роль нарушений энергетического метаболизма мозга в

РОЛЬ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ МИТОХОНДРИЙ МОЗГА В ПРОЦЕССАХ
НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ
Канунникова Н.П., Аль-Хаммаш Н.
Гродненский государственный университет им. Я.Купалы, Институт фармакологии
и биохимии НАНБ, Гродненский филиал, Гродно, Беларусь
Совр.направления в лечении и реабили-тации психич. и пове-денч.
Расстройств. Мат.респ.научно-практ.конф. // Гродно.- ГрГМУ.- 2010.С.76-79.
Важным звеном в патогенезе нейродегенеративных заболеваний являются
нарушения функций митохондрий клеток нервной ткани. Долгое время роль
митохондриальных нарушений в развитии различных патологий не принималась во
внимание, хотя несомненно, что нарушения энергетического обмена, неизбежно
развивающиеся при повреждениях митохондрий, должны приводить к выраженной
патологии [9, 11]. Митохондриальные болезни связаны с изменениями митохондриальной
ДНК (мтДНК), как правило, наследуются по материнской линии, так как в яйцеклетке
содержится несколько сотен митохондрий, в каждой из которых тысячи мтДНК, тогда как
сперматозоид имеет лишь несколько митохондрий, поэтому вклад нарушений мтДНК
сперматозоида в михондриальных болезнях минимален. Мутации мтДНК можно
обнаружить не только в яйцеклетке, но и в других клетках организма, например, в
лимфоцитах крови.
В связи с тем, что именно в митохондриях происходит основное образование
свободных радикалов, мтДНК наиболее часто подвергаются нарушениям при
окислительном стрессе [10]. В свою очередь, нарушения окислительного и
энергетического обмена влияют на наследственный аппарат клетки и приводят к
появлению дефектных клеточных популяций.
Количество известных к настоящему времени митохондриальных болезней
стремительно увеличивается [11]. К ним относятся болезни Альцгеймера и Хантингтона,
диабет с явлениями ретинопатии, мышечная дистрофия, кардиомиопатия и др.
Значительный вклад вносят повреждения мтДНК в процессах естественного старения
организма, в частности, в обусловленные ими явления нейродегенерации, так как именно
нервная ткань особенно чувствительна к недостаточности образования энергии.
Особенностью митохондриальных болезней является то, что, как правило, они
проявляются в преклонном возрасте. По-видимому, это можно объяснить усилением
эффектов, обусловленных действием специфических факторов (радиация, токсины) на
фоне нарушений функций митохондрий.
Влияние митохондриальных повреждений на процессы разрушения клеток
наиболее выраженно проявляется в нейронах потому, что митохондрии играют важную
роль в инициировании апоптоза – запрограммированной гибели клеток [6]. Именно
апоптоз является причиной нейродегенерации, поэтому дисфункция митохондрий лежит в
основе патогенетических механизмов многих нейродегенеративных заболеваний.
Процесс гибели клеток по механизму апоптоза можно разделить на три фазы –
индукция, эффекторная фаза и деградация. В первой фазе клетки клетка получает сигнал,
инициирующий апоптоз, в качестве которых могут выступать малые дозы радиации,
воздействия токсинов, недостаток питания. Сигналы эти могут восприниматься
специфическими рецепторами (рецепторы глюкокортикоидов, рецептор фактора некроза
опухоли и др.) или же могут действовать через вторичные посредники (ионы кальция,
киназы и др.). Во второй фазе происходит увеличение содержания ионов кальция внутри
митохондрий, которое приводит к внезапному увеличению проницаемости внутренней
мембраны митохондрий (переход проницаемости) в результате образования белковой
поры большого диаметра (митохондриальная пора перехода проницаемости), после чего
начинаются необратимые изменения в митохондриях: нарушается функционирование
цепи переноса электронов, происходит выход НАД, нарушается энергетический
метаболизм, митохондрии сильно набухают и происходит разрыв их внешней мембраны,
после чего большие молекулы пептидов и белков выходят в цитоплазму
(апоптозиндуцирующий фактор, цитохром с, прокаспазы). В третьей фазе происходит
гибель клеток.
Образование митохондриальной поры переноса проницаемости контролируется
уровнем АДФ, активированными жирными кислотами, агрегацией креатинкиназы и др.
Предполагается, что некоторые специфические белки, образующиеся при определенных
видах нейродегенеративных патологий, могут влиять на функции митохондрий. Так, в
экспериментальных исследованиях было установлено, что специфический белок
хантингтин, обнаруживаемый при такой нейродегенеративной патологии, как болезнь
Хантингтона, облегчает образование митохондриальных пор перехода проницаемости, что
является ключевым моментом в инициировании апоптоза [6].
Клетки ткани мозга отличаются исключительной гетерогенностью, обусловленной
не только наличием в ней таких функционально различных клеток, как нейроны и глия, но
и различием функций нейронов в разных структурах мозга. Исходя из этого, они
различаются по чувствительности к недостатку энергосубстратов, градиенту
концентрации метаболитов, электрическим потенциалам, поэтому отдельные
повреждающие факторы обладают «тропностью» воздействия на определенные структуры
мозга и, несмотря на общность механизмов повреждающего действия, специфика
симптоматики проявлений нейродегенерации определяется локализацией очагов гибели
нейронов.
Способность мозга к восстановлению функциональной активности нервной ткани в
начале апоптотического процесса в первую очередь зависит от степени нарушений
энергетического метаболизма в мозге [8]. Так, при остром нарушении кровотока в
отдельных участках ткани мозга уже после нескольких минут гипоксии развиваются
выраженные нарушения энергетических функций митохондрий, происходит обращение
конечных этапов цикла трикарбоновых кислот, накопление сукцината и увеличение его
окисления по «сукцинатоксидазному» пути. Быстрая наработка и окисление янтарной
кислоты является биологической основой энергообеспечения активных процессов.
Активация окислительных процессов янтарной кислотой может способствовать
устранению избытка ацетил-КоА и тем самым снижать избыток липидов и их
метаболитов [1].
Наиболее эффективными способами нормализующего воздействия на
энергетический метаболизм являются восстановление НАД-зависимого участка цикла
трикарбоновых кислот, а также стимуляция альтернативного пути, которым является
окисление янтарной кислоты, замещающее прерванные вследствие снижения содержания
кислорода участки цепи окислительного фосфорилирования. Интенсивность окисления
введенного сукцината резко возрастает при нагрузке. Производные янтарной кислоты
относятся к наиболее эффективным современным антиоксидантам [3, 7]. Янтарная
кислота повышает микроциркуляцию в тканях мозга, не оказывая влияния на
артериальное давление и показатели работы сердца. Была показана способность сукцината
натрия уменьшать активность свободнорадикальных процессов и оказывать защитное
действие на мембраны нервной ткани после кратковременной остановки кровообращения
[1].
Высокой нейропротекторной активностью обладают также производные
пантотеновой кислоты – предшественники кофермента А (КоА), в первую очередь Dпантенол, который проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер и превращается
там в КоА [5]. Сочетание предшественника КоА (пантенола) и сукцината, который также
обладает способностью по поддержанию энергетического метаболизма при различных
патологических ситуациях, обладает выраженным защитным эффектом при ишемииреперфузии мозга [4]. Другое производное пантотеновой кислоты, содержащее гамма-
аминомасляную кислоту, которая может превращаться в сукцинат (пантогам или
гомопантотеновая кислота), успешно применяется в качестве противосудорожного и
ноотропного препарата благодаря наличию стимулирующего эффекта на метаболизм в
нейронах [2].
В случае хронических расстройств кровообращения в мозге изменения
энергетического метаболизма развиваются постепенно, но приводят к значительным
повреждениям функций митохондрий, вследствие чего возникает необходимость в
длительном применении
средств метаболической
терапии, способствующих
восстановлению процессов образования энергии в митохондриях [2]. Очевидно, что
подобные митохондриальные нарушения имеют место при многих видах
нейродегенеративной патологии, что расширяет показания к применению производных
пантотеновой и янтарной кислот.
Литература
1. Влияние сукцината натрия на функциональные, биохимические и морфологические
показатели восстановления ЦНС у крыс после 10-минутной остановки кровообращения /
Ю.В.Заржецкий [и др.] // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности,
сельском хозяйстве. Сб.н.статей. Пущино -.1997-. С.96-103.
2. Камчатнов, П.Р. Хронические расстройства мозгового кровообращения. Возможности
метаболической терапии / П.Р. Камчатнов.// М.- 2008.- 39 с.
3. Кондрашова, М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых
кислот при разных функциональных состояниях клетки / М.Н. Кондрашова // Биохимия.1991.- Т.56, вып.3.- С.388-405.
4. Коррекция постишемических нарушений в больших полушариях мозга с помощью
предшественников биосинтеза сукцинил-КоА / Н.З.Башун Н.З.[ и др]. // Нейрохимия.2007.-Т.24, № 1.- С.60-64.
5. Мойсеенок, А.Г. Пантотеновая кислота: от универсального распространения к
универсальным функциям / А.Г. Мойсеенок // Биохимия, фармакология и клиническое
применение производных пантотеновой кислоты. - Гродно. – 2003. – С. 107-114.
6. Панов, А.В. Роль нарушений энергетического обмена мозга в патогенезе болезни
Хантингтона / А.В.Панов // Успехи функциональной нейрохимии. Сб. статей.- СанктПетербург.- 2003.- 271-284.
7. Хазанов, В.А. Прошлое, настоящее и будущее биоэнергетической фармакологии / В.А.
Хазанов // Регуляторы энергетического метаболизма. Клинико-фармакологические
аспекты. Мат. симп. – Томск. 2004. С.3-7.
8. Grieb, P. Szanse na skuteczne neuroprotekcyjne leczenie udaru niedokrwiennego mozgu/ P.
Grieb // Mozg a niedokrwienie /Pod red. J. Strosznajder, Z. Czernicki // Wydawnictwo PLATAN.
Krakow, 2005.- P.237-260.
9. Petit, P.X. Mitochondrial implication in cell death /P.X. Petit // Mitochondria in pathogenesis/
Eds.: J.Lemasters et al.- N.Y.- 2001/- P. 157-167.
10. Votyakova,T.V.ψ∆-dependent and independent production of reactive oxygen species by rat
brain mitochondria / T.V.Votyakova, I.J.Reynolds // J.Neurochem.- 2001.- Vol.79.- P.266-277.
11. Wallace, D.C. Mitochondrial DNA mutations and bioenergetic defects in aging and
degenerative diseases / D.C.Wallace The molecular and genetic basis of neurological diseases.
2d Ed. / Eds.: Rosenberg R.N. et al. Boston e.a.- 1997. – P.237-269.