Вторичная профилактика_ARS_MEDICA

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ
ПЕРЕЛОМОВ -РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ
Э.В. Руденко, А.В. Адаменко, А.С. Трушина
ГУО «Белорусская медицинская академия
последипломного образования»,
УЗ «Минский городской центр
профилактики остеопороза»,
Минск, Беларусь
введение
Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся количественным
уменьшением массы кости, прогрессирующим нарушением микроархитектоники, следствием
которых являются микро и макропереломы.
Микропереломы трабекул позвонков приводят к постепенному, клинически
незаметному процессу компрессий одного или нескольких позвонков. Характерной
особенностью остеопоретических переломов является низкий уровень физического
воздействия, при которых они происходят, например, с высоты падения своего роста. Иногда
переломы на фоне остеопороза называют «усталостными». Медицинская и социальная
значимость этих переломов определяется значительным снижением качества жизни пожилых
людей, повышением смертности от развивающихся осложнений после переломов, особенно в
течение первого года жизни и значительным ростом материальных затрат, которые будут
расти в будущем, в связи с глобальным постарением населения [1,7].
Первичная профилактика остеопороза направлена на пропаганду здорового, активного
образа жизни, борьбы с вредными привычками и гиподинамией, правильного питания (10001500 мг кальция в сутки, не менее 400 ME витамина Д и 1 грамм на килограмм веса белка).
Дефицит кальция и витамина Д можно восполнить приемом официально зарегистрированных
пищевых добавок, лекарственных препаратов содержащих кальций и витамин Д, в частности
комбинированных препаратов «Кальций Дз МИК», «Кальций ДЗ НИКОМЕД», «Кальцемин»,
«ВИТУС», «Кальцевид» [1, 2, 7].
Вторичная
профилактика
остеопороза
проводится
для
предупреждения
остеопоретических переломов при установленном диагнозе остеопороза при проведении
денситометрии либо при наличии рентгенологически подтвержденных уже свершившихся
переломов, обусловленных остеопорозом.
В настоящее время в Республике Беларусь зарегистрированы практически все современные группы лекарственных средств, для лечения остеопороза, за исключением терипаратида и деносумаба. По патогенетическому механизму действия их можно разделить на
три группы:
1) антирезорбенты (средства для гормонозаместительной терапии, селективные
модуляторы
эстрогеновых
рецепторов,
тканеселективные
регуляторы
эстрогенной активности, кальцитонины, бисфосфонаты);
2) стимуляторы костеобразования (соматотропный гормон роста, анаболические
стероиды);
3) препараты двойного действия (стронция ранелат(«Бивалос»), остеогенон)
Показания к гормонозаместительной терапии в постменопаузе у женщин определяются
опытным гинекологом и он же, в случае согласия женщины, назначает схему лечения и
наблюдает за лечением. Эффективность подобной терапии подтверждена многими
исследованиями, но есть целый ряд противопоказаний, которые необходимо учитывать при
назначении ЗГТ у женщин. Как первичный, так и вторичный гипогонадизм у мужчин
практически всегда ассоциирован с остеопорозом. Для коррекции остеопороза в таких
случаях назначаются андрогены, которые зачастую необходимо комбинировать с другими
анти-резорбентами, чаще с кальцитонином или бисфосфонатами [7].
Бисфосфонаты (БФ) — это класс лекарственных средств, применяемых для лечения
остеопороза, которые в последние 20 лет демонстрируют свою эффективность, основанную
на способности не только повышать минеральный компонент кости, но и в значительной
степени снижать риск переломов [2]. По химической структуре современные БФ являются
синтетическими аналогами эндогенного пирофосфата. Отличие БФ от пирофосфатов состоит
в том, что вместо атома кислорода в формуле БФ находится атом углерода (рис.1).
Рис.1 Химическая структура пирофосфата и биофосфоната.
Боковая цепь определяет антирезорбтивную активность БФ, а фосфатное ядро (Р-С-Р)
обеспечивает связывание с костными кристаллами и ингибирование минерализации.
Качество антирезорбтивной активности препаратов этой группы зависит от длины характера
боковых цепей, создающих трехмерное строение молекул. БФ устойчивы к ферментативному
гидролизу и обладают различной степени сродством к гидроксиапатиту. Основные
механизмы действия БФ состоят в:
1. угнетении патологической остеокласт-опосредованной резорбции;
2. торможение костной и внекостной кальцификации;
3. модуляция синтеза противовоспалительных цитокинов;
4. коррекция гомеостаза кальция.
Первое поколение БФ представлено препаратами клодроновой и этидроновой кислот,
второе — производными памидроновой, алендроновой и тилудроновой кислот
(табл. 1).
Третью генерацию представляют ибандронат и золедронат обладающие более
выраженной способностью избирательно подавлять остеокластическую резорбцию.
Наиболее часто в лечении остеопороза у взрослых последние 20 лет применяется
алендронат. По химическому строению алендронат является аминобисфосфонатом (4 -амино1 -гидроксибутилиден)- бисфосфонат тригидрат. По сравнению с предыдущими поколениями
БФ, алендронат при длительном приеме не вызывает остеомаляцию и торможение
минерализации. Его концентрация под остеобластами в 10 раз меньше, чем под
остеокластами. В экспериментах на животных и в клинике было показано, что алендронат
снижает скорость метаболизма костной ткани в постменопаузе, в большей степени тормозя
процессы резорбции [5, 6].
О результатах наблюдений за 4432 пациентами без переломов позвоночника в анамнезе
(исследование FIT2), принимающими алендронат сообщили Cumming et al. в 1997 году.
Оказалось, что спустя 4 года в результате лечения было достигнуто снижение переломов
бедра на 56%, позвонков - на 44% и переломов различной локализации на 36% [6]. Цель
исследования EPIS (Early Postmenopausa! Intervention Cohort) была направлена на изучение
влияния алендроната в дозировках 2,5 и 5 мг/день на профилактику остеопороза. Через 4 года
было установлено, что минеральная плотность в позвоночнике повысилась на 4% и в шейке
бедра на 3% у больных, принимавших 5 мг препарата.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
В рамках данного исследования нами изучалась эффективность приема препарата
алендронат (Alemax) для лечения лостменопаузального остеопороза за 12 месяца лечения. С
этой целью мы проанализировали амбулаторные карты 16 пациенток Минского городского
центра остеопороза в возрасте от 48 до 74 лет с установленным диагнозом
постменопаузального остеопороза, которые получали в качестве антирезорбтивной терапии
соли кальция 1000 мг в сутки, 400 ME витамина и алендронат (Alemax) по 70 мг 1 раз в
неделю. Исходные данные состояния минеральной плотности кости (МПК) и контрольные
измерения после 12 месячного курса лечения оценивали методом двойной рентгеновской
абсорбциометрии (аппарат Prodigy DXA, GE Medical Systems LUNAR, США). В каждом
конкретном случае оценивались изменения абсолютных цифр содержания костного минерала
в г/см2 в четырех поясничных позвонках суммарно (МПК-L1-4 ), правой (МПК-rf) и левой
(МПК-lf) бедренных костях до начала лечения и после проводимой терапии соответственно
(МПК*- L1-4, МПК*-rf МПК*-lf).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для интерпретации полученных данных в каждой зоне сканирования у каждой пациентки нами определена динамика изменений минерализации в процентах к исходным показателям. Результаты полученных измерений представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, в поясничном отделе позвоночника по данным денситоме
трии у 12 больных наблюдалась либо стабилизация процесса, либо значительный ответ
в виде прироста МПК от 2 до 11%. У 4-х из наблюдаемых пациенток динамика МПК L1 -4
была отрицательной, однако у этих же больных стабилизация или положительная динамика
наблюдалась в проксимальных отделах бедренных костей.
Повышение комплаентности при лечении остеопороза БФ отмечено при применении
ибандроновой кислоты («Бовива») 150 мг 1 раз в месяц [11]. В исследованиях BONE,
MOBILE было показано значительное повышение МПК и снижение маркеров резорбции
через 6 и 12 месяцев после лечения [3, 10].
Нами обследовано 16 женщин с системным остеопорозом в возрасте от 50 до 78 лет.
Оценка динамики костной минеральной плотности (МПКТ) проводилась спустя 1 год после
ежемесячного приема 150 мг ибандроновой кислоты и ежедневного приема препаратов
кальция и витамина Д (500-1000 мг, 400-600 ME) методом двойной рентгеновской
абсорбциометрии на денситометре «Lunar» (GE Medical systems, США) Исследовались
показатели МПК L1-L4 и проксимальных отделов правой и левой бедренных костей.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA» (Stat Soft Inc., США, версия 6,0). Достоверность различий между
исследуемыми группами определялась с помощью теста Вилкоксона для двух зависимых
групп (Wilcoxon Matched Pairs Test). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты: МПКТ поясничного отдела позвоночника (L1-L4) достоверно возросла по
сравнению с показателями до лечения 0,857 (0,788 - 0,978)мг/см2 и 0,916 (0,867 - 1,032) мг/см2
после лечения, при р=0,0037. МПКТ левой шейки бедренной кости достоверно увеличилась
по сравнению с показателями до лечения с 0,740 (0,675 - 0,817) мг/см2 до 0,781 (0,695 - 0,850)
мг/см2 после лечения, р=0,0037. Статистически значимый прирост МПКТ в правой шейки
бедренной кости также отмечен по сравнению с показателями до лечения от 0,729 (0,672 0,838) мг/см2 до 0,744 (0,704 - 0,855) мг/см2 после лечения, р=0,002.
Delmas P.D. и соавт. изучали эффективность внутривенной формы ибандроновой
кислоты, которая назначается по Змг 1 раз в 3 месяца. Результаты исследований подтвердили
достаточно высокую эффективность данной формы ибандроновой кислоты при выраженных
стадиях остеопороза [4].
Золедроновая кислота с показаниями для лечения остеопороза как у мужчин, так и у
женщин на фармацевтическом рынке РБ представлена препаратом «Акласта». Его эффективность была доказана в ряде исследований HORIZON [8, 9].
HORIZON-PFT трехлетнее, международное, рандомизированное, двойное слепое,
плацебо-контролируемое, трехфазное исследование женщин с лостменопаузальным
остеопорозом. В исследование были включены женщины 65-89 лет с Т-критерием МПКТ
менее 2,5 в шейке бедра или Т-критерием менее 1,5 с подтвержденными рентгенологически
по крайней мере 2 легкими или 1 умеренным вертебральным переломом. 7765 женщин были
отобраны для исследования (золедроновая кислота, п=3889; плацебо, п=3876). 22 пациента не
принимали лечение, кроме того, 29 были исключены из-за недостоверных полученных
данных. 81% (6260/ 7714) оставшихся в исследовании получили все 3 инфузии. Исследуемые
были разделены на группу, получающую 15-минутную внутривенную инфузию золедроновой
кислоты 5 мг и группу, получающую плацебо; оценивались результаты вначале, через 12 и 24
месяца. Все пациенты получали ежедневно кальций (1000-1500 мг) и витамин Д (400-1200
ME). Наблюдение за пациентами велось на протяжении 36 месяцев с ежеквартальными
телефонными опросами и визитами в клинику через 6,12, 24 и 36 месяцев лечения.
Изменения роста (стадиометрически) оценивались через 12, 24 и 36 месяцев. В каждой
временной точке снижение роста пациентов, принимающих золедроновую кислоту, было
меньше, чем в группе плацебо. Золедроновая кислота снижала уменьшение роста по
сравнению с плацебо через 24 месяца (-3,05мм vs -4,63мм; р<0,0001) и 36 месяцев (-4,24мм vs
-6,96мм; р<0,0001).
Было так же показано, что золедроновая кислота значительно снижает количество
вертебральных переломов (р<0,0001) во все временные точки исследования (12, 24 и 36
месяцев), во всех возрастных группах (<70, 70-74,>=75 лет) и с различным исходным
количеством вертебральных переломов (0,1 или>=2). Пациенты, получавшие золедроновую
кислоту, также имели значительно меньший риск любых переломов (33%), вертебральных
переломов (77%) и невертебральных переломов (25%) в сравнении с пациентами,
получавшими плацебо. Лечение золедроновой кислотой привело к статистически значимым
улучшениям МПКТ бедра, шейки бедренной кости, поясничных позвонков на протяжении
всех визитов (6, 12, 24 и 36 месяцев). Биохимические маркеры костного метаболизма,
включая С-телопептид, маркер костной резорбции, костная щелочная фосфатаза и P1NP,
маркеры костеобразования значительно снизились в группе золедроновой кислоты по
сравнению с плацебо.
Из числа диспансерных больных центра в 12 случаях было поведено внутривенное
введение Акласты в дозе 5 мг 1 раз в год. Все пациенты отметили хорошую переносимость
препарата, а через 6 месяцев снижение болевого синдрома в позвоночнике. Контрольные
данные по МП К буду получены к концу года, так как динамика эффективности терапии с
помощью денситометрии может быть получена не ранее чем через 12 месяцев [12].
Одним из серьезных осложнений терапии бисфосфонатами является их гастротоксичность. В последние годы сообщается об атипичных переломах бедра при длительном приеме
БФ, в силу истончении кортикального слоя. Однако причины и механизмы этих переломов
изучены недостаточно. Не следует назначать БФ больным с бронхиальной астмой.
Для контроля за эффективностью лечения бисфосфонатами необходимо определять
уровень С-телопептида в моче через 3 месяца после назначения препарата. Уменьшение его
концентрации свидетельствует о положительном влиянии проводимой терапии на
метаболизм костной ткани у данного пациента. Через 12 месяцев можно оценить показатели
МПК с помощью денситометрии. Если прирост МПК составляет более чем 2% можно
говорить о положительной динамике и о стабилизации процесса, если данные изменились в
пределах допустимой ошибки аппарата. Об отрицательной динамике можно судить, если
тренд показателей МПК -2% и меньше. В подобных случаях необходимо пересмотреть
вариант терапии или еще /раз обследовать пациента, чтобы исключить вторичные варианты
остеопороза, которые возможно потребуют сопутствующей терапии или оперативного
вмешательства. При непереносимости БФ или развитии осложнений могут быть назначены
стронция ранелат («Бивалос») или кальцитонин лосося («Миакальцик»).
ЛИТЕРАТУРА
1. Остеопороз / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской., -2-е изд., перераб. и доп.
— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 272 с. — (Серия «Клинические рекомендации»).
2. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. - М.; Медицинское информационное
агенство, 2002. -С. 197-240.
3. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant
reduction in vertebral fracture risk: results from the BONE study / P.D. Delmas [et al.] // Osteoporos
Int. - 2004. - Vol.15. - P. 792-798.
4. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year
results from the dosing intravenous administration study/ P.D. Delmas [et al.] //Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54. - P. 1838-1846.
5. Cohen, S.B. An apdate on bisphosphonates /S.B. Cohen //Curr. Rheumat. Rep. - 2004.Vol.6. - P.59-65.
6. Cummings, S. Alendronat reduces the risr of vertebral fractures in women without
preexisting vertebral fractures: Resalts of the Fracture Intervention Trial / S. Cummings, D..M
Black, D.E. Thomson / J. Bone Miner. Res.- 1997.-Vol. 12, Supl.1. - P149.
7. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal
women / J.A. Kanis [et al.] // Osteoporos Int. - 2088. - Vol. 19.-P. 399.
8. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis /D.M. Black [et
al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356.-P. 1809-1822.
9. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture / K.W. Lyles [et al.] //
N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 375. P. 1799-1809.
10. Monthly oral ibandronate is at least as effective as oral daily ibandronate in postmenopausal
osteoporosis: 1 -year results from MOBILE / P.D. Miller [et al.] // Poster F408, presented at: 26th
Annual Meeting of the American Society for Bone Mineral Research, October 1-5, 2004, Seattle,
WA.
11. Compliance with drug therapies for the treatment and prevention of osteoporosis / J.S.
McCombs [et al] // Maturitas. - 2004. - Vol. 48.-P. 271-287.
12. Bone mineral density thresholds for pharma cological interventions to prevent fractures /E.S.
Siris [et al.] //Arch. Intern. Med. - 2004.-Vol. 164.-P. 1108-1112