 (д, J = 13.8 Гц,
2H), 3.46 (д, J = 13.8 Гц, 2H), 2.90-2.74 (м, 2H), 2.55-2.48 (м, 1H), 2.03-1.86 (м, 1H), 1.641.50 (м, 2H), 1.07 (д, J = 6.6 Гц, 3H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 143.0, 140.7, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 126.7,
125.5, 53.3, 52.4, 36.1, 33.3, 13.4;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 330.2216, найдено
330.2211;
102
ИК (νmax, см-1): CH (2923), CN (1506).
N,N-дибензилциклопентанамин Ii
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.1 мг; 0.004 ммоль; 2.0 моль%), циклопентанон (0.018 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), этанол (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 87 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0.1 (Rf=0.79). Выделяют в виде темно-желтого масла,
37.2 мг (70 %).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (2.6 мг; 0.01 ммоль; 5.0 моль%), циклопентанон (0.018 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 27 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.44-7.21 (м, 10H), 3.64 (с, 4H), 3.25-3.17 (м, 1H),
1.7-1.76 (м, 2H), 1.64-1.48 (м, 6H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 140.6, 128.7, 128.0, 126.5, 62.1, 55.2, 28.1, 24.5;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 266.1903, найдено
266.1899;
103
ИК (νmax, см-1): CH (2889), CN (1528).
N,N-дибензилциклогексанамин Ij
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.1 мг; 0.004 ммоль; 2.0 моль%), циклогексанон (0.021 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), этанол (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 90 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0.1 (Rf=0.86). Выделяют в виде белого твердого
вещества, 36.3 мг (65 %).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (0.039 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (2.6 мг; 0.01 ммоль; 5.0 моль%), циклогексанон (0.021 мл;
0.2 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 51 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.61 (д, J = 7.4 Гц, 4H), 7.49 (т, J = 7.4 Гц, 4H),
7.40 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 3.85 (с, 4H), 2.75-2.67 (м, 1H), 2.10-2.14 (м, 2H), 1.99-1.96 (м, 2H),
1.82-1.79 (м, 1H), 1.59-1.47 (м, 2H), 1.41-1.25 (м, 3H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 141.2, 128.3, 128.0, 126.4, 57.6, 53.7, 28.6, 26.5,
26.1;
104
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 280.2060, найдено
280.2053;
ИК (νmax, см-1): CH (2924), CN (1464);
Температура плавления = 56-58 °C.
Описание спектра ЯМР и температура плавления, взятые в литературе [117]:
1
H ЯМР (CDCl3) δ 7.44-7.14 (м, 10H), 3.62 (с, 4H), 2.47 (тт, 1H, J = 11.6 and J = 3.3
Гц), 1.94-1.84 (м, 2H), 1.80-1.70 (м, 2H), 1.58 (м, 1H), 1.38-1.22 (м, 2H), 1.19-0.98 (м, 3H);
13
C ЯМР (CDCl3) δ 141.5, 128.6, 128.3, 126.7, 57.9, 54.0, 28.8, 26.7, 26.4.
Температура плавления = 52-56 °C.
N-изопропил-N-фениланилин Ik
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дифениламин (40.0 мг;
0.24 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (3.1 мг; 0.012 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.088 мл; 1.2
ммоль; 500 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 93 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.75). Выделяют в виде бесцветного масла,
38.7 мг (75 %).
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дифениламин (40.0 мг;
0.24 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.4 мг; 0.0048 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.088 мл; 1.2
ммоль; 500 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10
атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C
масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и
сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл.
105
Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на
роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 40 % (ГМДС в качестве
внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.28-7.26 (м, 4H), 7.00 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 6.87 (д, J
= 7.7 Гц, 4H), 4.34 (септ, J = 6.6 Гц, 1H), 1.17 (д, J = 6.6 Гц, 6H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 146.1, 129.1, 122.8, 121.6, 47.9, 20.9;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 212.1434, найдено
212.1442;
ИК (νmax, cм-1): CH (2972), CN (1495).
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [118]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.30-7.24 (м, 4H), 6.99 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 6.87-6.85 (м,
4H), 4.37-4.30 (м, 1H), 1.16 (д, J = 6.6 Гц, 6H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 146.4, 129.4, 123.1, 121.8, 48.0, 21.3.
N-циклогексил-N-фениланилин Il
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дифениламин (40.0 мг;
0.24 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (3.1 мг; 0.012 ммоль; 5.0 моль%), циклогексанон (0.025 мл;
0.24 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 91 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.79). Выделяют в виде бесцветного масла,
42.2 мг (70 %).
106
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дифениламин (40.0 мг;
0.24 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.4 мг; 0.0048 ммоль; 2.0 моль%), циклогексанон (0.025
мл; 0.24 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и
сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 40 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.29-7.25 (м, 4H), 6.99 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 6.85 (д, J
= 7.7 Гц, 4H), 3.88-3.80 (м, 1H), 2.03 (д, J = 11.7 Гц, 2H), 1.80 (д, J = 13.6 Гц, 2H), 1.64 (д, J
= 13.1 Гц, 1H), 1.46-1.34 (м, 2H), 1.25-0.97 (м, 3H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 146.3, 129.1, 122.7, 121.5, 56.7, 31.7, 26.2, 25.7;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 252.1747, найдено
252.1755;
ИК (νmax, cм-1): CH (2972), CN (1497).
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [75]:
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0.97-1.14 (м, 3H), 1.35 (кв, J = 7.5 Гц, 2H), 1.60 (д, J =
7.5 Гц, 1H), 1.76 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 2.00 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 3.81 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 6.82 (д, J
= 8.5 Гц, 4H), 6.94 (т, J = 8.5 Гц, 2H), 7.26 (т, J = 8.5 Гц, 4H);
13
C ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 25.7, 26.2, 31.7, 56.7, 121.5, 122.7, 129.1, 146.3;
N-(сек-бутил)-N-фениланилин Im
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дифениламин (40.0 мг;
0.24 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (3.1 мг; 0.012 ммоль; 5.0 моль%), бутанон-2 (0.21 мл; 2.4
ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
107
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 74 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.68). Выделяют в виде желтого масла, 29.2 мг
(54 %).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.29 (т, J = 7.8 Гц, 4H), 7.00 (т, J = 7.3 Гц, 2H),
6.89 (д, J = 8.1 Гц, 4H), 4.12-3.97 (м, 1H), 1.83-1.67 (м, 1H), 1.45-1.36 (м, 1H), 1.18 (д, J = 6.6
Гц, 3H), 1.01 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 146.6, 129.1, 122.8, 121.5, 54.6, 28.2, 18.4, 11.7;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 226.1590, найдено
226.1585;
ИК (νmax, cм-1): CH (2932), CN (1404).
N-циклопентил-N-фениланилин In
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дифениламин (40.0 мг;
0.24 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (3.1 мг; 0.012 ммоль; 5.0 моль%), циклопентанон (0.022 мл;
0.24 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 70 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью
препаративной
тонкослойной
хроматографии,
элюент
гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.75). Выделяют в виде желтого масла, 34.1 мг
(60 %).
108
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.32-7.27 (т, J = 7.8 Гц, 4H), 7.01 (т, J = 7.3 Гц,
2H), 6.90 (д, J = 8.0 Гц, 4H), 4.33-4.23 (м, 1H), 2.04-1.96 (м, 2H), 1.63-1.52 (м, 4H), 1.48-1.37
(м, 2H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 147.2, 129.1, 123.0, 121.6, 59.8, 30.3, 23.0;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 238.1590, найдено
238.1589;
ИК (νmax, cм-1): CH (2958), CN (1496).
N-циклопентил-N-изопропил-4-метоксианилин Io
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: N-изопропил-4метоксианилина (60.0 мг; 0.36 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (4.7 мг; 0.018 ммоль; 5.0 моль%),
циклопентанон (0.032 мл; 0.36 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 42 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент толуол/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.45). Выделяют в виде желтого масла,
15.0 мг (18 %).
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: N-изопропил-4метоксианилина (30.0 мг; 0.18 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.0 мг; 0.0036 ммоль; 2.0
моль%), циклопентанон (0.016 мл; 0.18 ммоль; 100 моль%), этанол (0.1 мл). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
109
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 30 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.03 (д, J = 6.6 Гц, 2H), 6.79 (д, J = 6.6 Гц, 2H),
3.78 (с, 3H), 3.66 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 3.49-3.42 (м, 1H), 1.76-1.66 (м, 2H), 1.57-1.46 (м, 4H),
1.40-1.27 (м, 2H), 0.96 (д, J = 6.0 Гц, 6H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 151.2, 138.5, 129.1, 113.0, 55.3, 32.0, 30.3, 23.8,
23.2, 19.7;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 234.1852, найдено
234.1858;
ИК (νmax, cм-1): CH (2981), CN (1507).
N-циклогексил-N-изопропил-4-метоксианилин Ip
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: N-изопропил-4метоксианилина (60.0 мг; 0.36 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (4.7 мг; 0.018 ммоль; 5.0 моль%),
циклогексанон (0.037 мл; 0.36 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 66 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент толуол/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.48). Выделяют в виде желтого масла,
15.3 мг (17 %).
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: N-изопропил-4метоксианилина (30.0 мг; 0.18 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.0 мг; 0.0036 ммоль; 2.0
моль%), циклогексанон (0.019 мл; 0.18 ммоль; 100 моль%), этанол (0.1 мл). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
110
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 40 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 6.95 (д, J = 8.2 Гц, 2H), 6.76 (д, J = 8.2 Гц, 2H),
3.76 (с, 3H), 3.62-3.54 (м, 1H), 3.11-3.03 (м, 1H), 1.79-1.69 (м, 5H), 1.56-1.53 (м, 1H), 1.241.14 (м, 4H), 1.00 (д, J = 6.3 Гц, 6H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 155.4, 140.7, 127.9, 113.2, 57.7, 55.4, 48.0, 31.7,
26.1, 25.9, 21.4;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 248.2009, найдено
248.2019;
ИК (νmax, см-1): CH (2924), CN (1457).
N-циклогептил-N-изопропил-4-метоксианилин Iq
Продукт выделялся с использованием метода B.
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: N-изопропил-4метоксианилина (60.0 мг; 0.36 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (4.7 мг; 0.018 ммоль; 5.0 моль%),
циклогептанон (0.042 мл; 0.36 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 36 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент толуол/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.48). Выделяют в виде желтого масла,
20.4 мг (22 %).
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: N-изопропил-4метоксианилина (30.0 мг; 0.18 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.0 мг; 0.0036 ммоль; 2.0
моль%), циклогептанон (0.021 мл; 0.18 ммоль; 100 моль%), этанол (0.1 мл). Для удаления
111
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 16 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 6.86 (д, J = 7.2 Гц, 2H), 6.78 (д, J = 7.2 Гц, 2H),
3.77 (с, 3H), 3.70-3.61 (м, 1H), 3.40-3.30 (м, 1H), 1.94-1.80 (м, 1H), 1.70-1.38 (м, 11H), 1.11
(д, J = 5.6 Гц, 6H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 153.3, 141.9, 123.0, 113.7, 58.5, 55.5, 49.0, 33.6,
27.8, 25.8, 21.6;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 262.2165, найдено
262.2167;
ИК (νmax, см-1): CH (2929), CN (1181).
(N-изопропил-N-(4-метоксифенил)адамантан-2-амин Ir
Продукт выделялся с использованием метода А.
(Метод
А).
В
стальной
автоклав
объемом
10
мл
помещают:
N-(4-
метоксифенил)адамантан-2-амин (60.0 мг; 0.23 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.3 мг; 0.0046
ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.17 мл; 2.3 ммоль; 1000 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 180 °C масляную баню. Спустя 48 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 40 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
112
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.69). Выделяют в виде светло-желтого
масла, 21.0 мг (31 %).
(Метод
B).
В
стальной
автоклав
объемом
10
мл
помещают:
N-(4-
метоксифенил)адамантан-2-амин (60.0 мг; 0.36 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (3.0 мг; 0.0115
ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.17 мл; 2.3 ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для
удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают
50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 180 °C масляную баню. Спустя 48
часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают
хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 35 % (ГМДС в качестве внутреннего
стандарта).
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 25 °C) δ 7.07 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 6.80 (д, J = 8.8 Гц, 2H),
3.79 (с, 3H), 3.44 (септ, J = 6.6 Гц, 1H), 3.35-3.25 (м, 1H), 2.18-2.12 (м, 2H), 1.80-1.74 (м,
6H), 1.71-1.64 (м, 3H), 1.33-1.23 (м, 3H), 0.87 (д, J = 6.6 Гц, 6H).
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, 25 °C) δ 156.6, 138.6, 131.3, 112.8, 61.3, 55.2, 45.4, 37.8,
37.2, 30.9, 29.8, 27.6, 19.2;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 300.2323, найдено
300.2322;
ИК (νmax, см-1): CH (2879), CN (1456).
N,N-диизопропилпиридин-2-амин Is
(Метод А). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 2-аминопиридин (200.0
мг; 2.1 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (11.8 мг; 0.042 ммоль; 2.0 моль%), ацетон (1.54 мл; 21.0
ммоль; 1000 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10
атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C
масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и
сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл.
Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на
113
роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 3 % (ГМДС в качестве
внутреннего стандарта).
(Метод B). В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 2-аминопиридин (50.0 мг;
0.53 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (6.9 мг; 0.027 ммоль; 5.0 моль%), ацетон (0.39 мл; 5.3
ммоль; 1000 моль%), ацетонитрил (0.1 мл). Для удаления воздуха в автоклав трижды
набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в
заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48 часов автоклав охлаждают до
комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в
стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по
1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход
по ЯМР: 0 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Рисунок 128. «One-pot» синтез третичных стерически затрудненных несимметричных аминов.
На первой стадии (рисунок 128) в стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4метоксианилин (500.0 мг; 4.06 ммоль; 100 моль%), RuCl3 (5.3 мг; 0.02 ммоль; 0.5 моль%),
ацетон (0.35 мл; 4.87 ммоль; 120 моль%), ацетонитрил (0.5 мл). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 30 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 140 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление и вакуумируют.
На второй стадии реагенты помещают через вентиль автоклава: RuCl3 (53 мг; 0.2 ммоль;
5.0 моль%), циклогексанон (0.42 мл; 4.06 ммоль; 100 моль%), ацетонитрил (0.5 мл). Для
удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают
50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20
часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают
хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 60 % (ГМДС в качестве внутреннего
стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной
хроматографии, элюент толуол/этилацетат/триэтиламин 6/1/0/1 (Rf=0.48). Выделяют в
виде желтого масла, 15.3 мг (17 %). Полученную смесь очищают с помощью
114
препаративной тонкослойной хроматографии, элюент толуол/этилацетат/триэтиламин
6/1/0/1 (Rf=0.48). Выделяют в виде желтого масла, 296.4 мг (30 %).
Рисунок 129. Сравнение результатов реакции синтеза ТСЗА в присутствии монооксида
углерода и водорода.
Реакция с монооксидом углерода (рисунок 129): в стальной автоклав объемом 10 мл
помещают: 4-метоксианилин (40.0 мг; 0.33 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.9 мг; 0.0066
ммоль; 2.0 моль%), ацетон (0.24 мл; 3.3 ммоль; 1000 моль%), молекулярные сита 4Å (12
мг). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем
набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню.
Спустя 48 часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают
хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 85 % (ГМДС в качестве внутреннего
стандарта).
Реакция с водородом (рисунок 129): в стальной автоклав объемом 10 мл помещают:
4-метоксианилин (40.0 мг; 0.33 ммоль; 100 моль%), RhCl3 (1.9 мг; 0.0066 ммоль; 2.0
моль%), ацетон (0.24 мл; 3.3 ммоль; 1000 моль%), молекулярные сита 4Å (12 мг). Для
удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм H2, а затем набирают
50 атм H2. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 48
часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают
хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 0 % (ГМДС в качестве внутреннего
стандарта);
побочные
продукты:
N-изопропил-4-метоксициклогексанамин,
N-
изопропилциклогексанамин, изопропанол, определенные методом ЯМР-спектроскопии, а
также методом газово-хроматографической масс-спектрометрии.
115
4.4 Синтез и выделение вторичных и третичных аминов
N-(4-фторбензил)-4-метоксианилин IIa
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (36.0 мг; 0.29
ммоль; 150 моль%), родий на углеродной матрице (3.9 мг; 0.0019 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), 4-фторбензальдегид (20 µл; 0.19 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 96 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 3/1/1 (Rf=0.61). Выделяют в виде темно-желтого
масла, 35.0 мг (79 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 oC) δ (м.д.) 7.36-7.32 (м, 2H), 7.04-7.00 (2H), 6.79 (д, J =
8.7 Гц, 2H), 6.62 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 4.26 (с, 2H), 3.75 (с, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 oC) δ (м.д.) 162.0 (д, J = 254.1 Гц), 152.6, 141.5, 134.9
(д, J = 3.1 Гц), 129.2 (д, J = 8.0 Гц), 115.4 (д, J = 21.3 Гц), 114.9, 114.6, 55.7, 48.8;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 oC) δ (м.д.) -38.1.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [119]:
1
H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (м.д.): 7.33-7.28 (м, 2H), 7.03-6.97 (м, 2H), 6.76 (д, J = 8.7
Гц, 2H), 6.57 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 4.22 (с, 2H), 3.72 (с, 4H, включая NH);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ (м.д.): 162.1 (д, 1 JC-F = 243.4 Гц), 152.4, 142.4, 135.6,
129.1 (д, 3 JC-F = 7.8 Гц), 115.4 (д, 2 JC-F = 21.2 Гц), 115.1, 114.3, 55.8, 48.5.
116
N-(4-фторбензил)нафтален-1-амин IIb
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 1-нафтиламин (41.0 мг; 0.29 ммоль;
150 моль%), родий на углеродной матрице (3.9 мг; 0.0019 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ (0.2
мл), 4-фторбензальдегид (20 µл; 0.19 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав
трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав
помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов автоклав
охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу
переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 91 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.61). Выделяют в виде темно-красного
масла, 34.0 мг (71 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 oC) δ (м.д.) 7.88-7.81 (м, 2H), 7.51-7.32 (м, 6H), 7.05 (т, J
= 8.6 Гц, 2H), 6.86-6.65 (м, 1H), 4.49 (с, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 162.2 (д, J = 245.2 Гц), 142.2, 134.3, 129.4
(д, J = 8.0 Гц), 128.7, 126.4, 125.9, 125.0, 123.5, 119.9, 118.5, 115.5 (д, J = 21.4 Гц), 105.9,
48.3;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) - 37.7.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [120]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8.42 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.87 (дд, J = 20.7, 8.2 Гц,
2H), 7.67 (т, J = 7.3 Гц, 1H), 7.60-7.52 (м, 2H), 7.32 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7.24 (дд, J = 8.4, 5.3
Гц, 2H), 6.75 (т, J = 8.6 Гц, 2H), 4.65 (с, 2H);
13
C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 163.22 (д, J = 249.7 Гц), 134.27, 133.26 (д, J = 8.6
Гц), 130.06, 129.72, 128.85, 128.04, 127.07, 126.34, 125.38 (д, J = 3.3 Гц), 124.80, 123.29,
121.59, 115.44 (д, J = 21.7 Гц), 54.68.
117
N-(циклогексилметил)-4-метоксианилин IIc
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (33.0 мг; 0.27
ммоль; 150 моль%), родий на углеродной матрице (3.7 мг; 0.0018 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), циклогексанкарбоксальдегид (21.5 µл; 0.18 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 75 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.71). Выделяют в виде бесцветного
масла, 19.7 мг (50 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 6.77 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 6.57 (д, J = 8.8 Гц,
2H), 3.74 (с, 3H), 2.90 (д, J = 6.8 Гц, 2H), 1.83-1.66 (м, 5H), 1.59-1.53 (м, 1H), 1.27-1.15 (м,
3H), 1.02-0.95 (м, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 151.8, 143.0, 114.9, 113.7, 55.8, 51.6, 37.6,
31.3, 26.6, 26.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [121]:
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6.77 (д, J = 8.2 Гц, 2H); 6.56 (д, J = 8.2 Гц, 2H); 3.73 (с,
3H); 3.41 (уш.с., 1H); 2.90 (д, J = 6.4 Гц, 2H); 1.83-1.65 (м, 5H); 1.58-1.51 (м, 1H); 1.31-1.13
(м, 3H); 1.03- 0.91 (м, 2H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 151.8; 143.0; 114.9; 113.8; 55.8; 51.6; 37.6; 31.3; 26.6;
26.0.
2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)-N-неопентилацетамид IId
118
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (36.0 мг; 0.29
ммоль; 150 моль%), родий на углеродной матрице (3.9 мг; 0.0019 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), триметилацетальдегид (20.0 µл; 0.19 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 мл дихлорметана и раствор охлаждают
водяной баней со льдом; трифторуксусный ангидрид (80 µл; 0.38 ммоль; 200 моль %)
добавляют к раствору. Спустя 15 минут растворитель удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 91 % (ГМДС в качестве внутреннего
стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной
хроматографии, элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.54). Выделяют в виде
желтого масла, 42.8 мг (78 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.19 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 6.87 (д, J = 8.9 Гц,
2H), 3.82 (с, 3H), 3.66 (с, 2H), 0.89 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 159.3, 157.93 (кв, J = 34.9 Гц), 133.5, 129.5,
116.6 (кв, J = 289.0 Гц), 114.1, 63.1, 55.4, 33.9, 28.3;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 11.4;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 290.1362, найдено
290.1368;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+Na]+: вычислено 312.1182, найдено
312.1184.
N-циклогексил-4-метоксианилин IIe
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (36.0 мг; 0.29
ммоль; 150 моль%), родий на углеродной матрице (3.9 мг; 0.0019 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), циклогексанон (20.0 µл; 0.19 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
119
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 77 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.76). Выделяют в виде бесцветного
масла, 29.0 мг (74 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 6.77 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 6.63 (д, J = 8.7 Гц,
2H), 3.74 (с, 3H), 3.19-3.12 (м, 1H), 2.06-2.03 (м, 2H), 1.77-1.73 (м, 2H), 1.66-1.61 (м, 1H),
1.32-1.05 (м, 5H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 152.4, 140.6, 115.5, 114.9, 55.8, 53.4, 33.3,
25.9, 25.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [121]:
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (м.д.): 7.30-7.27 (м, 4H), 7.22-7.20 (м, 1H), 3.79 (с, 2H),
2.50-2.44 (м, 1H), 1.91-1.88 (м, 2H), 1.73-1.70 (м, 2H), 1.61-1.59 (м, 1H), 1.42 (уш. с., 1H),
1.28-1.07 (м, 5H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГ) δ (м.д.): 141.1, 128.4, 128.1, 126.8, 56.2, 51.1, 33.6, 26.3,
25.0.
N-изопропил-4-метоксианилин IIf
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: 4-метоксианилин (52.0 мг; 0.42
ммоль; 150 моль%), родий на углеродной матрице (5.8 мг; 0.0028 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), ацетон (20.0 µл; 0.28 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в автоклав
трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав
помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов автоклав
охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу
переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 95 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
120
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.69). Выделяют в виде желтого масла,
30.5 мг (66 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 6.80 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 6.59 (д, J = 8.8 Гц,
2H), 3.76 (с, 3H), 3.61 – 3.51 (септ, J = 6.3 Гц, 1H), 1.18 (д, J = 6.3 Гц, 6H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 152.0, 141.7, 115.1, 114.9, 55.8, 45.3, 23.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [108]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 6.78 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 6.58 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 3.75
(с, 3H), 3.55 (гепт, J = 6.3 Гц, 1H), 3.10 (уш. с, 1H), 1.19 (д, J = 6.3 Гц, 6H).
N-(4-метоксибензил)-2-метилпропан-2-амин IIg
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин (120.0 µл; 1.12
ммоль; 200 моль%), родий на углеродной матрице (12.1 мг; 0.0059 ммоль; 1.0 моль%),
ТГФ (0.2 мл), 4-метоксибензальдегид (70.0 µл; 0.59 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 96 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 5/1/1 (Rf=0.51). Выделяют в виде светло-желтого
масла, 92.2 мг (81 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.25 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 6.82 (д, J = 8.6 Гц,
2H), 3.74 (с, 3H), 3.65 (с, 2H), 1.15 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 158.3, 133.4, 129.2, 113.6, 55.0, 50.5, 46.5,
29.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [122]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.24 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 6.82 (д, J = 8.6 Гц,
2H), 3.73 (с, 3H), 3.62 (с, 2H), 1.13 (с, 9H);
121
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 158.1, 133.2, 129.1, 113.5, 55.1, 50.4, 46.5,
29.1.
N-(4-фторбензил)-2-метилпропан-2-амин IIh
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин (58.0 µл; 0.56
ммоль; 200 моль%), родий на углеродной матрице (5.8 мг; 0.0028 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), 4-фторбензальдегид (30.0 µл; 0.28 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 88 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.67). Выделяют в виде коричневого
масла, 37.5 мг (74 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.32-7.29 (м, 2H), 6.99 (т, J = 8.6 Гц, 2H),
3.70 (с, 2H), 1.17 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 161.8 (д, J = 244.2 Гц), 136.9, 129.8 (д, J =
8.0 Гц), 115.1 (д, J = 21.2 Гц), 50.9, 46.4, 29.0;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) - 38.2.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [123]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 7.37-7.31 (м, 2H), 7.01 (т, J = 8.6 Гц, 2H), 3.75 (с,
2H), 1.14 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 161.4, 136.5, 129.5, 115.0, 50.7, 46.5, 29.1.
122
N-(3-метоксибензил)-2-метилпропан-2-амин IIi
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин (33.0 µл; 0.32
ммоль; 200 моль%), родий на углеродной матрице (3.3 мг; 0.0016 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), 3-метоксибензальдегид (20.0 µл; 0.16 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 79 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.81). Выделяют в виде бесцветного
масла, 17.6 мг (57 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.22 (т, J = 8.1 Гц, 1H), 6.94-6.92 (м, 2H),
6.78 (дд, J = 8.1 Гц, J = 1.8 Гц, 1H), 3.81 (с, 3H), 3.72 (с, 2H), 1.18 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 159.7, 142.8, 129.4, 120.6, 113.8, 112.3, 55.2,
50.9, 47.2, 29.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [124]:
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7.22 (дд, 1H, 5–Ph–H, 3JHH = 8.0 Гц, 3JHH = 8.0 Гц); 6.93
(с, 1H, 2–Ph–H); 6.93 (м, 1H, 4–Ph–H); 6.78 (дд, 1H, 6–Ph–H, 3JHH = 8.3 Гц, 3JHH = 2.2 Гц);
3.80 (с, 1H, OCH3); 3.71 (с, 2H, CH2); 1.17 (с, 9H, tBu‒CH3).
13
C{1H} ЯМР (CDCl3, 101 МГц): δ 158.7, 141.8, 128.4, 119.6, 121.8, and 111.4 (Ph–C);
54.1 (OCH3); 49.9 (tBu–C); 46.2 (CH2); 28.0 (tBu‒CH3).
N-(4-(бензилокси)бензил)-2-метилпропан-2-амин IIj
123
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин (19.0 µл; 0.18
ммоль; 200 моль%), родий на углеродной матрице (1.9 мг; 0.0009 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), 4-бензилоксибензальдегид (20.0 мг; 0.09 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 85 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.64). Выделяют в виде желтого масла,
16.7 мг (69 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.39-7.30 (м, 7H), 6.92 (д, J = 8.6 Гц, 2H),
5.07(с, 2H), 3.97 (с, 2H), 1.26 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 158.0, 137.0, 130.1, 128.5, 127.9, 127.4,
114.8, 69.9, 52.2, 46.3, 28.4;
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 270.1852, найдено
270.1865.
2-метил-N-(пиридин-2-илметил)пропан-2-амин IIk
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин (30.0 µл; 0.29
ммоль; 150 моль%), родий на углеродной матрице (3.5 мг; 0.0017 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), 2-пиридинкарбоксальдегид (18.0 µл; 0.19 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 92 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
124
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.52). Выделяют в виде темно-желтого
масла, 21.0 мг (66 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 8.33 (д, J = 4.5 Гц, 1H), 7.43-7.37 (м, 1H),
7.13 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 6.93-6.89 (м, 1H), 3.69 (с, 2H), 1.00 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 160.1, 148.6, 148.5, 135.9, 121.9, 121.2, 50.0,
48.1, 28.4;
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [125]:
1
H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.56 (д, JHH = 5.0 Гц, 1H, Py H-6), 8.32 (с, 1H, CH=N),
7.91 (д, JHH = 8.3 Гц, 1H, Py H-3), 7.64 (т, JHH = 7.6 Гц, 1H, Py H-4) 7.22 (т, JHH = 6.8 Гц, 1H,
Py H-5), 3.56 (септ, JHH = 6.1 Гц, 1H, NCH(CH3)2), 1.21 (д, JHH = 5.9 Гц, 6H, NCH(CH3)2).
2-метил-N-(нафтален-1-илметил)пропан-2-амин IIl
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин (30.0 µл; 0.28
ммоль; 200 моль%), родий на углеродной матрице (3.1 мг; 0.0015 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ
(0.2 мл), 1-нафтальдегид (20.0 µл; 0.14 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 99 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии через тонкий
слой силикагеля, элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 8/1/1 (Rf=0.36). Выделяют в виде
коричневого масла, 29.5 мг (99 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 8.16 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 7.8 Гц,
1H), 7.77 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.61-7.38 (м, 4H), 4.20 (с, 2H), 1.29 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 136.8, 133.9,131.9, 128.7, 127.7, 126.4,
126.1, 125.6, 125.5, 123.4, 51.1, 44.7, 29.1;
125
Масс-спектрометрия высокого разрешения [M+H]+: вычислено 214.1590, найдено
214.1592.
N-бензил-1-(4-фторфенил)метанамин IIm
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: бензиламин (28.0 µл; 0.26 ммоль;
150 моль%), родий на углеродной матрице (3.5 мг; 0.0017 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ (0.2
мл), 4-фторбензальдегид (17.0 µл; 0.17 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 80 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.57). Выделяют в виде желтого масла,
23.0 мг (63 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.34-7.28 (м, 7H), 7.01 (т, J = 8.7 Гц, 2H),
3.79 (с, 2H), 3.77 (с, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 161.9 (д, J = 244.5 Гц), 139.6, 135.4 (д, J =
3.3 Гц), 129.8 (д, J = 8.0 Гц), 128.4, 128.2, 127.1, 115.2 (д, J = 21.2 Гц), 52.9, 52.1;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) -38.2.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [126]:
1
H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 7.38 (д, J = 4.4 Гц, 4H), 7.34 (дд, J = 8.4, 5.6 Гц, 2H), 7.32
– 7.28 (м, 1H), 7.05 (т, J = 8.7 Гц, 2H), 3.83 (с, 2H), 3.80 (с, 2H), 1.63 (уш.с, 1H);
13
C ЯМР (151 МГц, CDCl3) δ 161.98 (д, J = 244.5 Гц), 140.29, 136.12 (д, J = 3.1 Гц),
129.73 (д, J = 7.9 Гц), 128.50, 128.21, 127.07, 115.20 (д, J = 21.2 Гц), 53.18, 52.44;
19
F ЯМР (565 МГц, CDCl3) δ -115.95 (с).
126
N,N-дибензил-2,2-диметилпропан-1-амин IIn
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (34.0 µл; 0.18 ммоль;
100 моль%), родий на углеродной матрице (3.7 мг; 0.0018 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ (0.2
мл), триметилацетальдегид (20.0 µл; 0.18 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 70 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.91). Выделяют в виде желтого масла,
19.2 мг (40 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.40-7.24 (м, 10H), 3.60 (с, 4H), 2.33 (с, 2H),
0.80 (с, 9H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 140.2, 129.1, 128.0, 126.7, 65.8, 60.7, 33.0,
28.4.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [40]:
1
H ЯМР (400.1 МГц, CDCl3): δ 0.67 (с, 9 H), 2.20 (с, 2 H), 3.47 (с, 4 H), 7.07-7.26 (м, 10
H);
13
C ЯМР (100.6 МГц, CDCl3): δ 28.40, 33.01, 60.76, 65.82, 126.72, 128.02, 129.14,
140.22.
N,N-дибензил-1-4-толилметанамин IIo
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: дибензиламин (49.5 µл; 0.26 ммоль;
150 моль%), родий на углеродной матрице (3.5 мг; 0.0017 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ (0.2
мл), 4-метилбензальдегид (18.0 µл; 0.17 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
127
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 95 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.75). Выделяют в виде бесцветного
масла, 42.0 мг (82 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.43 (д, J = 7.1 Гц, 4H), 7.33 (т, J = 7.1 Гц,
6H), 7.25 (д, J = 7.1 Гц, 2H), 7.15 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 3.57 (с, 4H), 3.54 (с, 2H), 2.34 (с, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 139.7, 136.4, 128.9, 128.7, 128.2, 126.8, 57.8,
57.5, 21.1.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [127]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 7.41 (д, J = 7.1 Гц, 4H), 7.30 (т, J = 7.1 Гц, 6H), 7.23
(д, J = 7.1 Гц, 2H), 7.12 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 3.54 (с, 4H), 3.52 (с, 2H), 2.31 (с, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 139.3, 136.1, 128.5, 128.2, 128.0, 126.4, 57.4,
57.1, 20.9.
1-(4-метоксибензил)пирролидин IIp
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: пирролидин (13.0 µл; 0.16 ммоль;
100 моль%), родий на углеродной матрице (3.3 мг; 0.0016 ммоль; 1.0 моль%), ТГФ (0.2
мл), 4-метоксибензальдегид (20.0 µл; 0.16 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 64 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
128
элюент гексан/этилацетат/триэтиламин 10/1/1 (Rf=0.35). Выделяют в виде светло-желтого
масла, 11.5 мг (38 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.26 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.86 (д, J = 8.4 Гц,
2H), 3.80 (с, 3H), 3.60 (с, 2H), 2.60-2.54 (м, 4H), 1.84-1.80 (м, 4H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 158.7, 130.3, 129.5, 113.7, 59.8, 55.2, 53.9,
23.4.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [128]:
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 7.22 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 6.84 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 3.79 (с,
3H), 3.55 (с, 2H), 2.47-2.49 (м, 4H), 1.75-1.78 (м, 4H);
13
C ЯМР (125.8 МГц, CDCl3) δ: 158.8, 131.8, 130.2, 113.8, 60.2, 55.4, 54.2, 23.6;
№ цикла
выход, %
I
93
II
63
III
62
Рисунок 130. Эксперимент с несколькими последовательными циклами реакции.
N-(трет-бутил)-2-метилпропан-1-амин IIq
1-й цикл (рисунок 130):
В стальной автоклав с перемешиванием объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин
(0.39 мл; 3.7 ммоль; 140 моль %), родий на углеродной матрице (5.0 мг; 0.043 ммоль, 0.08
моль %), изобутиральдегид (0.25 мл; 2.7 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
129
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционная
смесь была перегнана из автоклава с нагреванием в стеклянную колбу объемом 10 мл при
пониженном давлении. Стеклянную колбу охлаждают жидким азотом. Выход по ЯМР:
93% (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Продукт – желтое масло.
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 2.31 (д, J = 6.6 Гц, 2H), 1.68-1.55 (м, 1H),
1.05 (с, 9H), 0.87 (д, J = 6.6 Гц, 6H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 50.5, 50.1, 29.0, 28.9, 20.8.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [129]:
1
H ЯМР (300 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 2.29 (д, J = 6.4 Гц, 2H), 1.64-1.51 (м, 1H),
1.01 (с, 9H), 0.85 (д, J = 6.4 Гц, 6H);
13
C ЯМР (125 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 51.0, 50.1, 28.3, 28.1, 19.9.
2-й цикл:
В стальной автоклав с перемешиванием объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин
(0.39 мл; 3.7 ммоль; 140 моль %), изобутиральдегид (0.25 мл; 2.7 ммоль; 100 моль%). Для
удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают
50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20
часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционная смесь была перегнана из автоклава с нагреванием в стеклянную колбу
объемом 10 мл при пониженном давлении. Стеклянную колбу охлаждают жидким азотом.
Выход по ЯМР: 63 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
3-й цикл:
В стальной автоклав с перемешиванием объемом 10 мл помещают: трет-бутиламин
(0.39 мл; 3.7 ммоль; 140 моль %), изобутиральдегид (0.25 мл; 2.7 ммоль; 100 моль%). Для
удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают
50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 20
часов автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционная смесь была перегнана из автоклава с нагреванием в стеклянную колбу
объемом 10 мл при пониженном давлении. Стеклянную колбу охлаждают жидким азотом.
Выход по ЯМР: 62 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
130
4.5 Синтез и выделение C-H кислот и нитрилов
Метил-2-циано-3-метилбутаноат IIIa
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (49.0 µл; 0.56
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (11.5 мг; 0.0056 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), изобутиральдегид (51.0 µл; 0.56 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 6 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 99 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.24). Продукт в виде желтого масла, 86.0 мг (99 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 3.78 (с, 3H), 3.51 (дд, J = 9.3, 5.7 Гц, 1H),
1.86-1.73 (м, 3H), 0.95 (д, J = 6.1 Гц, 3H), 0.93 (д, J = 6.1 Гц, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 166.6, 116.4, 53.3, 38.3, 35.6, 25.7, 22.2,
21.1.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [130]:
1
H ЯМР: δ 1.10 (д, J = 6.6 Гц, 3 H), 1.14 (д, J = 7.0 Гц, 3 H), 2.37–2.48 (м, 1 H), 3.44 (д,
J = 5.5 Гц, 1 H), 3.82 (с, 3 H);
13
C ЯМР: δ 18.6, 20.4, 29.7, 44.8, 53.0, 115.1, 166.1.
Метил-2-циано-3-(4-толил)пропаноат IIIb
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (29.0 µл; 0.33
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (6.8 мг; 0.0033 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 4-метилбензальдегид (39.0 µл; 0.33 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 6 часов
131
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 90 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.22). Выделяют в виде желтого масла, 54.0 мг (81 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.16 (с, 4H), 3.79 (с, 3H), 3.72 (дд, J = 8.3,
5.8 Гц, 1H), 3.27-3.13 (м, 2H), 2.34 (с, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 166.0, 137.4, 132.1, 129.5, 128.8, 116.0, 53.4,
39.6, 35.3, 21.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [131]:
1
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7.15 - 7.11 (м, 4H), 3.77 (с, 3H), 3.69 (дд, J = 5.8,
8.4 Гц, 1H), 3.22 (дд, J = 5.8, 13.8 Гц, 1H), 3.14 (дд, J = 8.4, 13.8 Гц, 1H), 2.32 (с, 3H);
13
C-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 166.1, 137.5, 132.1, 129.6, 128.8, 116.1, 53.5, 39.7,
35.4, 21.1.
Метил-2-циано-3-(4-цианофенил)пропаноат IIIc
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (28.0 µл; 0.31
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (4.9 мг; 0.0024 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 4-цианбензальдегид (40.0 мг; 0.31 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 120 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 74 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 1/1 (Rf=0.67). Выделяют в виде желтого масла, 36.0 мг (55 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.64 (д, J = 8.2 Гц, 2H), 7.40 (д, J = 8.2 Гц,
2H), 3.81-3.77 (м, 1H), 3.80 (с, 3H), 3.35-3.32 (м, 2H);
132
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 165.3, 140.4, 132.6, 129.9, 118.3, 115.4,
111.9, 53.7, 38.6, 35.2.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [132]:
1
H ЯМР (м.д.; 300 МГц; CD3CN) δ 3.25–3.43 (м, 2H), 3.79 (с, 3H, -CH3), 4.11–4.17 (м,
1H, -CH(CN)2), 7.49–7.53 (м, 2H), 7.74–7.78 (м, 2H);
13
C ЯМР (м.д.; 75.4 МГц; CD3CN) δ 35.15, 39.05, 53.70, 111.61, 116.71 (-CN), 118.96,
130.61, 132.92, 142.14, 166.48 (-CO2Me).
Метил-2-циано-3-(3-метоксифенил)пропаноат IIId
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (26.0 µл; 0.29
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (6.0 мг; 0.0029 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 3-метоксибензальдегид (36.0 µл; 0.29 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 6 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 96 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.27). Выделяют в виде желтого масла, 54.0 мг (85 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.25 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 6.88-6.79 (м, 3H),
3.80 (с, 3H), 3.79 (с, 3H), 3.74 (дд, J = 8.5, 5.7 Гц, 1H), 3.25 (дд, J = 13.8, 5.7 Гц, 1H), 3.16
(дд, J = 13.8, 8.5 Гц, 1H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 165.9, 159.8, 136.7, 129.9, 121.1, 116.0,
114.6, 113.20, 55.2, 53.5, 39.4, 35.7.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [109]:
1
H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.26 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 6.91-6.77 (м, 3H), 3.80 (с, 6H),
3.74 (дд, J = 8.5, 5.7 Гц, 1H), 3.26 (дд, J = 13.8, 5.7 Гц, 1H), 3.16 (дд, J = 13.8, 8.5 Гц, 1H);
13
C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 165.9, 159.8, 136.6, 129.8, 121.1, 115.9, 114.5, 113.2, 55.1,
53.4, 39.3, 35.6.
133
Метил-2-циано-3-(4-фторфенил)пропаноат IIIe
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (29.0 µл; 0.32
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (6.6 мг; 0.0032 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 4-фторбензальдегид (34.0 µл; 0.32 ммоль; 100 моль%). Для удаления
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 6 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 99 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии через тонкий слой
силикагеля, элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.30). Выделяют в виде желтого масла, 62.3
мг (94 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.32-7.23 (м, 2H), 7.07 (т, J = 8.6 Гц, 2H),
3.83 (с, 3H), 3.76 (дд, J = 8.1, 5.8 Гц, 2H), 3.29 (дд, J = 14.0, 5.8 Гц, 1H), 3.21 (дд, J = 14.0,
8.1 Гц, 1H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 165.8, 163.6, 161.2, 130.9 (д, J = 3.4 Гц),
130.7 (д, J = 8.1 Гц), 115.8 (д, J = 21.5 Гц), 53.6, 39.5, 34.8;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) -36.7.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [109]:
1
H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.24 (дд, J = 8.4, 5.3 Гц, 2H), 7.02 (т, J = 8.4 Гц, 2H), 3.78
(с, 3H), 3.73 (дд, J = 8.0, 5.8 Гц, 1H), 3.31-3.10 (м, 2H);
13
C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 165.9 (с), 163.6 (с), 161.2 (с), 130.8 (д, J = 8.1 Гц), 115.7
(д, J = 21.5 Гц), 53.6 (с), 39.6 (с), 34.9 (с);
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -36.7 (с).
Метил-3-(4-(бензилокси)фенил)-2-цианопропаноат IIIf
134
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (21.0 µл; 0.24
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (9.8 мг; 0.0048 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 4-бензилоксибензальдегид (50.0 мг; 0.24 ммоль; 100 моль%). Для
удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают
50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 130 °C масляную баню. Спустя 24
часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают
хлористым метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе
при пониженном давлении. Выход по ЯМР: 85 % (ГМДС в качестве внутреннего
стандарта). Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной
хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.18). Выделяют в виде желтого масла,
53.1 мг (75 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.46-7.32 (м, 5H), 7.19 (д, J = 8.6 Гц, 2H),
6.95 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 5.05 (с, 2H), 3.79 (с, 3H), 3.70 (дд, J = 8.2, 5.7 Гц, 1H), 3.25-3.12 (м,
2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 166.0, 158.4, 136.8, 130.1, 128.6, 127.8,
127.5, 116.1, 115.2, 70.0, 53.5, 39.8, 35.0.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [109]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.46-7.32 (м, 5H), 7.20 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 6.96 (д, J = 8.6
Гц, 2H), 5.06 (с, 2H), 3.79 (с, 3H), 3.71 (дд, J = 8.2, 5.7 Гц, 1H), 3.23 (дд, J = 13.9, 5.7 Гц,
1H), 3.15 (дд, J = 13.9, 8.2 Гц, 1H);
13
C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166.1, 158.4, 136.8, 130.2, 128.6, 128.1, 127.5, 116.1,
115.2, 70.0, 53.5, 39.8, 35.1.
Метил-2-циано-3-(нафтален-1-ил)пропаноат IIIg
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (23.0 µл; 0.26
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (5.4 мг; 0.0026 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 1-нафтальдегид (35.0 µл; 0.26 ммоль; 100 моль%). Для удаления воздуха
в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
135
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 6 часов
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 77 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.29). Выделяют в виде желтого масла, 43.5 мг (70 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.95 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.91 (д J = 8.0 Гц,
1H), 7.83 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.65-7.42 (м, 4H), 3.94-3.89 (м, 2H), 3.82 (с, 3H), 3.54 (дд, J =
15.4, 10.8 Гц, 1H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 166.2, 135.0, 131.1, 129.3, 128.8, 127.9,
126.8, 126.0, 125.5, 122.3, 116.0, 53.6, 38.7, 33.2.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [109]:
1
H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.93 (дд, J = 11.5, 8.7 Гц, 2H), 7.83 (д, J = 7.2 Гц, 1H),
7.65-7.50 (м, 2H), 7.50-7.42 (м, 2H), 3.98-3.86 (м, 2H), 3.82 (с, 3H), 3.54 (дд, J = 15.2, 10.9
Гц, 1H);
13
C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166.3, 134.0, 131.14, 131.08, 129.3, 128.8, 128.0, 126.8,
126.0 125.6, 122.4, 116.1, 53.7, 38.7, 33.2.
3-(2-метоксифенил)пропанонитрил IIIh
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (52.0 µл; 0.59
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (15.5 мг; 0.0075 ммоль; 1.0 моль%),
метанол
(0.2 мл),
2-метоксибензальдегид (70.8 µл;
0.59 ммоль;
100 моль%),
дистиллированная вода (21.0 µл; 1.18 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 99 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии через тонкий слой
136
силикагеля, элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.50). Выделяют в виде желтого масла, 94.0
мг (99 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.33-7.28 (м, 1H), 7.22 (д, J = 7.4 Гц, 1H),
6.98-6.91 (2H), 3.87 (с, 3H), 2.99 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.65 (т, J = 7.4 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 157.1, 130.0, 128.4, 126.1, 120.5, 110.2, 55.0,
26.8, 17.2.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [133]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.30 (ддд, J = 8.2, 7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.21 (дд, J = 7.4, 1.8
Гц, 1H), 6.97 (ддд, JS4 = 7.4, 7.4, 1.1 Гц, 1H), 6.91 (дд, J = 8.3, 0.9 Гц, 1H), 3.85 (с, 3H), 2.97
(т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.62 (т, J = 7.4 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 157.4, 130.2, 128.7, 126.4, 120.7, 119.8, 110.5, 55.3, 27.0,
17.4.
3-(3-метоксифенил)пропанонитрил IIIi
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (26.0 µл; 0.29
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (6.0 мг; 0.0029 ммоль; 1.0 моль%),
метанол
(0.2 мл),
3-метоксибензальдегид (36.0 µл;
0.29 ммоль;
100 моль%),
дистиллированная вода (10.0 µл; 0.58 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 75 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.21). Выделяют в виде желтого масла, 33.0 мг (70 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.26 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 6.83-6.81 (м, 2H),
6.77 (с, 1H), 3.81 (с, 3H), 2.94 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.62 (т, J = 7.4 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 159.9, 139.6, 129.9, 120.5, 114.1, 112.5, 55.2,
31.6, 19.2.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [134]:
137
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.61-2.64 (м, 2H), 2.92-2.96 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 3.81 (с,
3H), 6.77-6.83 (м, 2H), 7.24-7.28 (м, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 19.36, 31.70, 55.33, 112.58, 114.19, 119.26, 120.60,
130.03, 139.70, 160.01.
3-(4-метоксифенил)пропанонитрил IIIj
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (52.0 µл; 0.59
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (12.1 мг; 0.0059 ммоль; 1.0 моль%),
метанол
(0.2 мл),
4-метоксибензальдегид (70.0 µл;
0.59 ммоль;
100 моль%),
дистиллированная вода (21.0 µл; 0.59 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 88 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.24). Выделяют в виде желтого масла, 76.0 мг (80 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.15 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 6.87 (д, J = 8.6 Гц,
2H), 3.79 (с, 3H), 2.89 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.57 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 158.7, 130.1, 129.2, 119.2, 114.1, 55.2, 30.6,
19.6.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [109]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.15 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 6.87 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 3.80 (с,
3H), 2.90 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.58 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158.8, 130.2, 129.4, 119.3, 114.3, 55.3, 30.8, 19.7.
138
3-(2,3,4-триметоксифенил)пропанонитрил IIIk
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (36.0 µл; 0.41
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (8.5 мг; 0.0041 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 2,3,4-триметоксибензальдегид (80.0 мг; 0.41 ммоль; 100 моль%),
дистиллированная вода (15.0 µл; 0.41 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 83 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.31). Выделяют в виде желтого масла, 67.0 мг (74 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 6.87 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 6.61 (д, J = 8.5 Гц,
1H), 3.91 (с, 3H), 3.85 (с, 3H), 3.84 (с, 3H), 2.88 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.59 (т, J = 7.4 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 153.2, 151.7, 142.1, 124.1, 123.6, 119.5,
107.1, 60.9, 60.7, 55.9, 26.5, 18.4.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [134]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6.79 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 6.53 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 3.82 (с,
3H), 3.76 (с, 3H), 3.74 (с, 3H), 2.78 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.50 (т, J = 7.2 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 153.2, 151.7, 142.1, 124.1, 123.8, 119.6, 107.1, 60.9, 60.7,
55.9, 26.4, 18.4.
3-(нафтален-2-ил)пропанонитрил IIIl
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (34.0 µл; 0.38
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (7.9 мг; 0.0038 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 2-нафтальдегид (60.0 мг; 0.38 ммоль; 100 моль%), дистиллированная
вода (14.0 µл; 0.76 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают
139
и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 77 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1
(Rf=0.30). Выделяют в виде желтого масла, 45.0 мг (66 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.85-7.82 (м, 3H), 7.69 (с, 1H), 7.56-7.44 (м,
2H), 7.36-7.33 (м, 1H), 3.11 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.69 (т, J = 7.4 Гц, 2H);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 135.4, 133.4, 132.4, 128.6, 127.6, 127.5,
126.8, 126.3, 126.2, 125.8, 31.6, 19.1.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [134]:
1
H ЯМР: δ 2.71 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 3.12 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 7.34 (д, J = 7 Гц), 7.47 (м,
2H), 7.51 (с, 1H), 7.75 (м, 3H);
13
C ЯМР: δ 19.5, 31.9, 119.4, 126.1, 126.5, 126.6, 127.1, 127.8, 127.9, 128.8, 132.7,
133.6, 135.6.
3-(нафтален-1-ил)пропанонитрил IIIm
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (23.0 µл; 0.26
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (5.4 мг; 0.0026 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 1-нафтальдегид (35.0 µл; 0.26 ммоль; 100 моль%), дистиллированная
вода (9.4 µл; 0.52 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают
и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 93 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
140
помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1
(Rf=0.40). Выделяют в виде желтого масла, 33.0 мг (70 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.94-7.89 (м, 2H), 7.81 (д, J = 8.0 Гц, 1H),
7.61-7.50 (м, 2H), 7.43 (дт, J = 6.9, 6.4 Гц, 2H), 3.44 (т, J = 7.6 Гц, 2H), 2.77 (т, J = 7.6 Гц,
2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 133.9, 133.8, 131.0, 129.1, 128.1, 126.5,
125.9, 125.6, 122.6, 119.1, 28.8, 18.4.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [135]:
1
H ЯМР: δ 2.71 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 3.38 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 7.40–7,60 (м, 4H), 7.80
(д, J = 7 Гц, 1H), 7.90 (м, 2H);
13
C ЯМР: δ 18.5, 28.8, 119.5, 122.8, 125.7, 126.1, 128.1, 129.3, 131.2, 134.1.
3-(4-толил)пропанонитрил IIIn
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (29.0 µл; 0.33
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (6.8 мг; 0.0033 ммоль; 1.0 моль%),
метанол
(0.2
мл),
4-метилбензальдегид
(39.0
µл;
0.33
ммоль;
100
моль%),
дистиллированная вода (12.0 µл; 0.66 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 82 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.43). Выделяют в виде светло-желтого масла, 38.3 мг
(80 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.16 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.13 (д, J = 8.2 Гц,
1H), 2.92 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.60 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.34 (с, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 136.8, 135.0, 129.5, 128.1, 119.2, 31.1, 21.0,
19.4.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [136]:
141
1
H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 7.18 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.15 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 2.94
(т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.62 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.35 (с, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 136.9, 135.3, 129.7, 128.3, 119.4, 31.3, 21.4, 19.5.
3-(4-фторфенил)пропанонитрил IIIo
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (29.0 µл; 0.32
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (6.6 мг; 0.0032 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 4-фторбензальдегид (34.0 µл; 0.32 ммоль; 100 моль%), дистиллированная
вода (12.0 µл; 0.64 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают
и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 80 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1
(Rf=0.38). Выделяют в виде желтого масла, 34.0 мг (72 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.20 (дд, J = 8.1, 5.5 Гц, 2H), 7.03 (т, J = 8.6
Гц, 2H), 2.93 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.60 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 162.0 (д, J = 245.7 Гц), 133.7, 129.8 (д, J =
8.1 Гц), 118.9, 115.7 (д, J = 21.4 Гц), 30.7, 19.5;
19
F ЯМР (282 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) -37.7.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [137]:
1
H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.18 (дд, J = 8.5 Гц, 5.5 Гц, 2H), 7.00 (т, J = 8.5 Гц, 2H),
2.93 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.59 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 163.2, 160.8, 133.99, 130.1, 119.2, 115.9, 115.7, 31.1, 19.9.
142
3-(2-хлорфенил)пропанонитрил IIIp
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (50.0 µл; 0.57
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (11.7 мг; 0.0057 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 2-хлорбензальдегид (64.0 µл; 0.57 ммоль; 100 моль%), дистиллированная
вода (21.0 µл; 1.10 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают
и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 94 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1
(Rf=0.63). Выделяют в виде желтого масла, 81.0 мг (86 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.38-7.36 (м, 1H), 7.30-7.26 (м, 1H), 7.25-
7.20 (м, 2H), 3.07 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.66 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 135.4, 133.6, 130.7, 129.7, 128.8, 127.2,
118.8, 29.5, 17.3.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [137]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.53–7.14 (и, 4H), 3.08 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 2.67 (т, J = 7.3
Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 135.6, 133.7, 130.8, 129.8, 128.9, 127.3, 118.9, 29.6, 17.4.
3-(4-(бензилокси)фенил)пропанонитрил IIIq
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (21.0 µл; 0.24
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (4.9 мг; 0.0024 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 4-бензилоксибензальдегид (50.0 мг; 0.24 ммоль; 100 моль%),
дистиллированная вода (9.0 µл; 0.48 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в автоклав
трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав
143
помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа автоклав
охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу
переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 85 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.24). Выделяют в виде белых твердых кристаллов, 45.0
мг (79 %).
Температура плавления = 90 °C;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.47-7.33 (м, 5H), 7.16 (д, J = 8.5 Гц, 2H),
6.96 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 5.07 (с, 2H), 2.90 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.58 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 157.9, 136.6, 130.4, 129.3, 128.5, 127.9,
127.4, 119.2, 115.1, 70.0, 30.7, 19.6.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [138]:
1
H-ЯМР (DMSO-d6) δ 2.75 (т, 2, CH2CN), 2.87 (т, 2-CH2CH2CN), 5.15 (с, 2, OCH2Ph),
6.93-7.52 (м, 9, ArH).
3-(3-бром-4-метоксифенил)пропанонитрил IIIr
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (25.0 µл; 0.28
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (5.7 мг; 0.0028 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 3-бром-4-метокси-бензальдегид (60.0 мг; 0.28 ммоль; 100 моль%),
дистиллированная вода (10.0 µл; 0.56 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 73 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=0.25). Выделяют в виде желтого масла, 41.7 мг (62 %).
144
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.40 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.17-7.14 (м, 1H),
6.86 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 3.88 (с, 3H), 2.87 (т, J = 7.3 Гц, 2H), 2.58 (т, J = 7.3 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 155.0, 133.0, 131.5, 128.4, 118.8, 112.1,
111.8, 56.2, 30.3, 19.4.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [139]:
1
H ЯМР (CDCl3) δ 2.72 (2H, т, J = 10.5 Гц, -CH2CN), 2.78 (2H, т, J = 10.5 Гц, ArCH2),
3.75 (3H, с, OMe), 6.78 (1H, д, J = 9 Гц, 5H),7.12 (lH, дд, J = 9 and 3 Гц, 6H),7.38 (1H, д ,J =
3 Гц, 2H).
4-(2-цианоэтил)бензонитрил IIIs
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (54.0 µл; 0.61
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (17.1 мг; 0.0083 ммоль; 1.0 моль%),
метанол
(0.2
мл),
4-цианобензальдегид
(80.0
мг;
0.28
ммоль;
100
моль%),
дистиллированная вода (22.0 µл; 1.22 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 80 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии,
элюент гексан/этилацетат 1/1 (Rf=0.57). Выделяют в виде желтого масла, 69.5 мг (73 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.63 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 7.36 (д, J = 8.1 Гц,
2H), 3.01 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.66 (т, J = 7.2 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 143.2, 132.6, 129.1, 118.4, 118.3, 111.2, 31.3,
18.7.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [140]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 293 K, ТМС) δ 7.50 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 7.29 (д, J = 8.1 Гц,
2H), 2.90 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 2.59 (т, J = 7.2 Гц, 2H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 293 K, ТМС) δ 143.8, 132.5 (2C), 129.4 (2C), 119.0, 118.8,
110.7, 31.2, 18.6.
145
4-метилпентанонитрил IIIt
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (98.0 µл; 1.11
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (22.9 мг; 0.011 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), изобутиральдегид (101 µл; 1.11 ммоль; 100 моль%), дистиллированная
вода (40.0 µл; 2.22 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают
и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее
нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной
температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу
объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (2 раза по 1 мл).
Растворители удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Выход по
ЯМР: 99 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта). Полученную смесь очищают с
флэш-хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1 (Rf=1.00). Выделяют в виде желтого
масла, 102.0 мг (95 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 2.30 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.74-1.64 (м, 1H),
1.51 (кв, J = 7.4 Гц, 2H), 0.90 (д, J = 6.6 Гц, 6H).
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 119.8, 33.8, 27.1, 21.6, 14.9.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [141]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.30 (2H, т, J = 7.5 Гц), 1.68 (1H, нон, J = 7.0 Гц), 1.50
(2H, кв, J = 7.5 Гц), 0.89 (6H, д, J = 7.0 Гц);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 119.8, 33.6, 27.1, 21.6, 14.9.
4-фенилпентанонитрил IIIu
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (53.0 µл; 0.60
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (12.4 мг; 0.006 ммоль; 1.0 моль%),
метанол (0.2 мл), 2-фенилпропиональдегид (80 µл; 0.60 ммоль; 100 моль%),
дистиллированная вода (22.0 µл; 1.20 ммоль; 200 моль%). Для удаления воздуха в
автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм CO.
Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную
146
массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым
метиленом (2 раза по 1 мл). Растворители удаляют на роторном испарителе при
пониженном давлении. Выход по ЯМР: 92 % (ГМДС в качестве внутреннего стандарта).
Полученную смесь очищают с флэш-хроматографии, элюент гексан/этилацетат 5/1
(Rf=0.57). Выделяют в виде желтого масла, 79.0 мг (83 %).
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 7.34 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 7.27-7.18 (м, 3H),
2.96-2.77 (м, 1H), 2.29-2.06 (м, 2H), 2.03-1.81 (м, 2H), 1.32 (д, J = 6.9 Гц, 3H);
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25 °C) δ (м.д.) 144.5, 128.7, 126.8, 126.6, 119.5, 38.8, 33.4,
21.8, 15.3.
Описание спектра ЯМР, взятое в литературе [142]:
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.31 (д, J = 6.8 Гц, 3H), 1.87–2.28 (м, 4 H), 2.84–2.88 (м,
1H), 7.20–7.37 (м, 5H) м.д.;
13
C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 15.2, 21.6, 33.3, 38.6, 119.4, 126.5, 126.7, 128.5, 144.4
м.д.
№ цикла
выход, %
I
85
II
60
III
46
Рисунок 131. Эксперимент с несколькими последовательными циклами реакции.
1-й цикл (рисунок 131):
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (250.0 µл; 2.75
ммоль; 100 моль%), родий на углеродной матрице (4.5 мг; 0.044 ммоль; 0.08 моль%),
метанол (0.1 мл), изобутиральдегид (240 µл; 2.75 ммоль; 100 моль%). Для удаления
147
воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем набирают 50 атм
CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню. Спустя 24 часа
автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Аликвота смеси
из автоклава была взята на ЯМР анализ. Выход по ЯМР: 85 % (ГМДС в качестве
внутреннего стандарта). Растворитель был удален из автоклава при пониженном
давлении.
2-й цикл:
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (250.0 µл; 2.75
ммоль; 100 моль%), метанол (0.1 мл), изобутиральдегид (240 µл; 2.75 ммоль; 100 моль%).
Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем
набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню.
Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Аликвота смеси из автоклава была взята на ЯМР анализ. Выход по ЯМР: 60 % (ГМДС в
качестве внутреннего стандарта). Растворитель был удален из автоклава при пониженном
давлении.
3-й цикл:
В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: метил цианоацетат (250.0 µл; 2.75
ммоль; 100 моль%), метанол (0.1 мл), изобутиральдегид (240 µл; 2.75 ммоль; 100 моль%).
Для удаления воздуха в автоклав трижды набирают и сбрасывают 10 атм CO, а затем
набирают 50 атм CO. Автоклав помещают в заранее нагретую до 160 °C масляную баню.
Спустя 24 часа автоклав охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление.
Аликвота смеси из автоклава была взята на ЯМР анализ. Выход по ЯМР: 46 % (ГМДС в
качестве внутреннего стандарта). Растворитель был удален из автоклава при пониженном
давлении.
148
ВЫВОДЫ
1.
Впервые
продемонстрирована
возможность
получения
третичных
стерически
затрудненных аминов на основе новой реакции восстановительного аминирования без
внешнего источника водорода с использованием монооксида углерода в качестве
восстановителя.
2. Обнаружена возможность проведения реакции восстановительного аминирования в
условиях гетерогенного катализа. Показана возможность синтеза вторичных и третичных
аминов, выявлены особенности этой реакции.
3. Установлена возможность проведения реакции восстановительного алкилирования
метил цианоацетата с получением различных функционализированных CH-кислот,
выявлены особенности этой реакции.
4. Обнаружена особенность реакции восстановительного алкилирования: формальное
восстановительное
присоединение
ацетонитрила.
Показана
возможность
синтеза
нитрилов, выявлены факторы, влияющие на протекание реакции такого типа.
5. Показана высокая селективность процессов. В ходе реакций не затрагиваются такие
группы, как гидрокси-, метокси-, бензилокси-, циано-, сложноэфирная, а также галогены –
фтор-, хлор-, бром-.
149
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. M. Hudlický. - Reductions in Organic Chemistry // Washington, D.C.: American Chemical
Society. 1996. C. 429.
2. A.J. Papa. – Propanols // in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2011, WileyVCH, Weinheim.
3. B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell. - Vogel's Textbook of Practical
Organic Chemistry (5th ed.) // Harlow: Longman, ISBN 0-582-46236-3. 1989.
4. W.-J. Lee, Y.-K. Lee. - Internal Gas Pressure Characteristics Generated during Coal
Carbonization in a Coke Oven // Energy & Fuels. 2001. Т. 15. C. 618–623.
5. A. Züttel, A. Borgschulte, L. Schlapbach. – Hydrogen as a Future Energy Carrier // WileyVCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 2008.
6. K. Motokura, N. Fujita, K. Mori, T. Mizugaki, K. Ebitani, K. Kaneda. - One-pot synthesis of aalkylated nitriles with carbonyl compounds through consecutive aldol reaction/hydrogenation
using a hydrotalcite-supported palladium nanoparticle as a multifunctional heterogeneous
catalyst // Tetrahedron Lett. 2005. Т. 46. С. 5507–5510.
7. Б.В. Некрасов. - Основы общей химии // Изд-во «Химия». 1973. Т. I, изд. 3-е, испр. и
доп. С. 495-497, 511-513.
8. S. Guido, W.A. Thaler. - Sterically hindered amino acids and tertiary amino acids as promoters
in acid gas scrubbing processes. U.S. Patent 4,405,579.
9. J.L. Moore, S.M. Taylor, V.A. Soloshonok. - An efficient and operationally convenient general
synthesis of tertiary amines by direct alkylation of secondary amines with alkyl halides in the
presence of Huenig’s base // ARKIVOC (EJ-1549C). 2005. С. 287-292.
10. C.W. Rees, C.F. Marcos, C. Polo, T. Torroba, O.A. Rakitin. - From Hunig's Base to
Bis([l,2]dithiolo)-[1,4]thiazines in One Pot: The Fast Route to Highly Sulfurated Heterocycles //
Angew. Chem. Int. Ed. 2003. Т. 3. C. 281-283.
11. S.W. Douglas. - "Frustrated Lewis pairs": a concept for new reactivity and catalysis // Org.
Biomol. Chem. 2008. Т. 6. С. 1535-1539.
12. M. Delfour-Sabater, V. Bennevault-Celton, H. Cheradame. - Sterically hindered active
centres in cationic polymerization: Tertiary aromatic amines in the polymerization of 1,3pentadiene initiated by aluminum trichloride in non-polar solvent // Eur. Polym. J. 2005. Т. 41.
С. 2761-2769.
13. T. Aniszewski. - Alkaloids — secrets of life // Amsterdam. 2007. C. 108.
150
14. А.П. Орехов - Химия алкалоидов // 2 Изд. М. 1955. C. 658.
15. S. Hünig, M. Kiessel. - Spezifische Protonenacceptoren als Hilfsbasen bei Alkylierungsund
Dehydrohalogenierungsreaktionen // Chem. Ber. 1957. № 91. С. 380-392.
16. K. Xu, S. Ding, T.R. Jow. - US6743947 B1 // 2004.
17. J. Eberhardt, H. Meissner, B.W. Hoffer, J.-P. Melder, E. Schwab. - US20100267948 A1 //
2010.
18. F. Kuffner, W. Seifried. - Uber hochverzweigte aliphatische Verbindungen // Monatsh. Chem.
1951. № 82. С. 330.
19. G. Wieland, G. Simchen. - Synthese und Eigenschaften sterisch gehinderter tertiarer Amine
und Guanidine // Licbigs Ann. Chem. 1985.C. 2178-2193.
20. Химическая энциклопедия // Редкол.: Кнунянц И.Л. и др. - М.: Советская
энциклопедия. 1995. Т. 4. С. 639. ISBN 5-82270-092-4.
21. V.H. Bock, I. Gobel, Z. Haslas, S. Liedle, H. Oberhammer. - Triisopropylamin, ein sterisch
uberfulltes Molekiil mit eingeebneter NC,-Pyramide und einem p-Typ-Stickstoffelektronenpaar
// Angew. Chem. Int. Ed. 1991. T. 30. C. 187-190.
22. Г.И. Оксенгендлер. - Яды и противоядия // Ленинград: Наука. 1982. Гл. 6. Цианиды и
антицианиды.
23. A. Fubin, L. Zhihui, S. Lizhi. – CN1127373 (C) // 2003.
24. E. de Jong, J.A. Field, H.-E. Spinnler, J.B.P.A. Wijnberg, J.A.M. De Bont. - Significant
biogenesis of chlorinated aromatics by fungi in natural environments // Appl. Environ.
Microbiol. 1994. Т. 60. С. 264-270.
25. M. Hatakeyama, H. Higashi. - Helicobacter pylori CagA: a new paradigm for bacterial
carcinogenesis // Cancer Science. 2005. Т. 96. С. 835-843.
26. A.R. Katritzky, J. Wu, S. Rachwal. - N-alkylation of hindered secondary aromatic amines
with 2-iodobutane // Organic preparations and procedures int. 1991. Т. 23. С. 399-402.
27. H. Booth, F.E. King, J. Pamck. - Synthetic and stereochemical investigations of reduced
cyclic bases. Part V. The exhaustive methylation of some partially reduced cyclic bases // J.
Chem. Soc. 1958. C. 2302.
28. M. Shi, Y-M. Shen. - The Reaction of Amines with Benzyl Halides under CO2 Atmosphere //
Helvetica Chimica Acta. 2001. Т. 84. С. 3357-3365.
29. B. Basu, S. Paul, A.K. Nanda. - Highly selective N-Alkylation of amines promoted on silica:
An efficient and recyclable surface // Green Chem. 2009. Т. 11. С. 1115-1120.
30. D. Astruc. - The metathesis reactions: from a historical perspective to recent developments //
New J. Chem. 2005. Т. 29. С. 42-56.
151
31. D. Schoeps, K. Buhr, M. Dijkstra, K. Ebert, H. Plenio. - Batchwise and сontinuous
organophilic nanofiltration of Grubbs-type olefin metathesis catalysts // Chem. Eur. J. 2009. Т.
15. С. 2960-2965.
32. S.T. Nguyen, L.K. Johnson, R.H. Grubbs, J.W. Ziller. - Ring-opening metathesis
polymerization (ROMP) of norbornene by a Group VIII carbene complex in protic media // J.
Am. Chem. Soc. 1992. Т. 114. С. 3974-3975.
33. M. Haerter et al. - Heteroaryl oxadiazoles and related derivatives, their preparation,
pharmaceutical compositions, and use in therapy // PCT Int. Appl., 2010054763, 20 May 2010.
34. J.A. Joule, K. Mills, and G.F. Smith. - Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition. C. 452.
35. N.M. Shcheglova, V.D. Kolesnik, R.V. Ashirov. - General procedure for the synthesis of
ortho-vinylbenzyl-substituted amines, ethers, and sulfides // Журн. орг. химии. 2013. Т. 49. C.
1344-1349.
36. A.W. von Hofmann. - Beiträge zur Kenntniss der flüchtigen organischen Basen // Annalen der
Chemie und Pharmacie. 1851. Т.78. С. 253-286.
37. V. Chaplinski, A. de Meijere. - A Versatile New Preparation of Cyclopropylamines from
Acid Dialkylamides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. Т. 35. С. 413-414.
38. N. Assimomytis, Y. Sariyannis, G. Stavropoulos, P.G. Tsoungas, G. Varvounis, P.
Cordopatisa. - Anionic ortho-Fries Rearrangement, a Facile Route to Arenol-Based Mannich
Bases // Synlett. 2009. №. 17. C. 2777-2782.
39. K. Fries, G. Finck. - Über Homologe des Cumaranons und ihre Abkömmlinge // Chemische
Berichte. 1908. Т. 41. С. 4271-4284.
40. S-H. Xiang, J. Xu, H-Q. Yuan, P-Q. Huang - Amide Activation by Tf2O: Reduction of
Amides to Amines by NaBH4 under Mild Conditions // Synlett. 2010. №. 12. C. 1829-1832.
41. S. Zhou, K. Junge, D. Addis, S. Das, M. Beller. - A Convenient and General Iron-Catalyzed
Reduction of Amides to Amines // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. Т. 48. С. 9507-9510.
42. S. Park, M. Brookhart. - Development and Mechanistic Investigation of a Highly Efficient
Iridium(V) Silyl Complex for the Reduction of Tertiary Amides to Amines // J. Am. Chem. Soc.
2012. Т. 134. С. 640-653.
43. W. Xie, M. Zhao, C. Cui. - Cesium Carbonate-Catalyzed Reduction of Amides with
Hydrosilanes // Organometallics. 2013. Т. 32. С. 7440-7444.
44. T. Dombray, C. Helleu, C. Darcel, J-B. Sortais. - Cobalt Carbonyl-Based Catalyst for
Hydrosilylation of Carboxamides // Adv. Synth. Catal. 2013. Т. 355. С. 3358-3362.
45. S. Pisiewicz, K. Junge, M. Beller. - Mild Hydrosilylation of Amides by Platinum NHeterocyclic Carbene Catalysts // Eur. J. Inorg. Chem. 2014. C. 2345-2349.
152
46. G. Berthon-Gelloz, J.-M. Schumers, G. De Bo, I. E. Markó. - Highly β-(E)-Selective
Hydrosilylation of Terminal and Internal Alkynes Catalyzed by a (iPr)Pt(diene) Complex // J.
Org. Chem. 2008. Т. 73. С. 4190-4197.
47. S. Sato, T. Sakamoto, E. Miyazawa, Y. Kikugawa. - One-Pot Reductive Amination of
Aldehydes and Ketones with α-Picoline Borane in Methanol, in Water, and in Neat Conditions //
Tetrahedron. 2004. Т. 60. С. 7899-7906.
48. D. Menche, S. BoЁhm, J. Li, S. Rudolph, W. Zander. - Synthesis of hindered tertiary amines
by a mild reductive amination procedure // Tetrahedron Lett. 2007. Т. 48. С. 365-369.
49. A. Hantzsch. - Condensationprodukte aus Aldehydammoniak und Ketonartigen
Verbindungen // Chemische Berichte. 1881. Т. 14. 1637-1638.
50. B.M. Trost. - Atom Economy. A Challenge for Organic Synthesis // Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1995. Т. 34. С. 259-281.
51. A. Srivani, P.S. Sai Prasad, N. Lingaiah. - Reductive Amination of Carbonyl Compounds
over Silica Supported Palladium Exchanged Molybdophosphoric Acid Catalysts // Catal. Lett.
2012. Т. 142. С. 389-396.
52. T. Matsumura, M. Nakada. - Direct reductive amination using triethylsilane and catalytic
bismuth (III) chloride // Tetrahedron Lett. 2014. Т. 55. C. 1829-1834.
53. A.S. Guram, S.L. Buchwald. - Palladium-Catalyzed Aromatic Aminations with in situ
Generated Aminostannanes // J. Am. Chem. Soc. 1994. Т. 116. С. 7901-7902.
54. M. Prashad, X.Y. Mak, Y. Liu, O. Repic. - Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Bromides
with Hindered N-Alkyl-Substituted Anilines Using a Palladium (I) Tri-tert butylphosphine
Bromide Dimer // J. Org. Chem. 2003. Т. 68. С. 1163-1164.
55. http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/570958?lang=en&region=RU
56. R.L. Parton, C.W. Tang. - Organic electroluminescent devices with high luminance
employing naphthalene derivatives // From Eur. Pat. Appl. 02 Apr 2003. 1298738.
57. S. Harkal, F. Rataboul, A. Zapf, C. Fuhrmann, T. Riermeier, A. Monsees, M. Beller. Dialkylphosphinoimidazoles as New Ligands for Palladium-Catalyzed Coupling Reactions of
Aryl Chlorides // Adv. Synth. Catal. 2004. Т. 346. С. 1742-1748.
58. S. Iyer, G.M. Kulkarni, C. Ramesh, A.K. Satar. - Nitrogen ligands: The transition metal
catalyzed reaction of aryl halides with olefins (Mizoroki-Heck), phenylboronic acid (Suzuki
coupling) and Buchwald-Hartwig amination, new catalyst and effect of co-catalyst – Aryl halide
activation – Part I // Indian J. Chem. B. 2005. Т. 44. С. 1894-1908.
153
59. O. Dogana, S. Demira, I. Ozdemira, B. Cetinkaya. - Palladium(II)–NHC complexes
containing benzimidazole ligand as a catalyst for C–N bond formation // Appl. Organometal.
Chem. 2011. Т. 25. С. 163-167.
60. A. Dumrath, C. Lubbe, H. Neumann, R. Jackstell, M. Beller. - Recyclable Catalysts for
Palladium-Catalyzed Aminations of Aryl Halides // Chem. Eur. J. 2011. Т. 17. С. 9599-9604.
61. N.H. Park, E.V. Vinogradova, D.S. Surry, S.L. Buchwald. - Design of New Ligands for the
Palladium-Catalyzed Arylation of α-Branched Secondary Amines // Angew. Chem. Int. Ed.
2015. Т. 54. C. 8259-8262.
62. H. Heaney. - The Benzyne and Related Intermediates // Chem. Rev. 1962. Т. 62. С. 81-97.
63. E.R. Biehl, A. Razzuk, M.V. Jovanovic, S.P. Khanapure. - Reaction of I-Brom0-1,2dimethylbenzenwe ith Various Nucleophiles via Aryne Reaction // J. Org. Chem. 1986. Т. 51. C.
5157-5160.
64. W.I.I. Bakker, P.L. Wong, V. Snieckus, J. M. Warrington, L. Barriault. – Lithium
Diisopropylamide // e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2004.
65. T.L. Rathman, J.A. Schwindeman. - Preparation, Properties, and Safe Handling of
Commercial
Organolithiums:
Alkyllithiums,
Lithium sec-Organoamides,
and
Lithium
Alkoxides // Org. Process Res. Dev. 2014. Т.18. С. 1192-1210.
66. Y. Tanaka, K. Tsujimoto, M. Oshshi. - Thermal and Photochemical Electron-Transfer
Reactions of 4-Chlorbiphenyl with Lithium Diisopropylamides and Diisopropylamine // Bull.
Chem. Soc. Jpn. 1987. Т. 60. С. 788-790.
67. U. Narasimha Rao, J. Maguire, E. Biehl. - Effect of substituents and benzyne generating
bases on the orientation to and reactivity of haloarynes // ARKIVOC. 2004. Т. 2004. С. 88-100.
68. M.R. Hickey, S.P. Allwein, T.D. Nelson, M.H. Kress, O.S. Sudah, A.J. Moment, S.D. Rodgers,
M. Kaba, P. Fernandez. - Process Development and Pilot Plant Synthesis of Methyl 2-Bromo-6chlorobenzoate // Org. Process Res. Dev. 2005. Т. 9. С. 764-767.
69. L.D. Nunno, P. Vitale, A. Scilimati. - Effect of the aryl group substituent in the dimerization
of 3-arylisoxazoles to syn 2,6-diaryl-3,7-diazatricyclo[4.2.0.02,5]octan-4,8-diones induced by
LDA // Tetrahedron. 2008. Т. 64. С. 11198-11204.
70.
N.E.
Dixon,
G.A.
Trifluoromethanesulfonates
Lawrance,
and
P.A.
Lay,
A.M.
Trifluoromethanesulfonato-O
Sargeson,
Complexes
H.
Taube.
//
-
Inorganic
Syntheses. 1990. Т.28. C. 70-76.
71. S. Kobayashi. - Scandium Triflate in Organic Synthesis // Eur. J. Org. Chem. 1999. Т. 1. C.
15-27.
154
72. P.P. Wickham, K.H. Hazen, H. Guo, G. Jones, K.H. Reuter, W.J. Scott. - Benzyne Generation
from Aryl Triflates // J. Org. Chem. 1991. Т. 56. С. 2045-2050.
73. J.P.H. Charmant, A.M. Dykeb, G.C. Lloyd-Jones. - The anionic thia-Fries rearrangement of
aryl triflates // Chem. Commun. 2003. С. 380-381.
74. Y-H. Lee, Y-C. Chen, J-C. Hsieh. - Pyridine-Catalyzed Double C–N Coupling Reaction of an
Isocyanate with Two Benzynes // Eur. J. Org. Chem. 2012. C. 247-250.
75. W.C. Firth Jr., S. Frank. - Chemistry of tris(difluoramino)methyl isocyanate // J. Org. Chem.
1973. Т. 38. С. 1083-1088.
76. Q. Yang, Q. Wang, Z. Yu. - Substitution of alcohols by N-nucleophiles via transition metalcatalyzed dehydrogenation // Chem. Soc. Rev. 2015. Т. 44. С. 2305-2329.
77. D. Balcells, A. Nova, E. Clot, D. Gnanamgari, R. H. Crabtree, O. Eisenstein. - Mechanism
of Homogeneous Iridium-Catalyzed Alkylation of Amines with Alcohols from a DFT Study //
Organometallics. 2008. Т. 27. С. 2529-2535.
78. Y. Watanabe, Y. Tsuji, Y. Ohsugi. - The ruthenium catalyzed N-alkylation and Nheterocyclization of aniline using alcohols and aldehydes // Tetrahedron Lett. 1981. Т. 22. С.
2667-2670.
79. R. Grigg, T.R.B. Mitchell, S. Sutthivaiyakit, N. Tongpenyai. - Transition metal-catalysed Nalkylation of amines by alcohols // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981. C. 611-612.
80. S. Ganguly, D.M. Roundhill. - Conversion of long-chain terminal alcohols and secondary
amines into teriary amines using ruthenium (II) tertiary phosphine complexes as homogeneous
catalyst // Polyhedron. 1990. Т. 9. С. 2517-2526.
81. Y.-C. Hsu, K.-H. Gan, S.-C. Yang. - Palladium-Catalyzed Allylation of Acidic and Less
Nucleophilic Anilines Using Allylic Alcohols Directly // Chem. Pharm. Bull. 2005. Т. 10. С.
1266-1269.
82. A. Corma, J. Navas, M.J. Sabater. - Coupling of Two Multistep Catalytic Cycles for the
One-Pot Synthesis of Propargylamines from Alcohols and Primary Amines on a
Nanoparticulated Gold Catalyst // Chem. Eur. J. 2012. Т. 18. С. 14150-14156.
83. J.P. Chupp. - A novel synthesis of 2,4-thiophenediamines and their behavior as stable
reactive enamines // J. Heterocyclic Chem. 1970. Т. 7. С. 285-289.
84. J. Swanston. – Thiophene // in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry Wiley-VCH.
Weinheim. 2006.
85. F.S. Gwiec, Jr., F.F. Torres. - Steric Limits in the Reactions of Amines with in Situ
Generated a-Lactams: The Synthesis of Extremely Sterically Hindered Tertiary Amines // J. Org.
Chem. 1993. Т. 58. С. 1604-1606.
155
86. S.V. Ley, M. Bolli, B. Hinzen, A-G. Gervois, B.J. Hall. - Use of polymer supported reagents
for clean multi-step organic synthesis: preparation of amines and amine derivatives from
alcohols for use in compound library generation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1998. Т. 1. С.
2239-2242.
87. L. Blackburn, R.J.K. Taylor. - In Situ Oxidation-Imine Formation-Reduction Routes from
Alcohols to Amines // Org. Lett. 2001. Т. 3. С. 1637-1639.
88. SIDS Initial Assessment Report, Geneva: United Nations Environment Programme, nButanol. April 2005.
89. A. Canete, M.X. Meleґndrez, C. Saitz, A.L. Zanocco. - Synthesis of aminonaphtalene
derivatives using the Bucherer reaction under microwave irradiation // Synth. Commun. 2001. Т.
31. С. 2143-2148.
90. H. Bucherer. - Über die Einwirkung schwefligsaurer Salze auf aromatische Amido- und
Hydroxylverbindungen // J. Prakt. Chem. 1904. Т. 69. С. 49-91.
91. Y. Miyake, K. Nakajima, Y. Nishibayashi. - Visible-Light-Mediated Utilization of α
Aminoalkyl Radicals: Addition to Electron-Deficient Alkenes Using Photoredox Catalysts // J.
Am. Chem.Soc. 2012. Т. 134. С. 3338-3341.
92. D.P. Haria, B. König. - Synthetic applications of eosin Y in photoredox catalysis // Chem.
Commun. 2014. Т. 50. С. 6688-6699.
93. T. Mahdi, D.W. Stephan. - Frustrated Lewis Pair Catalyzed Hydroamination of Terminal
Alkynes // Angew. Chem. Int. Ed. 2013. Т. 52. С. 12418-12421.
94. L. Li, G. Huang, Z. Chen, W. Liu, X. Wang, Y. Chen, L. Yang, W. Li, Y. Li. – Gallium
Trichloride Catalyzed Hydroamination of Alkynes: Scope, Limitation, and Mechanistic Studies
by DFT // Eur. J. Org. Chem. 2012. С. 5564-5572.
95. N. Sakai, N. Takahashi, Y. Ogiwara. - Indium-Catalyzed Hydroamination/Hydrosilylation of
Terminal Alkynes and Aromatic Amines through a One-Pot, Two-Step Protocol // Eur. J. Org.
Chem. 2014. С. 5078-5082.
96. M. Yang, X. Wang, H. Li, P. Livant. - A New Route To Hindered Tertiary Amines // J. Org.
Chem. 2001. Т. 66. С. 6729-6733.
97. M. Feuerstein, D. Laurenti, H. Doucet, M. Santelli. - Efficiency of a tetraphosphine ligand in
palladium catalysed allylic amination // J. Mol. Cat. A: Chemical. 2002. Т. 182-183. С. 471-480.
98. F. Ozawa, H. Okamoto, S. Kawagishi, S. Yamamoto, T. Minami, M. Yoshifuji - (πAllyl)palladium Complexes Bearing Diphosphinidenecyclobutene Ligands (DPCB): Highly
Active Catalysts for Direct Conversion of Allylic Alcohols // J. Am. Chem. Soc. 2002. Т. 124. С.
10968-10969.
156
99. K. Sonogashira - Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes
with sp2-carbon halides // J. Organomet. Chem. 2002. Т. 653. С. 46-49.
100. H. Nakamura, M. Ishikura, T. Sugiishi, T. Kamakura, J-F. Biellmann - Synthesis of monoand 1,3-disubstituted allenes from propargylic amines via palladium-catalysed hydride-transfer
reaction // Org. Biomol. Chem. 2008. Т. 6. С. 1471-1477.
101. B.T. Jahromia, A.N. Kharat, S. Zamanian, A. Bakhoda, K. Mashayekh, S. Khazaeli. Isoprene hydroamination catalyzed by palladium xantphos complexes // Applied Catalysis A:
General. 2012. Т. 433-434. С. 188-196.
102. F. Chatel, S. Morel, G. Boyer, J.P. Galy. - Synthesis of new N-alkyl- and Nacyldioxinophenothiaxine and acridinone derivatives // Heterocycles. 2000. Т. 53. С. 2535-2552.
103. S.B. Park, H. Alper. - An efficient synthesis of propargylamines via C–H activation
catalyzed by copper (I) in ionic liquids // Chem. Commun. 2005. С. 1315-1317.
104. T. Newhouse, P.S. Baran. - Total Synthesis of (+)-Psychotrimine // J. Am. Chem. Soc.
2008. Т. 130. С. 10886-10887.
105. M.A. Schallenberger, T. Newhouse, P.S. Baran, F.E. Romesberg – The Psychotrimine
Natural Products Have Antibacterial Activity Against Gram-Positive Bacteria and Act Via
Membrane Disruption // J. Antibiot. 2010. T. 63. C. 685-687.
106. R.P. Rucker, A.M. Whittaker, H. Dang, G. Lalic - Synthesis of Hindered Anilines: Copper
Catalyzed Electrophilic Amination of Aryl Boronic Esters // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. Т. 51.
C. 3953-3956.
107. M. Mailig, R.P. Rucker, G. Lalic - Practical Catalytic Method for Synthesis of Sterically
Hindered Anilines // Chem. Comm. 2015. Т. 51. С.11048-11051.
108. D. Chusov, B. List. - Reductive Aмination without an External Hydrogen Source. // Angew.
Chem. Int. Ed. 2014. Т. 53. C. 5199-5201.
109. P.N. Kolesnikov, D.L. Usanov, E.A. Barablina, V.I. Maleev, D. Chusov. - Atom- and StepEconomical Preparation of Reduced Knoevenagel Adducts Using CO as a Deoxygenative Agent
// Org. Lett. 2014. Т.16. С. 5068-5071.
110. P.N. Kolesnikov, N.Z. Yagafarov, D.L. Usanov, V.I. Maleev, D. Chusov. - RutheniumCatalyzed Reductive Amination without an External Hydrogen Source // Org. Lett. 2015. Т. 17.
С. 173-175.
111. E.A. Govorkova, H.B. Fang, M. Tan, R.G. Webster. - Neuraminidase Inhibitor-Rimantadine
Combinations Exert Additive and Synergistic Anti-Influenza Virus Effects in MDCK Cells //
Antimicrob. Agents Chemother. 2004. Т. 48. С. 4855-4863.
157
112. H. Nagase, J.F. Woessner. - Matrix metalloproteinases // J. Biol. Chem. 1999. Т. 274. С.
21491-21494.
113. H. Mayr, M. Patz. - Scales of Nucleophilicity and Electrophilicity: A System for Ordering
Polar Organic and Organometallic Reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 1994. Т. 33. C. 938-957.
114. H. Harada, K. Iizuka, T. Kamijo, K. Akahane, R. Yamamoto, Y. Nakano, A. Tsubaki, T.
Kubota, I. Shimaoka, H. Umeyama, Y. Kiso. - Synthesis of Human Renin Inhibitory Peptides,
Angiotensinogen Transition-State Analogs Containing a Retro-Inverso Amide Bond // Chem.
Pharm. Bull. 1990. T. 38. C. 3042-3047.
115. G. М. Sheldrick. - A short history of SHELX // Acta Cryst. А. 2008. Т. 64. С. 112-122.
116. M. Tokizane, K. Sato, Y. Sakami, Y. Imori, C. Matsuo, T. Ohta, Y. Ito. - One-Pot Reductive
N-Alkylation with Carbonyl Compounds To Give Tertiary Amines via Borane Reduction of
Imines // Synthesis. 2010. Т. 1. С. 36-42.
117. C. Guerin, V. Bellosta, G. Guillamot, J. Cossy. - Mild Nonepimerizing N-Alkylation of
Amines by Alcohols without Transition Metals // Org. Lett. 2011. № 13. С. 3534-3537.
118. T.J. Reddy, M. Leclair, M. Proulx. - Reductive Alkylation of Aromatic Amines with Enol
Ethers // Synlett. 2005. Т. 4. С. 583–586.
119. Q. Ley, Y. Wei, D. Talvar, C. Wang, D. Xue, J. Xiao. - Fast Reductive Amination by
Transfer Hydrogenation “on Water” // Chem. Eur. J. 2013. Т. 19. С. 4021-4029.
120. T. Li, X. Cui, L. Sun, C. Li. - Economical and efficient aqueous reductions of high meltingpoint imines and nitroarenes to amines: promotion effects of granular PTFE // RSC Adv. 2014.
Т. 4. С. 33599-33606.
121. C. Qin, T. Shen, C. Tang, N. Jiao. - FeCl2-Promoted Cleavage of the Unactivated C-C Bond
of Alkylarenes and Polystyrene: Direct Synthesis of Arylamines // Angew. Chem. Int. Ed. 2012.
Т. 51. C. 6971–6975.
122. C. Zhu, T. Akiyama. - Brønsted Acid Catalyzed Reductive Amination with Benzothiazoline
as a Highly Efficient Hydrogen Donor // Synlett. 2011. Т. 9. С. 1251-1254.
123. R.G. Glushkov, M.D. Mashkovskii, N.N. Suvorov, A.G. Koslovskii, L.Kh. Vinograd. - Search
for long-actingβ-adrenoblockers among 4-hydroxyindole derivatives // Pharm. Chem. J. 1993. Т.
27. С. 540-545.
124. J.A. Hatnean, J.W. Thomson, P.A. Chase, D.W. Stephan. -
Imine hydrogenation by
alkylaluminum catalysts // Chem. Commun. 2014. Т. 50. С. 301-303.
125. Y.-C. Lin, K.-H. Yu, S.-L. Huang, Y.-H. Liu, Y. Wang, S.-T. Liu, J.-T. Chen. - Alternating
ethylene-norbornene copolymerization catalyzed by cationic organopalladium complexes
158
bearing hemilabile bidentate ligands of α-amino-pyridines // Dalton Trans. 2009. Т. 41. C. 90589067.
126. C. Chen, M. Brookhart. - Iridium-Catalyzed Reduction of Secondary Amides to Secondary
Amines and Imines by Diethylsilane // J. Am. Chem. Soc. 2012. Т. 134. С. 11304-11307.
127. C.-C. Lee, H.-C. Huang, S.-T. Liu, Y.-H. Liu, S.-M. Peng, J.-T. Chen. - Coordination
chemistry and catalytic activity of ruthenium(II) complexes containing a phospha-macrocyclic
ligand // Polyhedron. 2013. Т. 52. С. 1024-1029.
128. G.A. Molander, P.E. Gormisky, D.L. Sandrock. - Scope of Aminomethylations via
Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Organotrifluoroborates // J. Org. Chem. 2008. Т. 73. С.
2052-2057.
129. N. de Kimpe, R. Verhé, L. de Buyck, N. Schamp. - Reaction of secondary N-1-(2chloroalkylidene)amines with lithium tetrahydridoaluminate: Synthesis and rearrangement of
1,2,2-trisubstituted aziridines // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1977. Т. 96. C. 242-246.
130. R.E. Sammelson, A.J. Mark. - A Convenient and Selective One-Pot Method for the
Synthesis of Monosubstituted Secondary Alkyl Malononitriles // Synthesis. 2005. Т. 4. С. 543546.
131. S. Nakamura, H. Sugimoto, T. Ohwada. - Superacid-Catalyzed Intramolecular Cyclization
Reaction of Arylcyanopropionate: Geminal Substitution Effect on Superelectrophilicity // J. Org.
Chem. 2008. Т. 73. С. 4219-4224.
132. X. Yang, T. Fox, H. Berke. - Synthetic and mechanistic studies of metal-free transfer
hydrogenations applying polarized olefins as hydrogen acceptors and amine borane adducts as
hydrogen donors // Org. Biomol. Chem. 2012. Т. 10. С. 852-860.
133. B. Anxionnat, D.G. Pardo, G. Ricci, J. Cossy. - Monoalkylation of Acetonitrile by Primary
Alcohols Catalyzed by Iridium Complexes // Org. Lett. 2011. № 13. С. 4084-4087.
134. T. Kuwahara, T. Fukuyama, I. Ryu. - Synthesis of Alkylated Nitriles by
[RuHCl(CO)(PPh3)3]-catalyzed Alkylation of Acetonitrile Using Primary Alcohols // Chem.
Lett. 2013. Т. 42. С. 1163-1165.
135. L. Ban, E. Napolitano, A. Serra, X. Zhou, I. Iovinella, P. Pelosi. - Identification of
pheromone-like compounds in male reproductive organs of the oriental locust Locusta migratoria
// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. Т. 437. С. 620-624.
136. T. Sawaguchi, Y. Obora. - Iridium-catalyzed α-Alkylation of Acetonitrile with Primary and
Secondary Alcohols // Chem. Lett. 2011.Т. 40. С. 1055-1057.
159
137. D. Kim, B.-M. Park, J. Yun. - Highly efficient conjugate reduction of α,β-unsaturated
nitriles catalyzed by copper/xanthene-type bisphosphine complexes // Chem. Commun. 2005. C.
1755-1757.
138. J.A. Montgomerry, S. Nawas, J.D. Rose, J.A. Secristll, Y.S. Babu, C.E. Bugg, M.D. Erion,
W.C. Guida, S.E. Ealick. - Structure-based design of inhibitors of purine nucleoside
phosphorylase. 1. 9-(arylmethyl) derivatives of 9-deazaguanine // J. Med. Chem. 1993. Т. 36. С.
55-69.
139. T. Kametani, M. Kajiwara, K. Fukumoto. - Studies on the syntheses of heterocyclic
compounds—DXLVII : Synthesis of a yohimbane derivative by thermolysis // Tetrahedron.
1974. Т. 30. С. 1053-1056.
140. M. Amatore, C. Gosmini, J. Périchon. - CoBr2(Bpy): An Efficient Catalyst for the Direct
Conjugate Addition of Aryl Halides or Triflates onto Activated Olefins // J. Org. Chem. 2006. Т
71. C. 6130-6134.
141. A.M. Kusk, E. Sagot, J. Bolte, A.A. Jensen, H. Bräuner-Osborne, T. Gefflaut , L. Bunch. Chemoenzymatic synthesis of a series of 4-substituted glutamate analogues and pharmacological
characterization at human glutamate transporters subtypes 1-3 // J. Med. Chem. 2005. Т 48. С.
7980-7992.
142. F.F. Fleming, W. Liu. - Metalated Nitriles: Internal 1,3-Asymmetric Induction // Eur. J.
Org. Chem. 2009. Т 5. С. 699-708.
160