1. Определение, принципы диагностики Анемия Даймонда-Блекфана у взрослых и детей. Анемия Даймонда-Блекфана (АДБ) - редкая форма врожденной аплазии, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате 1 в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза апоптоза эритроидных предшественников рибосом. Все в настоящее время генетически расшифрованные случаи АДБ – результат гаплонедостаточности малой или большой субъединицы рибосом. Диагностика: Диагноз АДБ устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (А-В). Клинические проявления 1. Средний возраст начала клинических проявлений – 2 месяца жизни, средний возраст установления диагноза – 3-4 месяца. В более 90% случаев манифестация заболевания на первом году жизни, крайне редко – в первые сутки жизни. 2. Число тромбоцитов и лейкоцитов в основном в пределах нормы; редко может быть тромбоцитоз, тромбоцитопения и/или нейтропения. 3. Пороки развития, кроме short stature, встречаются в 47% случаев: пороки развития лица и головы (микроцефалия, пороки развития глаз) – 50%, пороки развития большого пальца и рук (трехфаланговый большой палец, удвоение большого пальца, деформация большого пальца и т.п.) – 38%, пороки развития мочеполовой системы – 39%, пороки сердца – 30%. Сочетанные пороки развития встречаются в 21% случаев. 4. Физическое развитие низкое. Низкий вес при рождении встречается в 10% случаев, при этом в половине из этих случаев отмечается отставание физического развития от гестационного возраста. Более 60% больных имеют рост менее 25 центиля. 5. Кариотип не изменен. 6. Отсутствует гепатоспленомегалия. 7. Предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Описано 30 случаев развития злокачественных заболеваний у пациентов с АДБ – наиболее часто онкогематологические заболевания (ОМЛ, МДС, лимфома), следующая по частоте – остеогенная саркома, редко – рак молочной железы, толстой кишки и другие солидные опухоли, которые развились в более молодом возрасте, чем обычно. Диагностические критерии АДБ 1. Классические Нормохромная, обычно макроцитарная, анемия в раннем возрасте без вовлечения других клеточных линий. Ретикулоцитопения. Нормоклеточный костный мозг с селективным уменьшением эритроидных предшественников. Возраст <1 года. 2. Дополнительные Наличие мутаций в рибосомальных генах (табл.3). Семейный анамнез. Врожденные аномалии развития, характерные для классической АДБ. [Введите текст] Макроцитоз. Повышение HbF. Повышение активности эритроцитарной аденозин деаминазы (eADA). В дебюте заболевания встречается макроцитоз ассоциированный с ретикулоцитопенией, количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нормы, однако с дальнейшем, с возрастом, появляется трехростковая цитопения. Повышение HbF в сочетании с повышением активности eADA позволяют дифференцировать АДБ от транзиторной эритробластопении раннего возраста. Костный мозг с видимым отсутствием нормобластов, в ряде случаев относительное повышение количества проэритробластов или нормальное количество проэритробластов с арестом созревания, неизмененные миелоидный и мегакарицитарный ростки кроветворения. Таблица 3. Известные к настоящему времени гены, повреждение которых приводит к развитию АДБ Ген RPS19 RPS17 RPS24 RPL35A RPL5 RPL11 1.1. % случаев 25 2 2 2 7 10 Локус 19q13.2 10q22-23 15q25.2 3q29-qter 1p22.1 1p36-35 Генный продукт RPS19 RPS17 RPS24 RPL35A RPL5 RPL11 Дифференциальный диагноз АДБ АДБ необходимо дифференцировать со следующими состояниями и заболеваниями: 1. Транзиторная эритробластопения (таблица 4). 2. Врожденная гипопластическая анемия вследствие транспланцентарной инфекцией парвовирусом В19. Парвовирус В19 может вызывать транзиторную недостаточность эритроидного ростка у пациентов с гемолизом или хронической эритроидной недостаточностью при иммунодефицитах. Диагностируется методом RT-PCR образца костного мозга. 3. Поздняя гипорегенераторная анемия вследствие тяжелой гемолитической анемии новорожденного (Rh или АВО конфликт), которая может сохраняться в течение нескольких месяцев. 4. Синдром Пирсона, который характеризуется рефрактерной арегенераторной макроцитарной сидеробластной анемией, нейтропенией, вакуолизацией предшественников в костном мозге, наличием сидеробластов (обычно кольцевых) в костном мозге, экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и метаболическим ацидозом (лактат ацидозом). Анемия развивается в возрасте 1 месяца жизни в 25% случаев, в возрасте около 6 месяцев жизни в 70% случаев. У всех больных выявляется делеция митохондриальной ДНК. В редких случаях цитопения может разрешиться с возрастом, многие больные развивают 2 [Введите текст] нейродегенеративное заболевание (Кеарнс-Сиаре синдром) в более старшем возрасте. Таблица 4. Дифференциальные различия АДБ и транзиторной эритробластопении. Признак Частота встречаемости Этиология Транзиторная эритробластопения Часто Возраст к моменту постановки диагноза Острая (вирусная или идиопатическая) 6 мес. – 4 года (иногда старше) Семейный анамнез Не отягощен Интеркурентные заболевания Врожденные аномалии Вирусная инфекиция Течение Спонтанное выздоровление в течение недель или месяцев Нет Трансфузионная зависимость Повышение MCV - в начале - в течении - в ремиссии Повышение HbF - в начале - в течении - в ремиссии i антиген Активность eADA Лечение Нет Анемия ДаймондаБлекфана Редко (5-10 на 106 рожденных живыми новорожденных) Генетически обусловленная 90% к 1 году, из них 25% при рождении или в первые 2 мес. Отягощен как минимум в 10-25% случаев Нет Присутствуют в ~50% случаев (сердце, почки, костно-мышечная система) Длительное, 20% вероятности ремиссии Зависимость от трансфузий или ГКС терапии 20% 90% 0% 80% 100% 100% 25% 100% 0% Обычно в норме Не повышена Трансфузия эритроцитарной массы при необходимости 100% 100% 85% Повышен Повышена Трансфузии эритроцитарной массы регулярные до 1 года и далее при неэффективности ГКС терапии Преднизолон 2 мг/кг/сут 2 недели последующим 3 [Введите текст] снижением до минимально эффективной дозы ТГСК 1.2. Активность эритроцитарной аденозин диаминазы (эАДА) (В) Метод позволяет подтвердить диагноз при выявлении гипорегенераторной нормоили макроцитарной анемии. Однако повышение активности эАДА носит неспецифический характер. Повышение активности эАДА выявляется у 90% больных АДБ, после заместительной трансфузии эритроцитарной массы активность фермента как правило не меняется (за счет примеси донорских эритроцитов), при исследовании активности фермента в фракции ретикулоцитов даже на фоне трансфузий эритроцитарной массы отмечается повышение активности. эАДА – ключевой фермент метаболизма пуринов, его отношение к патофизиологии АДБ остается изученным не до конца. Повышение активности эАДА до 1,70 нмоль/мин/мгHb считается достаточным для постановки диагноза АДБ. 3. Лечение анемии Даймонда-Блекфана 1 линия терапии: Глюкокортикостероидная терапия (А-В) Не применима для детей 1-го года жизни в связи с существенным нарушением роста ребенка. Преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут. Повышение числа ретикулоцитов отмечается обычно через 1-2 недели от начала терапии, однако в ряде случаев требуется больший период времени. В случае ответа, при достижении Hb 100 г/л, доза преднизолона уменьшается до минимально эффективной дозы в режиме альтернирующего приема. В среднем доза 1 мг/кг/через день достаточна для поддержания эффекта, но должна быть индидуализирована (≥0,5 мг/кг/сут). Эффективность терапии ГКС отмечается почти в 60% случаев. Чувствительность и резистентность пациентов к терапии ГКС может варьировать с возрастом, приводя к потере эффекта от ГКС или наоборот появлению эффекта от данной терапии. В некоторых случаях длительная эффективная терапия ГКС может привести к стабилизации заболевания на минимальных дозах ГКС (5 мг/сут через день) или вообще без ГКС, что отмечается в основном в подростковом возрасте. В случае лекарственной независимости пациента эритроциты сохраняют свои аномальные черты (макроцитоз, высокая активность эАДА), что не позволяет констатировать ремиссию или излечение заболевания. В случае развития стероидзависимых нежелательных явлений терапия ГКС прекращается и пациент переводиться на регулярные трансфузии эритроцитарной массой в сочетании с хелаторной терапией. 4 [Введите текст] 2 линия терапии: Заместительная терапия эритроцитарной массой (А-В-С) Единственная опция для детей 1-го года жизни и пациентов не ответивших на терапию 1-й линией. Для программной заместительной терапии должна использоваться эритроцитарная масса фильтрованная от лейкоцитов для снижения риска различных посттрансфузионных реакций (лихорадка, ЦМВ-инфекция, аллоиммунизация). Пациенты ранее получавшие иммуносупрессивную терапию должны получать облученную эритроцитарную массу. Hb до трансфузии должен быть не ниже 90 г/л, после трансфузии не выше 125 г/л, т.е. нормотрансфузионный режим заместительной программной терапии эритроцитарной массой (А). Заместительная терапия эритроцитарной массой должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л (А). Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитарной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотке 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (А-В). Для интенсификации хелаторной терапии используется комбинация деферазирокса (30 мг/кг/сут per os ежедневно) в сочетании с дефероксамином (40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 часов) (С). 3 линия терапии: Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (В-С) Учитывая риск развития злокачественных заболеваний у больных АДБ, а также тот факт, что 20% больных имеют спорадические мутации, ТГСК может рассматриваться как радикальный метод лечения в случае наличия родственного HLA-совместимого донора для трансфузионно зависимых больных (В). При этом родственный донор должен быть обследован для исключения наличия «немого фенотипа» заболевания. В некоторых случаях может рассматриваться неродственная ТГСК (С). Альтернативная терапия (D) Описаны случаи достижения ремиссии при использовании циклоспорина, интерлейкина-3, метоклопрамида и лейцина, эффективность такой терапии в клинических рандомизированных исследованиях не доказана. Беременность Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС так и в трансфузиях эритроцитарной массы. 5 [Введите текст] 4. Прогноз 1. В целом прогноз достаточно благоприятный. Продолжительность жизни ограничена развитием осложнений от проводимой терапии. 2. Спонтанная ремиссия АДБ возможна в примерно 20% случаев к 25 годам жизни не зависимо от ранее проводимой терапии. 3. Осложнение заместительной терапии эритроцираной массой – посттрансфузионная перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и ухудшать качество жизни больных. 4. Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого возраста в 60% случаев. 5. Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она проводилась до 9-летнего возраста, составляет 90%, после неродственной полностью совместимой ТГСК – 80%. 6. Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции, осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена причинная связь – 11% случаев. 6 [Введите текст] 5. Диспансерное наблюдение (D) Диспансерное наблюдение за пациентами, получающими терапию ГКС Осмотр гематолога начале терапии каждые 2 недели до завершения подбора дозы, далее 1 раз в квартал. Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – перед каждым визитом к гематологу. Биохимический анализ крови (оценка функции печени и поджелудочной железы, кальциевого обмена, обмена железа) – 1 раз в 6 месяцев. УЗИ органов брюшной полости – 1 раз в 12 месяцев. ЭКГ, ЭХО-КГ – 1 раз в 12 месяцев. Остеоденситометрия – 1 раз в 12 месяцев. Консультация специалистов (кардиолог, эндокринолог) – 1 раз в 12 месяцев. Диспансерное наблюдение за пациентами, получающими заместительную терапию эритроцитарной массой Осмотр гематолога каждые 2-4 недели. Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – перед каждым визитом к гематологу. Биохимический анализ крови (оценка функции печени и поджелудочной железы, кальциевого обмена, обмена железа) – 1 раз в 3 месяца. УЗИ органов брюшной полости – 1 раз в 6 месяцев. ЭКГ, ЭХО-КГ – 1 раз в 12 месяцев. Остеоденситометрия – 1 раз в 12 месяцев. МРТ Т2* печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза – 1 раз в 12 месяцев. Чрезкожная биопсия печени с количественной оценкой содержания железа – при сохранении ферритина сыворотки более 2500 мкг/л более 6 месяцев. Консультация специалистов (кардиолог, эндокринолог) – 1 раз в 12 месяцев. Исследование гормонального статуса – по назначению эндокринолога. Исследование на ВИЧ, гепатиты (В, С и др.) – 1 раз в 12 месяцев. Диспансерное наблюдение за пациентами после ТГСК 7