Классификации гиперпластических процессов эндометрия
реклама
Классификации гиперпластических процессов эндометрия: морфологические аспекты Е.Н. Кириллова, Л.Н. Гришенкова БГМУ Резюме: На основании данных литературы обсуждаются дискуссионные аспекты, касающиеся вопросов классификации, терминологии и морфологической диагностики гиперпластических поражений эндометрия с различным риском малигнизации. Подробно изложены диагностические признаки эндометриальной интраэпителиальной неоплазии. Указывается на необходимость введения унифицированных клинико-морфологических критериев предраковых состояний эндометрия для достижения взаимопонимания между морфологами и гинекологами, оптимизации тактики лечения и оценки прогностической значимости этой патологии. Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, классификация, морфологическая диагностика. Abstract. Based on the review of the literature, the debated aspects of classification, terminology and morphological diagnostics of endometrial hyperplastic lesions with various cancer risk are considered. Diagnostic features of endometrial intraepithelial neoplasia are presented in details. The authors claim the necessity of uniform clinico-morphological criteria of premalignant endometrial lesions. It will enable to achieve better understanding between pathologists and gynecologists, to optimize the clinical decision and to estimate the prognosis for patients’ outcome. Key words: endometrium, hyperplasia, classification, morphological diagnostics. CLASSIFICATIONS OF HYPERPLASTIC ENDOMETRIAL LESIONS: HISTOLOGICAL ISSUES E.N. Kirillova, L.N. Grishenkova Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – одна из основных форм патологических пролиферативных изменений слизистой оболочки матки, которая характеризуется чрезмерной пролиферацией преимущественно железистого и в меньшей степени стромального ее компонента. Основным методом для определения характера гиперпластических процессов является морфологический – исследование гистологических препаратов соскобов эндометрия. В настоящее время все чаще используются 1 морфометрические методы, позволяющие существенным образом расширить диагностические возможности патологов. Несмотря на длительную историю изучения этой патологии до настоящего времени отсутствует единое мнение среди патологов и гинекологов относительно критериев оценки выраженности пролиферативных изменений эндометрия, что приводит к отсутствию универсальной клинико-морфологической классификации гиперпластических процессов эндометрия [3, 7]. В то же время осведомленность о морфологических признаках различных видов ГЭ является исключительно важной для специалистов клинического профиля, так как позволяет не только своевременно выбрать оптимальную индивидуализированную тактику ведения больных в зависимости от тяжести обнаруженных у них поражений эндометрия, но и определить прогноз их течения. Вместе с тем гинекологи, не всегда реально представляя себе диагностический диапазон современной клинической морфологии, нередко сохраняют неосведомленность о диагностических критериях новых классификационных позиций, на которые нам хотелось бы обратить особое внимание. В течение длительного времени наиболее распространенной и приемлемой для отечественных морфологов и гинекологов остается «Гистологическая классификация опухолей женского полового тракта», которая была разработана экспертами ВОЗ в 1975 году [4]. Она включает две группы гиперпластических процессов эндометрия: А. Доброкачественные: 1. Полип эндометрия. 2. Гиперплазия эндометрия. Б. Атипическая гиперплазия эндометрия. В эту классификацию Б.И. Железновым были внесены дополнения, которые касались доброкачественной гиперплазии эндометрия и позволили выделить железистую (железисто-кистозную) гиперплазию, гиперплазию с секреторным превращением, гиперплазию базального слоя [2]. Международная классификация болезней Х пересмотра выделяет следующие гиперпластические процессы эндометрия: N84.0 Полип тела матки. N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия. N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия. Наиболее дискуссионными по-прежнему остаются вопросы оценки предраковых изменений эндометрия и их терминологии [6]. Так, для описания предраковых форм пролиферации до настоящего времени еще встречается термин «аденоматоз», который 2 нередко воспринимается клиницистами как предраковое состояние и синоним «атипической гиперплазии», что согласно новым представлениям в области молекулярной патологии и классификации ГЭ, является некорректным. Впервые термин «атипическая гиперплазия эндометрия» для описания поражений слизистой оболочки матки, схожих с карциномой эндометрия, был предложен в 1948 г. E. Novak и F. Rutledge [6]. В 1994 г. ВОЗ была принята 2-я редакция классификации опухолей женской половой системы, согласно которой гиперплазия эндометрия делится на гиперплазию без клеточной атипии и гиперплазию с клеточной атипией. В каждой группе выделяют простую гиперплазию с незначительными структурными изменениями желез и сложную (комплексную) гиперплазию с нарушенной архитектоникой эндометрия. Классификация ВОЗ (1994): 1.1. ГЭ – пролиферация эндометриальных желез без цитологической атипии: 1.1.1. Простая ГЭ. 1.1.2. Комплексная, или сложная (аденоматоз), ГЭ. Отличается от простой ГЭ структурной перестройкой желез и пролиферацией желез эпителия. 1.2. Атипическая ГЭ – пролиферация эндометриальных желез с признаками цитологической атипии: 1.2.1. Простая атипическая ГЭ. 1.2.2. Комплексная, или сложная, атипическая ГЭ. Имеет признаки клеточного и ядерного полиморфизма наряду с дезорганизацией эпителия эндометриальных желез. Подробная морфологическая характеристика этих форм ГЭ изложена в работах R.J. Kurman и H.J. Norris [7]. Для простой ГЭ без атипии характерно увеличение числа желез и изменение их формы, незначительное изменение соотношения стромального железистого компонентов (аденоматозная) ГЭ при отсутствии цитологической отличается более выраженной атипии. и Комплексная пролиферацией и тесным расположением желез, которые приобретают сложную архитектонику и характеризуются папиллярными разрастаниями, а также более выраженным увеличением соотношения железистого и стромального компонентов. Атипическая ГЭ предполагает наличие цитологической атипии, которая заключается в отсутствии полярности, увеличении ядер и изменении их формы, повышении ядерно-цитоплазматического соотношения, определении нерегулярных комплексов хроматина. Выраженность изменений железистого компонента лежит в основе деления атипической ГЭ на простую и комплексную. Простая атипическая ГЭ встречается достаточно редко. Её отличительным признаком является наличие атипии 3 клеток желез, хотя структурные изменения самих желез при этом отсутствуют. Эта классификационная позиция в литературе вызывает наибольшую критику, так как многие авторы отмечают крайне трудную её воспроизводимость в повседневной практике, одновременно с редкой встречаемостью самого феномена «простой гиперплазии с атипией» [1]. Чаще всего клеточный атипизм сопровождается тканевым атипизмом. Поэтому в практике обычно встречается сложная атипическая гиперплазия (аденоматоз с атипией), при которой количество неправильной формы желез увеличено, располагаются они плотно. Эпителиальная выстилка желез имеет неровный внутренний контур, стратифицирована с утратой полярности, формирует внутрижелезистые выросты в виде подушек или участков вида «железа в железе». В отличие от аденокарциномы комплексная атипическая гиперплазия эндометрия характеризуется отсутствием стромальной инвазии. И.В. Кузнецова [3] указывает на следующие дифференциальные признаки, характерные для аденокарциномы в отличие от атипической гиперплазии: неравномерная инфильтрация желез, сочетающаяся с поврежденной стромой фибробластов или десмопластической реакцией; выраженная агрегация желез с образованием решетчатого рисунка на месте стромы; сложный папиллярный рисунок; замещение стромы большим количеством слущенного эпителия; для определения инвазии 2-й, 3-й и 4-й признаки должны занимать как минимум половину (2,1 мм) поля зрения при малом увеличении светового микроскопа. Существующая классификационная схема эндометриальной гиперплазии основывается на множестве морфологических характеристик, включающих размер и форму желез, стратификацию и форму эпителиальных клеток, митотическую активность, изменения стромальных клеток, а также цитологические признаки, такие как размер и форма ядер, утрата полярности, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, неравномерность структуры хроматина. Большинство из этих признаков являются скорее качественными, нежели абсолютными (как, например, наличие или отсутствие) [12]. Вполне понятно, что при их оценке нередко встречается субъективная интерпретация полученных данных. Указанное обстоятельство в значительной степени объясняет низкую воспроизводимость диагноза атипической ГЭ, что выражается как в недооценке тяжести поражения, так и в его гипердиагностике. Таким образом, чрезвычайно актуальной является задача разработки более четких критериев, которые позволили бы улучшить 4 воспроизводимость этого диагноза, что, в свою очередь, может повлиять на клиническое решение и дальнейшую судьбу пациентки. Многие современные авторы считают возможным деление эндометриальных гиперплазий на две основные группы в зависимости от степени риска малигнизации [8]. Согласно их мнению, степень риска во многом определяется морфологическим состоянием эндометрия и соответственно типом ГЭ, а классификация ВОЗ 1994 года, допуская излишне широкие возможности трактовки атипической гиперплазии в прогностическом плане, не всегда способна оптимально разделить пациентов по риску возникновения злокачественной трансформации для выработки более адекватной тактики их ведения. Слепое рандомизированное исследование с участием 6 независимых специалистов в области патоморфологии гинекологических заболеваний, посвященное вопросам воспроизводимости диагнозов гиперпластических изменений эндометрия в соответствии с критериями ВОЗ 1975 г. и 1994 г., продемонстрировало высокую частоту несовпадения диагнозов при использовании обеих классификаций, что свидетельствует о необходимости уточнения морфологических критериев гиперпластических процессов и предраковых состояний эндометрия и указывает на важность дальнейшего совершенствования классификации этой группы заболеваний [11]. Мutter G.L. et al. [8] предложили практически ориентированную классификацию патологии эндометрия, в которой к первой группе должны быть отнесены гиперплазии как таковые – доброкачественные состояния, которые отвечают на гормональную коррекцию и имеют незначительный риск озлокачествления. Для второй группы, по аналогии с цервикальной интраэпителиальной неоплазией, предложен термин «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (ЭИН, или EIN), что отражает состояние с высоким риском трансформации в инвазивную карциному. Диагностические критерии ЭИН были разработаны с учетом проведения корреляции между гистопатологией и клиническими исходами, при изучении которых было выявлено, что у пациенток, имеющих диагноз ЭИН, в 41% случаев в течение одного года развилась эндометриальная карцинома; а у остальных пациенток риск развития рака эндометрия в будущем увеличивался в 45 раз. В этом же исследовании приведены данные о том, что ретроспективный анализ гистологических заключений соскобов эндометрия 67 пациенток имеющих эндометриальную карциному выявлял ЭИН-изменения по предлагаемой классификации в 97% случаев и только в 78% - эндометриальную гиперплазию с атипией по классификации ВОЗ. 5 Прежде всего, представляется необходимым привести основные диагностические термины, предлагаемые авторами [8], с учетом их топографических, функциональных и клинических аспектов (таблица 1). Таблица 1. Диагностическая терминология пролиферативных процессов эндометрия. Номенклатура Топография Доброкачественная Диффузная эндометриальная гиперплазия Функциональная Рекомендуемое категория лечение Пролонгирован- Гормональное или ный симптоматическое эстрогеновый эффект Эндометриальная От интраэпителиальная прогрессирующей неоплазия до диффузной Эндометриальная От аденокарцинома прогрессирующей (эндометриоидный локальной Предраковое Гормональное или состояние хирургическое локальной Злокачественное Хирургическое состояние тип, до диффузной высокодифференцированная) Современные генетические, биологические и гистологические данные указывают на необходимость введения в клиническую практику четкого разграничения терминов доброкачественная эндометриальная гиперплазия и эндометриальная интраэпителиальная неоплазия. Критической чертой, которая отличает доброкачественную эндометриальную гиперплазию от эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, является отсутствие клеточной атипии. При использовании понятия ЭИН, отражающего невозможность в ряде случаев четкого определения «точки» перехода гиперпластического процесса в неопластический [1], отсутствует прямое соответствие с предшествующим подклассом классификации ВОЗ. Компьютерная морфометрия гистологических изменений позволила разработать диагностические критерии ЭИН, которые могут быть использованы для постановки клинико-морфологического диагноза [9]. Диагностически значимым является одновременное наличие всех критериев, представленных в таблице 2. 6 Таблица 2. Диагностические критерии эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (необходимо одновременное наличие всех критериев). Критерий Комментарии Архитектоника Площадь желез превышает площадь стромы (железы/ строма > 1). Поражение представлено отдельными железами, которые могут незначительно ветвиться и варьировать по форме. Цитология Ядерные и/или цитоплазматические эпителиальных клеток различаются характеристики у желез с аномальной и неизмененной архитектоникой: изменения в полярности ядер, ядерный полиморфизм или изменение цитоплазматической дифференцировки. При отсутствии нормальных желез для сравнения – наличие выраженных цитологических изменений. Размер Максимальный линейный размер превышает 1 мм Исключение Доброкачественные состояния, удовлетворяющие отдельным доброкачественных критериям: неупорядоченная пролиферация эндометрия, мимикрантов базальный эндометрий, секреторный эндометрий, эндометриальные полипы, реактивные изменения и др. Исключение Аденокарцинома: наличие лабиринтоподобных желез, солидных злокачественной участков или выраженной крибриформности. патологии 1. Архитектоника. ЭИН-поражения представляют скопления отдельных трубчатых или слегка разветвляющихся желез, в которых поверхностная площадь желез превосходит площадь стромы, которая их содержит (площадь стромы составляет менее 50%). Именно «переполненный» железами вид этих областей позволяет диагностировать локальное ЭИН-поражение при малом увеличении путем сравнения с фоновым эндометрием. Выполняя исследование, прежде всего, необходимо провести исключение очевидно доброкачественных кистозно-расширенных желез, часто встречающихся в атрофичном эндометрии у пациенток в постменопаузе или в пределах доброкачественной эндометриальной гиперплазии, с которой и начинается развитие ЭИН. Растущие ЭИН-поражения имеют «эпицентр» с максимальной концентрацией неопластических желез, которые могут распределяться менее плотно по направлению к периферии. Строма, внедряющаяся между железами с картиной ЭИН, будет иметь вид, определяемый региональным и гормональным статусом. Она может быть представлена сочной стромой функционального слоя или более фиброзной стромой, не подвергающейся 7 циклическим изменениям, характерной для базального слоя эндометрия или полипа. При оценке степени нарушенной архитектоники желез область изучения должна быть свободна от артефактов смещения. 2. Цитологическая характеристика. Определять цитологические изменения необходимо в пределах тех же желез, которые рассмотрены в пункте 1 таблицы 2. Предлагаемые цитологические признаки эндометриального эпителия желез варьируют в различных патоморфологических лабораториях в зависимости от способа фиксации, проводки и окраски гистологических препаратов. Отсутствует единая цитологическая характеристика, применимая ко всем ЭИН-поражениям, которые могут существенно различаться у разных пациенток и даже меняться с течением времени у одной и той же пациентки в связи с изменением её гормонального статуса. Не все ЭИН-поражения сохраняют эндометриальную дифференцировку. При этом некоторые могут проявлять частичную (реже полную) слизистую (бокаловидную), сквамозно-морулярную, микропапиллярную тубарную нарушенную (реснично-клеточную), клеточную эозинофильную дифференцировку или (метаплазию). Цитологические нарушения обычно вовлекают преимущественно цитоплазму с различной степенью ядерных изменений. До некоторой степени специфический тип измененной дифференцировки диктует необходимость включения в диагноз дополнительных элементов. ЭИН-изменения нестратифицированными или могут характеризоваться вытянутыми округлыми, (псевдостратифицированными) ядрами. Цитоплазма может сохранять эндометриоидную дифференцировку или приобретать неэндометриоидную дифференцировку тубарного, муцинозного, секреторного или эозинофильного эпителия. Попытки установить абсолютный стандарт цитологических изменений заходят в тупик в связи с исключительной морфологической пластичностью клеток железистого эпителия эндометрия под влиянием изменяющихся гормональных, репаративных и дифференцировочных условий. ЭИН, подобно эндометриоидной аденокарциноме, не имеет заметно полиморфных ядер в виде «гвоздей обойщика», видимых в серозной эндометриальной интраэпителиальной карциноме и в серозной или светлоклеточной аденокарциноме эндометрия. 3. Размер повреждений. Максимальный линейный размер повреждений должен превышать 1 мм и обычно охватывает 5-10 желез. Периметр ЭИН-повреждения, используемый для изменения, должен быть четко очерчен краями участка плотного расположения цитологически измененных желез. Для достижения минимального размера 8 не допустимо добавление отдельных измененных фокусов. Это требование минимального размера повышает вероятность предсказания клинического исхода, одновременно снижая риск гипердиагностики. Существуют различные патологические процессы, такие как эстроген-индуцированная тубарная метаплазия и местные реактивные изменения, при которых крошечные группы из 3-х или 4-х желез могут иметь измененные цитологические характеристики без связи с последующей малигнизацией. Минимальный размер значительно снижает вероятность неверной оценки этих процессов. Ко времени обнаружения 20% всех ЭИН-поражений являются не локальными, а диффузными. Однако это не служит индикатором инвазии, так как даже при большой распространенности ЭИН в течение длительного времени может ограничиваться слизистой оболочкой или даже подвергаться полной инволюции в ответ на прогестиновую терапию. В то же время хотим обратить внимание на то, что поражение площадью менее 1мм в пределах более крупных тканевых фрагментов или избыточно фрагментированный эндометрий являются факторами риска гиподиагностики ЭИН-поражения. Рассмотренные три пункта являются относительно легкими для интерпретации при постановке дифференциальной диагноза. Гораздо диагностики с более сложным является доброкачественными проведение мимикрантами и аденокарциномой. 4. Исключение мимикрий. Нормальная ткань с нерегулярно расположенными железами (например, эндометрий перешейка или базальный эндометрий) могут быть идентифицированы по их более фиброзному стромальному компоненту и обычно индифферентному эпителию. Также необходимо помнить, что железистая плотность позднего секреторного эндометрия может быть очень высокой в глубоком функциональном слое, где, как правило, отмечаются минимальные предецидуальные изменения. Фрагменты полипа часто диагностируются как гиперплазия и комбинация нерегулярно расположенных желез. Такая вариабельная цитология предрасполагает к неправильной диагностике ЭИН. Первичное поражение в эпителии полипа – это моноклональная пролиферация генетически мутировавших эндометриальных стромальных клеток с вторичной индукцией желез, которые приобретают индивидуально дезорганизованные формы и нерегулярное распределение. Хотя аномальный железистый вид полипа может напоминать железистую гиперплазию эндометрия, он распознаётся как полип по измененной строме и толстым сосудам, которые отличаются от нативного слоя эндометрия. ЭИН-поражение внутри полипа составляет около 1/5 всех ЭИН9 поражений и обычно выделяется как отчетливый фокус в сравнении с оставшейся частью полипа, с которой необходимо проводить сравнение, не путая её с полиповидной эндометриальной гиперплазией. Кроме вышеуказанного необходимо исключить: Реактивные изменения, которые вызываются инфекцией, физическим разрывом или недавней менструацией, и могут вызывать скученность эпителия или утрату полярности ядер. Артефициальное смещение желез в результате разрыва стромы и неестественного расположения желез. Персистирующий эстрогенный эффект. Может проявляться редко разбросанными кистами и редкими ветвящимися железами, которые обычно встречаются в ановуляторном или подверженном эстрогенному влиянию эндометрии. Плотность желез при этом неравномерная, с немногочисленными группами желез, имеющих цитологию идентичную областям с неувеличенным количеством желез, что может быть обозначено как доброкачественная эндометриальная гиперплазия, если количество желез значимо увеличено, или при менее заметном увеличении их количества – как неупорядоченная пролиферация эндометрия. Эндометрий средней или поздней стадии фазы секреции. Может демонстрировать изменения в виде утраты ядерной полярности, увеличения ядер, вариаций в размере ядер, которые при объективном измерении при помощи компъютерной морфометрии имеют общие параметры с ЭИН-поражениями. Реакция стромы на прогестерон неодинакова на различной глубине эндометрия. Отсутствие стромальной предецидуализации в более глубоких отделах функционального слоя и поверхностных отделах базального слоя придает железам более «перенаселенный» вид. Полипы эндометрия. Содержат нерегулярно расположенные железы, в которых отдельные железы могут отличаться от нативного эндометрия вследствие их тенденции к сниженному гормональному ответу. Доброкачественные полипы могут иметь низкое содержание стромы, обусловленное наличием кист (сенильные полипы), или редкие скопления желез. Менструальный распад эндометрия, который часто создает условия для диагноза предрака или рака. 5. Исключение злокачественной патологии. Аденокарцинома, как правило, характеризуется специфическими участками: солидным, крибриформным или сложно переплетающимся лабиринтообразным ростом, изменением ядерно-цитоплазматического 10 соотношения в сторону увеличения ядра, отсутствием полярной ориентации клеток, появлением патологических митозов. Поражение миометрия всегда является диагностически значимым, однако миометрий редко попадает в диагностический соскоб. ЭИН может иногда поражать эндометриальные железистые элементы в фокусах аденомиоза в пределах миометрия. К недостаткам приведенной классификации относится необходимость наличия дорогостоящей аппаратуры, а также продолжительность и трудоемкость исследования. Следует подчеркнуть, что цитологические изменения при ЭИН нередко более очевидны при сопоставлении «эпицентра» поражения с фоновым неизмененным эндометрием при малом увеличении, когда создается возможность панорамного обозрения и сравнения различных фрагментов эндометрия.. В связи с этим, ключевую роль в постановке диагноза играет правильный забор материала, так как его неадекватно малое количество или излишняя фрагментация будут неизбежно приводить к диагностическим ошибкам. Необходимо отметить, что знание морфологических признаков и унификация терминологии гиперпластических процессов и минимальных карцином эндометрия важны не только для взаимопонимания между патологами и клиницистами, но и для корреляции отношений между патологоанатомами, о диагностических разногласиях между которыми известно мало. Однако, частота расхождений мнений между патологоанатомами при исследовании одних и тех же микропрепаратов некоторых заболеваний может достигать 87% [5], что свидетельствует о трудностях воспроизводимости морфологического диагноза. Так, результаты исследования Н.М. Хмельницкой и соавт. [5] показали, что при микроскопической диагностике атипичнской ГЭ по соскобам полости матки между патологоанатомами лечебных учреждений Санкт-Петербурга и специализированного онкологического диспансера существуют значительные диагностические разногласия. Расхождения диагнозов между этими учреждениями составили 93,2%. Совпадение диагнозов атипической ГЭ отмечено лишь у 47 (6,8%) из 687 больных. При этом наибольшее количество расхождений (85,3%) относилось к категории ложноположительных. По данным Zaino R.J. et al. воспроизводимость диагноза атипической ГЭ была более высокой и составила 38% [12]. В этом же исследовании было отмечено, что воспроизводимость диагноза зависела от способа получения материала для морфологической оценки и была выше при исследовании диагностического соскоба эндометрия, чем при другом способе получения материала (например, вакуумной аспирации). Ряд патологов, работающих в области гинекологической онкологии, считают, 11 что постановка диагноза атипической ГЭ по материалу биопсий эндометрия (выскабливания) крайне затруднительна и практически невозможна [6]. На современном этапе, вне зависимости от классификационных и терминологических нюансов, по рекомендациям К.Г. Серебренниковой и М.В. Самойлова [1], в патоморфологическом заключении должны быть отражены следующие моменты: 1. Наличие или отсутствие гиперплазии как таковой. 2. Наличие аденоматоза (сложной гиперплазии) с указанием его диффузного или очагового характера. 3. Наличие атипии (атипической гиперплазии, ЭИН) также с указанием очагового или диффузного характера поражения и степени выраженности атипических проявлений. Таким образом, в настоящее время отсутствует унифицированная клиникоморфологическая классификация гиперпластических процессов эндометрия, а основной рабочей классификационной схемой остается классификация ВОЗ 1994 г. [10]. Трудности морфологической диагностики гиперпластических поражений эндометрия с высоким риском малигнизации должны учитываться лечащим врачом при интерпретации заключения по материалу соскоба или биопсии эндометрия. Отсутствие единых клинико-морфологических критериев и необходимой терминологической ясности при гиперпластических поражениях эндометрия по- прежнему является одним из ключевых аспектов проблемы. Это выдвигает в ряд первоочередных задач необходимость выработки унифицированной системы взглядов на оценку морфологических изменений при данной патологии с учетом современных научных представлений в области молекулярной патологии и дальнейшего накопления клинико-морфологических данных. Данная задача требует мультидисциплинарного подхода к решению и формирует стратегию научного поиска. Литература: 1. Гинекология. Руководство для врачей / Под ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. – Москва, 2008. – 840 с. 2. Железнов, Б.И. Опухоли женского полового тракта. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство. // Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. – М. Медицина, 1993. 3. Кузнецова, И.В. Гиперпластические процессы эндометрия / И.В. Кузнецова. – Москва, 2009. – 48 с. 12 4. Международная гистологическая классификация опухолей № 13. Поулсен Г.Е., Тейлор К.У., Собин Л.Г. Гистологическая классификация опухолей женского полового тракта. – ВОЗ, Женева, 1981. 5. Хмельницкая, Н.М. Трудности и ошибки диагностики атипичной гиперплазии эндометрия / Хмельницкая Н.М., Нейштадт Э.Л., Халимджанов З.К. // Арх. пат. – 2006. – Вып. 6. – С. 39-42. 6. Хмельницкий, О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки / О.К. Хмельницкий. – СПб.: SOTIS, 2000. – 333 с. 7. Kurman, R.J. Endometrial hyperplasia and related cellular changes. / R.J. Kurman, H.J. Norris // Blaustein’s pathology of the female genital tract / ed. by R.J. Kurman – 5th ed. – New York, 1995. – P. 411-437. 8. Мutter, G.L. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia / Мutter G.L., Zaino R.J., Baak J. P.A. et al. // International Journal of Gynecological Pathology. − 2007.-Vol. 26, N 2. -P.103-114. 9. Orbo, A. Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern Norway/ Orbo A., Baak J.P., Kleivan I. et al. // Journal of Clinical Pathology.- 2000.- Vol. 53, N 9. -P.697-703. 10. Silverberd S.G., Kurman R.J., Nogales F. // WHO Classifications of Tumors. Pathology and Genetics. Tumors of the Brest and female genital organs / Eds F.A. Tavassali, P. Deviler. – Lyon, 2003. – P. 33-37. 11. Skov B.G., Broholm, Engel U. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. – 1997. – Vol. 16. – P. 33-37. 12. Zaino R.J. Reproducibility of the Diagnosis of Atypical Endometrial Hyperplasia. /Zaino R.J., Kanderer J., Trimble C.L. // Cancer. – 2006. – Vol. 106. – P. 804–811. 13
