Митохондриальная патология

104
неврология
ние Александра Моисеевича Вейна:
«Не сон ради бодрствования, а сон и
бодрствование ради жизни» [1].
В условиях общесоматической
полиморбидности, когда одна патология накладывается на другую, следует отдавать предпочтение препаратам универсального действия с
наименьшими побочными эффектами. Из многочисленного списка
препаратов со снотворным действием целесообразно выбрать «чистые» гипнотики нового поколения,
например Золпидем.
Литература
1. Вейн А.М. Медицина сна: проблемы и перспективы. Сборник клинических лекций «Медицина
сна: новые возможности терапии». Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова (Прил.). 2002;
3–16.
2. Даниляк И.Г., Елигулашвили Т.С., Ромашова Н.И., Непорожнева Т.Б. и др. Случай эффективного лечения синдрома апноэ во сне. Пульмонология. 1992; 3: 75–7.
3. Guilleminault C, Philip P. Sleep, cardiac arrythmia,
and sleep disordered breathing. In.: Bes A, Bounhourne Y, Gerauld G. Coeur et Cerveau. Paris, Masson Publishers, 1993.
4. Ershowsky P, Krieger B. Changes in breathing pattern during pressure support ventilation. Resp Care
1987; 32: 1011–6.
5. Guilleminault C, Stoohs , Clerk A et al. From
obstructive sleep apnea syndrome to upper airway
resistence syndrome: consistency of daytime sleepiness. Sleep 1992; 15: 13–6.
6. Guilleminault C. Benzodiazepines, breathing, and
sleep. Am J Med 1990; 88 (Suppl. 3A): 25S–8S.
7. Lavie P. Incidence of sleep apnea in a presumably
healthy working population. Sleep 1983; 6: 312–8.
8. Kribbs NB, Pack AI, Kline LR et al. Effects of one
night without nasal CPAP treatment on sleep and
sleepiness in patients with obstructive sleep apnea.
Am Rev Respir Dis 1993; 147: 1162–8.
9. Lopata M, Onal E. Mass loading, sleep apnea, and
the pathogenesis of obesity hypoventilation. Am Rev
Respir Dis 1982; 640–5.
10. Condos R, Norman RG et al. Flow limitation as a
non-invasive assessment of residual upper airway
resistance during CPAP therapy of obstructive sleep
apnea syndrome. J Respir Crit Care Med 1994; 150:
475–80.
11. Carroll D. Nosology of the "Pickwickian" syndrome. Bull Physiopathol Respir 1972; 8: 1241–8.
12. Sharp JT, Druz WZ, Kondragunta VR. Diaphragmatic responses to body position changes in obese
patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir
Dis 1986; 133: 32–7.
13. Зарецкий В.В., Бобков В.В., Ольбинская Л.И.
Клиническая эхокардиография. М., 1979.
14. Зильбер А.П. Региональные функции легких
(клиническая физиология неравномерности
вентиляции и кровотока). Петрозаводск, 1971.
15. Левин Я.И., Вейн А.М. Проблема инсомнии в
общемедицинской практике. Рос. мед. журн.
1996; 3: 16–9.
16. Вейн А.М. О сне. Журн. Совр. психиатр. им.
П.Б.Ганнушкина. 1998; 4–6.
17. Левин Я.И. Инсомния и принципы ее лечения.
Совр. психиатр. им. П.Б.Ганнушкина. 1998; 6–10.
18. Ковров Г.В., Левин Я.И. Инсомния и ее лечение.
Качество жизни. М.: Медицина. 2004; 4 (7):
54–7.
19. Vollmer ME. Rational use of drugs in geriatric
insomnia. Drug Ther 1988; 18 (5): 15–30.
20. Moldofsky H, Lue FA, Eisen J et al. The relationship ofinterleukin-I and immune functions to sleep
in humans. Sleep Res 1985; 33: 19.
21. Kupfer DJ, Reynolds CF III, Grochocinski VJ et al.
Aspects of short REM latency in affective states: a
revisit. Psychiatry Res 1986; 17: 49–59.
22. Vogel GW, Vogel F, MeAbee RS et al. Improvement
of depression by REM sleep deprivation. Arch Gen
Psychiatry 1980; 37: 247–53.
23. Rosen RC, Goldstein L, Scales V III et al. Psychophysiologic correlates of nocturnal penile tumescence. in normal males. Psychosom Med 1986; 48:
423–9.
24. Karacan L, Moore CA, Hirshkowitz M et al. Uterine activity during sleep. Sleep 1986; 9: 393–8.
25. Spiegel R, Koberle S, Alien SR. Significance of slow
wave sleep: considerations from a clinical viewpoint.
Sleep 1986; 9: 66–79.
26. Яковлева О.Б. Нарушения сна в пожилом и
старческом возрасте. Рос. мед. журн. 1998; 1
(6).
27. Мейзеров Е.Е., Шаткин Г.В., Зольников С.М.,
Осипова Н.Н. О новом перечне показаний и противопоказаний к применению рефлексотерапии в медицинской практике и повышении качества статистической документации рефлексотерапевта. Традицион. мед. 2006; 1 (6):
36–47.
Индекс лекарственных препаратов
Золпидем: САНВАЛ (Лек новая
компания в составе «Сандоз»)
Митохондриальная патология
çÓ‚˚ ‚ÓÁÏÓÊÌÓÒÚË ÍÓÂ͈ËË
ÏËÚÓıÓ̉ˇθÌÓÈ
‰ËÒÙÛÌ͈ËË ‚ ΘÂÌËË
Ì‚ÓÎӄ˘ÂÒÍËı Á‡·Ó΂‡ÌËÈ
î‡χÍÓÎÓ„Ëfl
ÏËÚÓıÓ̉ˇθÌ˚ı
‰ËÒÙÛÌ͈ËÈ
ã.Ñ.ãÛ͸flÌÓ‚‡
àÌÒÚËÚÛÚ Ó·˘ÂÈ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË Ë Ô‡ÚÓÙËÁËÓÎÓ„ËË êÄåç
19 апреля 2007 г. на XIV Российском национальном конгрессе
«Человек и лекарство» состоялся
симпозиум «Новые возможности
коррекции
митохондриальной
дисфункции в лечении неврологических заболеваний». Это событие
следует рассматривать как знаковое. Оно свидетельствует прежде
всего о том, что новейшие достижения фундаментальной науки
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 9 / № 8
активно внедряются в практическую медицину.
Понятие
«митохондриальная
дисфункция» – новый термин,
впервые примененный в России
для объяснения нарушений синтеза энергии в клетке при разных
патологических состояниях, которые, в свою очередь, отражают
подавление активности ферментов различных участков митохон-
дриальной дыхательной цепи и
сопровождаются широким спектром функционально-метаболических нарушений, в том числе и со
стороны нервной системы. В настоящее время установлена последовательность инактивации этих
ферментов на разных стадиях патологического процесса. Одним
из наиболее уязвимых его звеньев
является перенос электронов от
первого к третьему ферментному
комплексу митохондриальной дыхательной цепи. Причинами нарушения этого процесса могут быть
либо дисфункция самого первого
ферментного комплекса, развивающаяся как неспецифическая реакция на ранних стадиях любой
патологии, либо дефицит коэнзима Q 10 (CoQ 10 ) – переносчика
электронов на этом участке, либо
и то, и другое. Все это делает осо-
www.consilium-medicum.com
105
бо актуальной проблему фармакологической коррекции нарушений энергетического аппарата
клетки, а также поиск так называемых энерготропных средств, т.е.
веществ, способствующих восстановлению функции дыхательной
цепи, а следовательно, и аэробного синтеза энергии.
К ним, прежде всего, относятся
вещества, имеющие в структуре
хиноновые радикалы, обладающие окислительно-восстановительными свойствами, которые,
играя роль акцептора или переносчика восстановительных эквивалентов, могут формировать шунтирующие пути переноса электронов на поврежденном участке и
осуществлять, таким образом, их
взаимодействие с дыхательной
цепью. Среди таких веществ на
первом месте стоят природные
коэнзимы Q, а также их синтетические производные с увеличенной биодоступностью.
В настоящее время доказано наличие дефицита CoQ 10 при кардиомиопатиях, миотонической дистрофии, пародонтозе, бета-талассемии, в случаях генетических дефектов, при которых нарушается
биосинтез хинонов в клетках (наследственная атаксия Фридрейха), а также в связи со старением и
различными нейродегенеративными заболеваниями (например,
при болезни Паркинсона). Показано, что применение CoQ 10 во
всех этих случаях дает положительный эффект, хотя механизм
данного явления остается неясным. Так, например, нужны дополнительные доказательства влияния экзогенного CoQ 10 на биоэнергетическую активность тканей или резервы антиоксидатной
системы. Все это требует продолжения исследований в данном направлении, необходимых как для
понимания механизма митохондриальных дисфункций при разных патологических состояниях,
так и для расширения показаний
по применению CoQ 10 и его аналогов.
Именно эти вопросы были подняты на симпозиуме. Его организаторы
чрезвычайно
удачно
сформировали программу, в которую были включены как теоретические доклады, посвященные современным представлениям о
биоэнергетических механизмах
митохондриальных дисфункций
и подходам к их фармакологической коррекции так и результаты
практических исследований по
применению в неврологической
практике синтетических аналогов
СоQ 10 и, прежде всего, идебенона.
Сконструированный на основе
убихинона (коэнзима Q), но отли-
чающийся благодаря короткой
боковой цепи существенно меньшим размером (в 5 раз) сниженной гидрофобностью, способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, идебенон
обладает улучшенной фармакокинетикой и более выраженной
антиоксидантной активностью.
В России идебенон исследовали
в таких учреждениях, как НИИ
психиатрии МЗ и СР РФ, Центр
психического здоровья РАМН,
ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского и др.
Получены доказательства его положительного влияния на когнитивные функции (улучшение памяти, внимания, запоминания, повышение лабильности мозговых
процессов), препарат успешно используется при цереброваскулярной недостаточности, первично-
дегенеративной патологии головного мозга.
Отдельные его свойства являются прямыми доказательствами взаимодействия с дыхательной цепью и корригирующего влияния
на митохондриальную дисфункцию (эффективность при лечении
таких митохондриальных болезней, как наследственная атаксия
Фридрейха, болезнь Альцгеймера).
Все это подтверждает правомочность, целесообразность и оправданность широкого внедрения
в медицинскую практику идебенона. Следует отметить, что в странах Европы рынок таких препаратов уже создан и до 10% пожилого
населения некоторых стран Северной Европы принимает их
ежедневно.
НОБЕН – корректор митохондриальных нарушений
Восстанавливает клеточное дыхание
Повышает уровень энергообмена клетки
Оказывает выраженное антиоксидантное действие
Обладает:
ноотропным
мнемотропным
активирующим действием
Улучшает эмоциональное состояние
Положительно влияет на вегетативную нервную систему
НОБЕН – высоко безопасный препарат,
хорошо переносится пациентами.
106
неврология
ëÓ‚ÂÏÂÌÌ˚Â ÔÓ‰ıÓ‰˚
Í ˝ÌÂ„ÓÍÓË„ËÛ˛˘ÂÈ
ÚÂ‡ÔËË „ËÔÓÍÒ˘ÂÒÍËı
ÔÓ‡ÊÂÌËÈ ÏÓÁ„‡
Ä.à.î‰ËÌ, ë.Ä.êÛÏfl̈‚‡
êÓÒÒËÈÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ
Цереброваскулярная болезнь, ведущая к острым и хроническим
формам сосудисто-мозговой недостаточности, в настоящее время из
медицинской проблемы клинической неврологии переросла в социальную проблему всего общества. В нашей стране соотношение
инфарктов миокарда и церебральных инсультов составляет 1:2,7, что
свидетельствует о смещении числа
сосудистых событий в сторону цереброваскулярной патологии.
Эпидемическую ситуацию по цереброваскулярной патологии характеризует ее повсеместное прогрессирующее распространение,
которому способствуют два, казалось бы, противоречащих друг
другу фактора: с одной стороны, –
значительное «старение» населения, сопровождающееся увеличением количества атеротромбозов
церебральных сосудов, а с другой
– увеличение числа экстремальных воздействий, закономерно ведущее к возникновению церебральных инсультов у больных все
более молодого возраста. (А.А.Михайленко и соавт., 1996; А.А.Скоромец, 1999). В настоящее время около 9 млн человек в нашей стране
страдают цереброваскулярными
заболеваниями, при этом отмечается увеличение частоты как острых, так и хронических форм сосудистых поражений мозга. Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний за последние
15 лет выросли в нашей стране на
18% и достигли уровня 280 человек
на 100 тыс. населения. Такая ситуация ставит цереброваскулярную
патологию и, прежде всего, церебральный инсульт, в ряд критических состояний как в медицинском, так и в социальном плане.
Как тяжело протекающие, т.е. критические, особенно для структур
центральной нервной системы, в
настоящее время рассматриваются
все тяжелые соматические заболевания и состояния, сопровождающиеся сосудистой и кислородной
недостаточностью
(перитонит,
панкреонекроз,
клиническая
смерть, артериальная гипотония,
массивная кровопотеря, сосудистый шок, приступ бронхиальной
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 9 / № 8
астмы).
Формирующаяся в условиях критического состояния недостаточность церебрального кровотока,
артериальная гипоксемия приводит к дисрегуляции функционального состояния сосудистой стенки
и систем, обеспечивающих текучесть крови и адекватную нейромедиаторную активность. В условиях неадекватного, т.е. не обеспечивающего потребности мозговой
ткани кровотока, энергетический
церебральный дисбаланс приводит не только к снижению нейромедиаторной активности, но и к
возникновению морфологических
нарушений в нейроглиальных элементах ткани мозга.
В условиях как острой, так и хронически протекающей патологии
энергетические нейрональные дисрегуляции захватывают все большую площадь, распространяясь по
корковым структурам и подкорковым образованиям, нарушая интегративную деятельность мозга. Отличия заключаются только в скорости распространения этих патологических изменений.
Клинически эти дисрегуляции,
общие для критических состояний
практически любого генеза, проявляются различными симптомокомплексами ишемического поражения вещества головного мозга.
Возникающая при изменениях микрососудов и нарушениях общей
гемодинамики дисгемия мозга
приводит к развитию постишемических и постгипоксических нарушений нейронального метаболизма.
Недостаток кислорода стимулирует переход энергетического метаболизма клеток мозга на анаэробный гликолиз, в результате чего
снижается синтез АТФ. В клетках
накапливается высокотоксичная
молочная кислота, снижается рН,
изменяя активность ферментов
клеточных мембран. В процессе
развития ишемии нарушаются механизмы синаптической передачи,
накапливается внеклеточная фракция ГАМК и глутамат, снижается
синтез дофамина при одновременном увеличении продукции серотонина.
Это приводит к нарушению ауторегуляции мозгового кровотока и
внутрисосудистому стазу, усугубляющему ишемию. Церебральная гипоперфузия, в свою очередь, стимулирует избыточный синтез оксида азота, приводящего к аутоиммунным сдвигам и локальному воспалению.
Важным этапом патофизиологических расстройств при критических состояниях является деэнергизация клеток мозга (снижение
дыхательной мощности митохондрий) в результате гипоксии и ацидоза с активацией свободнорадикальных процессов, инициируемых неутилизированным кислородом.
Механизм развития гипоксии
(ишемии), представляющей собой
несоответствие между потребностью тканей в кислороде и доставкой его, связан, прежде всего, с нарушением окисления в результате
затруднения транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий, что приводит к повреждению
мембран лизосом с выходом аутолитических энзимов в межклеточное пространство (Л.Д.Лукьянова,
1982, 2003, 2007). Согласно определению Дж.Ф.Нуна (1969 г.), гипоксия – это состояние, при котором
уменьшается аэробный метаболизм клетки вследствие снижения
напряжения кислорода в митохондриях.
Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является основным энергоакцептором в дыхательной цепи митохондрий. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазой, молекула кислорода
подвергается четырехэлектронному восстановлению с образованием воды.
Основной устойчивой формой
кислорода является «триплетный»
кислород, в молекуле которого оба
неспаренных электрона параллельны и их валентности направлены в одну сторону. Кислород, в
молекуле которого валентности
направлены в разные стороны, называется синглетным, он является
нестабильным и токсичным для
биологических субстанций. Свободные радикалы нестабильны и
стремятся перейти в устойчивые
соединения путем отрыва атома,
чаще всего водорода, от другого
соединения и присоединения его к
себе (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова,
2001; Л.Д.Лукьянова, 2000, 2007;
С.А.Румянцева, 2005, 2006, 2007).
Головной мозг крайне чувствителен к ишемии, гипоксии, энергодефициту. Функционирование головного мозга находится в тесной зависимости от уровня энергетического обмена, определяемого, прежде всего, поступлением в мозго-
www.consilium-medicum.com
неврология
вой кровоток кислорода и глюкозы, мозг может использовать от
25% в покое – до 50% поступающего в организм кислорода в период
его максимальной активности.
В условиях даже кратковременной ишемии и гипоксии становится очевидной недостаточность антиоксидантных защитных систем,
большая часть из которых содержится в крови и не может быть
своевременно активирована и доставлена в точку приложения именно в связи с сосудистой церебральной недостаточностью.
При ишемии значительная активация цепи свободнорадикальных
реакций происходит на фоне ограниченного поступления антиоксидантов с кровью (В.Halliwell, J.Gutteridge, 1984; S.Imre и соавт., 1994;
E.Manno, J.Atkinson, 2005).
Бесконтрольный выход активных форм кислорода (АФК) оказывает повреждающее действие на
геном нервных клеток, однако основную опасность представляют
не сами короткоживущие АФК, а
продукты перекисного окисления
липидов (ПОЛ), образование которых инициируется АФК. Образование свободных радикалов и других
АФК в ткани мозга ускоряет деградацию фосфолипидных структур
мембран нейронов (активация фосфолипазного гидролиза с участием фосфолипазы А2), высвобожде-
ние жирных кислот, в том числе
ненасыщенных – основного субстрата перекисного окисления
(Demepoulus H.B., E.Flamm, 1980;
G.Prager и соавт., 1991; С.Б.Болевич,
2006). Продукты ПОЛ в свою очередь участвуют в нарушении клеточной проницаемости мембран,
активности мембранно-связанных
ферментов и ингибировании митохондриального
дыхания
(Е.В.Мельникова, 1999). Активация
процессов ПОЛ ведет к повышенному высвобождению эксайтотоксических медиаторов (глутамата,
допамина, серотонина, катехоламинов). Этот механизм активирует
токсичные внутриклеточные пути
(Са2+-зависимые и независимые) с
высвобождением внутриклеточных киназ, липаз, эндонуклеаз,
протеаз и свободных радикалов,
ведущих к гибели мозга (R.Touyz.
F.Milne, 1992; B.Siesjo, P.Siesjo, 1996;
Е.В.Мельникова, 1999). Таким образом, оксидантный стресс и эксайтотоксичность представляют собой два процесса, взаимно усиливающие друг друга, образуя замкнутые порочные круги патологических превращений.
Разнообразные схемы лечения
острой и хронической сосудистой
мозговой недостаточности, хорошо зарекомендовавшие себя в эксперименте, до настоящего времени в клинической практике явля-
èÂ‚˘̇fl Ë ‚ÚÓ˘̇fl
ÏËÚÓıÓ̉ˇθ̇fl
̉ÓÒÚ‡ÚÓ˜ÌÓÒÚ¸
‚ Ì‚ÓÎÓ„ËË Ë ÔÓ‰ıÓ‰˚
Í Â ÍÓÂ͈ËË
ë.ç.àηËÓ¯ÍËÌ
ç‡Û˜Ì˚È ˆÂÌÚ Ì‚ÓÎÓ„ËË êÄåç
Нейроны чрезвычайно чувствительны к недостатку кислорода и дефектам окислительного фосфорилирования, в связи с чем первичная и
вторичная митохондриальная недостаточность закономерно сопровождаются развитием повреждения вещества мозга.
Первичная митохондриальная недостаточность характерна для митохондриальных болезней – группы заболеваний, обусловленных генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий. Характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней
определяется тяжестью мутации ми-
www.consilium-medicum.com
тохондриальной ДНК, процентным
содержанием мутантной митохондриальной ДНК в конкретных органах
и тканях, энергетической потребностью и функциональным резервом
органов и тканей, содержащих мутантную ДНК. К типичным фенотипам митохондриальных энцефаломиопатий относятся синдромы
MELAS, MERRF, NARP, синдром Кернса–Сэйра, атаксия Фридрейха, болезнь Лея и др. Эти болезни характеризуются полисистемностью и полиорганностью, наличием острых эпизодов в дебюте заболевания или в его
развернутой стадии, углублением
симптоматики с возрастом. Лечение
ются недостаточно эффективными. Действенная коррекция многофакторного патофизиологического каскада, формирующего ишемические повреждения мозга (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2002), требует
многокомпонентного воздействия.
Применяющиеся в терапии хронических форм сосудисто-мозговой недостаточности антигипоксанты, фармакокинетика которых
прямо направлена на повышение
резистентности
церебральных
структур к гипоксии, пока активно
не используются при лечении острых форм церебральных дисгемий
(ишемический инсульт) и постгипоксических поражений мозга при
критических состояниях.
Одним из прекрасно зарекомендовавших себя препаратов при лечении хронических церебральных
заболеваний, связанных с недостатком кислорода и угнетением
нейромедиаторной активности,
является идебенон.
Многочисленные исследования
объективно свидетельствуют о положительном воздействии препарата на функциональную активность мозга и интегративные нейродинамические процессы у больных с хронической церебральной
недостаточностью,
болезнью
Альцгеймера, митохондриальными цитопатиями.
митохондриальных энцефаломиопатий должно быть направлено на
разные звенья энергетического метаболизма клетки и включает препараты следующих групп: 1) переносчики
электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10 и его улучшенный аналог
идебенон, янтарная кислота, витамины К1, К3), 2) кофакторы энзимных
реакций энергетического обмена
(никотинамид, рибофлавин, L-карнитин и др.), 3) корректоры лактатацидоза (димефосфон), 4) антиоксиданты (идебенон, витамин Е и др.).
Важно при этом избегать приема
препаратов, угнетающих функцию
митохондрий (барбитураты, вальпроаты, кортикостероиды, статины и
др.).
Вторичная митохондриальная недостаточность имеет место при ряде
нейродегенеративных заболеваний
– болезни Паркинсона, Альцгеймера,
оливопонтоцеребеллярной атрофии
и др. При болезни Паркинсона установлен системный дефект I комплекса дыхательной цепи митохондрий,
который полностью воспроизводится МРТР и некоторыми соединениями из группы пестицидов (ротенон,
апракват). Более того, результаты
многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют
о достоверном увеличении риска
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 9 / № 8
107
108
неврология
развития болезни Паркинсона при
длительном контакте с пестицидами.
С учетом этого на протяжении ряда
лет в эксперименте и в клинической
практике при паркинсонизме исследовали нейропротекторный эффект
коэнзима Q10 – акцептора электронов I и II комплекса дыхательной цепи. Было показано, что препарат пре-
пятствует развитию экспериментального паркинсонизма и замедляет течение патологического процесса в
ранней стадии болезни Паркинсона.
Очевидно, что коэнзим Q10 и его
аналоги чрезвычайно перспективны
при нейродегенеративной патологии человека. Наиболее заметным
аналогом коэнзима Q10 является иде-
ÇÓÁÏÓÊÌÓÒÚË
ÔËÏÂÌÂÌËfl ˉ·ÂÌÓ̇
‚ Ì‚ÓÎӄ˘ÂÒÍÓÈ
Ô‡ÍÚËÍÂ
à.Ç.чÏÛÎËÌ
åÓÒÍÓ‚Ò͇fl ωˈËÌÒ͇fl ‡Í‡‰ÂÏËfl ËÏ. à.å.ë˜ÂÌÓ‚‡
З
начительная подверженность
головного мозга патологическим изменениям, обусловленным оксидантным стрессом, связана с рядом причин: высоким содержанием в ткани мозга полиненасыщенных жирных кислот, высоким
уровнем (по сравнению с другими
тканями организма) утилизации кислорода (составляя 2–3% массы тела, он потребляет 20% кислорода),
наличием высокой концентрации
ионов железа и относительным дефицитом защитных механизмов.
Вполне понятен интерес к использованию антиоксидантов при
различных по патогенезу неврологических заболеваниях, включая сосудистую деменцию и болезнь Альцгеймера. Использование антиоксидантов позволяет уменьшить концентрацию экстра- и интрацеллюлярных свободных радикалов – до
возникновения повреждения нейронов и активации микроглии. Одним из перспективных антиоксидантов является убихинон (коэнзим
Q10). Однако в силу своего химического строения (коэнзим Q10 является липидом) он плохо растворяется в воде, что затрудняет его проникновение в клетки. Подобных недостатков лишен идебенон.
Идебенон является производным
бензохинона и структурно напоминает коэнзим Q (убихинон). По
сравнению с коэнзимом Q10 идебенон обладает существенно меньшими размерами, меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Этот препарат
легче проникает через гематоэнцефалический барьер.
В практической деятельности
идебенон используется с 1980-х годов, в том числе для коррекции когнитивных нарушений различного
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 9 / № 8
генеза. Помимо сосудисто-мозговой недостаточности (включая сосудистую деменцию), идебенон
применяется при болезни Альцгеймера, митохондриальных цитопатиях, атаксии Фридрейха и некоторых других состояниях.
Идебенон активизирует дыхательную функцию митохондрий и
оказывает положительное влияние
на процессы перекисного окисления липидов в ткани головного мозга. При этом снижается вероятность
повреждения нейронов, в основе
которой лежит избыточный выброс
глутамата. В эксперименте было выявлено, что под влиянием идебенона происходит ингибирование процессов апоптоза. В основе подобного эффекта лежат как антиоксидантные свойства препарата, так и его
способность стимулировать выработку нейротрофических факторов.
В условиях эксперимента в культуре
нервной ткани было показано, что
идебенон предотвращает образование свободных радикалов в цитозоли и митохондриях, при этом снижается концентрация продуктов оксидантного повреждения белков.
Помимо антиоксидантных свойств
идебенон, аналогично коэнзиму Q10,
способен действовать как переносчик электронов в дыхательной цепи
митохондрий. На фоне назначения
идебенона отмечается увеличение
образования АТФ, а также возрастает утилизация глюкозы в нервной
ткани, параллельно этому снижается вероятность возникновения лактацидоза.
Идебенон способен улучшать память и способность к обучению при
ишемических повреждениях головного мозга. Эффективность препарата при мультиинфарктной деменции была подтверждена результата-
бенон – соединение, которое значительно лучше проникает через биологические мембраны благодаря малоразветвленной цепи и некоторым
другим особенностям молекулы.
Можно сделать вывод о том, что применение идебенона открывает новую
главу в современной превентивной
нейропротекции.
ми многоцентровых исследований,
проведенных в Италии (Bergamasco
и соавт., 1992; Marigliano и соавт.,
1992). Однако идебенон эффективен не только при мультиинфарктной деменции. При цереброваскулярной недостаточности различной степени выраженности проведение курса терапии идебеноном в
дозе 90 мг/сут привело к улучшению
когнитивных функций уже через
1,5–2 мес лечения (Lingetti и соавт.,
1992; Nappi и соавт., 1992). Это улучшение отмечалось по шкалам, оценивающим как немедленное, так и
отсроченное
воспроизведение.
Идебенон способствует уменьшению выраженности двигательных
нарушений и степени инвалидизации у больных в постинсультном
периоде (Fustinoni и соавт., 1997).
Параллельно этому происходит
улучшение в когнитивной сфере.
Идебенон с успехом используется
и для лечения болезни Альцгеймера,
что было подтверждено результатами ряда рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (Hashimoto,
2002; Weyer и соавт., 1997). Следует
отметить, что положительный эффект при болезни Альцгеймера был
менее выраженным и наступал в более поздние сроки, чем при сосудистой деменции (Nappi и соавт.,
1992).
Еще одним показанием для назначения идебенона являются митохондриальные цитопатии. В частности, на фоне терапии идебеноном у
пациентов с синдромом MELAS отмечается улучшение церебрального
метаболизма, существенно менее
значительными становятся кардиальные расстройства, а при леберовской форме атрофии зрительных нервов отмечено улучшение
зрительных функций.
Использование идебенона при
атаксии Фридрейха позволяет предотвратить повреждение митохондрий. Полученные в настоящее время
данные свидетельствуют об кардиопротекторной эффективности идебенона даже при полном отсутствии фратаксина. Помимо восстановления дыхательной функции митохондрий, отмечается снижение содержания ионов железа в миоцитах.
На фоне лечения идебеноном в дозе
5 мг/кг массы тела в сутки у больных
отмечается уменьшение биохими-
www.consilium-medicum.com
неврология
ческих маркеров оксидантного
стресса и уменьшение выраженности кардиомиопатии. При этом
уменьшение кардиомиопатии на
20% было выявлено у 50% больных,
получавших идебенон (Hausse и соавт., 2002). Следует отметить, что
значимый (клинический и параклинический) положительный эффект
идебенона отмечается при длитель-
èËÏÂÌÂÌË ˉ·ÂÌÓ̇
‰Îfl ÍÓÂ͈ËË
ÏËÚÓıÓ̉ˇθÌÓÈ
Ô‡ÚÓÎÓ„ËË ÔË ·ÓÎÂÁÌË
îˉÂÈı‡
å.Ç.Ö¯Ó‚‡, ë.ç.àηËÓ¯ÍËÌ
ç‡Û˜Ì˚È ˆÂÌÚ Ì‚ÓÎÓ„ËË êÄåç
Ярким примером впечатляющих
успехов в области молекулярной генетики человека является история
изучения болезни (атаксии) Фридрейха (БФ) – наиболее частой формы наследственных атаксий, распространенность которой составляет около 1 случая на 50 тыс. населения, а частота гетерозиготного
носительства мутантного гена – 1
случай на 90–120 человек. Это тяжелое нейродегенеративное заболевание с наиболее частым дебютом в
конце первой – начале второй декады жизни характеризуется грубыми
прогрессирующими нарушениями
двигательных функций, приводящими к инвалидизации уже через
5–7 лет от момента появления первых симптомов.
БФ проявляется сочетанием характерных неврологических и экстраневральных нарушений. Наличие
своеобразной комбинации симптомов и мультиорганность поражения
при БФ позволили предположить,
что это заболевание относится к
группе митохондриальных болезней. С современных позиций БФ
рассматривается как особая разновидность митохондриальной болезни, обусловленная повреждением
ядерного гена.
Особые трудности связаны с проблемой лечения БФ, что повышает
актуальность исследований эффективности новых препаратов, способных воздействовать на механизмы развития митохондриальных
цитопатий.
www.consilium-medicum.com
В последние годы был предложен
ряд препаратов, способных благоприятно влиять на разные звенья
энергетического обмена при болезнях клеточной энергетики. В первую очередь к ним относятся разные препараты с антиоксидантной
активностью. Особое внимание в
последние годы привлек синтетический короткоцепочечный аналог
природного коэнзима Q10 – идебенон. Его использование при БФ позволяет предотвратить повреждение
митохондрий. Предварительные результаты применения идебенона у
пациентов с БФ показали кардиопротекторную эффективность препарата, положительный клинический эффект и уменьшение биохимических маркеров оксидантного
стресса. Идебенон выигрывает по
сравнению с гидрофобными антиоксидантами (например, витамином Е), так как напрямую восстанавливает супероксидные радикалы,
которые повреждают ферментымишени при БФ. Идебенон защищает липиды мембран и ферменты дыхательной цепи от железоиндуцированного повреждения, не приводя при этом к снижению активности. Целью нашей работы было исследование эффективности идебенона для коррекции митохондриальных нарушений при БФ.
В нейрогенетическом отделении
НИИ неврологии РАМН обследованы 33 пациента с БФ в возрасте от 7
до 59 лет, (М=24 года). Возраст дебюта заболевания в среднем состав-
ной терапии – 12 мес и более, однако уменьшение содержания биохимических маркеров оксидантного
стресса выявляется уже через 8 нед
терапии.
лял 13 лет (от 5 до 46 лет), длительность заболевания – 10,6±5,9 года
(от 4 до 25 лет), срок наблюдения –
от 9 мес до 7 лет. В качестве «базового» препарата в комплексной терапии пациентов с БФ использовали
идебенон (Нобен®) перорально в
среднем в дозе 5 мг/кг/сут в течение
3 мес. Рекомендуемые дозы идебенона при митохондриальных цитопатиях, в том числе при БФ, составляют до 400 мг/сут (в среднем –
240–300 мг).
У основной массы больных отмечена положительная динамика по
показателям мышечной силы в конечностях, толерантности к физическим нагрузкам, общей утомляемости, двигательной активности,
речевых и координаторных функций. Общее число баллов по шкале,
отражающей тяжесть состояния,
снизилось от 3 до 15% от исходного.
Положительная динамика касалась
экстраневральных проявлений болезни у части больных – миокардиодистрофии и сахарного диабета –
и проявлялась улучшением метаболических процессов в миокарде и
нормализацией гликемии. Побочных эффектов в течение 3 мес приема идебенона у пациентов не отмечено. У 95% больных цитохимические показатели активности исследуемых ферментов (прежде всего
сукцинатдегидрогеназы)
значительное улучшились вплоть до их
полной нормализации.
Таким образом, полученные нами
клинические, биохимические и цитохимические результаты лечения
БФ опровергают точку зрения о
полной бесполезности терапии,
ввиду ее крайне низкой эффективности, однако требуются дальнейшие исследования для уточнения
продолжительности лечения и оптимальных доз идебенона. Необходима оценка влияния этой терапии
на темпы прогрессирования болезни у пациентов с «мягким» фенотипом БФ и возможность изменения
течения заболевания при долговременном приеме препарата.
Индекс лекарственных препаратов
Идебенон: НОБЕН (Биннофарм
ЗАО)
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 9 / № 8
109