НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ
реклама
НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: современные аспекты проблемы. Каратеев А.Е. ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва, Россия Патология ЖКТ, ассоциированная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является актуальной и серьезной проблемой современной медицины. В последние десятилетия ее значение неуклонно растет – в связи с общим «старением» популяции, увеличивается число пациентов пожилого возраста, представляющих основной круг лиц, регулярно принимающих НПВП. НПВП – наиболее широко используемый в клинической практике и повседневной жизни класс лекарственных средств. Они используются для лечения заболеваний и патологических состояний, связанных с наличием лихорадки, воспаления, острого и хронического болевого синдрома – в стоматологии, неврологии, онкологии, при мигрени и т.д. Аспирин, используемый в низких (антиагрегантных) дозах, до настоящего времени остается весьма эффективным и дешевым средством для профилактики сосудистых катастроф, связанных с ИБС и атеросклерозом. Относительно новым и интересным направлением использования этих препаратов является профилактика онкологических заболеваний. Однако наибольшее значение НПВП имеют для лечения заболеваний опорно-двигательной системы. Несмотря на достижения современной медицинской науки в области разработки новых противоревматических препаратов, влияющих на развитие заболевания (базисных препаратов) и эффективных методик реабилитации больных, НПВП сохраняют важнейшее значение для терапии важнейших, социально значимых ревматологических заболеваний, таких, как ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилоартрит (АС), остеоартроз (ОА). Именно в ревматологической практике НПВП используются длительно и в высоких дозах. НПВП обладают способностью оказывать специфическое негативное действие на метаболизм слизистой оболочки пищеварительного тракта, существенно снижая ее защитные потенциал и устойчивость к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии. Поэтому влияние этих препаратов закономерно сказывается на всех отделах ЖКТ, вызывая широкий спектр патологических изменений. Однако наиболее известной патологией, ассоциированной с приемом НПВП, являются НПВП-индуцированные гастропатии. Этим термином описывается выявляемое при эндоскопическом исследовании повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ, с формированием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной 2 кишки (ДПК), и развитием опасных, угрожающих жизни пациента осложнений – желудочнокишечного кровотечения (ЖКК), перфорации язв, нарушения проходимости ЖКТ. Данная патология весьма распространена и считается характерной для больных пожилого возраста. Язвы желудка или ДПК выявляются у 15-25% больных, регулярно принимающих НПВП. По классическим данным Fries J. (1996), примерно у 1% больных, получающих постоянное лечение этими препаратами, в течение года развиваются тяжелые гастродуоденальные осложнения – ЖКК или перфорация язвы. Эта патология является одной из наиболее важных причин гибели больных с ревматическим заболеваниями – так, больные с РА погибают от гастродуоденальных осложнений в 2 раза чаще, чем в популяции. В 1997 г. в США от НПВП-индуцированных гастропатий погибло 16500 больных (данные Национального центра статистики здоровья, 1998 г.), что превышало число погибших от таких социально значимых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз. По мнению Hawkey C. (2001), НПВПиндуцированные язвы и эрозии являются одной из наиболее частых причин госпитализации больных с хирургические и гастроэнтерологические стационары, и не менее половины случаев ЖКК в Великобритании можно связать с использованием НПВП. Шостак Н.А. и соавт. (2003), исследуя статистику поступлений больных с ЖКК в хирургическое отделение 1 ГКБ г. Москвы, показала, что более чем в 30% отмечается четкая хронологическая связь между развитием подобных осложнений и приемом НПВП. Патогенез НПВП-индуцированных гастропатий Согласно общепризнанной концепции, центральным звеном патогенеза НПВП- индуцированных гастропатий является блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ)-1, приводящей к снижению локального синтеза структурных (физиологических) простагландинов (ПГ). Большое значение имеют так же связанные с действием этих препаратов коагуляционные и микроциркуляторные нарушения в слизистой, блокада NO-синтетазы, разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях эпителиоцитов, ускорение клеточного апаптоза, влияние на моторику ЖКТ, усиление секреции соляной кислоты и т.д. Все это приводит к значительному снижению устойчивости слизистой и потенцирует ее повреждение под влиянием кислотно-пептического фактора. Для клинической практики чрезвычайно важно, что патогенез НПВП-индуцированных гастропатий определяется их системным, а не локальным воздействием на слизистую ЖКТ. Поэтому кишечно-растворимые формы НПВП и лекарственные средства для приготовления растворов, ректальные свечи и инъекционные формы НПВП так же вызывают развитие язв и эрозий желудка и ДПК, как и обычные таблетки. 3 Ульцерогенность различных НПВП неодинакова. Этот феномен связывается с индивидуальной способностью препаратов влиять на изомеры циклооксигеназы. Согласно данной теории, чем меньшая концентрация препарата требуется для блокады ЦОГ-1, (т.е. чем меньше селективность препарата в отношении ЦОГ-2), тем чаще он вызывает развитие гастродуоденальных осложнений. Данные метаанализа популяционных исследований показывают, что опасность развития гастродуоденальных осложнений снижается в ряду: индометацин – пироксикам – напроксен – диклофенак – ибупрофен (Henry D., 1996). Однако эта зависимость имеет в большей степени историческое значение – основное число гастродуоденальных осложнений, связанных с применением «классических» НПВП, в настоящее время отмечается именно на фоне широкого использования диклофенака и ибупрофена, которые ранее считались относительно безопасными. Кроме того, среди селективных ЦОГ-2 ингибиторов, существенно отличающихся по соотношению ЦОГ-1/ЦОГ-2 ингибирующей активности, значимого отличия в ульцерогенности отдельных препаратов до настоящего времени не отмечено. Низкие дозы аспирина, используемые в качестве антиагрегантного средства при сердечнососудистых заболеваниях, так же вызывают развитие серьезных гастродуоденальных осложнений. У 30-40% больных, принимавших аспирин в минимальной дозе 75 мг/сутки, возникали эрозии слизистой желудка. По имеющимся данным, применение аспирина в такой дозировке удваивает риск развития ЖКК (Weil J.,1995). Очень важно, что, в отличие от обычной язвенной болезни, патогенез НПВПиндуцированных гастропатий не связан с инфицированием слизистой желудка H.pylori. Участие данного микроорганизма в развитии НПВП-ассоциированной патологии является предметом дискуссии, однако несомненно, что эта патология может развиваться и у пациентов, не инфицированных H.pylori, а его эрадикация не приводит к снижению риска развития рецидивов НПВП-индуцированных язв и ЖКК. Согласно положениям Маастрихтского консенсуса – 2000, H.pylori и НПВП – независимые этиологические факторы развития пептической язвы. Особенности НПВП-индуцированных гастропатий Для НПВП-индуцированных гастропатий типично развитие эрозий (часто множественных) или язв, локализованных в антральном отделе желудка. В отличие от банальной язвенной болезни, язвы ДПК встречаются существенно реже (соотношение примерно 1:4). НПВПиндуцированные язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие; множественные язвы, вопреки существующему мнению, встречаются относительно редко. 4 Морфологическая картина, наблюдаемая при гистологическом исследовании биоптатов слизистой желудка, при НПВП-индуцированных гастропатиях неспецифична. Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой (НПВП - индуцированный гастрит), сходные с гистологической картиной «химического» гастрита, у большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H.pylori. В то же время, при НПВП-индуцированных гастропатиях язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой, в отличие от H.pylori – ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит. Считается, что при НПВП-индуцированных язвах часто отсутствует субъективная симптоматика (т.н. «немые» язвы). В то же время, следует отметить, что данный феномен зачастую определяется не отсутствием симптоматики, но ее умеренной выраженностью или тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, определившим необходимость приема НПВП, беспокоят пациента существенно больше, чем жалобы со стороны ЖКТ, «маскируя» их. Как показывают данные Института ревматологии РАМН, при активном расспросе жалобы определяются у большинства больных с НПВП - индуцированными гастропатиями, и, более того, имеется достоверная корреляция между наличием гастралгий и диспепсических симптомов, и выраженностью эндоскопических изменений. Тем не менее, даже полное отсутствие субъективных симптомов не позволяет исключать наличие НПВП-индуцированной язвы желудка или ДПК. Поэтому эндоскопическое исследование (ЭГДС) является единственным достоверным методом диагностики НПВП-индуцированных гастропатий и контроля противоязвенной терапии при данной патологии. НПВП-индуцированные гастропатии возникают на ранних сроках от начала приема лекарственных средств (1-3 месяца). Риск развития данной патологии у больных, благополучно перенесших первые месяцы приема НПВП, может оцениваться как относительно низкий. По нашим данным, частота выявления язв и множественных эрозий в группе пациентов с РЗ, принимающих НПВП более 1 года, у которых при ЭГДС на фоне приема НПВП ранее не определялось наличие подобных изменений, составила лишь 7.2%. Поэтому именно пациенты, впервые начинающие прием НПВП, требуют особого внимания со стороны лечащего врача в плане своевременной диагностики серьезных гастродуоденальных осложнений. 5 Факторы риска Прогнозировать развитие НПВП-индуцированных гастропатий позволяет учет т.н. факторов риска. Факторы риска – статистический феномен, который был выявлен эпидемиологами при анализе данных, полученных при ретроспективном исследовании больших групп пациентов, принимающих НПВП. Наличие подобных факторов ассоциируется со значимо более высоким относительным риском развития серьезных гастродуоденальных осложнений на популяционном уровне. Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительными факторами риска является сопутствующий прием антикоагулянтов и высоких доз глюкокортикоидов (ГК), прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы. Рецидивирование НПВП-индуцированных гастропатий НПВП-индуцированные гастропатии склонны к частому рецидивированию в том случае, если прием препаратов, вызвавших данную патологию, в дальнейшем будет продолжен. Обсуждавшийся некоторыми авторами феномен адаптации слизистой ЖКТ к воздействию НПВП, по всей видимости, относится лишь к частному случаю появления единичных эрозий и геморрагий слизистой ЖКТ в первые дни начала приема этих препаратов. Эти поверхностные изменения, возникающие у большинства пациентов и не имеющие серьезного клинического значения, в дальнейшем действительно могут самостоятельно исчезать. Однако надеяться на «адаптацию» к более серьезным изменениям, таким, как язвы, не приходится. Так, частота рецидивов НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий у больных в контрольных группах исследований SCUR, ASTRONAUT, OMNIUM и одного из последних исследований по данной проблеме (сравнение профилактического эффекта мизопростола и лансопразола, Graham D. И сотр., 2002), при длительности периода наблюдения от 3 до 6 месяцев, составляла от 16 до 49%. Согласно нашим данным, при наблюдении более 1 года рецидивы НПВП - индуцированных язв или МЭ отмечаются более чем у 40% больных, имевших эту патологию в анамнезе. Рецидивирующий характер НПВП-индуцированных гастропатий определяет необходимость проведения профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП, независимо от его длительности. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Для уменьшения частоты развития опасных гастродуоденальных осложнений был создан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ним относится семейство коксибов 6 (целекоксиб, рофекоксиб, эторокосиб и др.), мелоксикам, нимесулид и др. Ряд очень крупных исследований, таких, как MELISSA, CLASS, VIGOR и др. подтвердили, что на фоне приема этих препаратов серьезная патология ЖКТ (ЖКК и перфорации язв) возникают существенно и достоверно реже, чем при использовании классических препаратов. При этом селективные ЦОГ-2 ингибиторы показали хороший анальгетический и противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием «классических» НПВП. Эти данные позволили рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике. Во многих странах эти препараты используются так же часто, как и классические препараты. Так, в США целекоксиб является наиболее широко используемым препаратом среди НПВП. В то же время, наиболее целесообразно использование этих препаратов, когда имеется серьезный риск развития гастродуоденальных осложнений. Так, согласно рекомендациям NISE 2001 г. (Национальный Институт Клинических Исследований, Великобритания), основным показанием для назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 является необходимость проведения длительной анальгетической и противовоспалительной терапии при наличии факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий. Однако считать селективные ЦОГ-2 ингибиторы полностью безопасными нельзя. Использование этих препаратов снижает, но не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих серьезные факторы риска развития данной патологии. Так, весьма объемное исследование, проведенное в Канаде (Mamdani M. и сотр., 2002), показало, что относительный риск развития клинически значимого ЖКК у пациентов пожилого возраста, принимающих рофекоксиб (n=14583), оказался почти в 2 раза выше (1.9), чем у лиц, не получавших НПВП. Совместный прием селективных ЦОГ-2 ингибиторов и низких, антиагрегантных доз аспирина (такая комбинация связана с тем, что многие больные с РЗ страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы), существенно повышает частоту серьезных гастродуоденальных осложнений. В исследовании CLASS было показано, что частота развития ЖКК и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с антиагрегантными дозами аспирина, и у пациентов, получавших «классические» НПВП (ибупрофен и диклофенак), практически не различалась – 2.01 и 2.12% соответственно. Очень интересные данные были получены группой доктора F.Chan из Гонконга (2002 г.). В исследовании оценивалась частота рецидивов ЖКК у пациентов (n=287), имевших в анамнезе подобное осложнение, и получавших целекоксиб 400 мг/сутки или диклофенак 150 мг/сутки в комбинации с омепразолом 20 мг/сутки. Частота ЖКК через 6 месяцев составила 4.9% и 6.4% соответственно (статистически значимого отличия не было). После- 7 дующая фармакоэкономическая оценка результатов данного исследования (эта работа была опубликована в 2003 г.) показала, что, хотя суммарная стоимость терапия целекоксибом с учетом оплаты лечения эпизодов ЖКК, была ниже, чем диклофенака и омепразола, однако разница составила лишь около 10%. Оценивая эти данные, следует сделать вывод, что если риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений очень высок (например, наличие в анамнезе осложненных НПВП-индуцированных язв), то наиболее адекватным методом профилактики данной патологии будет использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов в сочетании с мощными противоязвенными препаратами. Стоимость лечения является одним из важнейших факторов, влияющих на возможность использования того или иного лекарственного средства. Для российской медицинской практики этот фактор, к сожалению, зачастую имеет принципиальное значение. Номинальная стоимость курсового лечения многими селективными ЦОГ-2 ингибиторами может в десятки (!) раз превышать аналогичные затраты при использовании недорогих «классических» препаратов, а ведь речь во многих случаях идет о необходимости постоянного и длительного, порой многолетнего, приема этих лекарств. В этой ситуации реальным решением проблемы, связанной со стоимостью лечения, является использования относительно недорогого, эффективного и безопасного препарата нимесулид (НАЙЗ). Нимесулид – один из наиболее известных препаратов из группы НПВП. Он широко используется в клинической практике с 1985 г. во многих странах мира (около 50), причем в ряде европейских стран – в частности, в Италии, он является наиболее часто назначаемым препаратом из всех НПВП. Ряд исследований, проведенных в России, позволили оценить данный препарат как надежное противовоспалительное и обезболивающее средство, которое с успехом используется как во взрослой, так и педиатрической практике. Особый интерес вызывает исследование, проведенное О.Н. Минушкиным и сотр., показавшее возможность безопасного использования нимесулида (НАЙЗа) у больных, имевших в анамнезе патологию ЖКТ, в т.ч. язвенную болезнь. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-индуцированных гастропатий Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-индуцированных гастропатий является достаточно сложной задачей, если использование препаратов, вызвавших развитие эрозивно-язвенных изменений, не может быть прекращено. К сожалению, подобная ситуация является банальной для ревматологической практики, поскольку отмена НПВП закономерно вызывает обострение суставного синдрома и существенное ухудшение состояния больного. Поэтому для лечения и медикаментозной профилактики НПВП-индуцированных гастропатий 8 используются наиболее мощные противоязвенные средства в адекватных лечебных дозах. Выбор препаратов для терапии НПВП – индуцированных гастропатий весьма невелик и ограничивается двумя основными группами лекарственных средств, эффективность которых подтверждена большим числом доказательных исследований и клинической практикой – синтетическими аналогами простагландинов (ПГ) и ингибиторами протонной помпы (ИПП). Недорогие и относительно безопасные Н2-блокаторы (ранитидин и фамотидин), широко используемые в нашей стране для терапии кислотозависимых заболеваний, к сожалению, не могут в настоящее время считаться эффективным средством для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий. Классическими исследованиями Lancaster-Smith M. (1991) и Tildesley G. (1993) было показано, что ранитидин эффективен при НПВПиндуцированных гастропатиях лишь в тех случаях, если патология локализовалась в ДПК. При язвах желудка, которые преобладают в структуре НПВП-индуцированных гастропатий, эффективность ранитидина не превышала плацебо. Фамотидин более эффективен при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Как показали данные большого многоцентрового исследования, проведенного в Европе, этот препарат может рассматриваться как действенное средство для профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий (Taha A. et al., 1998). В то же время, действие фамотидина было значимым лишь при использовании его в дозе, в 2 раза превышающей обычную профилактическую дозу (20 мг/сутки), которая не превосходила по эффективности плацебо. Мизопростол – синтетический аналог простагландина Е, является специфическим антагонистом негативного влияния НПВП на слизистую ЖКТ. Проведенные в 87-88 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность этого препарата при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Исследование MUCOSA (93-94 гг.), включавшее более 8 тысяч пациентов, подтвердило, что мизопростол является весьма действенным профилактическим средством, позволяющим при длительном использовании существенно снизить риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений у больных, принимающих НПВП. На основе мизопростола были созданы комбинированные лекарственные средства, содержащие НПВП. Примером такого средства является артротек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола. К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков. В первую очередь это касается нежелательных эффектов, связанных с его системным действием (прежде всего, диспепсии и диареи). Достаточно высокая стоимость препарата, нежелательные эффекты и неудобная схема применения ограничили при- 9 менение этого препарата в нашей стране, а значение артротека после внедрения в клиническую практику селективных ЦОГ-2 ингибиторов было фактически утрачено. В настоящее время препаратами выбора для лечения и профилактики НПВП- индуцированных гастропатий по праву считаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Наиболее широко используемый в нашей стране представитель ИПП омепразол является весьма эффективным средством для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (ДПК). По своему лечебному действию ИПП существенно превосходят Н2-блокаторы, что было подтверждено в исследовании ASTRONAUT (омепразол vs. ранитидин). Результаты классического исследования OMNIUM (омепразол vs. мизопростол) показали, что омепразол в целом столь же эффективен для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг сутки на 4 приема для лечения и 400 мкг на 2 приема для профилактики), однако при этом он существенно лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты. ИПП быстро купируют возникающие на фоне приема НПВП диспепсические явления и симптомы, связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), хорошо переносятся и имеют удобную схему применения. Их длительный непрерывный прием (если необходимо – на протяжении нескольких лет) считается достаточно безопасным и не сопровождается развитием серьезных нежелательных эффектов. Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ИПП при НПВПиндуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их терапевтическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо - и экзогенных факторов, прежде всего, от инфицированности слизистой H.pylori. ИПП оказываются существенно более эффективными при наличии этого микроорганизма. При его отсутствии язвы желудка, особенно достаточно большие и глубокие (такая патология часто возникает у пожилых больных на фоне приема средне терапевтических или высоких доз НПВП), могут оказаться весьма рефрактерными к лечению ИПП. Порой даже длительные курсы (8 и более недель) омепразола не приводят к рубцеванию подобных язв, что требует дополнительного назначения гастропротективных препаратов. Профилактический эффект ИПП так же может оказываться ниже у H.pylori – негативных больных. Это подтверждается результатами одного из последних исследований профилактического эффекта ИПП (лансопразол) и мизопростола при НПВП – индуцированных гастропатиях, проведенного в США (Graham D. и сотр., 2002 г.). Исследуемую группу составили 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически 10 выявленные язвы желудка, и длительно принимавших НПВП, у которых H.pylori не определялся. Частота рецидивов оценивалась через 3 месяца. Результаты исследования показали, что у данного контингента больных ИПП как профилактическое средство оказались достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол. Тем не менее, не будет преувеличением сказать, что для реальной российской медицинской практики недорогой и эффективный омепразол (например, ОМЕЗ), является единственным приемлемым средством для длительной медикаментозной профилактики НПВПиндуцированных гастропатий. Попытки проведения эрадикационной терапии, являющейся основой современной противорецидивной терапии банальной (H.pylori – ассоциированной) язвенной болезни, при НПВП-индуцированных гастропатиях, не дают обнадеживающих результатов. Так, знаменитое европейское исследование HELP – NSAIDs. показало отсутствие положительного влияния антихеликобактерной терапии на развитие рецидивов НПВП-индуцированных язв. Аналогичные результаты были получены в небольшом открытом российском исследовании. Частота рецидивов у больных с НПВП – индуцированными язвами и множественными эрозиями у пациентов получавших и не получавших антихеликобактерную терапию (период наблюдения 6 месяцев), практически не различалась. Более того, по данным проспективного рандомизированного исследования, проведенного в Гонконге, эрадикационная терапия не уменьшала риск развития рецидивов повторных кровотечений у больных с НПВП – индуцированными язвами по сравнению с контрольной группой, в которую входили больные, не получавшем антихеликобактерной терапии. Гораздо более эффективным методом профилактики этой тяжелой патологии оказалось назначение омепразола (Chan F. и сот., 1998). Проблемы, связанные с НПВП-ассоциированной патологией ЖКТ в России К сожалению, в нашей стране до настоящего времени не отлажена четкая система регистрации и контроля за нежелательными эффектами лекарственных препаратов, поэтому популяционная оценка частоты развития серьезных гастродуоденальных осложнений НПВП невозможна. Тем не менее, ситуацию с данной патологией в России можно оценить как весьма серьезную. В силу причин, очевидно, экономического характера, до настоящего времени селективные ЦОГ-2 ингибиторы не заняли подобающего места среди НПВП, используемых в российской клинической практике. До настоящего времени у нас фактически отсутствует разделение на «рецептурные» и «безрецептурные» препараты, и пациенты зачастую самостоятельно начинают лечение весьма опасными в плане развития гастропатий препаратами, такими, как индометацин и пироксикам. Население широко использует в каче- 11 стве анальгетиков и антипиретиков аспирин и метамизол, в тех ситуациях, когда показано использование значительно менее токсичных препаратов – парацетамола или низких доз ибупрофена. Автору неоднократно приходилось сталкиваться с ситуацией, когда причиной развития серьезных и типичных для НПВП гастродуоденальных осложнений являлся прием очень популярных комплексных обезболивающих препаратов, содержащих аспирин (в частности, цитрамона). При этом больные часто не считают необходимым сообщать врачу о факте приема этих препаратов, которые они используют для купирования, например, мигрени. Отсутствие четких методических рекомендаций по лечению и профилактике НПВПиндуцированных гастропатий, а так же соответствующих знаний у врачей общей практики об особенностях данной патологии, часто приводит к досадным ошибкам и недоразумениям. Следует отметить, что НПВП-индуцированные гастропатии могут быть отнесены к ятрогенной патологии. Если имела место недооценка факторов риска, при неблагоприятном стечении обстоятельств ответственность за развитие тяжелых осложнений может быть возложена на лечащего врача. Так, серьезной ошибкой является назначение классических НПВП больным с язвенным анамнезом без использования тех или иных медикаментозных средств для профилактики данной патологии. Российские врачи, к сожалению, часто используют малоэффективные и явно недостаточные средства для профилактики развития или рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Например, широко практикуется перевод пациентов на свечевые, инъекционные формы НПВП или назначение малоэффективных препаратов – антацидов, Н2-блокаторов, препаратов висмута и др. Иногда врачи пытаются комбинировать более дорогие селективные ЦОГ-2 ингибиторы и более дешевые классические препараты для снижения общей стоимость лечения, хотя подобная комбинация не только не снижает, но возможно даже увеличивает риск развития гастродуоденальных осложнений. Хотя очевидно, что длительность медикаментозной профилактики рецидивов НПВПиндуцированных гастропатий должна продолжаться в течение всего периода использования НПВП, некоторые врачи рекомендуют для профилактики курсовой прием ИПП или практикуют длительные перерывы в их приеме. Как было показано выше, проведение антихеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных язвах и эрозиях по стандартам, принятым для обычной язвенной болезни, в большинстве случаев нецелесообразно, если в дальнейшем планируется продолжение терапии НПВП. Однако многие врачи в России именно так лечат НПВП-индуцированные язвы. 12 С другой стороны, в последние годы приходится отмечать, что у ряда врачей стала появляться чрезмерная настороженность по отношению к гастродуоденальным осложнениям НПВП. Иногда это приводит к тому, что врачи опасаются назначать НПВП в тех случаях, когда использование этих препаратов целесообразно и необходимо. Приходится наблюдать ситуации, когда врачи неоправданно широко используют различные методы профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, что приводит к существенным материальным затратам и затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания. Часто подобные мероприятия объясняются тем, что больной «слишком долго принимает НПВП». Однако если пациент длительно и регулярно принимает классические НПВП в стабильной дозе с удовлетворительным эффектом, и при этом не имеет факторов риска развития гастропатий или симптомов, указывающих на патологию ЖКТ, едва ли целесообразен перевод пациентов на свечевые и инъекционные формы НПВП, или на селективные ЦОГ-2 ингибиторы, а так же назначение противоязвенных препаратов с профилактической целью. НПВП-ассоциированная диспепсия Эта патология, под которой подразумевают комплекс субъективных симптомов, возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии определяемого при ЭГДС повреждения слизистой, привлекает в последние годы все большее внимание исследователей и врачей. Хотя диспепсия не является угрожающим жизни осложнением, ее появление существенно влияет на качество жизни и затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания. Так, по данным R. Jones и C.Tait возникновение диспепсии отмечалось в течение года у 46% из 1000 больных, постоянно принимающих НПВП. Имеются достоверные данные, что прием аспирина (в т.ч. низких антиагрегантных доз при ИБС) и других НПВП может рассматриваться как независимый фактор возникновения диспепсии у пожилых больных, увеличивая риск ее развития почти в 2 раза. Около 10-15% пациентов прекращают прием препаратов этой группы именно из-за субъективно плохой гастродуоденальной переносимости. Немаловажно, что прием препаратов, используемых для купирования диспепсических симптомов, существенно увеличивает реальную стоимость терапии НПВП. Так, среди больных пожилого возраста, наблюдавшихся в цитированном ранее исследовании Mamdani M. и сотр. (исследуемую группу составляли более 33 тысяч пациентов) и использовавших целекоксиб и рофекоксиб, более 40% регулярно принимали гастропротективные препараты, половину которых составляли ИПП. Патогенез диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, сложен и изучен относительно мало. Очевидно, механизм развития диспепсии и эрозивно-язвенных 13 изменений слизистой различен, чем объясняется известный факт несоответствия клинической и эндоскопической картины при НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ. Развитие диспепсии, вероятно, в большей степени определяется контактным, а не системным действием НПВП. Местное воздействие этих препаратов на мембраны эпителиоцитов приводит к обратной диффузии ионов водорода в слизистую, при этом последующее снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение в патогенезе диспепсии так же может играть влияние НПВП на моторику ЖКТ и желудочную секрецию. Влияние НР на развитие НПВП-ассоциированной диспепсии по данным метаанализа большого числа работ, посвященных данному вопросу, представляется сомнительным. Для клинической практики очень важно, что применение на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов диспепсия возникает с частотой, сопоставимой с классическими НПВП. В исследовании MELISSA было показано, что частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у больных, принимавших диклофенак – 19% (10). Выраженные диспепсические явления оказались одним из частых осложнений целекоксиба. В исследовании CLASS было показано, что суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба у больных, не получавших параллельно низкие дозы аспирина, составила 29.9% (в контрольной группе – 35.6%). Субъективная симптоматика явилась причиной прерывания приема препарата у 8.0% больных (10.1% в контроле). Аналогичная картина наблюдалась при проведении сравнительного анализа частоты развития диспепсии на фоне приема рофекоксиба vs. «классических» НПВП (23.5% и 25.5% соответственно) и лумирококсиба vs. ибупрофена (49.9% и 55.4%, причем абдоминальные боли возникли у 19.8% и 28.8% больных соответственно). Использование свечевых и инъекционных форм «классически» НПВП позволяет во многих случаях уменьшить диспепсические явления, возникающие на фоне перорального приема этих препаратов. Имеются существенные различия в индивидуальной переносимости неселективных ЦОГ-2 ингибиторов. Препараты разных фармакологических фирм, содержащих одно и то же лекарство в одинаковых дозах, зачастую по-разному переносятся конкретными пациентами, что, по-видимому, определяется различной скоростью всасывания и длительностью контакта со слизистой ЖКТ. Клиника диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, неспецифична и сходна с клиникой неязвенной диспепсии. Ее особенностью может считаться субъективная взаимосвязь, определяемая пациентом, между приемом лекарственных средств и развитием тех или иных симптомов. Типичными являются жалобы на ощущение «жжения», гастрал- 14 гии, чувство тяжести, «распирания» в эпигастральной области, возникающее в ближайшее время (15-30 минут) после приема НПВП. Так же важно, что больные определяют связь между началом приема НПВП и развитием или усилением симптомов диспепсии или ГЭР. В то же время пациент может не акцентировать внимание врача на прием низких доз аспирина как антиагрегантного средства или метамизол – содержащих препаратов для купирования головной боли, не считая использование этих лекарств возможной причиной диспепсии. Поэтому при возникновении диспепсических явлений у больных среднего и пожилого возраста следует активно выяснить о возможности приема «безрецептурных» НПВП. Профилактика развития ГЭР и диспепсического синдрома при использовании НПВП, включает ряд традиционных мероприятий (прием лекарств в горизонтальном положении, запивая достаточным количеством жидкости и др.), уменьшающих время контакта препарата со слизистой верхних отделов ЖКТ. Следует отметить, что прием НПВП после еды, особенно препаратов в кишечно-растворимой оболочке, способно существенно увеличить время их пребывания в желудке и тем самым время контакта со слизистой. Кроме того, если у пациента возникает ГЭР, увеличивается вероятность попадания НПВП в пищевод, приводящее к существенному увеличению времени воздействия принятого лекарства на слизистую пищевода. Возможно, в подобной ситуации наиболее правильным с точки зрения предупреждения развития диспепсических явлений может явиться рекомендация принимать НПВП непосредственно перед едой. При развитии диспепсии и ГЭР определенный эффект может оказать замена используемого препарата на препарат из другой группы НПВП, особенно на селективные ЦОГ-2 ингибиторы. Иногда эффективным средством является переход на применение свечевых форм НПВП, однако, следует помнить, что этот путь применения НПВП не снижает риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. Отмена НПВП является действенным методом купирования симптомов, связанных с их приемом. В тех случаях, когда выраженность суставного синдрома не позволяет прервать прием НПВП, возникает вопрос о необходимости проведения медикаментозной терапии НПВП-ассоциированной диспепсии. Такая ситуация часто возникает при приеме больным комплекса противоревматических препаратов, включающим, помимо НПВП, ГКС, цитотоксические препараты, антиостеопоретические препараты и др. Известные исследования эффективности основных групп противоязвенных препаратов при НПВП-индуцированных гастропатиях, такие как работы Lancaster-Smith M. и Tildesley G., Taha A., SCUR-NSAID (омепразол vs плацебо), ASTRONAUT, OMNIUM, включали в себя оценку 15 динамики клинических проявлений данной патологии. Данные существенно различались в зависимости от системы оценки жалоб пациентов, использованных исследователями, однако в целом можно отметить, что все данные препараты были эффективны в отношении купирования гастралгий и диспепсии. Однако омепразол достоверно превосходил по своей эффективности ранитидин и мизопростол, особенно в купировании изжоги. Таким образом, в зависимости от тяжести и частоты возникновения НПВПассоциированной диспепсии может быть предложен индивидуальный подход к лечению этого осложнения. При относительно редко возникающих симптомах умеренной интенсивности возможно ограничиться приемом антацидных препаратов или Н2-блокаторов «по требованию». Более выраженные субъективные симптомы могут потребовать изменения лекарственной формы препарата или его замены на другой препарат, лучше селективный ЦОГ-2 ингибитор (НАЙЗ (нимесулид). Наличие выраженной диспепсии или симптомов, связанных с ГЭР, при невозможности прекратить прием вызвавших это осложнение препаратов, является показанием к назначению ИПП (омепразол 20 мг/сутки(ОМЕЗ) на длительный срок. 16 Лечение НПВП-индуцированных гастропатий 1. При язвах или множественных эрозиях желудка или ДПК – курсовой прием ИПП (Омез 40 мг/сутки). Курс лечения 2 – 4 недели. 2. При отсутствии положительной эндоскопической динамики на фоне приема ИПП в те- чение 2-4 недель – назначение мизопростола 200 мг 4 раза в день. Курс лечения 2 - 4 недели. 3. При больших язвах желудка (более 1 см в диаметре) целесообразно определение на- личия H. pylori. При отсутствии H. pylori показано назначение мизопростола 800 мкг/сутки или ИПП (Омез 40 мг/сутки) в сочетании с гастропротективными препаратами. Курс лечения не менее 4 недель. Примечание: В большинстве случаев на фоне противоязвенной терапии не требуется прекращения приема НПВП, снижения дозы или изменения лекарственной формы этих препаратов. Поведение эрадикация H. pylori при НПВП-индуцированных гастропатиях не рекомендуется, особенно если в дальнейшем планируется продолжение приема НПВП. Наличие единичных эрозий слизистой при отсутствии субъективных симптомов не требует проведения противоязвенного лечения. Профилактика НПВП-индуцированных гастропатий 1. Первичная профилактика (при первом назначении НПВП). Назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (Найз) всем больным, имеющим серьезные факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий. Проведение эндоскопического контроля всем больным с факторами риска через 1-3 месяца после начала приема НПВП. 2. Вторичная профилактика (профилактика рецидивов НПВП-индуцированных гастропа- тий при продолжении их приема)*. Переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Найз). При продолжении приема «классических» препаратов -профилактический прием ИПП (Омез 20 мг/сутки). При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнений – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением профилактической дозы ИПП. При неэффективности профилактического приема ИПП использование мизопростола в профилактической дозе 200 мкг 2 раза в день. * Примечание: Профилактика рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий должна проводиться в течение всего периода приема НПВП. При наличии в анамнезе язвы ДПК 17 возможно использование Н2-блокаторов в профилактической дозе (ранитидин 150 мг/сутки или фамотидин 20 мг/сутки). Купирование НПВП-ассоциированной диспепсии 1. Назначение антацидных препаратов или Н-2 блокаторов «по требованию» 2. При неэффективности этих мероприятий переход на использование другого НПВП, переход на селективные ЦОГ-2 ингибиторы (Найз), или иную лекарственную форму НПВП (свечи). 3. При невозможности проведения пункта 2 или неэффективности этих мероприятий – назначение ИПП (Омез 20 – 40 мг/сутки) 18 Список литературы: 1. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения 2 Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужны в России? Росс. Ж. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001, 3, 77-85 2. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Мед., 2000, 3, 4-10 (Часть 1), Клин. Мед., 2000, 4, 4-9 (Часть 2) 3. Brun J., Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of the problem Am. J. Med., 2001, 110, 12-13 4. De Pouvourville G. The iatrogenic cost of non-steroidal anti-inflammatory drag therapy. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 19-24 5. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S., Wingren P.E., Anker-Hansen O., Lundegardh G., Thorhallsson E., Unge P. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study. Scand. J. Gastroenterol. 1996, 31, 753-758. 6. Fries J. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from the АRAMIS databank. Curr. op. rheumat 1996, 9, 3-7. 7. Hawkey C. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br.J. Rheumat 1998, 37, 1142 8. Hawkey C.J., Karrascch J.A., Szczepanski L., Walker D.G., Barkun A., Swannell A.J., Yeomans N.D. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 727-734 9. Jones J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: basis mechanisms and future research. Am. J. Med. 2001, 110, 14-18 10. Jones R.H., Tait C. Gastrointestinal side-effects of NSAIDS in the community. Br. J. Clin. Pract. 1995, 49, 67-70 11. Lancaster-Smith M.J., Jaderberg M.E., Jackson D.A . Ranitidine in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug associated gastric and duodenal ulcers. Gut, 1991, 252255 8 12. Silverstein F.E. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA, 2000, 284, 1247-1255 13. Taha A.S., Hudon N., Hawkey C.J. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs 14. Talley N.J., Evans J.M., Fleming K.C. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig. Dis. Sci, 1995, 40, 1345-1350 15. Tildesley G., Ensanullah R.S.B. and Wood J.R. Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br. J. Rheumatol. 1993, 32, 474-478. 16. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., Racz I., Howard J.M., van Rensburg C.J., Swannell A.J., Hawkey C.J. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 719-726 17. Rainsford K. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology, 1999, 38, 4-10. 18. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see. GUT, 2002, 50, 1125-1130 19 19. Langman M., JAMA, 1999, 282, 1929-1933 20. Mamdani M., Rochon P., Juurlinik D. et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2002, 325, 624-627 21. Hawkey C.J., Karateev D., Cjdreanu C. et al. Improved upper gastrointestinal (UGI) safety and tolerability of a new coxib, COX 189, compared with ibuprofen in osteoarthritis patients Poster THU0226, EULAR 2002, Stockholm, Sweden 22. Ishikava N., Fuchigami T., Matsumoto T. et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevalence and correlation with gastroduodenal lesions. Rheumatology, 2002, 41, 72-77 23. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty and Helicobacter pylori: the search for an Improbable Consensus. Am. J. Medicine 2001, 110 (1A), 50-54 24. Graham D., Agrawal N., Campbell D. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch. Intern. Med. 2002, 162, 169-175 25. Chan F.K., Sung J.J., Chung S.C., et al. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcer. Lancet 1997 vol. 350 p. 975-979 26. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А. Эфффективность антигеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных гастропатиях. Клин. Персп. Гастроэнтерол. Гепатол., 2000, 5, 12-16 27. Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori, and ulcers: where we stand. Am. J. Gastroenterol. 1996, 96, 2800-2806. 28. Chan F., Sung J., Suen R. et al. Does eradication of helicobacter pylori impair healing of non-steroidal anti-inflammatory drug associated bleeding peptic ulcers? A prospective randomized study. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998, 12, 1201-1205 29. O'Laughlin J., Hoffiezer J., Ivey K. Effect of aspirin on the human stomach is normals: endoscopic comparison of damage produced one hours, and 24 hours, and 2 weeks after administration. Scand. J. Gastroenterol., 1981, 16, 211-214 30. G.Sihgh Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug: a view from the ARAMIS database. Am. J. Ther., 2000, 3, 115-121 31. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительных препаратов. Росс. Ж-л Гастроэнтер. Гепатол. Колопроктол. 2000 № 4 с. 34-39
