Диссертация Петроченко Н. С. - Российский онкологический
advertisement
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ПЕТРОЧЕНКО НИКОЛАЙ СЕРГЕЕВИЧ ИЗОЛИРОВАННАЯ ПЕРФУЗИЯ КОНЕЧНОСТЕЙ С ГИПЕРТЕРМИЕЙ У БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ И САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинский наук, профессор Харатишвили Теймураз Кобаевич Москва — 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение .......................................................................................................................... 4 Глава 1. Изолированная регионарная перфузия .................................................... 8 1.1. Общая характеристика проблемы местно- распространенных сарком мягких тканей и меланомы ..................................................................................... 8 1.2. Методы лечения сарком мягких тканей............................................................... 10 1.3. Комбинированное лечение меланомы кожи ....................................................... 19 1.4. Процедура изолированной регионарной перфузии ............................................ 23 1.5. Гипертермия............................................................................................................ 29 1.6. Осложнения изолированной регионарной перфузии ......................................... 30 1.7. Изолированная перфузия при саркомах мягких тканей.................................... 33 1.8. Изолированная перфузия при меланоме кожи .................................................... 36 Глава 2. Материалы и методы................................................................................. 39 2.1. Общая характеристика ........................................................................................... 39 2.2. Характеристика исследовательской группы № 1 (больные с меланомой подвергнутые ИРП) ....................................................... 40 2.3. Характеристика исследовательской группы № 2 (больные с саркомами мягких тканей подвергнутых ИРП) .............................. 43 2.4. Характеристика контрольной группы № 3 (пациенты с меланомой получивших лечение без применения ИРП) ............. 47 2.5. Характеристика контрольной группы № 4 (пациенты с саркомами мягких тканей, получивших лечение без применения ИРП) ............................................................................................ 48 2.6. Методика проведения изолированной регионарной перфузии ......................... 50 2.7. Оценка эффективности изолированной регионарной перфузии...................... 60 Глава 3. Результаты исследования .......................................................................... 63 3.1. Общая характеристика ........................................................................................... 63 3.2. Результаты исследования группы № 1 (пациенты с меланомой подвергнутых ИРП) ..................................................... 63 3 3.2.1. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов с местно-распространенной формой меланомы кожи конечности ........ 64 3.2.2. Показатели безметастатической выживаемости при местнораспространенной форме меланомы кожи конечностей .......................... 67 3.2.3. Показатели выживаемости без прогрессирования .................................... 70 3.2.4. Показатели общей выживаемости ............................................................... 73 3.3. Показатели выживаемости контрольной группы № 3 (больные с меланомой кожи получавшие лечение без ИРП) ........................... 76 3.4. Клинические примеры ........................................................................................... 79 3.5. Результаты исследования группы №2 (пациенты с саркомами мягких тканей подвергнутых ИРП) ........................... 81 3.5.1. Показатели безрецидивной выживаемости ................................................ 81 3.5.2. Показатели безметастатической выживаемости........................................ 84 3.5.3. Показатели выживаемости без прогрессирования основного заболевания ........................................................................................... 87 3.5.4. Показатели общей выживаемости ............................................................... 90 3.6. Результаты исследования контрольной группы №4 (саркомы мягких тканей без ИРП) ....................................................................... 93 3.7. Клинические примеры ........................................................................................... 96 3.8. Осложнения перфузии ........................................................................................... 98 Глава 4. Заключение ................................................................................................ 100 Выводы ........................................................................................................................ 105 Список литературы................................................................................................... 106 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Нерешенные вопросы лечения меланомы кожи на сегодня одна из драматических разделов онкологии. Меланома кожи является злокачественной опухолью нейроэктодерммальной природы характеризующаяся высокой агрессивностью. Злокачественная меланома является относительно редкое заболевание, по данным K.S. Milliganetall, в 2006 году в США было зарегистрировано 62190 случаев меланомы, которая стала причиной смерти 7910 человек. По данным Е.М. Аксель с соавт., 1999, в структуре онкозаболеваемости, доля меланомы кожи у мужчин составила 1%, а у женщин 1,6%. При этом темпы прироста стандартизированных показателей заболеваемости меланомой кожи в России за период с 1992 по 1999 гг. составил 30%. По данным Чиссова В.И. и соавт., 2009, за последние годы отмечается постоянный рост заболеваемости меланомы кожи. По статистике причиной 80% смертей при злокачественных заболеваниях кожи приходится на меланому кожи. А собственно меланома в структуре злокачественных заболеваний кожи составляет всего лишь 10%. При этом в 40% случаев опухоль локализуется на конечностях (Курбатов Г.К. и соавт., 2010). Причиной агрессивности меланомы является быстрое прогрессирование в виде появления множественных метастазов как в отдаленных органах и в регионарных лимфоузлах, так и появления сателлитных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичной опухоли. Иногда сателлиты в коже и мягких тканях проявляются без генерализации процесса (Alexander JR.H.R. et al., 2010). В данной группе больных лекарственная терапия малоэффективна. При этом агрессивность меланомы зачастую проявляется в виде интенсивного роста метастатических узлов, их изъязвления, распада, кровоточивости, явно ухудшая качество жизни таких больных. К сожалению, в данной группе пациентов еще много нерешенных проблем и попытки лечения этой категории дают неутешительные результаты. 5 Саркомы мягких тканей (СМТ) относительно редкие злокачественные заболевания. По данным Аксель Е.М. и Давыдова М.И. в 2001 году СМТ составили 0,7%. По определению ВОЗ, СМТ это злокачественные опухоли не эпителиальной природы, за исключением новообразований ретикулоэндотелиальной системы (Алиев М.Д. соавт., 2009). Существуют по данным ВОЗ 39 форм сарком мягких тканей. По данным Трапезникова Н.Н. и Алиева М.Д. наиболее часто в 29,4% встречалась злокачественная фиброзная гистиоцитома. Наиболее редко наблюдалась лейомиосаркома — в 11,6%. В зависимости от гистологического типа и степени злокачественности сарком зависит прогноз комбинированного заболевания. лечения 5-летняя составляет выживаемость 60,3%, этот же ЗФГ показатель после при липосаркоме составляет 58,9%. Наиболее вариабелен показатель 5-летней выживаемости при рабдомиосаркоме, который составляет от 35 до 93%. Такой разброс зависит от степени злокачественности и стадии опухоли. Выживаемость при IV стадии не достигает 10%. Большинство больных с IV стадией при отсутствии лечения погибают в течении 6-12 мес. (Benjamin R.S. et al., 2011). К сожалению, из-за отсутствия онкологической настороженности пациентов и врачей от 30 до 60% больных в онкологические учреждения поступают в III стадии или с массивными рецидивами, когда пациентам зачастую показано калечащее хирургическое лечение (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). По данным Jan P. Deroose, Alexander, M.M. Eggermont et al., 2011 примерно в 60% саркомы мягких тканей локализуются в конечностях, из которых в 10% случаев хирургическое лечение заключается в выполнении калечащей операции. Кроме того, некоторые зарубежные исследователи считают, что выполнение калечащих операций при саркомах мягких тканей конечностей не улучшают выживаемость пациентов (Rosenberg S.A., Tepper J. еt al., 1982; Williard W.C., Hajdu S.I., Casper E.S. et al., 1992). Следует заметить, что и радикальное иссечение опухоли не всегда гарантирует полное выздоровление пациента. В 25-60% после радикальных операций у пациентов могут наступить рецидивы (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю. и соавт., 2010). 6 Таким образом, существует ещё много нерешённых проблем в лечении больных с местно-распространёнными саркомами мягких тканей и меланомой. Неэффективное лечение данной категории пациентов при отсутствии действенного лекарственного лечения побуждает исследователей к постоянному поиску в лечении местно-распространенной саркомы мягких тканей и меланомы. Изолированная регионарная перфузия (ИРП) это перспективный прогрессивный метод лечения данной категории больных. Изолированная регионарная перфузия — это хирургическая процедура, позволяющая изолировать (конечность) и проводить от общего в нём кровотока анатомический химиотерапию высокими регион системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (Cornett W.R. et al., 2006; Duprat Neto J.P et al., 2009). Эффективность процедуры ИРП достигается сочетанием высокой дозы цитостатиков и локальной гипертермии. Процедура ИРП является перспективным методом лечения местно- распространенных форм меланомы и сарком мягких тканей, конечной целью которого является сохранение конечности, улучшение качества жизни и увеличение показателей выживаемости. Цель исследования Улучшить результаты лечения пациентов с транзиторными метастазами меланомы кожи и местно-распространенными саркомами мягких тканей конечностей за счет внедрения изолированной химиотерапевтической перфузии в условиях гипертермии. Задачи исследования 1) Изучить состояние данного вопроса в современной медицинской практике. 2) Внедрить методику изолированной химиотерапевтической перфузии конечностей с гипертермией, оценить переносимость и токсичность данного метода лечения. 7 3) Оценить эффективность изолированной регионарной гипертермической перфузии с мелфаланом и TNF при лечении транзиторных метастазов меланомы кожи, местно-распространенных форм сарком мягких тканей конечностей. 4) С целью снижения уровня системных осложнений, разработать и внедрить в клиническую практику методику on-line мониторинга уровня утечки химиопрепарата в системный кровоток. Научная новизна Для лечения больных с транзиторными метастазами меланомы кожи конечностей и саркомами мягких тканей (местно-распространенные формы) была впервые в России применена усовершенствованная методика изолированной химиотерапевтической перфузии конечности в условиях гипертермии. Также впервые в России разработана и внедрена в клиническую практику в условия РОНЦ методика мониторинга утечки химиопрепарата в системный кровоток во время ИРП при помощи радиоизотопного контроля. Проведена оценка переносимости и токсичности ИРП. Изучены непосредственные и отдаленные результаты применения ИРП у пациентов с транзиторными метастазами меланомы кожи конечностей и саркомами мягких тканей (местно- распространенные формы). Практическая значимость Практическая значимость данного исследования заключается в том, что с целью улучшения результатов лечения и качества жизни больных с транзиторными метастазами меланомы кожи конечностей и саркомами мягких тканей (местно-распространенные формы) может быть использована процедура изолированной химиотерапевтической перфузии мелфалан, протекающая в условиях гипертермии. конечности препаратом 8 Глава 1 ИЗОЛИРОВАННАЯ РЕГИОНАРНАЯ ПЕРФУЗИЯ 1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОБЛЕМЫ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И МЕЛАНОМЫ Меланома кожи является злокачественной опухолью нейроэктодермальной природы, возникающей из меланоцитов кожи. Однако, помимо кожных форм меланомы существуют и вне кожные формы, поражающие другие органы и ткани составляющие 7-10% всех форм меланомы. Меланома кожи является относительно редкой опухолью. Так по данным K.S. Milligan et al., в 2006 году в США было зарегистрировано 62190 случаев меланомы, которая стала причиной смерти 7910 человек. По данным Е.М. Аксель с соавт., в 1999 г. в структуре онкозаболеваемости, доля меланомы кожи у мужчин составила 1%, а у женщин 1,6%. В сравнении с началом 90-х, эти цифры были увеличены в среднем на 1216%. Таким образом, как отмечает автор, темпы прироста стандартизированных показателей заболеваемости меланомой кожи в Российской Федерации с 1992 по 1999 гг. составил 30%. Данный показатель уступает лишь показателям рака щитовидной железы и рака простаты. Однако, меланома характеризуется высоко агрессивным течением. Она ответственна за 80% случаев смерти возникших вследствие поражения кожи злокачественными опухолями. При этом доля меланомы в общей группе злокачественных заболеваний кожи составляет всего лишь 10%. Причиной агрессивности меланомы является быстрое прогрессирование в виде появления множественных метастазов как в отдаленных органах и в регионарных лимфоузлах, так и появления сателлитных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичной опухоли. Иногда сателлиты в коже и мягких тканях проявляются без генерализации процесса (Alexander JR. H.R. et al., 2010). К сожалению, в данной группе пациентов еще много нерешенных проблем и попытки лечения этой категории дают неутешительные результаты. 9 Саркомы мягких тканей относительно редкие заболевания. Согласно сведениям распространенности злокачественных новообразований в России в 2001 году саркомы мягких тканей составили 0,7% (Давыдов М.И., Аксель Е.М). По определению ВОЗ, саркомы мягких тканей это все злокачественные опухоли неэпитилиальной природы, за исключением новообразований ретикулоэндотелиальной системы и опорной ткани органов (Алиев М.Д., Бохян А.Ю., 2005). Согласно этому определению по международной классификации ВОЗ существуют 39 форм сарком мягких тканей. Частота встречаемости различных типов вариабельна. Так по данным клиники общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина за 30 летний период наиболее часто, в 29,4% случаях, встречалась плеоморфная саркома. Липосаркома отмечалась в 15%, лейомиосаркома в 11,6% (Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., 2001). В зависимости от гистологического типа и степени злокачественности сарком зависит прогноз заболевания. 5-летняя выживаемость пациентов с плеоморфной саркомой после комбинированного лечения составляет 60,3%, этот же показатель при липосаркоме составляет 58,9%. Наиболее вариабелен показатель 5-летней выживаемости при рабдомиосаркоме, который составляет от 35 до 93%. Такой разброс зависит от степени злокачественности и стадии опухоли. При I стадии сарком мягких тканей по классификации AJCC/International Union Against Cancer 5-летняя выживаемость достигает 99%, при II стадии — 82%, при III стадии — 52%. Безрецидивная 5-выживаемость при I стадии составляет 78%, 64% при II стадии заболевания и 36% при III стадии саркомы мягких тканей. Таким образом, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Выживаемость при IV стадии не достигает 10%. Большинство больных с IV стадией при отсутствии лечения погибают в течении 6-12 мес. (Benjamin R.S. et al., 2011). К сожалению, из-за отсутствия онкологической настороженности пациентов и врачей от 30 до 60% больных в онкологические учреждения поступают в III стадии или с массивными рецидивами, когда пациентам зачастую показано калечащее хирургическое 10 лечение (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). По данным Jan P. Deroose, Alexander, M.M. Eggermont et al., 2011 примерно в 60% саркомы мягких тканей локализуются в конечностях, из которых в 10% случаев хирургическое лечение заключается в выполнении калечащей операции. Кроме того, некоторые зарубежные исследователи считают, что выполнение калечащих операций при саркомах мягких тканей конечностей не улучшают выживаемость пациентов (Rosenberg S.A., Tepper J. еt al., 1982; Williard W.C., Hajdu S.I., Casper E.S. et al., 1992). Следует заметить, что и радикальное иссечение опухоли не всегда гарантирует полное выздоровление пациента. В 25-60% после радикальных операций у пациентов могут наступить рецидивы (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю. и соавт., 2010). Таким образом, существует ещё много нерешённых проблем в лечении больных с местно-распространёнными саркомами мягких тканей и меланомой. Неэффективное лечение данной категории пациентов при отсутствии действенного лекарственного лечения побуждает исследователей к постоянному поиску в лечении местно-распространенной саркомы мягких тканей и меланомы. Изолированная регионарная перфузия это перспективный прогрессивный метод лечения данной категории больных. Однако, как и всё новое в научной мысли, эта методика от момента первого применения и до клинического внедрения в практику прошла испытание временем. 1.2. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ Мягкотканые саркомы появляются вследствие малигнизации мезенхимальных тканей. Этим они отличаются от большинства опухолей, которые происходят из эпителиальной ткани. Саркомы могут возникать в любой анатомической области человека. Наиболее часто саркомы мягких тканей поражают конечности в 50% случаев, туловище и забрюшинное пространство в 40% случаев, а также область головы и шеи 10% (Переводчикова Н.И. и соавт., 2005). По классификации ВОЗ в зависимости от происхождения различают более 11 30 видов мягкотканых сарком. Например, для синовиальной саркомы характерны наличие синовиоцитов, липосаркома содержит в своей структуре жировые элементы, а для рабдомиосаркомы характерно наличие поперечно — полосатой мускулатуры. Некоторые опухоли невозможно определить отношение, к какому либо виду. В таких случаях их определяют как неклассифицируемые опухоли. Кроме того первичные костные саркомы могут возникать изначально в мягких тканях. Поэтому в диагнозе указывается внекостный вариант (внекостная остеосаркома, внекостная хондросаркома, внекостная саркома Юинга). В мягких тканях одним из наиболее встречающихся опухолей является плеоморфная саркома. Она встречается до 40-50% всех сарком мягких тканей (Алиев М.Д., Бохян А.Ю. и соавт., 2004). Её характерной особенностью является наличие веретеновидных фиброзных и округлых гистиоцитарных опухолевых клеток. В общей массе опухолевых клеток могут встречаться многоядерные клетки и блуждающие стромальные клетки (Robert S., Benjamin et al., 2011). Опухоль невозможно отнести к конкретному типу сарком. Сейчас плеоморфная саркома включает в себя опухоли, которые ранее классифицировались как плеоморфная рабдомиосаркома и плеоморфная фибросаркома. Однако вследствие совершенствования методик морфологической идентификации опухолевой ткани многие опухоли, классифицируемые как злокачественная фиброзная гистиоцитома, в настоящее время относят к другим плеоморфным саркомам. Кроме того некоторые исследователи считают не правомочным термин «злокачественная фиброзная гистиоцитома» поскольку нет убедительных доказательств гистиоцитарного происхождения данной саркомы. (Pisters P., Leung D., Woodruff J. et al., 1996). В настоящее время опухоли, ранее классифицируемые как злокачественная фиброзная гистиоцитома, относят их к неклассифицируемым высокозлокачественным плеоморфным саркомам [152]. В настоящее время в терапии сарком мягких тканей применяют хирургический, лучевой и химиотерапевтический методы лечения. Хирургический метод лечения является основным видом лечения сарком мягких тканей. Великий французский хирург Дюпюитрен в своих публикациях отмечал, 12 что наличие мягкотканой опухоли конечностей является абсолютным показанием к выполнению иссечения либо к ампутации. По данным Н.Н. Трапезникова только хирургическое лечение сарком мягких тканей, высокодифференцированных вариантов, эффективна в 55-72%. В случае только хирургического лечения высокоагрессивных сарком мягких тканей (дифференцировки G3-G4) 5-летняя выживаемость составляет всего лишь 17-25%. Также неблагоприятное местноинфильтрирующим течение заболевания, ростом, в первую обусловлено его очередь обусловленное его гистологической основой [47]. Помимо того следует отметить что к моменту клинических проявлений мягкотканые саркомы достигают больших размеров вследствие чего затрудняется дальнейшее лечение. Ну а в связи с большими размерами опухоли, при проведении хирургического лечения, нередко у больного утрачивается функциональность оперированной конечности. Вследствие этого в 10% случаев больные подвергаются ампутации. Однако следует отметить, что ампутация не увеличивает выживаемость, но при этом значительно ухудшается качество жизни [184]. По данным Sugarbaker P.H. et al. только радикальное хирургическое лечение может быть достаточным при саркомах мягких тканей низкой степени злокачественности G1-G2, при поверхностно расположенных опухолях (не прорастающих поверхностную фасцию) и при относительно небольших размерах (до 5 см в диаметре). Однако следует отметить что, как признает сам автор, такой подход не должен быть аксиомой, и каждый случай сарком мягких тканей должен быть тщательно обсужден по тактике лечения. Лучевая терапия в монорежиме при лечении сарком мягких тканей применяется крайне редко и только с паллиативной целью. По данным Голдобенко и соавт. 5-летняя выживаемость сарком мягких тканей подвергнутых только лучевой терапии не превышает 10%. Однако в низкодифференцированных видах сарком хирургическое лечение не дает в полной мере ожидаемого результата. Сегодня применяют комбинированное или комплексное лечение. Только хирургическому лечению 13 подлежат только саркомы IA ст. При опухолях IБ стадии возможно применение предоперационной лучевой терапии. По данным Алиева М.Д., Харатишвили Т.К., Бохяна А.Ю. с соавт. все опухоли IIA-III стадии нуждаются в предоперационном лечении в виде неоадъювантной полихимиотерапии, терморадиотерапии, термохимиотерапии, термохимиорадиотерапии, а также после хирургического этапа показана адъювантная полихимиотерапия. Основным методом лечения пациентов с IV стадией сарком мягких тканей является полихимиотерапия. Хотя существуют множество гистологических типов мягкотканых сарком, в большинстве все они обладают схожей чувствительностью к стандартным схемам полихимиотерапии [48]. Меньше всего к химиотерапии чувствительны гастроинтестинальные опухоли, альвеолярные саркомы мягких тканей. Также менее чувствительны к химиотерапии эпителиоидные и светлоклеточные саркомы мягких тканей. Так для лечения гастроинтестинальных опухолей нет необходимости назначения схем с доксорубицином и ифосфамидом. Поскольку для этого типа опухолей характерна мутация c-kit онкогена, то в этих случаях необходимо назначать иматиниб либо сунитиниб. Мелкоклеточные опухоли, такие как рабдомиосаркома или саркома Юинга, чувствительны к схемам с применением винкристина [188]. Прогноз сарком мягких тканей зависит от нескольких факторов, таких как стадия заболевания, гистологического варианта опухоли, размера образования, возраста пациента и стадии заболевания. Плохой прогноз определяется у лиц старше 60 лет, высокой степенью злокачественности и размером опухоли более 5 см [53] (Wunder J., Healey J., Davis A. et al., 2000). Если опухоли низкой степени злокачественности лечатся только хирургически, то саркомы высокой степени злокачественности, которые определяются по наличию некрозов и кровоизлияний и высокому индексу митоза нуждаются в комбинированном и комплексном лечении (Переводчикова Н.И. и соавт., 2005). Доксорубицин большинство схем наиболее важный противоопухолевой цитостатик, терапии. В который включен настоящее время в в большинстве схем также используется алкилирующий агент из группы хлорэтиламинов ифосфамид, аналог циклофосфана. Для увеличения 14 эффективности схем доксорубицина, в состав схем полихимииотерапии могут быть включены дакарбазин, который сам по себе обладает низкой эффективностью, а также циклофосфамид, который практически неэффективен в монорежиме при саркомах мягких тканей [77]. На эффективность схем противоопухолевой полихимиотерапии сарком является понятие «доза — эффект» для доксорубицина. Так при дозе 45 мг/м2 вероятность ремиссии не больше 20%, а уже при дозе 75 мг/м2 частота ремиссий может достичь 37% (Robert S. Benjamin et al., 2011). Зависимость «доза — эффект» имеет значение для ифосфамида, а также для комбинированной полихимиотерапии. В связи с чем в наиболее эффективных схемах применяют высокие дозы цитостатиков [144]. В лечении высокозлокачественных сарком наиболее часто используемые эффективные схемы доксорубицин + ифосфамид (AI) в стандартных либо высоких дозах, доксорубицин + дакарбазин (ADIC), а также трехкомпонентные схемы, такие как MAID и CyADIC. Кроме того при ангиосаркоме в первой линии полихимиотерапии применяют схему GemTax. А при лечении рабдомиосаркомы или внескелетной саркомы Юинга в схему лечения добавляют винкристин (VAI, CyVADIC, VAC). Стандартная дозы схемы AI доксорубицин 20 мг/м2 в/в в 1-3 дни, ифосфамид 2,5 г/м2 в 1-3 дни. В схеме ADIC дакарбазин 900 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии, доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии. Кроме того в РОНЦ в некоторых случаях используют схему AI в высокодозном режиме ифосфамид 2 г/м2 в/в в виде 24 часовой инфузии с 1 по 5 дни, доксорубицин 60 мг/м2 в 1-й день (Феденко А.А., Гобунова В.А. и соавт., 2010). Доза доксорубицина не должна быть больше 600-800 мг/м2, поскольку препарат обладает кардиотоксичностью. Всего проводят несколько курсов неоадъювантной ПХТ. Основной целью неоадъювантного лечения является ингибирование способности опухоли к метастазированию, стабилизация и регрессия локального опухолевого очага. (Алиев М.Д., Бохян А.Ю., 2005). По данным A. Ottaiano и соавт. (2002) при проведении неоаъювантной химиотерапии (эпирубицин+ифосфамид) 21 больному с саркомами мягких тканей в 11 случаях — стабилизация процесса, в 9 15 эпизодах отмечался частичный регресс опухоли, в 1 случае — прогрессирование. В 57,1%, а именно у 12 из 21 было выполнена сохранная операция [143]. DeLaney T.F., Spiro I.J. et al. (2003) опубликовали результаты исследовательской работы в которой отмечается высокая эффективность неоадъювантного лечения (химиотерапия и облучение). Была применена схема MAID в сочетании с лучевой терапией, это позволило получить следующие результаты: общая выживаемость — 87%, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 92%, выживаемость без признаков заболевания — 70%. Также несколько обнадеживающие результаты были опубликованы в англоязычном журнале «Cancer» за 2002 г. В публикации говорится о применении в неоадъювантом режиме схемы AI. Всего было исследовано 42 пациента с саркомами мягких тканей конечностей и 23 пациента с забрюшинными саркомами. В результате лечения положительный эффект, в виде частичного регресса опухоли, был получен в 43%, а стабилизацию процесса удалось получить в 31% [127]. В случае неэффективности первой линии полихимиотерапии в неоадъювантном режиме применяют вторую линию терапии по схеме GemTax. Однако эффективность данной схемы достигает только 18% (Robert S. Benjamin et al., 2011). После проведения неоадъювантного лечения больному с саркомой мягких тканей показано оперативное лечение [49]. Выполняют широкую локальную резекцию — иссечение опухоли отступя на 5-6 см от края опухоли. Данное оперативное вмешательство выполняют при поверхностно расположенных опухолях мягких тканей. Радикальная резекция — иссечение опухоли в пределах одного мышечно-фасциального футляра. При этом в радикальном иссечении, в связи с широкими возможностями пластической и реконструктивной хирургии, могут применяться резекции магистральных сосудов и костей с ангиопластикой и эндопротезированием (Ghert М.A. et al., 2005; Davidge К.М., et al., 2010). Однако при местном распространении с инфильтративным ростом в костную ткань, в сосуды и нервы, при повторных рецидивах, когда нет возможности выполнения радикального иссечения, 16 необходима ампутация конечности (Grunhagen D.J., et al., 2006). Хирургический метод, помимо радикального лечения, позволяет оценить уровень лечебного патоморфоза и определить дальнейшую тактику лекарственной терапии [149]. После оперативного лечения пациенту проводят несколько курсов адъювантной полихимиотерапии, целью которой является профилактика отдаленных метастазов (Robert S. Benjamin et al., 2011; Феденко А.А., Гобунова В.А. и соавт., 2010; Patel S.R., Vadhan-Raj S., Burgess M.A. et al., 1998). Режимы химиотерапии зависят от уровня лечебного патоморфоза. Так при III и IV степени лечебного патоморфоза продолжают ту же схему что и при неоадъювантной полихимиотерапии. В случае более низкого уровня лечебного патоморфоза, проводят альтернативные режимы химиотерпии [48]. Однако в некоторых зарубежных публикациях высказываются мнения о некотором неоправданном применении адъювантной химиотерапии. Так в работе Cormier J.N., Pollock R.E. «Soft Tissue Sarcomas» за 2004 год приводится сравнение 2-х групп пациентов: в первой пациенты, которые получили 3-х компонентное лечение, а именно предоперационную химиотерапию, операцию и послеоперационную химиотерапию. Во вторую группу были включены пациенты, подвергнутые предоперационной химиотерапии и операции, в этой группе адъювантное лечение не было проведено. При сравнении этих групп существенных изменений в показателях выживаемости получено не было. Такого же мнения, о не целесообразности адъювантной химотерапии, придерживаются исследователи из Американского Рочестера знаменитой клиники братьев Мейо [166]. Французские исследователи Italiano A., Penel N., Robin Y.M. и соавт. также утверждают в своей работе, что применение ифосфамид-содержащих схем в лечении синовиальных сарком в адъювантном режиме не влияют на результаты лечения [102]. Тем не менее, адъювантная терапия стала рутинной составляющей в лечении больных сарком мягких тканей. И в международных публикациях есть множество работ показывающие оправданность адъювантного лечения. 17 Примером служат результаты работ итальянских ученых Frustaci B.S., Gherlinzoni F., De Paoli A. et al., 2001. По данным авторов адъювантное лечение более чем на 50% увеличивает медиану общей выживаемости и достигает до 75 месяцев. Такие же положительные результаты были получены в исследовании R. Petrioli и соавт. (2002). Так по результатам исследования у больных, которым после оперативного лечения была проведена адъювантная химиотерапия (эпирубицин с или без ифосфамида) показатель 5-летней общей выживаемости составил 72%, против 47% у больных без химиотерапии (Petrioli R. et al., 2002). Таким образом, при саркомах мягких тканей высокой степени злокачественности комбинированное лечение является оправданным. Что же касается случаев с местно-распространенными формами сарком мягких тканей, то здесь должен существовать подход лечения применимый для лечения высоко-злокачественных сарком, не зависимо от степени злокачественности. Такой подход оправдан поскольку летальность в течение пяти лет наблюдения за такими больными при отсутствии лечения может достигать 60-70% (Martin M. Malawer). Однако в большинстве случаев на этапе хирургического лечения единственной тактикой может оказаться выполнение ампутации. По данным Махсон Н.Е. и Махсон А.Н. комбинированный подход в лечении местно-распространенных удовлетворительные результаты, сарком однако мягких тканей большинство дает данной вполне категории пациентов остаются инвалидами, поскольку на этапе хирургического лечения им выполняются ампутации. Альтернативой калечащим вмешательствам является процедура изолированной регионарной перфузии (Eggermont A.M. et al., 2003). Где по данным авторов методика перфузии позволяет в большинстве сохранить конечность. Этот метод в последние годы применяется всё шире, и во многих странах является стандартом лечения местно-распространённых и нерезектабельных сарком мягких тканей конечностей. Использование этого подхода сопровождается высокой частотой ответа опухоли на лечения, позволяя с большой вероятностью сохранить конечность. 18 Однако, несмотря оптимистические на результаты, многочисленные проблема исследования, лечения их довольно местно-распространённых сарком мягких тканей конечностей до конца не решена. В мировой практике однозначно не определены показания для применения тех или иных комбинаций методов лечения СМТ, последовательность их применения, режимы и дозы. На этом фоне изучаются новые методы лечения, в том числе гипертермическая изолированная регионарная перфузия. При этом сохраняется проблема первичной диагностики, на что указывает большая частота неоперабельных и генерализованных форм впервые выявленных опухолей. Неразрешённость многих вопросов, отсутствие чётких схем в лечении, делает возможным изучение, разработку и применение новых методов комбинированного и комплексного лечения этой группы опухолей патологий с целью увеличения показателей выживаемости и улучшения качества жизни больных. Эффективность ИРП с мелфаланом без ФНО-а не так очевидна, однако имеет место быть при грамотном использовании данной методики в комплексе с хирургическим методом, лучевой терапией и химиотерапией при лечении больных с обширными злокачественными процессами мягких тканей и кожи конечностей. Для увеличения эффективности ИРП с мелфаланом и более широкого её применения в практике специализированных клиник необходимо чётко отработать основные параметры её проведения, чётко сформировать критерии отбора пациентов к комплексному и комбинированному лечению с применением ИРП, в особенности опухоли, том числе определить прогностически клинико-морфологические указывающие на эффективность проведения ИРП, а также оценить профилактическую значимость ИРП у больных с высоким потенциальным риском возникновения местного рецидива заболевания. Эти сведения могут позволить более тщательно подходить к отбору пациентов с саркомами мягких тканей конечностей, что приведёт к улучшению объективных результатов применения ИРП с мелфаланом в комбинированном лечении данных категорий больных. 19 1.3. КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ КОЖИ «Меланома кожи совершенно справедливо считается главной нозологической формой по диагностической ответственности врача» Н.Н. Трапезников В настоящее время в развитии заболевания превалирует нейроэктодермальная теория развития меланомы кожи. Предшественники меланоцитов (пигментных клеток кожи) — меланобласты возникают в невральном гребешке, а в последующем мигрируют в эпидермис. Меланома возникает из пигментных клеток кожи — меланоцитов. Пигментные клетки располагаются в базальных слоях эпидермиса на границе дермоэпидермальной линии. Функцией меланоцитов является синтез пигмента меланина. Следует отметить, что пигмент захватывается и накапливается эпидермальными клетками кожи, интенсивность накопления придает оттенок кожи. (Ганцев Ш.Х., 2004). Меланома считается иммуногенной опухолью, поскольку достаточно часто демонстрирует частичную спонтанную регрессию, а в 1-2% происходит полная регрессия (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. и соавт., 2004). Микроскопически очаг регрессии состоит из Т и В-лимфоцитов. Как следствие наличие Т-клеток способствует экспрессии рецепторов ИЛ-2 свидетельствующие о специфической активации. В структуре онкологической заболеваемости в Российской Федерации злокачественные заболевания кожи занимают второе место, составляя 13,4% из которых в 11% случаев это меланома (Чиссов В.И. и соавт., 2009). Традиционно меланома кожи считается злокачественным новообразованием с зачастую непредсказуемой клинической картиной. Только в 37% случаев врачи общей практики на первичном уровне могут диагностировать меланому кожи (Рязанцева А.А. и соавт., 2009). Средняя пятилетняя выживаемость больных с IIIIV стадиями меланомы кожи не превышает 18%. Тем не менее, меланома не является заболеванием с однозначным плохим прогнозом. Так, на ранних стадиях 20 излечение может наступить у 80-90% больных (W. Clark, 1969; A. Breslow, 1970; C. Balch, 2000; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. и соавт., 2004). Однако на сегодня в своем большинстве меланома остается грозным заболеванием в структуре онкопатологии с неблагоприятным прогнозом. На прогноз влияют следующие критерии: толщина опухоли, наличие или отсутствие изъязвления, наличие регионарных и отдаленных метастазов, локализация поражения и пол пациента (Breslow A. 1980; Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E. et al., 2001; Elder D.E., Murphy G.F., 1991). Агрессивность меланомы, способствующая неблагоприятному прогнозу, обусловлена способностью опухоли к местнораспространённому росту, диссеминации по коже и бурному метастазированию. На сегодняшний день основным методом лечения меланомы кожи является хирургический метод. Однако только хирургический метод эффективен только на ранних стадиях заболевания. Следует отметить, что бытующий стереотип «широкое» иссечение меланомы кожи сейчас потерял свою актуальность, поскольку их результаты не отличаются от результатов «экономного» иссечения (Демидов Л.В., Харатишвили Т.К. и соавт., 2012). При наличии метастазов в регионарных лимфоузлах проводится соответствующая лимфоаденэктомия. Следует отметить, что в недалеком прошлом существовала идеология выполнения регионарной «профилактической» лимфоаденэктомии. Однако, по данным Цыб А.Ф., Кудрявцева Д.В., Кудрявцевой Г.Т и соавт. (2012) в 65-70% случаях выполненных лимфоаденэктомий метастатического поражения лимфоузлов обнаружено не было, а само оперативное вмешательство никоим образом не влияет на выживаемость и только увеличивает хирургическую нагрузку на организм. В большинстве случаев меланома требует комбинированного лечения. Однако нет единого мнения по применению различных схем лечения. Не вызывает сомнения использование иммунотерапии в комбинированном лечении меланомы. И хотя, меланома малочувствительна к системной полихимиотерапии, существуют некоторые благоприятные прогностические критерии, которые могут спрогнозировать высокую эффективность терапии (Miligan K.S., Quan D.Y. Jr., 21 2011). К данным критериям относятся статус EGOC от 0 до 1, локализация метастазов в коже, лимфоузлах и легких, отсутствие предшествующей химиотерапии, нормальная функция костного мозга, печени и почек, отсутствие метастазов в ЦНС. Кроме того по некоторым данным системная химиотерапия более эффективна у лиц женского пола (Haluska F.G., Hodi F.S., 1998). Однако в случае неэффективности системной химиотерапии, медиана выживаемости данного контингента больных не превышает 7 мес. (Miligan K.S., Quan D.Y. Jr., 2011). Некоторые зарубежные авторы считают, что при меланоме толщиной больше 0,76 мм необходимо назначение профилактической химиотерапии которое обычно проводится дакарбазином в монорежиме по 300 мг/м2 в 1-3 дни [125]. Кроме того имеются публикации об опыте применения интерферона в неоадъювантном режиме. Однако исследования последних лет показали, что применение интерферона в предоперационном режиме несколько дискутабельны. Интерферон нашел применение в послеоперационном режиме. Хотя следует отметить применение высоких доз интерферона в короткий период, как и её длительное применение в стандартных дозах по 3 млн. ед. не показало свою эффективность. Наиболее эффективным считается применение интерферона в дозе по 5 млн. ед. п/к через день в течение 12 мес. (Переводчикова Н.И., 2005). Кроме того применяют режимы полихимиотерапии по следующим схемам: CVD — цисплатин 20 мг/м2 в 1-4 дни каждые 3 недели, винбластин 2 мг/м2 в 1-4 дни каждые 3 недели, дакарбазин 800 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели. Биохимиотерапия по схеме цисплатин 20 мг/м2 в 1-4 дни каждые 3 недели, винбластин 1,5 мг/м2 в 1-4 дни каждые 3 недели, дакарбазин 800 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели, ИЛ-2 по 9 МЕ/м2 ежедневно в/в в 5-8 и 17-20 дни, интерферон по 5 млн. ед./м2 п/к в 5-9 и 17-21 дни. Циклы повторяют каждые 3 недели. Кроме того при метастазах в ЦНС применяют схему Кампто+Темодал: иринотекан по 20 мг/м2 1-5 и 8-12 дни, темозоламид по 100 мг/м2 1-5 дни [31]. Однако не всегда применение комбинированного хирургического и лекарственного лечения позволяют достичь полного выздоровления пациента. 22 Следует отметить, что в 5,4% случаев после широкого иссечения наступает локальный рецидив (Рязанцева А.А. и соавт., 2009), а в 10% случаев могут возникать транзиторные метастазы (Alexander Jr H.R. et al., 2010). Множественные транзиторные метастазы меланомы кожи и её неоперабельные опухоли требуют индивидуального подхода в тактике лечения. Известно, что рецидив меланомы конечности имеет целый ряд проявлений, однако обычно он локализуется в коже, либо под кожей. Вовлечение костей и мышц конечностей встречается крайне редко, однако иногда выявляется, особенно при глубоких обширных опухолевых поражениях в сочетании с метастатическим поражением лимфоузлов задней части голени, а также лимфоузлов подколенной и надвертельной областей. Генерализованная лимфаденопатия отмечается при увеличении поверхностных очагов или их слиянии. Практически во всех случаях рецидивы кожной или подкожной меланомы развиваются из лимфогенных транзиторных метастазов, направляющихся в региональный лимфатический коллектор. Этот факт был отмечен в классификации стадий American Joint Committee on Cancer, согласно которой транзиторные метастазы классифицируются как меланома III стадии [32]. Тем не менее, локальное воздействие в виде резекции поверхностных очагов обладают определенной эффективностью. Но, однако в некоторых случаях, имеются определенные сложности для локального воздействия на рецидивный очаг, поскольку данное воздействие может показать свою не эффективность [173]. В определенных случаях системная химиотерапия применяется в лечении такого рода случаев, хотя в своем большинстве эффективность такого лечения остается неудовлетворительной. Нередко в таких случаях, используют новые таргетные препараты подавляющие B-raf — мутацию одним из представителей которого является Вемурофениб (Зельбораф) [52]. Однако мутация B-raf встречается у менее половины больных с меланомой, кроме того препарат обладает кратковременным эффектом, и кроме того до 40% пациентов получающих зельбораф вынуждены редуцировать дозы вследствие его высокой токсичности [167]. 23 При локализации транзиторного метастаза и рецидивной опухоли на коже конечностей рутинным методом лечения в большинстве западных клиник является изолированная регионарная перфузия (Eggermont Л.М. et al., 2003). Вероятность успеха при данной методике может достигать 100% (Eggermont A.M. et al., 2003; Rossi C.R. et al., 2004). 1.4. ПРОЦЕДУРА ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ Поиск новых решений в лечении сарком костей и мягких тканей, стремление улучшить показатели выживаемости побудил исследователей к применению внутриартериального введения противоопухолевых препаратов. Впервые внутриартериальное введение химиопрепарата-цисплатина было применено в 1976 году при меланоме (Pritchard D., Mavligit G.M., Benjamin R.S., 1979) в MD Anderson center. В отличии от в\в ведения препаратов данная методика позволяет обеспечить высокую концентрацию противоопухолевого препарата в опухоли. Из отечественных исследователей пионером применения внутриартериального введения препаратов является академик Н.Н. Трапезников. Внутриартериальное введение проводилось при остеосаркоме препаратами доксорубицин и цисплатин с вполне обнадеживающими результатами (Трапезников Н.Н. и соавт., 1981). Интересна работа P. Rahoty и А. Konya (1993): при внутриартериальном применении цитостатиков больным с саркомами мягких тканей стабилизация была получена у 47% пациентов, а частичный регресс опухоли был получен в 53%. Результаты лечения позволили 52 пациентам из 53 выполнить сохранную операцию. Методика изолированной регионарной перфузии была внедрена в 1956 году Creech и Krementz коллегами из Tulane University, Новый Орлеан, США. Эффективность лечения достигалась высокими концентрациями химиотерапевтического препарата в конечности с местно-распространенной саркомой или меланомой посредством выключения конечности от общего кровотока с помощью аппарата искусственного кровообращения. При этом удалось свести к минимуму токсичность химиотерапевтического препарата, 24 характерную для системного введения. Результаты применения методики были опубликованы в первом научном труде в данной области [59]. Изолированная регионарная перфузия, по данным современных исследователей, позволяет в 81% при местно-распространенных саркомах и меланоме сохранить конечность (Deroose Jan P. , Alexander M.M. Eggermont et al., 2011). Кроме того, следует отметить, что при изолированной регионарной перфузии при местно-распространенных саркомах вероятность рецидива на 17% меньше чем при стандартном лечении (Pisters P. W., Leung D.H. et al., 1996). Заслуживает интерес научная работа французских исследователей из Лионского медицинского центра Bérard, достоверно показывающая эффективность изолированной регионарной перфузии. По данным этого исследования 58 больным с неоперабельными заболеваниями: 34 пациентам с местно-распространенными саркомами и 24 пациентам с транзиторными метастазами меланомы была выполнена процедура изолированной регионарной перфузии. В последующем 21(61%) пациенту с ранее неоперабельными саркомами была выполнена радикальная операция. 8 пациентам данной группы была выполнена калечащая операция — ампутация. Тем не менее, в 77% случаев с ранее неоперабельными саркомами удалось сохранить конечность. Частота общего объективного ответа была 73,5% (полный ответ 14,7%, частичный ответ 58,8%). Для пациентов с меланомой, 9 (38%) имели III стадии болезни по системе AJCC. Полный ответ был получен у 21% пациентов, а у 54% частичный ответ. Местные рецидивов и метастазы были приблизительно одинаковы у пациентов с саркомой и меланомой (41% и 33% соответственно). Медиана безрецидивной выживаемости составила 40 месяцев в группе сарком (26,6 месяцев для неоперабельных больных) и 10 месяцев у меланомы. Общая 3-летняя выживаемость составила 44% при саркомах и 25% для пациентов с меланомой (Derbel O., Neidhardt E.М., Stoltz A. et al., 2013). Таким образом, изолированная регионарная перфузия — это метод, позволяющий улучшить результаты лечения больных с местно-распространенными саркомами мягких тканей и транзиторных метастазов меланомы кожи конечностей. 25 Дадим определение методике изолированной регионарной перфузии (ИРП): это хирургическая процедура, которая позволяет при помощи аппарата искусственного кровообращения временно выключить (изолировать) из общего кровообращения отдельные анатомические области. При этом, в изолированной анатомической области, проводят химиотерапию цитостатиками в дозах многократно превышающих предельно допустимые при системном введении. Данная методика, вследствие выключения анатомической области от общего кровотока, позволяет избежать системного токсического воздействия на организм химиопрепаратов. Изолировать от общего кровотока можно как отдельный орган: сердце, легкие, печень, так и отдельные части тела: голова, конечности. Однако, данная методика наиболее широко применяется при лечении больных с опухолями конечностей, поскольку именно при местно-распространенных саркомах и меланоме кожи конечностей частота объективных ответов составляет от 50% до 100% (Klaase J.M. et al., 1994; Eggermont A.M. et al., 2003). Первоначально арсенал противоопухолевых препаратов применяемых при перфузии был широк. Применяли — эмбихин, мелфалан, цисплатин, доксорубицин и другие. Одним из первых препаратов, применяемых при изолированной регионарной перфузии, являлся эмбихин. В 1950 году Klopp C. и соавторы в эксперименте проводили внутриартериальное введение эмбихина животным с привитыми опухолями. При этом отмечался положительный эффект от экспериментального лечения. Но при этом эффект был не продолжительным, а гематологические осложнения были выраженными. Однако, в 1957 году американские исследователи проводили исследование — изолированную перфузию конечностей собаки эмбихином [159]. Однако в последующем химиотерапевты отказались от применения эмбихина из-за высокой токсичности и низкой эффективности препарата. Сегодня эмбихин имеет только историческую ценность как один из первых противоопухолевых препаратов. В изолированной регионарной перфузии также имело место применение противоопухолевого антрациклинового антибиотика доксорубицина. 26 Эффективность доксорубицина при использовании в изолированной регионарной перфузии достигала 74% (Гафтон Г.И., Пхакадзе Н.Р. и соавт., 2004). Однако, препарат не получил широкого применения в данной методике поскольку применение высоких доз ограничивалось выраженной кардио- и миелотоксичностью, а применение стандартных доз исключается идеологией изолированной регионарной перфузии. Исторически имело место применение цисплатина в практике изолированной регионарной перфузии. Механизм противоопухолевого действия цисплатина подобен действию других алкилирующих соединений, приводящий к образованию аномальных связей между цепями ДНК (Skeel T. Roland, 2011). Учитывая эффективность препарата при остеосаркоме, была предложена методика введения препарата внутриартериально с удовлетворительным результатом (Трапезников Н.Н., Еремина Е.Н., Амирасланов А.Т. 1989). Были попытки применения цисплатина в процедуре изолированной регионарной перфузии конечностей при местно-распространенных саркомах мягких тканей и меланоме. Была доказана эффективность на уровне 18-50% (Гафтон Г.И., Пхакадзе Н.Р. и соавт., 2004), однако применение больших доз было не возможно, поскольку эффект терапии нивелировался выраженной дозозависимой нефротоксичностью. Таким образом, цисплатин не нашел широкого применения в ИРП [188]. Тем не менее, в опубликованной работе американских ученых Karen S. Milligan и Walter D.Y. Quan, JR. из клиники Leo Jenkins Cancer Center Северной Каролины за 2013 год отмечается эффективность применения цисплатина в изолированной регионарной перфузии местно-распространенной меланомы. В процедуре изолированной регионарной перфузии в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова профессором Гафтоном Г.И. было сообщено о применении космегена в сочетании с мелфаланом. Однако применение дактиномицина в процедуре изолированной регионарной перфузии не столь распространена. И как следствие в научной литературе слабо освещен данный вопрос. Тем не менее, существуют публикационные работы, где описано применение дактиномицина [138]. В данной 27 работе описано применение дактиномицина в изолированной регионарной перфузии при местно-распространенной меланоме. Однако, авторы отмечают что методика требует еще более глубокого и детального изучения. Наиболее широко в практике изолированной регионарной перфузии применяется мелфалан. Мелфалан в процедуре изолированной регионарной перфузии местно-распространенных сарком мягких тканей и меланомы показал не самые высокие результаты по сравнению с другими противоопухолевыми препаратами. Так по данным проф. Г.И. Гафтона частота объективного ответа при применении мелфалана составляет 42%, в то время как у доксорубицина этот показатель составил 74%, а цисплатина до 50%. Однако, мелфалан имеет ряд преимуществ, которые делают предпочтительным применение препарата в изолированной регионарной перфузии. Мелфалан менее токсичен, кроме того при применении препарата достаточно высоки показатели безрецидивной выживаемости. И, как было указано выше, препарат в силу транспортных механизмов относительно легко проникает в опухолевую клетку. Это способствует тому, что при незначительном повышении дозы препарата его концентрация увеличивается несоизмеримо больше. Предположительно мелфалан обладает кумуляционной накопительностью (Alexander H.R. et al., 1996; Noorda E.M. et al., 2004; Grunhagen D.J. et al., 2004; Wemberg J.A. et al., 2008). В лекарственном лечении злокачественных опухолей применяются противоопухолевые препараты различных групп. В их числе применяются цитокины — регулирующие биологически широкий активные спектр вещества процессов, пептидной протекающие в природы, организме (Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Кадагидзе З.Г. и соавт., 2004). Термин цитокины предложил Cohen N. в 1974 г. Считалось, что они вырабатываются клетками иммунной системы. Кроме того они одновременно регулируют клетки иммунной системы. Ярким представителем цитокинов является фактор некроза опухоли (ФНО). Такое название препарат получил за способность вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей в эксперименте. Хотя противоопухолевая деятельность цитокинов была известна еще с 60-х годов 28 ХХ века, однако полная идентификация цитокинов наступила только в 1984 году, когда американский ученый Aggarwall B.Bharat из Техасского онкологического центра им. M.D. Anderson описал цитотоксический фактор из макрофагов, названный в последствии фактором некроза опухоли (Bharat B. Aggarwall, Subash C. Gupta, 3. Ji Hye Kim, 2012). Однако, в выделении ФНО пионером является Coley W. Именно он, американский хирург впервые в мире выделил из крови лабораторных мышей фактор некроза опухоли. Произошло это в далеком 1975 году. Учитывая значимость цитокинов, в указанном центре была организована лаборатория по изучению цитокинов. ФНО индуцирует апоптоз — запрограммированную гибель клетки, стимулирует продукцию интерлейкина-1, интерлейкина-6, собственно ФНО. ФНО влияет на кроветворение, угнетая все ростковые зоны. Но при этом отмечается стимулирующие свойства цитокина. Помимо цитолитического действия ФНО усиливает экспрессию на клеточной поверхности антигенов гипосовместимости, опухольассоциированных антигенов и как следствие усиливает иммунный ответ на опухоль. Введение ФНО защищает лабораторных мышей от смертельных доз облучения. При применении его через 24 часа после облучения снижает смертность на 40% (Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Кадагидзе З.Г. и соавт., 2004). Индукция клеточного апоптоза является важным противоопухолевым фактором мотивации к применению ФНО. Фактор некроза опухоли применяют при раке яичников, раке молочной железы, лимфопролиферативных заболеваниях. ФНО нашел применение в изолированной регионарной перфузии как один из самых эффективных препаратов. Однако эффективность его в монорежиме не столь высока и составляет от 20 до 60%, при этом применение вместе с химиотерапевтическим препаратом позволяет достичь эффективности до 80-90% (Nooijen Р.Т et al., 1996; Aggarwal B.B., Shishodia S. et al., 2006; Balkwill F., 2009). 29 Таким образом, из всего арсенала препаратов применяемых в изолированной регионарной перфузии наиболее частое применение нашли мелфалан и фактор некроза опухоли вследствие их высокой эффективности. 1.5. ГИПЕРТЕРМИЯ В настоящее время изолированную регионарную перфузию проводят при сочетании с локальной гипертермией. Эффективность гипертермии связано с несколькими механизмами: вопервых — высокая температура способствует денатурации белка, как следствие гибель клетки, прямой цитостатический эффект. Во-вторых, высокая температура приводит к гемолизу, как следствие гипоксия тканей. Кроме того, высокая температура усиливает восприимчивость опухолевых клеток к противоопухолевым прпепаратам. Процедура гипертермии в последние годы стала широко применяться в онкологии. Высока гипертермической эффективность в интраперитонеальной абдоминальной химиотерапии онкологии при при первичном (мезотелиома) и метастатическом (диссеминации) поражении брюшины (ТерОванесов М.Д., Абдуллаев А.Г., 2010). Гипертермия усиливает восприимчивость опухолевых клеток, к лучевому воздействию, улучшая общую выживаемость при некоторых видах опухолей в частности сарком костей (Иванов С.М. и соавт., 2009). Полихимиотерапия в сочетании с локальной гипертермией достоверно увеличивает частоту низкодифференцированных объективного эффекта сарком тканей мягких при лечении больших размеров регионарной перфузии (Алиев М.Д., Бохян А.Ю., Феденко А.А. и соавт., 2012). Впервые гипертермию при изолированной применили в 1967 г. (Cavaliere R., Di Filippo F. et al., 1967). Методика была применена в лечении больных с остеосаркомой. К 1969 году была опубликована научная работа посвященная применению гипертермии в изолированной перфузии на большом клиническом материале [168]. В этой публикации были даны обнадеживающие результаты сочетания гипертермии с перфузией. В 30 настоящее время большинство публикаций посвященных изолированной гипертермической регионарной перфузии дают обнадеживающие результаты. В научной работе [121] показано, что при 3 стадии меланомы с наличием транзиторных метастазов частота объективных ответов на лечение могла достигать практически 100%. Приблизительно такие же результаты получили итальянские исследователи. Результат их исследования были опубликованы в работе [178]. Доказано, что при изолированной регионарной перфузии с локальной гипертермией, увеличивается многократно концентрация химиопрепарата в тканях опухоли. Так же, как было указано, усиливается восприимчивость злокачественных клеток к цитотоксическому воздействию химиопрепаратов. (Cumberlin R., De Moss E., Lassus M., et al., 1985). С начала 70-х годов, когда методика проходила свое становление, различные исследователи рекомендовали различные температурные режимы. Было выделено три режима гипертермии: лёгкая гипертермия (39-40°С), умеренная гипертермия (40-41°С), истинная гипертермия (41-43°С) [104]. При применении температур выше 41°С отмечались выраженные токсические местные явления. Оптимальным температурным режимом является гипертермия в промежутке 38-41°С. Наиболее оптимальное время перфузии 90 мин (De Wilt J.H. et al., 1999). По данным различных исследований, применение умеренной гипертермии позволило увеличить результативность ИРП, при этом частота объективных ответов составляла 50-100%, причём частота полных регрессов в большинстве случаев превышала частоту частичных регрессов (Гафтон Г.И. и соавт., 2004). 1.6. ОСЛОЖНЕНИЯ ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ Как и любой метод лечения, изолированная регионарная перфузия чревата осложнениями. Осложнения бывают как местными, так и общими. Местная токсичность проявляется в виде гиперемии, отёка тканей, сыпи, зуда кожных покровов, болей по ходу сосудов и периферической нейропатии. 31 Системная токсичность проявляется в виде побочных реакций, не отличается как таковой от обычной химиотерапии и проявляется в виде общей слабости, тошноты, рвоты, полимукозитами, миелотоксичностью и аллопецией. Среди них преобладают реакции, вследствие токсического воздействия на клетки с высоким темпом пролиферации. К таковым относятся клетки органов кроветворения, слизистых ЖКТ и волосяных фолликул. Кроме того цитостатики способны повреждать в той или иной степени нормальные клетки. Частота системной токсичности неодинакова: наиболее часто встречаются гастроинтестинальная до 90%, гематологическая токсичность встречается в 8590%, несколько реже встречаются токсичность со стороны печени и почек — до 40-50%. Токсичность со стороны нервно-мышечной и дыхательной системы встречаются в 20%. Различают 5 степеней системной токсичности. Кроме того при применении фактора некроза опухоли может возникать гриппоподобное состояние. Системная токсичность обычно обусловлена сбросом химиопрепаратов в общий кровоток (табл. 1). Для оценки локальных осложнений и токсичности применяется шкала токсичности по Wieberdink, по которой существуют 4 градации (табл. 2). Таблица 1 — Шкала системной токсичности Степень Проявления I Минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного, лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции II Умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции III Значительные нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии IV Опасны для жизни, требует немедленной отмены химиотерапии 32 Таблица 2 — Шкала локальной токсичности по Wieberdink Степень I II III IV V Клиническая картина Отсутствие реакции Незначительная эритема или отёк Тугой отёк с выраженной эритемой, иногда с волдырями. Возможно незначительное движение в конечности Широкий эпидермолиз и/или повреждение глубоких тканей конечности являющихся причиной серьезных функциональных нарушений, проявления угрожают жизнеспособности конечности, однако возможно лечение осложнения без ампутации Обширные некрозы тканей, необратимые функциональные нарушения. Необходима ампутация Наиболее часто встречаются I и II степени тяжести осложнений. В литературе редко описаны 5-я степень осложнения в виду низкой частоты возникновения данного осложнения. Так по данным Noorda Е.М. et al., 2003, осложнения I и II степени возникли в 71%, III степени 25% и осложнения IV степени возникли в 2% случаев. В своем исследовании авторы осложнения V степени не наблюдали. По данным Olfa Derbel, Eve-Marie Neidhardt, Adeline Stoltz et al. (2013) при применении изолированной регионарной перфузии 58 пациентам с местно-распространенными саркомами мягких тканей и меланомы I степень осложнений (отсутсвие реакции) отмечалось в 53%. II степень осложнений отмечалось в 34%. III степень осложнений отмечалась в 8%. IV степень выявлена в 3%. Как и в предыдущем исследовании, авторы не выявили V степени осложнений. При анализе 22 научных исследований по изолированной регионарной перфузии испанские исследователи из Севильи David MorenoRamirez и Luis de la Cruz-Merinob (2010) отмечают частоту возникновений осложнений IV и V в 2,00% и 0,65% соответственно. По данным Jan P. Deroose, Alexander M.M. Eggermont et al. (2011) при анализе 212 случаев местнораспространённых сарком мягких тканей подвергнутых процедуре изолированной регионарной перфузии токсичность II степени возникла у 136 пациентов (59%), III степень токсичности (выраженная эритема и тугой отек) возникла у 44 больных (19%). Выраженные глубокие повреждения мягких тканей — IV степень 33 токсичности возникли у 5 пациентов подвергнутых изолированной регионарной перфузии. Один пациент через 30 дней после процедуры изолированной регионарной перфузии был подвергнут ампутации конечности вследствие возникновения осложнения V степени. Таким образом, частота возникновения локальных осложнений в исследованиях различных авторов практически одинакова. Следует отметить, что системные осложнения в последние годы по данным зарубежных авторов уменьшается. Этому способствует совершенствование техники выполнения процедур изолированной регионарной перфузии и как следствие уменьшается частота выброса цитостатиков в общий кровоток. И посему, в современных научных публикациях, описание системных токсических явлений носит спорадический характер. 1.7. ИЗОЛИРОВАННАЯ ПЕРФУЗИЯ ПРИ САРКОМАХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ Однако в 25-60% после радикальных операций у пациентов могут наступить рецидивы (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю. и соавт., 2010). В большинстве случаев это местно-распространённые саркомы мягких тканей. Отмечено, что в силу специфического анатомического окружения реже удается произвести резекцию в дистальной области конечности с чистым хирургическим краем. Достаточно часто опухоли определяются как «первично нерезектабельные», такие больные являются потенциальными кандидатами для проведения калечащих вмешательств [78]. Зачастую местно-распространенные саркомы изначально не подлежат сохранным операциям и единственной хирургической альтернативой такой категории пациентов являются калечащие операции (Casali P. G., Blay J.-Y. et al., 2010; Rosenberg S.A., Tepper J., Glatstein E. et al., 1982; Williard W.C., Hajdu S.I., Casper E.S. et al., 1992). Как отмечают авторы, изолированная регионарная перфузия дает возможность избежать калечащих вмешательств и посему может считаться методом выбора для лечения больных с местно-распространенными 34 саркомами мягких тканей (Харатишвили Т.К. и соавт., 2013; Гафтон Г.И. и соавт., 2013). Процедура изолированной регионарной перфузии позволяет вводить изначально непереносимую, а иногда многократно её превышающую дозу цитостатика в «отключенную» из общего кровотока анатомическую область. Сочетание перфузии с гипертермией кумулирует эффект противоопухолевого препарата [73]. Следует отметить что у больных с местно-распространенными саркомами при применении ИРП объективный эффект отмечается по данным литературы от 58% до 91%, а по некоторым данным достигают 100% (Eggermont A.M. et al., 2003; Noorda E.M. et al, 2003; Hayes A.J et al., 2007). Кроме того изначально «ампутационным» больным после процедуры ИРП до 95-97% случаев удается сохранить конечность, а половина пациентов проживают срок больше 5 лет (Gutman М. et al, 1997; Lejeune F.J. et al, 2000; Grunhagen D.J. et al., 2006; Pennacchioli E. et al., 2007; Moncrieff M.D. et al., 2008; Гафтон Г.И. и соавт., 2010). Интересна публикация голландских исследователей под руководством Jan P. Deroose: в работе приводится исследование на 231 процедурах изолированной регионарной перфузии. Так по данным авторов общий ответ составил 71% (полный ответ 18%, частичный ответ 53%). Несколько лучше результаты мультифокальных сарком — общий объективный ответ достигает 83%. Локальные рецидивы появились в 30% случаев. В случае мультифокальных сарком данный показатель достигает 54%, несколько дискутабелен показатель локальных рецидивов у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию, этот показатель также достигает 54%. 5-летняя выживаемость в данном исследовании достигла 42%. Конечность удалось сохранить у 81% пациентов [67]. По данным A.F. Olieman и соавт. (1998) лучевая терапия в адъювантном режиме после ИРП (ФНО-α + мелфалан + интерферон-γ) больным с местнораспространёнными саркомами мягких тканей позволило в 85% случаев выполнить сохранные операции со 100% локальным контролем без возрастания частоты послеоперационных осложнений. 35 Следует отметить, что такой важный критерий, как данные о состоянии края резекции были представлены только в нескольких крупных исследованиях, в которые были включены больные с СМТ проксимальной и дистальной локализации [57, 76]. В то же время в сообщениях, посвященных исключительно СМТ дистальной локализации, отсутствовала информация о состоянии края резекции при хирургическом лечении опухоли [162, 189]. Однако, как и при любом злокачественном новообразовании, лечение сарком мягких тканей во многом зависит от морфологического субстрата опухоли. Ведь, как известно, гистологическое разнообразие СМТ обуславливает чувствительность его к терапии. Кроме того по данным некоторых исследований эффективность процедуры ИРП может зависеть в определенных случаях от генетического набора в опухолевой ткани. Так при транслокации t(X;18) приводящая к слиянию генов SYT-SSX1 SYT-SSX2 в синовиальной саркоме обуславливает положительный результат ИРП [164]. Как правило, частота клинических и патологических ответов сарком на ИРП, высока, однако полученные результаты значительно расходятся. Так, по одним данным, частота СМТ ответа на ИРП в исследования согласно критериям ВОЗ составляет в среднем 90%, полный ответ наблюдался более чем 80% случаев. По данным крупных исследований, доля ответов составляет 70%, в то время как полный ответ развивается в 20% случаев. Данное расхождение обусловлено тем, что на сегодняшний день отсутствует унифицированная шкала оценки результатов ИРП. В исследовании Schwindenhammer B. et al. (2013) доля не полностью резецированных опухолей после ИРП составила 38,4%, аналогичные исследователи были получены исследователями из Роттердама. Также было показано, что дистальное расположение опухоли снижает резектабельность по критериям классификации остаточных опухолей R0. Установлено, что средняя ширина края при полной резекции опухоли (R0) не зависит от локализации опухоли и, как правило, имеет небольшой размер: средняя ширина при проксимальной локализации — 0,8 мм, а при дистальной — 1,2 мм. 36 1.8. ИЗОЛИРОВАННАЯ ПЕРФУЗИЯ ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ Изолированная регионарная перфузия дает надежду изначально безнадежным пациентам с местно-распространенной меланомой. При локальных рецидивах меланомы или транзиторных метастазах расположенных дистальнее подмышечной впадины и паховой области, ИРП является эффективным методом терапии в тех случаях, когда хирургическая резекция не дала результатов, либо выполнить ее не представляется возможным [113]. Методика ИРП в настоящее время все шире используется во всем мире. Результаты систематических обзоров показывают, что ИРП обеспечивает медианное отношение шансов (OR) в отношении ответа на лечение, равное 90%. Эти данные заслуживают внимания, так как согласно им ИРП в значительной степени превосходит по эффективности другие методы — системную химиотерапию, лучевую терапию. Процедура изолированной регионарной перфузии позволяет выполнить сохранную операцию пациентам с изначально неоперабельной местно- распространенной меланомой кожи. По данным Ramirez D.M., Cruz-Merinob L., Ferrandiza L., Villegas-Porteroc R. et al. (2010) при проведении анализа 22 исследований в Европе и США, посвященных лечению местно-распространенных меланом, объективный ответ был получен в 90,9% случаев, из которых полный ответ был получен в 58,2%. При сравнении применения мелфалана с мелфаланом + ФНО был получен следующий результат: полный ответ наблюдался 46,5% против 68,9%. Mitchell H. Giles и Brendon J. Coventry приводят следующие результаты своего исследования: общий объективный ответ после нескольких процедур ИРП составил 70%, из которых полный ответ наблюдался в 35%. При проведении одной процедуры ИРП общий объективный ответ составил также 70%, однако полный ответ составил лишь 20%. Alexander Jr. H.R. и соавт. (2010) при лечении больных с транзитными метастазами меланомы с применением ИРП (мелфалан + ФНО-α/Интерферон-γ) 5- и 10-летняя общая выживаемость составила 43% и 34% соответственно. Конечно, результаты различных исследований дают разноречивые данные, однако 37 прослеживается тенденция к улучшению показателей выживаемости. Так по данным различных исследований показатели пятилетней общей выживаемости больных после оперативного лечения и ИРП колеблются в диапазоне 30-70%, против, 9-50% без ИРП (Wemberg J.A. et al., 2008). По данным отечественных и зарубежных авторов сочетание хирургического лечения с лучевой терапией (дооперационной, интраоперационной, послеоперационной) и/или химиотерапией (адъювантной и неоадъювантной) позволило у больных меланомой кожи конечностей уменьшить частоту возникновения местных рецидивов до 20%, увеличить безрецидивную выживаемость до 86%, увеличить число органносохранных операций — с 50 до 90% (Зубарев A.J.L., 2008; Watson D.I. et al., 1994; Gutman М. et al., 1997; Yang J.C. et al., 1998; Lejeune F.J. et al., 2000; Eggermont A.M. et al., 2003; Noorda E.M. et al., 2003; Grunhagen D.J. et al., 2005; Grunhagen D.J. et al., 2006; Remco van Horssen et al., 2006; Pennacchioli E. et al., 2007; Moncrieff M.D. et al., 2008). Имеются сообщения об эффективности применения метода в комплексе с хирургическим лечением опухоли. Так, в исследование Olofssom B.R. (2014) приводится анализ применения ИРП в адъювантном режиме. По данным авторов, что адъювантная ИРП после широкого иссечения опухоли эффективна почти у 40% больных по сравнению с 28%, которые подверглись только хирургическому лечению. Однако, справедливости ради, следует отметить, что в случаях когда рецидивная опухоль изначально резектабельна применение адъювантной ИРП несколько спорно [140]. По мнению Hoekstra H.J. et al. (2014), применение процедуры ИРП показало свою эффективность, так общая частота ответа составила 90%; полный ответ был отмечен в 45%, частичный ответ — в 45%. Поражение лимфатических узлов ассоциировалось с локальным прогрессированием, отсутствием полного ответа и стадией заболевания IIIC; эти факторы были предикторами прогрессирования и перехода в системное заболевание [100]. Анализируя сведения о безопасности метода ИРП при лечении меланомы, следует отметить, что ИРП редко сопровождается тяжелыми проявлениями 38 местной или системной токсичности, хотя отмечаются легкие проявления токсичности. В целом применение метода позволяет избежать системных токсических явлений, связанных с химиотерапией. Эти данные подтверждают безопасность ИРП и возможность применения метода в клинических условиях. Результаты исследования качества жизни пациентов после ИРП, показывают, что его уровень после ИРП выше, чем в общей популяции пациентов с меланомой. Таким образом, процедура изолированной регионарной перфузии по данным научных публикаций является тем оптимальным выбором в лечении местно-распространенных меланом кожи. 39 Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Исследовательская работа основана на пациентах с саркомами мягких тканей и меланомой конечностей, получивших лечение в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2010 по 2014 гг. На основе клинического диагноза заболевания и методики проводимого лечения пациенты были разделены на 4 группы: Две исследовательские группы: больные с саркомами мягких тканей конечностей и больные с меланомой кожи конечностей, подвергнутые изолированной регионарной перфузии. Две контрольные группы: пациенты с саркомами мягких тканей конечностей и больные с меланомой кожи конечностей, подвергнутые лечению без изолированной регионарной перфузии. Все больные, включенные в нашу работу «гистологически идентифицированы», подвергнуты физикальному и инструментальному осмотру. Физикальное обследование заключалось в оценке общего состояния больного, состояния отдельных органов, систем органов и частей тела. Применялась перкуссия, пальпация, аускультация, использовалась шкала Карновского, росто-весовые параметры и другие методики. При инструментальном обследовании применялись лабораторные исследования крови и мочи. Применялись методики УЗ диагностики, Rg, КТ, МРТ исследования. первичного Объектом поражения и исследования органы-мишени являлись регионарного локальные и очаги отдаленного метастазирования меланомы и сарком мягких тканей. По показаниям проводились и ряд других методов обследования (ПЭТ, Спирометрия, ВЭМ-пробы, ЭЭГ и т.д.). 40 Параметрами включения пациентов в диссертационную работу являлось ряд факторов, а именно: − гистологическое подтверждение наличия злокачественной опухоли (меланомы кожи, либо саркомы мягких тканей); − местная распространенность опухоли (зачастую с прорастанием в сосудисто-нервные пучки и костную ткань) и/или наличие транзиторных метастазов, единичных или множественных рецидивных узлов; − низкая эффективность либо полное отсутствие ответа на лекарственную и лучевую терапию; − отказ больного от ампутации/экзартикуляции в случае местно- распространенного процесса; − общее состояние больного в пределах EC0G 0-1, активность по шкале Карновского 80-100%, показатели лабораторных исследований в пределах нормы. 2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ГРУППЫ № 1 (БОЛЬНЫЕ С МЕЛАНОМОЙ ПОДВЕРГНУТЫЕ ИРП) В исследовательской группе № 1 (больные меланомой подвергнутые ИРП) 24 больных, которым за период с 2010 по 2014 гг. в РОНЦ РАМН была проведена процедура ИРП: 19(79,2%) женщин, 5(20,8%) мужчин. У всех пациентов меланома была верифицирована гистологически, на момент включения больных в исследовательскую группу прогрессирование заболевания отмечалось только в виде местного распространения в пределах одной анатомической зоны (в нашем случае в пределах нижней конечности). Также были включены пациенты с поражением в регионарных лимфатических узлах. Только в одном случае у пациентки был выявлен метастаз меланомы в мягкие ткани нижней конечности из не выявленного первичного очага. Таким образом, стадия заболевания была вариабельна и в исследование были включены пациенты как с первой так и с четвертой стадией заболевания с явлениями дальнейшего прогрессирования. 41 В возрасте до 30 лет 2 пациента, от 31 до 40 лет 3 пациента, от 51 до 60 лет 7 пациента и старше 60 лет 12 больных. Следует отметить, что более половины пациентов были старше 50 лет (таблица 3). Таблица 3 - Пол и возраст. Группа №1. Параметры Пол Абс. число женщины 19(79,2%) мужчины 5(20,8%) до 30 лет 2(8,3%) 31-40 лет 3(12,5%) 51-60 лет 7(29,2%) старше 60 лет 12(50%) Возрастные группы Исходя из идеологии диссертационной работы, в исследовательскую группу № 1 не были включены пациенты с первичной меланомой. Все пациенты в данной группе были с явлениями прогрессирования: 3 больных с локальным рецидивом, 2 пациента с рецидивом и метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, 5 пациента с транзиторными метастазами, 2 больных с рецидивом и транзиторными метастазами, 7 больных с транзиторными метастазами и поражением регионарных лимфоузлов, 4 пациента с метастазами в мягкие ткани конечностей и один пациент с первичной опухолью и метастазами в регионарные лимфоузлы (таблица 4). Таблица 4 - Вид поражения. Группа №1. Вид поражения n=24 Локальный рецидив 3(12,5%) Рецидив + MTS в регионарные л/у 2(8,3%) Транзиторные MTS 5(20,8%) Рецидив + транзиторные MTS 2(8,3%) Транзиторные MTS + MTS в регионарные л/у 7(29,2%) MTS в мягкие ткани 4(16,7%) Первичная опухоль + МТS в регионарные л/у 1(4,2%) 42 У всех 24 пациентов опухолевое поражение локализовалась в области нижней конечности. Все пациенты были первоначально подвергнуты специальному лечению, из которых наибольшее число, а именно у 18 больных в анамнезе было оперативное лечение с последующей лекарственной терапией (таблица 5). Таблица 5 - Вид предшествующего лечения. Группа №1. Вид предшествующего лечения n=24 Лечения не было 1(4,2%) Хирургическое лечение 1(4,2%) Лекарственное лечение 1(4,2%) Лекарственное лечение + операция 1(4,2%) ХТ + операция + ХТ 1(4,2%) ХТ + операция + ЛТ 1(4,2%) Хирургическое лечение + лекарственное лечение 18(72,7%) Также 9 (37,5%) пациентам ранее была выполнена операция Дюкена. Все 24 пациентов были подвергнуты изолированной регионарной перфузии с использованием мелфалана. В 8(33,3%) случаях больным процедура перфузии одновременно проводилась без сочетания с дополнительным видом операции (таблица 6). Таблица 6 - Вид проведенного лечения. Группа №1. Вид проведенного лечения n=24 Только перфузия 8(33,3%) Перфузия + операция Дюкена 11(45,8%) Перфузия + иссечение опухоли 5(20,9%) Клинический пример: пациентка К. 1958 г.р. поступила в РОНЦ 16.04.2012 г. с диагнозом: Mts меланомы кожи из НПО в мягкие ткани левой нижней конечности. Состояние после 2 курсов ПХТ. В феврале 2011 г. заметила опухолевое образование в мягких тканях левого бедра. В августе 2011 г. 43 обратилась к врачам по месту жительства, произведена пункция образования: цитологически обнаружена меланома. При дальнейшем обследовании обнаружены аналогичные узлы в мягких тканях левой голени. Пациентке было назначено 2 курса ПХТ по схеме: дакарбазин 250 мг/м2 в/в струйно 1-3 дни, ломустин 80 мг/м2 per os в 1 день, цисплатин 80 мг/м2 в/в капельно со стандартной водной нагрузкой в 3 день. При контрольном обследовании отмечается стабилизация процесса. При ПЭТ исследовании выявлено поражение в пределах левой нижней конечности. Локально: в мягких тканях на передней поверхности верхней трети левого бедра определяется опухолевое образование, размерами 3х2х2 см. Пальпация данного образования умеренно болезненна, кожа над образованием не изменена. В мягких тканях на внутренней поверхности средней трети левого бедра определяется опухолевое образование, размерами 1,5х1х1,5 см. Пальпация данного образования умеренно болезненна, кожа над образованием не изменена. В мягких тканях на задней поверхности средней трети левой голени определяется опухолевый узел, размерами 1,5х1х1,5 см. Пальпация данного образования умеренно болезненна, кожа над образованием не изменена. Паховые лимфатические узлы слева не увеличены. Паховые лимфатические узлы справа не увеличены. Периферические лимфатические узлы других групп не увеличены. 20.04.2012 г. Произведена изолированная регионарная химиотерапевтическая перфузия левой нижней конечности. При контрольном обследовании через 14 дней после ИРП у больной отмечается полная регрессия узла в мягких тканях бедра и одного узла голени и частичная регрессия второго узла голени. Спустя 36 месяцев после проведения изолированной регионарной перфузия, пациентка находится под динамическим наблюдением без признаков прогрессирования заболевания. 2.3. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ГРУППЫ № 2 (БОЛЬНЫЕ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПОДВЕРГНУТЫХ ИРП) В исследовательской группе №2 включен 21 пациент, которым за период с 2010 по 2014 год в РОНЦ РАМН по поводу сарком мягких тканей была проведена 44 изолированная регионарная перфузия. В половом соотношении 6 мужчин, 15 женщин. В возрастном соотношении пациенты были представлены в 4 группах: это до 40 лет 3 пациента, от 41 до 50 лет были представлены 5 пациентов, от 51 до 60 — 6 пациентов и в возрасте старше 60 лет наблюдались 7 пациентов. Все пациенты получили ИРП по поводу прогрессирования сарком мягких тканей в виде локального распространения в пределах одной анатомической области. В 6 случаях опухоль находилась в мягких тканях верхней конечности. В исследование были включены пациенты только с поражением конечностей, больные с саркомами мягких тканей туловища, средостения, грудной клетки, забрюшинного пространства, головы и шеи в рамках нашего исследования не рассматривались (таблица 7). Таблица 7 - Пол, возраст, локализация опухоли. Группа №2. Параметры Пол Возрастные группы Локализация n=21 женщины 15(71,4%) мужчины 6(28,6%) до 40 лет 3(14,3%) 41-50 лет 5(23,8%) 51-60 лет 6(28,6%) старше 60 лет 7(33,3%) верхняя конечность 6(28,6%) нижняя конечность 15(71,4%) Все пациенты гистологически были идентифицированы и нозологически были представлены 6 видами сарком мягких тканей. Синовиальная саркома у 8 пациентов, миксофибросаркома у 3 пациентов, липосаркома 4 пациентов, 3 пациента с ангиосаркомой, плеоморфная саркома у 2 пациентов и у 1 пациента рабдомиосаркома. Следует отметить, что 2 пациентки с ангиосаркомой наблюдались в РОНЦ с первично множественными злокачественными заболеваниями. Обе пациентки получили комбинированное лечение по поводу 45 рака молочной железы. У обеих в анамнезе была произведена радикальная мастэктомия, включающая в себя помимо удаления молочной железы, выполнение подмышечной лимфоаденэктомии. У данных больных в последующем развился лимфостаз и отек верхней конечности. Известно, что одним из провоцирующих факторов развития ангиосаркомы верхних конечностей является подмышечная лимфоаденэктомия и как следствие лимфостаз. Кроме того у одной пациентки с ангиосаркомой имеются метастазы в легкие и скелет (таблица 8). Таблица 8 - Гистологический вид саркомы мягких тканей. Группа №2. Гистологический вариант n=21 Синовиальная саркома 8(38,1%) Миксофибросаркома 3(14,3%) Ангиосаркома 3(14,3%) Липосаркома 4(19%) Плеоморфная саркома 2(9,5%) Рабдомиосаркома 1(4,8%) Процедуру перфузии пациенты получили по поводу локального рецидива в 14 случаях, по поводу сочетания местного рецидива в сочетании с метастазами в мягких тканях 2 случая и 5 пациента по поводу метастазов в мягкие ткани конечности(таблица 9). Таблица 9 - Вид прогрессирования. Группа №2. Вид прогрессирования Локальный рецидив n=21 14(66,7%) Рецидив + метастазы в мягкие ткани 2(9,5%) Метастазы в мягкие ткани конечностей 5(23,8%) Прежде чем провести перфузию пациенты получали различные виды специального лечения. 2 пациентам ранее было выполнено только оперативное 46 лечение, одна пациентка получила только химиотерапию, остальные больные получили комбинированное лечение (таблица 10). Таблица 10 - Вид предшествующего лечения. Группа №2. Вид предшествующего лечения n=21 Только оперативное лечение 2(9,5%) Только химиотерапия 1(4,8%) Операция + химиотерапия 4(19%) Химиотерапия +операция + химиотерапия 6(28,6%) Лучевая терапия + операция 1(4,8%) Операция + лучевая терапия 7(33,3%) Двум пациенткам, как было указано выше, в анамнезе была выполнена операция регионарная лимфоаденэктомия по поводу другого заболевания. Одному пациенту изолированная регионарная перфузия сочеталась с иссечением рецидивной опухоли. 20(95,2%) пациентам перфузия проводилась с применением мелфалана, и только в одном случае применялось сочетание мелфалана и фактора некроза опухоли. Клинический пример: пациент Б. 1976 г.р. поступил в РОНЦ РАМН 05.10.2011 г. с клиническим диагнозом: синовиальная саркома мягких тканей левого бедра. G2T2N0M0. IIb стадия. Состояние после комплексного лечения в 2008-2011 гг. Рецидив. (R2). Опухолевое образование заметил в 2005 г., однако к врачам обратился в 2008. Была выполнена биопсия опухоли. Гистологически обнаружена монофазная синовиальная саркома 2 степени злокачественности. Больной получил 4 курса ПХТ по схеме HDAI 24.11.2008 г. произведена операция иссечение опухоли. злокачественности последующем у с Гистологически признаками больного синовиальная лечебного отмечается саркома патоморфоза рецидив 1 2 степени степени. опухоли. В Получил комбинированное лечение. При контрольном исследовании в 2010 г. отмечается повторный рецидив опухоли. Получил 3 курса ПХТ, эффект лечения 47 стабилизация. Локально: по латеральной поверхности левой н/конечности в области коленного сустава определяется нормотрофический п/о рубец, в толще верхней трети которого (над коленным суставом) пальпируется плотное не смещаемое узловое образование до 7,0 см в диаметре. Пульсация сосудов в подколенной области отчетливая. Доступные пальпации группы л/у не увеличены. УЗИ от 10.10.2011 г.: опухолевое образование на правой нижней конечности имеет размеры 8,6х6,5х8,7 см. Паховые л/узлы без признаков Mts. 13.10.2011 г. операция: изолированная регионарная перфузия левой нижней конечности. УЗИ от 07.11.11 г.: размеры опухолевого образования в мягких тканях левого бедра 7,0х6,0х7,5 см. Отмечается частичный регресс опухолевого узла. 17.11.2011 г.: пациенту выполнена операция: иссечение опухоли. При гистологическом исследовании операционного материала выявлен лекарственный патоморфоз III степени. В послеоперационном периоде пациенту рекомендовано динамическое наблюдение. Больной наблюдается в поликлинике РОНЦ в течении 39 месяцев без признаков прогрессирования основного заболевания. 2.4. ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ № 3 (ПАЦИЕНТЫ С МЕЛАНОМОЙ ПОЛУЧИВШИХ ЛЕЧЕНИЕ БЕЗ ПРИМЕНЕНИЯ ИРП) В контрольную группу включены 17 пациентов с диссеминированной меланомой кожи нижней конечности: 5 мужчин и 12 женщин. Возраст больных группы составил от 20 до 66 лет (таблица 11). Таблица 11 - Пол, возраст. Группа №3. Параметры Пол Возрастные группы n=13 женщины 12(70,6%) мужчины 5(29,4%) до 30 лет 2(11,8%) 31-40 лет 3(17,6%) 41-50 лет 5(29,4%) 51-60 лет 5(29,4%) старше 60 2(11,8%) 48 16 больных включены данную группу после неоднократных ранее проведенных хирургических вмешательств по поводу рецидивов, первичного очага и метастазов. Один пациент включен с изначальной диссеминированной меланомой в виде наличия первичного очага, сателлитов и метастазов в паховые лимфоузлы (таблица 12). Таблица 12 - Вид прогрессирования. Группа №3. Вид прогрессирования n=16 Локальный рецидив 4(25%) Рецидив + МТС в регионарные лимфоузлы 2(12,5%) Транзиторные МТС 6(37,5%) МТС в мягкие ткани 1(6,3%) Транзиторные МТС + МТС в мягкие ткани 3(18,8%) 11(64,7%) больных ранее получали комбинированное лечение с включением ПХТ в различных режимах (таблица 13). Таблица 13 - Вид предшествующего лечения. Группа №3. Вид предшествующего лечения n=17 Не было лечения 1(5,9%) Только оперативное лечение 4(23,5%) Операция + химиотерапия 10(58,8%) Химиотерапия +операция + химиотерапия 1(5,9%) 2.5. ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ № 4 (ПАЦИЕНТЫ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ, ПОЛУЧИВШИХ ЛЕЧЕНИЕ БЕЗ ПРИМЕНЕНИЯ ИРП) В группу включены 36 пациентов с рецидивными, местно- распространенными саркомами мягких тканей конечностей, которым проведено лечение без применения ИРП. Лечение у данной категории больных сопровождалось выполнением калечащей операции. Всего было 19 женщин и 17 49 мужчин, в возрасте от 19 и до 79 лет. Лица молодого возраста до 30 лет составили 8(22,3%). Пациенты старшего и пожилого возраста от 51 года и выше составили 15(41,7%) больных (таблица 14). Таблица 14 - Пол, возраст. Группа №4. Параметры Пол Возрастные группы n=36 женщины 19(52,8%) мужчины 17(47,2%) До 20 лет 2(5,6%) 21-30 лет 6(16,7%) 31-40 лет 4(11,1%) 41-50 лет 9(25%) 51-60 лет 9(25%) cтарше 60 лет 6(16,7%) Чаще всего, в нашем исследовании, саркомы мягких тканей локализовались в области нижней конечности (66,7%). Все больные гистологически были идентифицированы. Наиболее часто в данной группе встречалась синовиальная саркома — 13 случаев. Следующая по частоте — плеоморфная саркома — 11 больных. Частота липосаркомы и злокачественной шванномы была одинакова и составила по 5 случаев. Реже встречалась лейомиосаркома, всего 2 случая (таблица 15). Таблица 15 - Локализация и гистологический тип опухоли. Группа №4. Параметры Локализация Гистологический тип опухоли n=36 Верхняя конечность 12(33,3%) Нижняя конечность 24(66,7%) Плеоморфная саркома 11(30,6%) Синовиальная саркома 13(36,1%) Липосаркома 5(13,9%) Злокачественная шваннома 5(13,9%) Лейомиосаркома 2(5,6%) 50 У всех 36 пациентов отмечается прогрессирование в виде местнораспространенной рецидивной опухоли. Всем без исключения пациентам по поводу первичной опухоли были выполнены операции в виде иссечения опухоли. 4 пациентам дополнительно проведена полихимиотерапия, 7 пациентам дополнительно была назначена лучевая терапия. Комплексное лечение получили 4 пациента (таблица 16). Таблица 16 - Вид предшествующего лечения. Группа №4. Вид лечения первичной опухоли n=36 Только хирургическое 21(58,3%) Хирургическое + ПХТ 4(11,1%) Хирургическое + ЛТ 7(19,4%) Хирургическое + ПХТ + ЛТ 4(11,1%) По поводу рецидива, приведшего к ампутации, 11 пациентам было проведено сочетание ампутации с ПХТ. Двум пациентам проводилось в комбинации хирургического лечения и лучевой терапии. Еще 5 было проведено комплексное лечение с добавлением лучевого лечения и полихимиотерапии (таблица 17). Таблица 17 - Вид лечения рецидивной опухоли. Группа №4. Вид лечения рецидивной опухоли n=36 Только хирургическое 19(52,8%) Хирургическое + ПХТ 11(30,6%) Хирургическое + ЛТ 2(5,6%) Хирургическое + ПХТ + ЛТ 4(11,1%) 2.6. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ Всего процедура изолированной регионарной перфузии было проведена 45 пациентам. В качестве лекарственного средства применялся мелфалан во всех 51 случаях, кроме того, в одном случае было проведено сочетание мелфалана с фактором некроза опухоли. Доза цитостатика мелфалана рассчитывалась в количестве 10мг/л объема для нижней конечности и 13 мг/л объема для верхней конечности. Объем конечности высчитывается с помощью арифметических формул путем измерения окружности конечности в отдельных точках, либо погружением конечности в сосуд с жидкостью и измерением объема вытесняемой жидкости. Максимальная доза мелфалана при перфузии нижней конечности — 140 мг, верхней конечности — 70 мг. Для перфузии создается замкнутый контур, в который включены конечность, оксигенатор, перфузионный насос и датчики (рис. 1). Процедура перфузии проходит в ряд этапов: 1. Дооперационный этап. 2. Хирургический этап с формированием замкнутого контура. 3. Контроль сброса с помощью радиоактивной метки. 4. Перфузия без лекарств. 5. Перфузия химиопрепаратами. 6. Окончание процедуры, отмывание конечности. 52 Рисунок 1. Схема изолированной перфузии конечности. – Дооперационный этап включает в себя подготовку оборудования к процедуре и подготовку больного к операции. – Хирургический этап заключается в канюлизации магистральных сосудов конечностей с формированием замкнутого контура (рис. 2). 53 Рисунок 2. Уровни перфузии. Интраоперационно скелетируются магистральные артерия и вена, проксимальнее опухолевого поражения. Производится их канюлизация и подключение к аппарату исскуственного кровообращения (рис. 3). Рисунок 3. Канюлизация магистральных сосудов. 54 Первичный объем заполняется перфузионной жидкостью, которая состоит из 2 л гепаринизированного0,9% раствора NaCl. Для предотвращения сброса цитостатика в общий кровоток на основание конечности накладывается жгут(рис. 4). Рисунок 4. Аппарат искуссвенного кровообращения. – Контроль утечки химиопрепарата с помощью радиоактивной метки. Принципиально важным в связи с тем, что используются большие дозы химиопрепарата, является контроль возможной утечки химиопрепарата из конечности. Наиболее простой способ — отслеживание увеличения коли-чества имитатора токсического химиопрепарата вне изолированной конечности с помощью того или иного радиоактивного индикатора. В качестве такого имитатора обычно используется радиофармпрепарат (РФП) на основе альбумина, меченного 99mТс. В некоторых европейских клиниках также применяют методику мониторинга сброса перфузионной среды в общий кровоток на основе использования меченных 99mТс эритроцитов in vitro. Для этого у больного накануне операции отбирают 50 мл крови, центрифугируют, после 55 чего оставшиеся форменные элементы заливают элюатом 99m Tc с некоторыми реагентами и инкубируют определенное время; при операции полученный раствор вводят в АИК. Однако в РОНЦ им. Н.Н. Блохина для получения не покидающего кровеносную систему радиоактивного индикатора была разработана и впервые в России внедрена в клиническую практику методика мечения 99m Тс in vivo эритроцитов. Существо этой методики состоит в следующем. Сначала коллимированным сцинтилляционным детектором проводится измерение скорости счета от радиоактивности в двух флаконах с 99m Тс, полученных в лаборатории радионуклидной диагностики. В одном из них активность 99mТс составляет 80 –100 МБк (1 мегабеккерель составляет 1 млн распадов 99mТс в секунду), а в другом 8 — 99m 12 МБк Тс. По скорости счета импульсов калибруется коллимированный детектор. Затем специализированного уже откалиброванный радиометра ISOMED-2166 детектор (Дрезден, передвижного Германия) устанавливается в проекции сердца тела больного в 10-30 см от поверхности тела, причем его расположение не должно мешать действиям хирурга и его ассистента. В начале операции в общую циркуляцию внутривенно вводится раствор нерадиоактивного пирфотеха, который создает хелатирующую оболочку на эритроцитах. Хелатирующий агент садится на оболочки эритроцитов (конечно же, не всех), и введенный 99m Tc присоединяется к хелату, т.е. получается мечение эритроцитов in vivo. Такое мечение не препятствует газообмену в организме — эритроциты насыщаются кислородом при прохождении альвеол в легких, отдавая накопленный углекислый газ. После окончательной изоляции конечности (наложение жгута) РФП 99m Тс- пертехнетат из первого флакона вводится в перфузионный контур, и проводится измерение скорости счета «подсветки» от радиоактивности в конечности. Далее РФП 99m Тс-пертехнетат из второго флакона вводится в системный кровоток, и также проводится измерение скорости счета. 56 Уровень утечки РФП — имитатора химиопрепарата — автоматически рассчитывается компьютером по простой формуле, и результаты расчетов выводятся на дисплей компьютера в виде таблицы или в графической форме. Сохранение среднего значения уровня утечки по данным нескольких радиометрических измерений свидетельствует о стабильной изоляции кровотока, и о возможности введения химиопрепарата в АИК. Далее в ходе перфузии осуществляется автоматическое измерение скорости счета с интервалом 20 с: стабильное увеличение скорости счета свидетельствует об утечке РФП, т.е. имитатора химиопрепарата, из конечности (рис. 5). На мониторе начинает формироваться график изменений радиоактивности в поле зрения коллиматора. Уровень накопившейся (суммарной) утечки будет регистрироваться в окошке Leakage [%], а приращение или убыль утечки — в окошке ± Leakage [%]. Только после всего этого можно отдать команду вводить химиопрепарат в АИК (рис. 6). Рисунок 5. Схема контролья утечки РФП. 57 Рисунок 6. Кривая уровня утечки на экране монитора. 58 Неполная изоляция перфузируемого региона из-за наличия множественных коллатералей обуславливает системный сброс (0-8%, в среднем 2%). С целью снижения скорости утечки химиопрепарата при превышении сброса в 5-8% радиолог просит анестезиолога несколько повысить артериальное давление в системной гемоциркуляции или (и) просит перфузиолога несколько снизить давление крови в АИК. Таким образом, в предложенной методике радиометрического контроля утечки химиопрепарата из хирургически изолированной конечности имеется 2 элемента научной новизны, отличающих ее от зарубежных аналогов подобного контроля: 1) Использование технологии мечения эритроцитов in vivo вместо ранее использованных методик введения радиоактивного альбумина или мечения эритроцитов in vitro. 2) Повышение качества хелатирования эритроцитов за счет увеличения продолжительности интервала времени между введением нерадиоактивного пирфотеха (сразу после дачи наркоза) и началом радиометрических измерений (примерно через 1 час), тогда как при использовании методики мечения эритроцитов in vivo для радионуклидной диагностики гемангиом печени этот интервал составляет только 20 минут. Рентгенодиагностические аппараты являются привычным и неотъемлемым инструментом в хирургической практике. Поэтому основные знания радиационной безопасности персонала относятся именно к этой области, и их использование при хирургических операциях не вызывает у персонала каких-либо опасений. В нашем же случае непривычный вид источника излучения (сначала флаконы с радиоактивным 99m Тс-пертехнетатом, а потом — само тело больного с введенной радиоактивностью) и недостаток специальных знаний часто приводят к радиофобии среди хирургического персонала, особенно среднего. С целью объективной оценки лучевой нагрузки на персонал были проведены расчетные исследования доз облучения персонала, находящегося в опрерационной. Методика и результаты расчетов приведены в отдельной статье (Липанова, Н.Н. Оценка 59 лучевой нагрузки пациента и персонала при радиационном контроле открытых источников в диагностике / Н.Н. Липанова, Б.Я. Наркевич // Мед. физика. — 2011. — №3 (51). — С. 81-86). Было показано, что дозы облучения хирурга и его ассистетента не превышают 20 мкЗв/ч (микрозиверт в час), анестезиолога и перфузиолога — 10 мкЗв/ч, операционной медсестры — 17 мкЗв/ч. Для сравнения следует указать, что доза ежедневного облучения любого человека от естественного радиационного фона составляет примерно 9 мкЗв/ч, а плохо проветриваемых помещениях из-за избыточного содержания естественного радона в воздухе — до 30 мкЗв/ч. Эти значения лучевой нагрузки убедительно свидетельствуют о том, что разработанная методика радиометрического контроля утечки химиопрепарата из хирургически изолированной конечности является полностью радиационно безопасной. – Перфузия без лекарств. С целью обеспечения адекватного газообмена и прогонки перфузата по всей системе замкнутого контура, а также для проверки всех составляющих системы, проводится перфузия только перфузионной жидкостью без химиопрепарата. Данный этап также позволяет произвести гепаринизацию сосудистого русла изолированной системы и предотвращает формирование тромбозов в мелких капилярах. – Перфузия химиопрепаратами. После проведения предыдущего этапа наступает главный этап — перфузия цитостатиками. Мелфалан вводится в дозе 10мг/л для нижней конечности и 14 мг/л для верхней конечности. Длительность перфузии для нижней конечности составил в 60 минут, для верхней конечности 30 минут. Скорость перфузии в среднем составляет 35-40 мл/л объема конечности в минуту при температуре 3940°С. 60 – Окончание процедуры, отмывание конечности. В конце процедуры перфузии кровь с перфузионной жидкостью в замкнутой системе собирается в резервуар. В изолированный контур, не меняя скорости перфузии, одновременно добавлялись растворы для отмывания в объеме 3-6 литров для нижней, и 1-2 литра для верхней конечностей. Длительность этапа отмывания в среднем составляла около 20 мин. Критерием прекращения отмывания являлось изменение цвета циркулирующей жидкости в контуре с «красной» до «белой». В дальнейшем проводилось извлечение канюль из магистральных сосудов и постановление целостности сосудистой стенки. Операция завершалась дренированием и ушиванием раны. 2.7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ Процедура изолированной регионарной перфузии нередко сопровождается токсическими системную. явлениями. Локальную Токсичность токсичность подразделяется мы оценивали на по локальную и классификации WEIBERDINK (табл. 18). Таблица 18 — Локальную токсичность по классификации WEIBERDINK I степень Нет субъективных и объективных явлений, побочных II степень Лёгкая эритема и/или отёк (зуд) III степень Значительная эритема и/или отёк с волдырями; лёгкое нарушение функции конечности IV степень Обширный эпидермолиз и/или явное повреждение глубоких тканей, вызывающие стойкие функциональные расстройства; угрожающий или манифестированный синдром сдавления V степень Повреждения мягких тканей конечности, требующие ампутации Системную токсичность оценивали в основном по изменениям в показателях крови. Токсичность ИРП не отличалась от таковой при стандартных схемах полихимиотерапии (табл. 19). 61 Таблица 19 – Системная токсичность Лейкоциты Тромбоциты Гемоглобин Гранулоциты Лимфоциты 0 >4,0x109/л ВПН X 109/л ВПН >2,0x109/л >2,0x109/л I 3,0-3,9 75,0 — норма 100 — норма 1,5-1,9 1,5-1,9 II 2,0-2,9 50,0 — 74,9 80 — 100 1,0-1,4 1,0-1,4 III 1,0 -1,9 25,0-49,0 65-79 0,5-0,9 0,5-0,9 IV <1,0 <25,0 <65 <0,5 <0,5 После проведения ИРП через 2-3 недели все больные были подвергнуты тщательному объективному и лабораторно-инструментальному осмотру. Локальный контроль проводили при помощи ультразвукового исследования пораженного участка конечности и зоны регионарного метастазирования, КТ и МРТ исследования конечности. Критерием эффективности являлось изменение размеров опухоли в сторону уменьшения. Для оценки эффективности применялась шкала RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Критерии эффективности: − Полный ответ — исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель. − Частичный ответ — уменьшение измеряемых очагов на 30% или более. − Прогрессирование — увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения или появление новых очагов. − Стабилизация — нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличения, которое можно оценить как прогрессирование. Кроме того оценивалось изменение плотности и консистенции опухоли. Для удобства исследования все статистической данные обработки анамнеза, результатов клинического, проведенного лабораторного и инструментального обследования были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Полученные данные обрабатывали стандартным 62 пакетом STATISTICA 6.0. Использовали программы корреляционного, кластерного, дискриминантного и факторного анализа. Выживаемость пациентов оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста. Для выявления факторов, значимых для прогноза выживаемости, использовали факторный регрессионный анализ Сох. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и χ2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05. 63 Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Основными задачами врача при лечении онкологических больных являются: спасение жизни; сохранение качества жизни пациента; сохранение конечности; максимальное восстановление функции конечности в послеоперационном периоде. Когда речь идет о целесообразности выполнения органосохранной операции, учитываются отдаленные онкологические результаты по сравнению с результатами калечащих операций. Проводится оценка продолжительности жизни, степени восстановления функции конечности; анализ осложнений, изменения качества жизни при различных вмешательствах. В нашем исследовании имелось две анализируемые группы это: группа пациентов с местно-распространеной меланомой кожи конечности, которые были подвергнуты процедуре ИРП; группа пациентов с местно-распростаненной саркомой мягких тканей конечности, подвергнутые процедуре ИРП. Все пациенты не имели отдаленных метастазов. В исследовательских группах проводилась оценка безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости по Каплан-Майеру. Следует отметить, что исследование проводилось проспективно на протяжении последних лет и соответственно нет данных по отдаленным результатам (5- и 10-тилетней выживаемости). 3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГРУППЫ №1 (ПАЦИЕНТЫ С МЕЛАНОМОЙ ПОДВЕРГНУТЫХ ИРП) В исследовательской группе № 1 (больные меланомой подвергнутые ИРП) описаны 24 случая меланом кожи конечностей, которым с 2011 по 2014 гг. в РОНЦ была проведена ИРП. Срок наблюдения составил от 5 до 47 мес. 64 Все без исключения больные диагностически были верифицированы, и как было указано во второй главе, прогрессирование заболевания отмечалось в виде местного распространения. Следует отметить, что опухоль в нашем исследовании располагалось только в нижней конечности и это не являлось предметом селективного отбора в данной группе. В некоторых наблюдениях имело место регионарное метастазирование в паховые лимфоузлы и/или транзиторные метастазы. Кроме того в одном случае наблюдался метастаз меланомы в мягкие ткани из не выявленного первичного очага. 3.2.1. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов с местно-распространенной формой меланомы кожи конечности Таблица 20 — Сводка обработки наблюдений Итого N N случаев 24 Цензурированные N 9 15 % 37,5 Рецидивы возникли у 9 больных (37,5%) в срок от 5 до 14 месяцев. Таблица 21 — Данные выживаемости больных после ИРП. Группа №1. Время Статус Кумулятивная N N доля выживших кумулятивных оставшихся на момент времени случаев наблюдений оценка ст. ошибка 1 5,000 нет рецидива 2 5,000 рецидив . 3 6,000 рецидив 4 6,000 5 ,958 ,041 1 23 . 1 22 . . 1 21 рецидив . . 1 20 6,000 рецидив . . 1 19 6 8,000 рецидив . . 1 18 7 9,000 рецидив . . 1 17 8 9,000 рецидив . . 1 16 65 Окончание табл. 21 9 12,000 рецидив . . 1 15 10 14,000 рецидив . . 1 14 11 16,000 нет рецидива ,890 ,076 2 13 12 17,000 нет рецидива ,821 ,096 3 12 13 18,000 нет рецидива 4 11 14 18,000 нет рецидива 5 10 15 21,000 нет рецидива 6 9 16 21,000 нет рецидива ,548 ,129 7 8 17 22,000 нет рецидива ,479 ,130 8 7 18 28,000 нет рецидива ,411 ,128 9 6 19 30,000 нет рецидива ,342 ,124 10 5 20 31,000 нет рецидива 11 4 21 31,000 нет рецидива 12 3 22 32,000 нет рецидива 13 2 23 32,000 нет рецидива ,068 ,066 14 1 24 38,000 нет рецидива ,000 ,000 15 0 . . ,685 . ,119 . . . ,205 . ,105 . Средний срок наблюдения безрецидивной выживаемости 24,5 мес., медиана безрецидивной выживаемости 22 мес. Таблица 22 — Показатели срока наблюдений без рецидивной выживаемости. Средние и медианы времени дожития Среднее* Медиана Оценка Ст. 95% доверительный Оценка Ст. 95% доверительный ошибка интервал ошибка интервал нижняя верхняя нижняя верхняя граница граница граница граница 24,509 2,007 20,575 28,443 22,000 4,736 12,717 31,283 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. 66 Рисунок 7 — Функция без рецидивного выживания На рис. 7 отражена динамика локального прогрессирования (появления рецидивов) во времени у больных с местно-распространенной формой меланомой кожи конечности, получивших лечение с применением изолированной регионарной перфузии. Рисунок 8 — Лог функция безрецидивного выживания 67 3.2.2. Показатели безметастатической выживаемости при местно-распространенной форме меланомы кожи конечностей Таблица 23 — Метастазы после ИРП Метастазы выявлены у 5 больных (22,7%) в срок от 5 до 9 мес. Имелись метастазы в печень у двоих пациентов и по одному случаю метастазирования в кости скелета, в легкие и забрюшинные лимфоузлы (табл. 23). Итого N N случаев Цензурированные 24 19 N % 5 20,8 Таблица 24 — Данные по безметастатической выживаемости. Группа №1. Время Статус Кумулятивная доля выживших на момент времени оценка N кумулятивных случаев N оставшихся наблюдений 1 23 ст. ошибка 1 5,000 нет MTS 2 5,000 MTS . . 1 22 3 5,000 MTS . . 1 21 4 5,000 MTS . . 1 20 5 6,000 нет MTS 2 19 6 9,000 MTS . . 2 18 7 9,000 MTS . . 2 17 8 16,000 нет MTS 3 16 9 18,000 нет MTS . . 4 15 10 18,000 нет MTS . . 5 14 11 18,000 нет MTS 6 13 12 21,000 нет MTS 7 12 13 21,000 нет MTS 8 11 14 22,000 нет MTS 9 10 ,958 ,041 ,910 ,061 ,857 ,077 ,696 . ,105 . ,589 . ,113 . 68 Окончание табл. 24 15 22,000 нет MTS ,482 ,115 10 9 16 28,000 нет MTS ,428 ,114 11 8 17 30,000 нет MTS ,375 ,112 12 7 18 31,000 нет MTS . . 13 6 19 31,000 нет MTS ,268 ,102 14 5 20 32,000 нет MTS . . 15 4 21 32,000 нет MTS ,161 ,085 16 3 22 36,000 нет MTS ,107 ,071 17 2 23 38,000 нет MTS ,054 ,052 18 1 24 47,000 нет MTS ,000 ,000 19 0 Средний срок наблюдения безметастатичекой выживаемости составил 25,2 мес., медиана наблюдения составила 22 мес. Таблица 25 — Данные сроков наблюдений без метастатической выживаемости. Группа №1. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка 25,184 Ст. ошибка 2,319 Медиана 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 20,639 29,729 Оценка 22,000 Ст. ошибка 5,002 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 12,196 31,804 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. 69 Рисунок 9 — Функция безметастатической выживаемости На рис. 9 мы видим динамику прогрессирования основного заболевания, в виде отдаленного метастазирования, у больных после изолированной регионарной перфузии конечности по поводу местно-распространенной формы меланомы кожи. Рисунок 10 — Лог функция безметастатической выживаемости 70 3.2.3. Показатели выживаемости без прогрессирования Таблица 26 — Сводка обработки наблюдений выживаемости без прогрессирования Итого N N случаев 24 Цензурированные 14 N % 10 41,7 Прогрессирование в виде рецидивов и/или метастазов выявлено у 10 больных 41,7% в срок от 5 до 14 мес. Таблица 27 — Показатели выживаемости без прогрессирования. Группа №1. Время Статус Кумулятивная N N доля выживших на кумулятивных оставшихся момент времени случаев наблюдений оценка 1 4,000 нет прогрес-я 2 5,000 прогресс . 3 5,000 прогресс 4 5,000 5 ст. ошибка ,958 1 23 . 1 22 . . 1 21 прогресс . . 1 20 5,000 прогресс . . 1 19 6 6,000 прогресс . . 1 18 7 6,000 прогресс . . 1 17 8 8,000 прогресс . . 1 16 9 9,000 прогресс . . 1 15 10 12,000 прогресс . . 1 14 11 14,000 прогресс . . 1 13 2 12 3 11 12 16,000 нет прогрес-я 13 18,000 нет прогрес-я ,041 ,885 . ,080 . 71 Окончание табл. 27 14 18,000 нет прогрес-я 15 21,000 нет прогрес-я ,737 . ,116 . 4 10 5 9 16 21,000 нет прогрес-я ,590 ,132 6 8 17 22,000 нет прогрес-я ,516 ,134 7 7 18 28,000 нет прогрес-я ,442 ,134 8 6 19 30,000 нет прогрес-я ,369 ,130 9 5 10 4 11 3 12 2 20 31,000 нет прогрес-я . 21 31,000 нет прогрес-я 22 32,000 нет прогрес-я . ,221 . ,112 . 23 32,000 нет прогрес-я ,074 ,071 13 1 24 38,000 нет прогрес-я ,000 ,000 14 0 Медиана выживаемости составила 28 месяцев. Таблица 28 — Показатели сроков выживаемости без прогрессирования. Группа№1. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка Ст. ошибка Медиана 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка нижняя верхняя граница граница 25,083 2,064 21,037 29,129 28,000 6,354 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 15,546 40,454 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. 72 Рисунок 11 — функции выживаемости без прогрессирования заболевания На заболевания, рис. 11 в представлена динамика прогрессирования виде локального прогрессирования и основного отдаленного метастазирования, у больных с местно-распространенной формой меланомы кожи конечностей, получивших лечение в виде изолированной регионарной перфузии. Рисунок 12 — Лог функция выживаемости без прогрессирования заболевания 73 3.2.4. Показатели общей выживаемости Таблица 29 — Сводка обработки данных общей выживаемости Итого N N случаев 24 Цензурированные 22 N % 2 8,3 Смерть больных от прогрессирования заболевания после ИРП наступила в 2 случаях (8,3%) в срок 14 мес. в обоих случаях (табл. 30). Таблица 30 — Данные общей выживаемости Время Статус Кумулятивная доля N выживших на момент кумулятивных времени случаев оценка N оставшихся наблюдений ст. ошибка 1 5,000 жив ,958 ,041 1 23 2 6,000 жив ,917 ,056 2 22 3 11,000 жив ,875 ,068 3 21 4 14,000 умер . . 3 20 5 14,000 умер . . 3 19 6 16,000 жив ,829 ,078 4 18 7 17,000 жив ,783 ,086 5 17 8 18,000 жив . . 6 16 9 18,000 жив . . 7 15 10 18,000 жив 8 14 11 21,000 жив 9 13 12 21,000 жив 10 12 13 22,000 жив 11 11 14 22,000 жив 12 10 ,645 . ,101 . ,553 . ,106 . ,461 ,106 74 Окончание табл. 30 15 28,000 жив ,414 ,105 13 9 16 29,000 жив ,368 ,103 14 8 17 30,000 жив ,322 ,100 15 7 18 31,000 жив 16 6 19 31,000 жив 17 5 20 32,000 жив 18 4 21 32,000 жив ,138 ,074 19 3 22 36,000 жив ,092 ,062 20 2 23 38,000 жив ,046 ,045 21 1 24 47,000 жив ,000 ,000 22 0 . . ,230 . ,090 . Медиана наблюдения составила 22 мес. Таблица 31 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №1. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка Ст. ошибка Медиана 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка нижняя верхняя граница граница 24,265 2,162 20,028 28,503 22,000 5,388 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 11,440 32,560 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. 75 Рисунок 13 — Функция общей выживаемости На рис. 13 представлена выживаемость больных с местно-распространенной формой меланомы кожи конечностей во времени. В нашем исследовании от прогрессирования заболевания погибло 2 пациента. Таким образом, 2-ух годичная выживаемость составила 91,7%. Рисунок 14 — Функция лог выживания 76 Кроме того, следует отметить, что в исследовательской группе с местнораспространенной меланомой кожи, было условно выделено две подгруппы: пациенты с веретеноклеточной и не веретеноклеточной меланомой. Подгруппа веретеноклеточной меланомы была представлена 9 больными, а не веретеноклеточная меланома возникла у 15 больных. При этом летальный исход произошел по одному случаю в каждой группе, в срок 14 мес. после процедуры ИРП. Таким образом, путем не сложных математических подсчетов можно высчитать, что смертность в подгруппе веретеноклеточных меланом составляет 11,1%, а в подгруппе не веретеноклеточных меланом этот показатель составляет 6,7%. Как видно показатели выживаемости веретеноклеточных меланом по нашим данным почти в два раза уступают остальным видам меланомы. Однако данный показатель в силу малого количества случаев требует более детального исследования. 3.3. ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ № 3 (БОЛЬНЫЕ С МЕЛАНОМОЙ КОЖИ ПОЛУЧАВШИЕ ЛЕЧЕНИЕ БЕЗ ИРП) В контрольной группе были включены 17 пациентов с местно- распространенной меланомой без признаков отдаленного метастазирования, которые получили комбинированное лечение без применения процедуры ИРП. В сроки от 9 и до 19 мес умерло 8 (46,2%) пациентов от прогрессирования основного заболевания. Таблица 32 — Cводка обработки данных Итого N 17 N случаев 8 Цензурированные N % 7 53,8 77 Таблица 33 — Данные общей выживаемости. Группа №3. Время Статус Кумулятивная доля выживших на момент времени оценка N кумулятивных случаев N оставшихся наблюдений 1 11 ст. ошибка 1 9,000 жив 2 9,000 умер . . 1 10 3 13,000 умер . . 1 9 4 14,000 жив 2 8 5 15,000 умер . . 2 7 6 16,000 умер . . 2 6 7 17,000 умер . . 2 5 8 18,000 жив . . 3 4 9 18,000 жив 4 3 4 2 10 19,000 умер ,917 ,080 ,815 ,119 ,489 . ,192 . 11 28,000 жив ,244 ,198 5 1 12 31,000 жив ,000 ,000 6 0 Медиана наблюдения в контрольной группе составил 18 мес. Таблица 34 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №3. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка Ст. ошибка Медиана 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка нижняя верхняя граница граница 22,465 2,888 16,803 28,126 18,000 4,721 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 8,746 27,254 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. 78 13 (76,4%) из 17 пациентов получили комбинированное лечение в виде сочетании хирургии и химиотерапии. 9 больным была выполнена ампутация. 3 пациентам лечение проводилась только паллиативная химиотерапия в виду быстрого прогрессирования заболевания. Графические показатели результатов лечения больных с меланомой без ИРП приведены ниже. Следует отметить, что выживаемость в контрольной группе составило лишь 53,8% в срок в 31 мес. наблюдения, что соответствует общелитературным данным. Рисунок 15 — Функция выживаемости На рис. 15 представлена выживаемость пациентов с местно- распространенной формой меланомы кожи конечностей, получивших лечение без применения изолированной регионарной перфузии. Двухгодичная выживаемость составляет 53,8%. 79 Рисунок 16 — Лог функция выживания 3.4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ Пациентка Г. 48 лет наблюдается в РОНЦ РАМН с клиническим диагнозом: меланома кожи левой стопы T4bN0M0 IIc ст. Состояние после комбинированного лечения. Рецидив опухоли с наличием внутредермальных метастазов кожи области стопы. Болеет в течении 2-х лет когда заметила рост родимого пятна кожи тыльной поверхности стопы. Образование поменяло цвет, увеличилось в размере, контактно кровоточит. Обратилась к врачам по месту жительства, при обследовании регионарны и отдаленных метастазов не выявлено. Пациентке выполнено иссечение опухоли. Диагностирована меланома кожи стопы T4bN0M0 IIc ст. В последующем получала иммунотерапию по 3 млн ЕД п\к через день в течении 1 года. Через 1,5 года после хирургического лечения у больной отмечается прогрессирование в виде локального рецидива и внутридермальных метастазов стопы и голени. 80 Локально: Основной очаг размерами 4,6х2,7х2,5 см + множественные внутрикожные метастазы области стопы и нижней трети голени размерами до 0,7 см (рис. 17). Рисунок 17 — вид до изолированной перфузии По данным обследования отдаленных метастазов не выявлено, рентгенологически костно-деструктивных изменений со стороны костей стопы и голени не выявлено. Больной было предложено хирургическое лечение в виде проведения процедуры выполнено ИРП изолированной мелфаланом в регионарной дозе 86мг. перфузии. 12.06.12 г. Процедуру перенесла удовлетворительно, в послеоперационном периоде осложнений не было. Через 6 мес после ИРП очагов не наблюдается. В настоящее время пациентка жива, без признаков прогрессирования заболевания. Срок наблюдения 35 мес (рис. 18). 81 Рисунок 18 – вид после изолированной перфузии. 3.5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГРУППЫ №2 (ПАЦИЕНТЫ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПОДВЕРГНУТЫХ ИРП) В данной группе рассматривается 21 пациент с местно-распространенными саркомами мягких тканей конечностей, которые были подвергнуты операции изолированной регионарной перфузии. Все пациенты были подвергнуты ИРП вследствие местного прогрессирования в виде локального распространения опухолевого процесса в пределах одной анатомической зоны. В исследование в результате селективного отбора включены пациенты с поражением верхней или нижней конечностей. В рамках работы пациенты с саркомами мягких тканей туловища, грудной клетки, средостения, забрюшинного пространства, головы и шеи не рассматривались. 3.5.1. Показатели безрецидивной выживаемости Рецидивы и продолженный рост наблюдались у 3 (14,3%) из 21 больных в срок от 6 мес. и до 12 мес. Таблица 34 — Сводка обработки данных Итого N 21 N случаев 18 Цензурированные N % 3 14,3 82 Таблица 35 — Таблица выживаемости. Группа №2. Время Статус Кумулятивная доля выживших на момент времени оценка 1 4,000 нет рецидива . 2 4,000 нет рецидива ,905 3 5,000 нет рецидива ,857 4 6,000 рецидив . 5 7,000 рецидив 6 N N кумулятивных оставшихся случаев наблюдений ст. ошибка 1 20 ,064 2 19 ,076 3 18 . 3 17 . . 3 16 8,000 нет рецидива . . 4 15 7 8,000 нет рецидива 5 14 8 9,000 нет рецидива . 6 13 9 9,000 нет рецидива ,643 ,109 7 12 10 10,000 нет рецидива ,589 ,112 8 11 11 12,000 нет рецидива ,536 ,114 9 10 9 9 12 12,000 рецидив . ,750 ,097 . . . 13 14,000 нет рецидива ,476 ,116 10 8 14 15,000 нет рецидива ,417 ,116 11 7 12 6 15 16,000 нет рецидива . . 16 16,000 нет рецидива ,298 ,109 13 5 17 27,000 нет рецидива ,238 ,102 14 4 18 32,000 нет рецидива ,179 ,092 15 3 19 33,000 нет рецидива ,119 ,078 16 2 20 44,000 нет рецидива ,060 ,058 17 1 21 57,000 нет рецидива ,000 ,000 18 0 83 Медиана безрецидивной выживаемости составил 12 мес. средний срок наблюдения безрецидивной выживаемости составил 19,4 мес (табл. 35). Таблица 36 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №2. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка 19,365 Ст. ошибка 4,515 Медиана 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 10,516 28,214 Оценка 12,000 Ст. ошибка 5,034 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 2,134 21,866 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. Рисунок 19 — Функция безрецидивной выживаемости 84 На рис. 19 отражена динамика появления локального рецидива у пациентов с местно-распространенной формой сарком мягких тканей конечностей, получивших лечение с использованием метода изолированной регионарной перфузии. Рисунок 20 — Лог функции безрецидивной выживаемости. 3.5.2. Показатели безметастатической выживаемости Метастазы появились у 3(14,3%) больных подвергнутых ИРП появились в срок от 5 до 10 мес. Таблица 37 — Сводка обработки данных Итого N 21 N случаев 18 Цензурированные N % 3 14,3 У всех трех пациентов метастазы появились в легких. 85 Таблица 38 — Таблица выживаемости. Группа №2. Время Статус Кумулятивная доля выживших на момент времени оценка N кумулятивных случаев N оставшихся наблюдений 1 20 ст. ошибка 1 4,000 нет MTS 2 4,000 нет MTS ,905 ,064 2 19 3 5,000 нет MTS ,857 ,076 3 18 4 5,000 MTS . . 3 17 5 5,000 MTS . . 3 16 6 8,000 нет MTS . . 4 15 7 8,000 нет MTS ,750 ,097 5 14 8 9,000 нет MTS ,696 ,104 6 13 9 10,000 нет MTS ,643 ,109 7 12 10 10,000 MTS 7 11 11 12,000 нет MTS ,584 ,114 8 10 12 14,000 нет MTS ,526 ,116 9 9 13 15,000 нет MTS ,468 ,117 10 8 14 16,000 нет MTS 11 7 15 16,000 нет MTS ,351 ,113 12 6 16 21,000 нет MTS ,292 ,108 13 5 17 27,000 нет MTS ,234 ,101 14 4 18 32,000 нет MTS ,175 ,091 15 3 19 33,000 нет MTS ,117 ,077 16 2 20 44,000 нет MTS ,058 ,057 17 1 21 57,000 нет MTS ,000 ,000 18 0 . . . . . . Медиана наблюдения 15 мес. Средняя безметастатическая выживаемость 19,3 мес (табл. 38). 86 Таблица 39 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №2. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка 19,267 Ст. ошибка Медиана Оценка 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 12,459 26,074 3,473 15,000 Ст. ошибка 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 11,069 18,931 2,006 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. Рисунок 21 — Функции безметастатической выживаемости На рис. 21 представлена динамика прогрессирования основного заболевания, в виде отдаленного метастазирования, у пациентов с местнораспространенной формой сарком мягких тканей, получивших лечения с использованием метода изолированной регионарной перфузии. 87 Рисунок 22 — Лог функции безметастатической выживаемости 3.5.3. Показатели выживаемости без прогрессирования основного заболевания Прогрессирование наступило 33у 4 (19%) пациентов всего из 21 больных у двоих сочетание метастаза и рецидива у 1 рецидив и у еще одного метастаз (табл. 41). Таблица 40 — Сводка обработки данных Итого N 21 N случаев 17 Цензурированные N % 4 19,0 88 Таблица 41 — Таблица выживаемости. Группа №2. Время Статус Кумулятивная доля N выживших на кумулятивных момент времени случаев N оставшихся наблюдений оценка ст. ошибка 1 4,000 нет прогрес-я . 2 4,000 нет прогрес-я ,905 3 5,000 нет прогрес-я ,857 4 5,000 прогресс . 5 5,000 прогресс 6 7,000 прогресс 7 . 1 20 ,064 2 19 ,076 3 18 . 3 17 . . 3 16 . . 3 15 8,000 нет прогрес-я . . 4 14 8 8,000 нет прогрес-я ,743 ,100 5 13 9 9,000 нет прогрес-я ,686 ,108 6 12 10 10,000 нет прогрес-я ,629 ,113 7 11 11 10,000 прогресс 7 10 12 12,000 нет прогрес-я ,566 ,118 8 9 13 14,000 нет прогрес-я ,503 ,120 9 8 14 15,000 нет прогрес-я ,440 ,121 10 7 15 16,000 нет прогрес-я . 11 6 16 16,000 нет прогрес-я ,314 ,114 12 5 17 27,000 нет прогрес-я ,251 ,107 13 4 18 32,000 нет прогрес-я ,189 ,097 14 3 19 33,000 нет прогрес-я ,126 ,083 15 2 20 44,000 нет прогрес-я ,063 ,061 16 1 21 57,000 нет прогрес-я ,000 ,000 17 0 . . . Средний срок выживаемости 19,3 мес, медиана составила 15 мес (табл. 42). 89 Таблица 42 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №2. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка 19,339 Ст. ошибка Медиана Оценка 95% доверительный интервал 3,697 нижняя граница верхняя граница 12,093 26,585 15,000 Ст. ошибка 2,876 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 9,363 20,637 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. Рисунок 23 — Функции выживаемости без прогрессирования заболевания На рис. 23 представлена динамика прогрессирования основного заболевания, в виде локального рецидива и отдаленного метастазирования, у пациентов с местно-распространенными формами сарком мягких тканей, получивших лечения с использованием метода изолированной регионарной перфузии. 90 Рисунок 24 — Лог функции выживаемости без прогрессирования заболевания 3.5.4. Показатели общей выживаемости В исследовательской группе сарком мягких тканей подвергнутых ИРП из 21 больных умерло 2(9,5%) от прогрессирования основного заболевания (табл. 44). Таблица 43 — Сводка обработки данных Итого N 21 N случаев 19 Обе смерти произошли в срок 24 месяца Цензурированные N % 2 9,5 91 Таблица 44 — Таблица выживаемости. Группа №2. Время Статус Кумулятивная доля выживших на момент времени оценка N кумулятивных случаев N оставшихся наблюдений 1 20 ст. ошибка 1 4,000 жив 2 4,000 жив ,905 ,064 2 19 3 5,000 жив ,857 ,076 3 18 4 8,000 жив 4 17 5 8,000 жив 5 16 6 9,000 жив 6 15 7 9,000 жив ,667 ,103 7 14 8 10,000 жив ,619 ,106 8 13 9 12,000 жив ,571 ,108 9 12 10 14,000 жив ,524 ,109 10 11 11 15,000 жив ,476 ,109 11 10 12 16,000 жив 12 9 13 16,000 жив ,381 ,106 13 8 14 21,000 жив ,333 ,103 14 7 15 24,000 умер . . 14 6 16 24,000 умер . . 14 5 17 27,000 жив ,267 ,102 15 4 18 32,000 жив ,200 ,096 16 3 19 33,000 жив ,133 ,084 17 2 20 44,000 жив ,067 ,063 18 1 21 57,000 жив ,000 ,000 19 0 . . . . ,762 . ,093 . . . Медиана наблюдения составила 14 мес. а средний срок наблюдения составил 19,9% (табл. 45). 92 Таблица 45 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №2. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка Ст. ошибка Медиана 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка нижняя верхняя граница граница 19,882 4,244 11,563 28,202 14,000 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница ,000 28,790 7,546 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. На рис. 25 отражена динамика смерти больных с местно- распространенными формами сарком мягких тканей конечностей, получивших лечение с использованием метода изолированной регионарной перфузии конечностей. Рисунок 25 — График общей выживаемости В нашем исследовании умерло 2 пациента. Таким образом, выживаемость в исследовательской группе составляет 90,5%. 93 Рисунок 26 — Показатели лог функции общей выживаемости Также, в данной исследовательской группе, следует отметить, что размер опухоли имеет значение, поскольку оба летальных исхода наступило у больных с опухолью больше 5 см. Кроме того, следует отметить что 4 случая прогрессирования после ИРП возникло в данной подгруппе. 3.6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ №4 (САРКОМЫ МЯГКИХ ТКАНЕЙ БЕЗ ИРП) В данную группу включены 36 пациентов с местно-распространенной саркомой мягких тканей подвергнутых лечению без применения процедуры ИРП. Таблица 46 — Сводка обработки данных Сводка обработки наблюдений Итого N 36 N случаев 20 Цензурированные N % 16 44,4 16 (44,4%) больных погибли из-за прогрессирования заболевания (табл. 47). 94 Таблица 47 — Таблица выживаемости. Группа №4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Время Статус 14,000 15,000 16,000 17,000 19,000 20,000 21,000 22,000 23,000 23,000 23,000 24,000 27,000 31,000 33,000 38,000 43,000 61,000 61,000 63,000 66,000 81,000 82,000 97,000 101,000 106,000 108,000 109,000 112,000 112,000 119,000 жив умер умер умер умер жив умер жив умер умер умер умер жив жив умер жив жив жив умер жив жив жив жив жив жив жив жив жив жив жив жив Кумулятивная доля N N выживших кумулятивных оставшихся на момент времени случаев наблюдений оценка ст. ошибка ,968 ,032 1 30 . . 1 29 . . 1 28 . . 1 27 . . 1 26 ,931 ,048 2 25 . . 2 24 ,892 ,059 3 23 . . 3 22 . . 3 21 . . 3 20 . . 3 19 ,845 ,072 4 18 ,798 ,082 5 17 . . 5 16 ,748 ,091 6 15 ,698 ,098 7 14 ,648 ,103 8 13 . . 8 12 ,594 ,107 9 11 ,540 ,110 10 10 ,486 ,112 11 9 ,432 ,112 12 8 ,378 ,110 13 7 ,324 ,107 14 6 ,270 ,102 15 5 ,216 ,095 16 4 ,162 ,085 17 3 . . 18 2 ,054 ,052 19 1 ,000 ,000 20 0 95 Медиана наблюдения 81 мес (табл. 48). Таблица 48 — Сроки наблюдений общей выживаемости. Группа №4. Средние и медианы времени дожития Среднее* Оценка Ст. ошибка Медиана 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка нижняя верхняя граница граница 74,303 7,503 59,598 89,008 81,000 13,100 95% доверительный интервал нижняя граница верхняя граница 55,324 106,676 * Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. Рисунок 27 — Функция выживания На рис. 27 представлена динамика смерти пациентов с местно- распространенной формой сарком мягких тканей конечностей, получивших лечение без применения изолированной регионарной перфузии. Двухлетняя выживаемость составляет 75%. 96 Рисунок 28 — Лог функция выживания 3.7. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ Больная К. 32 года, поступила в РОНЦ РАМН с клиническим диагнозом: дедифференцированная липосаркома мягких тканей левой голени Т2N0M0 IIb ст. Состояние после 2-х курсов полихмимиотерапии. Больная около 6 мес назад заметила опухолевый узел в мягких тканях голени. Лечилась самостоятельно народными средствами с прогреванием опухолевого узла без эффекта. В связи с бурным ростом опухоли обратилась к врачам по месту жительства. Больной была выполнена операция биопсия опухоли. Гистологически верифицирована дедифференцированная липосаркома (G3). По месту жительства пациентке назначено неоадъювантная полихимиотерапия по схеме AI: ифосфамид 2,5 г/м2 1-3 дни, доксорубицин 20 мг/м2 1-3 дни, с оценкой эффекта после 2 курсов ПХТ. Однако на фоне полихмиотерапии у больной отмечается прогрессирование в виде локального увеличения опухоли. Пациентка была направлена в РОНЦ для проведения дальнейшего лечения. При обследовании в РОНЦ локально визуализирована опухоль больших размеров в области средней/3 левой голени по задней 97 поверхности плотной консистенции, умеренно подвижное, болезненное при пальпации. Рисунок 29 – вид до изолированной перфузии Рисунок 30 – ангиграфия и КТ до лечения Учитывая местную распространенность опухоли, отсутствие эффекта от проведенной химиотерапии пациентке было предложено выполнение ампутации от которой больная категорически отказалась. Пациентке было предложена процедура изолированной регионарной перфузии. 12.03.2010 г. больной проведена процедура ИРП мелфаланом 80 мг. В раннем послеоперационном периоде у больной отмечается осложнение ИРП III степени по WEIBERDINK (эритема и отёк с волдырями в области левой голени по задней поверхности, 98 отмечался некроз кожи; лёгкое нарушение функции конечности). Проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия с положительным эффектом (полное купирование осложнений, на коже голени отмечались депигментированные участки кожи) При контрольном исследовании через 2 мес. у больной отмечается практически полный регресс опухоли. Имелась остаточная опухоль в мягких тканях голени размером 2х2х3,5 см. От предложенного дальнейшего лечения больная отказалась по семейным обстоятельствам (пациентка свидетель Иеговы). На протяжении 36 мес. пациентка наблюдалась без признаков прогрессирования заболевания, в дальнейшем пациентка выбыла из наблюдения. 3.8. ОСЛОЖНЕНИЯ ПЕРФУЗИИ Местную токсичность мы оценивали по классификации WEIBERDINK. Таблица 49 - Местная токсичность по WEIBERDINK. I степень Нет субъективных и объективных явлений, побочных II степень Лёгкая эритема и/или отёк (зуд) III степень Значительная эритема и/или отёк с волдырями; лёгкое нарушение функции конечности IV степень Обширный эпидермолиз и/или явное повреждение глубоких тканей, вызывающие стойкие функциональные расстройства; угрожающий или манифестированный синдром сдавления V степень Повреждения мягких тканей конечности, требующие ампутации В нашем исследовании у 32(71%) пациентов отмечалась локальная токсичность I степени, у 1 пациента отмечался эпизод V степени осложнения требующий ампутации. В 12(26,7%) случаях отмечались осложнения II степени. Таким образом, основную массу локальный осложнений 97,8% составила локальная токсичность I-II степени, не требующая специализированного лечения. Системные осложнения I-II степени отмечалось в 7 (15,6%) случаях. Низкий уровень системных осложнений в нашем исследовании связан с разработанной в РОНЦ и внедренной в клиническую практику оригинальной 99 методикой on-line мониторинга за уровнем утечки химиопрепарата в системный кровоток. Следует отметить, что прослеживается закономерность возникновения локальных осложнений в зависимости от температурного режима ИРП. Так в нашем исследовании в 3 случаях температура превышала 39 0 C, и во всех 3 случаях без исключения возникли локальные осложнения, которые были указаны выше. По данным литературы оптимальным температурным режимом является 390 C, ниже которого ИРП малоэффективна, а выше чревата локальными осложнениями. 100 Глава 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ «Меланома кожи совершенно справедливо считается главной нозологической формой по диагностической ответственности врача» Н.Н. Трапезников Одна из первостепенных задач практической медицины это активное и своевременное выявление злокачественных заболеваний. Меланома является злокачественной опухолью нейроэктдермальной природы, возникающая из синтезирующих пигмент меланоцитов, которые мигрируют в кожу и ткани глаза в процессе эмбрионального развития. В 7% случаев отмечается глазная форма меланомы. Приблизительно в 5% случаев меланома поражает другие органы. Также в 5% случаев манифестация болезни проявляется поражением только лимфатических узлов либо проявляется отдаленными метастазами. При этом первичный очаг не удается выявить доступными клиническими методами исследования. Около 40% случаев опухоль располагается на коже конечностей. Следует отметить, что на ранних стадиях заболевания, меланома лечится только хирургически и позволяет добиться выздоровления у 90% больных. Тем не менее, частота рецидивов после хирургического лечения ранних стадий может достигать от 5 до 10%. Традиционно меланома считается онкологическим заболеванием с вариабельным и непредсказуемым течением и справедливо ее считают «королевой опухолей». Одним из агрессивных вариантов меланомы является местно-распространенная форма меланомы с наличием сателлитов и транзиторных метастазов в мягкие ткани. С прогрессом медицинской науки находят применение все новые методы лечения онкологических заболеваний. Одной из новых методик лечения больных с местно-распространенными формами сарком мягких тканей и меланомы кожи 101 заключается в применении процедуры изолированной регионарной перфузии с применением высоких доз противоопухолевых препаратов. В клинике общей онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 2010 по 2014 гг. процедуре ИРП подверглись 24 пациента с местнораспространенной формой меланомы кожи (группа №1) и 21 пациент с местнораспространенной формой саркомы мягких тканей (группа №2). Применение процедуры изолированной регионарной перфузии у данной категории больных считаем оправданным, поскольку данная методика лечения позволяет сохранить пораженную конечность, нивелируя вероятность выполнения калечащей операции, и как следствие улучшается психологический аспект. Кроме того методика улучшает качество жизни, сокращает процесс реабилитации, улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения. В группе №1 рецидивы возникли у 9 больных (37,5%) в срок от 5 до 14 мес. Средний срок наблюдения безрецидивной выживаемости 24,5 мес, медиана безрецидивной выживаемости 22 мес. Метастазы выявлены у 5 больных (22,7%) в срок от 5 до 9 мес. Имелись метастазы в печень у двоих пациентов и по одному случаю метастазирования в кости скелета, в легкие и забрюшинные лимфоузлы. Средний срок наблюдения безметастатичекой выживаемости составил 25,2 мес, медиана наблюдения составила 22 мес. Прогрессирование в виде рецидивов и/или метастазов выявлено у 10 больных 41,7% в срок от 5 до 14 мес. Медиана выживаемости составила 28 мес. Смерть больных от прогрессирования заболевания после ИРП наступила в 2 случаях (8,3%) в срок 14 мес. в обоих случаях. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что однолетняя выживаемость достигает 100%. В то время как в контрольной группе этот показатель составляет 92,3%. Двухгодичная выживаемость в исследовательской группе составила 91,7%, а в контрольной группе этот же показатель составляет 53,8%. 102 Как мы видим, из нашего исследования следует, что процедура ИРП больным с местно-распространенной меланомой кожи конечностей позволяет улучшить двухлетнюю выживаемость практически в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Кроме того нами были проанализированы подгруппа веретеноклеточных и не веретеноклеточных меланом где смертность в подгруппе веретеноклеточных меланом составляет 11,1%, а в подгруппе не веретеноклеточных меланом этот показатель составляет 6,7%. Злокачественные опухоли мягких тканей сравнительно редки. Во взрослой практике они составляют до 1%, в то время как у детей они составляют 6-7% и занимают 5 место. Саркомы мягких тканей практически с одинаковой частотой поражают мужчин и женщин с небольшим преобладанием последних. 1/3 больных это лица моложе 30 лет. Морфологически различают более 20 видов опухолей имеющее мезенхимальное и нейроэктодермальное происхождение. Кроме того некоторые первичные опухоли скелета также могут возникать и в мягких тканях, и посему в названии таких опухолей указывается экстраскелетная или внекостная остеосаркома, хондросаркома или саркома Юинга. Также следует отметить, что многие опухоли невозможно отнести к одному конкретному виду сарком. Такие варианты опухолей относят к неклассифицируемым видам сарком. По мере совершенствования методов иммуногистохимической и молекулярной идентификации злокачественных опухолей, саркомы, ранее классифицируемые как фибросаркома, или злокачественная фиброзная гистиоцитома были отнесены к другим конкретным типам плеоморфных сарком. Саркомы могут возникать в любой анатомической зоне, но чаще всего локализуются на конечностях (50%). Приблизительно в 40% поражается туловище и мягкие ткани забрюшинного пространства, 10% поражаются мягкие ткани головы и шеи. Тем не менее, вследствие низкой онкологической настороженности населения и врачей других специальностей от 30 до 60% случаев больных с 103 саркомами мягких тканей поступают в онкологические клиники уже в III и IV стадиях. В таких случаях в большинстве единственным хирургическим методом лечения является ампутация. Кроме того, не смотря на очевидный прогресс в лечении сарком мягких тканей, следует отметить, что результаты еще далеки от совершенства и рецидивы могут возникнуть от 25% до 60%. В группе №2 больные с саркомой мягких тканей подвергнутых ИРП рецидивы и продолженный рост наблюдались у 3 (14,3%) из 21 больного в срок от 6 и до 12 мес. Медиана безрецидивной выживаемости составил 12 мес., а средний срок наблюдения безрецидивной выживаемости составил 19,4 мес. Метастазы появились у 3(14,3%) больных подвергнутых ИРП появились в срок от 5 до 10 мес. У всех трех пациентов метастазы появились в легких. Медиана наблюдения 15 мес. Средняя безметастатическая выживаемость 19,3 мес. Прогрессирование наступило у 4 (19%) пациентов. Средний срок выживаемости 19,3 мес, медиана составила 15 мес. В исследовательской группе сарком мягких тканей подвергнутых ИРП из 21 больных умерло 2(9,5%) от прогрессирования основного заболевания. Обе смерти произошли в срок 24 месяца после ИРП. При сравнении с контрольной группой летальности в первый год в обеих группах не было. Двухлетняя выживаемость в исследовательской группе составляет 90,5%, а в контрольной группе этот же показатель составляет 75%. А 5-летняя выживаемость в группе без ИРП составляет всего лишь 65,6%. Однако вследствие того что в исследовательской группе все случаи наблюдения носили проспективный характер со сроком наблюдения менее 5 лет, отдаленные результаты просчитать не представилось возможным. Тем не менее, результаты нашего исследования позволяют высказать мнение, что процедура ИРП эффективна в 90,5% в двухлетний срок против 75% таковых без ИРП. Также в данной исследовательской группе следует отметить, что размер опухоли имеет значение, поскольку оба летальных исхода наступило у больных с опухолью больше 5 см. 104 В результате нашей диссертационной работы мы проанализировали результаты лечения 45 больных с местно-распространенными формами сарком мягких тканей и меланом кожи конечностей, подвергнутых изолированной регионарной перфузии. Характер заболевания, степень морфологической зрелости субстрата, распространенность заболевания были различны в каждом конкретном случае, однако имели ряд схожих особенностей, что позволило включить их в исследовательские группы. Все больные, подвергнутые ИРП, были обречены на выполнение калечащих операций. Результатом лечения явилось возможность сохранения конечности и как следствие улучшения качества жизни больных. Совершенствование методик лечения данной категории больных продемонстрировали свою надежность и эффективность в качестве альтернативы ампутации и экзартикуляции конечностей. Наша работа показала перспективы применения процедуры ИРП онкологическими заболеваниями. больных с местно-распространенными 105 ВЫВОДЫ 1) Метод изолированной регионарной перфузии конечности является перспективным методом лечения, направленным на редукцию опухоли, предупреждение возникновения рецидивов заболевания, что позволяет избежать выполнения ампутационного хирургического вмешательства. 2) Локальная токсичность, связанная с выполнением изолированной регионарной перфузии конечности, в большинстве случаев не превышала I (71%) и II (26,7%) степени по шкале Wieberdink. 3) Системная токсичность I-II степени по шкале CTC отмечалась в 7 (15,6%) случаях. Низкий уровень системных осложнений в нашем исследовании связан с разработанной в РОНЦ и внедренной в клиническую практику оригинальной методикой on-line мониторинга уровня утечки при местно- химиопрепарата в системный кровоток. 4) Процедура изолированной регионарной перфузии распространенной меланоме кожи конечности достоверно улучшает общую выживаемость пациентов, при этом общая двухлетняя выживаемость достигает 91,7%, по сравнению с 53,8% в контрольной группе. 5) Метод изолированной регионарной перфузии у больных с местнораспространенной формой сарком мягких тканей конечностей позволяет достичь общей двухлетней выживаемости 90,5%, по сравнению с 75% в контрольной группе. 6) Изолированной регионарной перфузии показала высокую эффективность у пациентов, исчерпавших возможности стандартной терапии, что позволило избежать калечащих операций, приводящих к ивалидизации пациентов. 106 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алиев, М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей /М.Д. Алиев // Практическая онкология. — 2004. — Т.5. — №4. — С. 250255. 2. Анисимов, В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на меланому. Современная клиническая классификация / В.В. Анисимов// Практическая онкология. — 2001. — №4 (8). — С. 12-22. 3. Анисимов, В.В. Оценка метода регионарного распространения опухолевого процесса у больных первичной меланомой кожи / В.В. Анисимови соавт. // Усовершенственная медицинская технология. — СПб. 4. Барчук, А.С. Хирургическое лечение меланом /А.С. Барчук // Практическая онкология. — 2001. — №4 (8). — С. 30-36. 5. Веснин, А.Г. Лучевая диагностика опухолей мягких тканей / А.Г. Веснин// Практическая онкология. — 2004. — Т.5. — №4. — С.243-249. 6. Веснин, А.Г. Комплексная рентгеноэхографическая и цитологическая диагностика злокачественных опухолей мягких тканей / А.Г. Веснин, И.И. Семёнови соавт. — СПб., 2006. 7. Гафтон, Г.И. Перспективные методы терапии больных саркомами мягких тканей конечностей (изолированная регионарная перфузия, локальная гипертермия) / Г.И. Гафтон, Н.Р. Пхакадзеи соавт. // Практическая онкология. — 2004. — Т. 5, № 4. — С.276-284. 8. Зубарев А.Л. Комплексное лечение местно-распространённых сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии: автореферат. /Зубарев А.Л. — Обнинск, 2008. 9. Зубарев, A.J.L. Комплексное лечение распространённых сарком мягких тканей с использованием интраоперационной лучевой терапии / A.J.L. Зубарев, Г.Т. Кудрявцева, А.А. Курильчик, А.Л. Стародубцев // Онкохирургия. — 2008. — №1. 107 10. Зырянов, Б.Н. Интраоперационная лучевая терапия / Б.Н. Зырянов, С.Г. Афанасьев, А.А. Завьялов, Л.И. Мусабаева. — Томск: STT, 1999. — С. 288. 11. Канаев, С.В. Возможности лучевой терапии сарком мягких тканей / С.В. Канаев // Практическая онкология — 2004. — Т. 5, № 4. — С. 256-263. 12. Курбатов, Г.К. Анализ лечения злокачественной меланомы кожи в отделении общей онкологии ГУЗ АКОД за период с 2007 по 2009 гг.: Достижения современной онкологии / Г.К. Курбатов и соавт.; под ред. д.м.н., проф. А.Ф.Лазарева. — Барнаул, 2010. 13. Лукина, Е.Ю. Быстрые нейтроны в лечении сарком мягких тканей / Е.Ю. Лукина и соавт. // Вопросы онкологии. — 2010. — Т. 56, № 4. — С. 408-412. 14. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных / В.М. Мерабишвили — СПб., 2006. 15. Мерабишвили, В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году / В.М. Мерабишвили, Ю.А. Щербук // Ежегодник популяционного ракового регистра (№16). — СПб., 2010. 16. Мусабаева, Л.И. Дистанционная гамма-терапия при комбинированном лечении злокачественных интраоперационного облучения новообразований / Л.И. с Мусабаева, применением В.А. Лисин, В.Н. Струков, А.Г. Кондратьева // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2008. — №2. — С. 16-24. 17. Паливец, А.Ю. Результаты лечения больных с саркомой мягких тканей конечностей и туловища / А.Ю. Паливец и соавт. // Онкология. — 2002 — Т. 4, №4. — С. 277-280. 18. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии / Н.И. Переводчикова //Практическая медицина. — М., 2005. — С. 336-343. 19. Пожарисский, К.М. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы / К.М. Пожарисский и соавт. // Практическая онкология. — 2001. — №4 (8). — С. 23-29. 108 20. Раков, А.И. Злокачественные опухоли мягких тканей конечностей и туловища / А.И. Раков, Е.А. Чехарина. — М.: Медицина, 1968. 21. Рязанцева, А.А. Молекулярно-биологические подходы к дифференциальной диагностике меланомы кожи / А.А. Рязанцева и соавт. // Архив патологии. — М., 2009. — Т.71, №5. 22. Соболев, А.А. Опухоли мягких тканей / А.А. Соболев // СанктПетербургские врачебные ведомости. — 1996. — №1 (15) — С. 56-66. 23. Трапезников, Н.Н. Злокачественные опухоли мягких тканей конечностей и туловища / Н.Н. Трапезников, И.Т. Кныш и соавт. — Киев: Здоровье, 1981. 24. Тришкин, В.А. Хирургическое, комбинированное и комплексное лечение злокачественных опухолей мягких тканей: Методические рекомендации / В.А. Тришкин, В.И. Столяров, С.В. Канаев, Т.П. Ювачева. — Ленинград, 1980. — С. 6-15. 25. Тришкин, В.А. Оценка эффективности комбинированного лечения больных первичными саркомами мягких тканей конечностей, подвергшихся сберегательным операциям / В.А. Тришкин и соавт. // Вопросы онкологии. — 2009. — Т. 55, №6. — С. 722-726. 26. Феденко, А.А. Лечение диссеминированных сарком мягких тканей. Состояние проблемы в России / А.А. Феденко, В.А. Горбунова // Вопросы онкологии. — 2009. — Т. 55, №5. — С. 644-648. 27. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2007 году: Заболеваемость и смертность / В.И. Чиссов и соавт. — М., 2009. 28. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration // Lancet. — 1997. — Vol. 350(9092). — P. 1647-1654. 29. Alegre, J.F. Tumor necrosis factor α and melfalan-based hyperthermic isolated limb perfusion in locally advanced extremity soft tissue sarcomas and melanomas / J.F. Alegre, M. Duarte, M. Sureda González et al. // Cir Esp. — 2014. — Feb; 90(2). — P. 114-20. 109 30. Alektiar, K.M. Influence of site on the therapeutic ratio of adjuvant radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the extremity / K.M. Alektiar et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2005. — Vol. 63(l). — P. 202-208. 31. Atkins, M.B. A prospective randomized phase III trial of concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, IL-2 and interferon alpha-2b versus CVD alone in patients with metastatic melanoma / M.B. Atkins, S. Lee, L.E. Flaherty et al. — 2003. 32. Balch, C.M. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma / C.M. Balch, A.C. Buzaid, S.J. Soong et al.// J Clin Oncol. — 2001. — 19. — P. 3635-3648. 33. Bateman, J.C. Hematologyc effects of regional nitrogen mustard therapy / J.C. Bateman, C.T. Klopp, J.K. Cromer et al. // Blood. — 1951. — Vol. 6(l). — P. 26-39. 34. Bateman, J.C. Palliation of ovarian carcinoma with phosphoramide drugs / J.C. Bateman, T. Wiship // Surg.Gynecol.Obstr. — 1958. — P. 102, 347. 35. Blazer, D.G. Clinical outcomes of molecularly confirmed clear cell sarcoma from a single institution and in comparison with data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results registry / D.G. Blazer et al. // Cancer. — 2009. — Vol. l15(13). — P. 2971-2979. 36. Bonner, C.D. A critical study of regional intra-arterial nitrogenmustard therapy in cancer / C.D. Bonner, A. Thurman, F.A. Homburger // Ann Surg. — 1952. — P. 136, 912. 37. Bonvalot, S. Hyperthermic isolated limb perfusion in locally advanced soft tissue sarcoma and progressive desmoid-type fibromatosis with TNF 1 mg and melphalan (Tl-M HILP) is safe and efficient / S. Bonvalot et al. // Ann Surg Oncol. — 2009. — Vol. l6(12). — P. 3350-3357. 38. Bonvalot, S. Limb salvage with isolated perfusion for soft tissue sarcoma: could less TNF-alpha be better? / S. Bonvalot et al. // Ann Oncol. — 2005. — Vol. l6(7). — P. 1061-1068. 110 39. Borden, E.C. Soft Tissue Sarcomas of Adults / E.C. Borden, L.N. Baker, R.S. Bell et al. // Clinical Cancer Research. — 2003. — Vol. 9. — P. 1941-1956. 40. Bottoni, U. Improvement of survival in patients with melanoma and nonmelanoma skin cancers compared to patients without double cutaneous malignancies / U. Bottoni, G. Paolino, D. Didona et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. — 2015. — May;19(9). — P. 1640-4. 41. Boudewijn van Etten. Fifty Tumor Necrosis Factor-Based Isolated Limb Perfusions for Limb Salvage in Patients Older Than 75 Years With LimbThreatening Soft Tissue Sarcomas and Other Extremity Tumors / Boudewijn van Etten et al. // Annals of Surgical Oncology. — 2003. — Vol. 10. — P. 32-37. 42. Bramwell, V.H. Doxorubicin-based chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a metaanalysis and clinical practice guideline / V.H. Bramwell, D. Anderson, M.L. Charette // Sarcoma. — 2000. — Vol. 4(3). — P. 103-112. 43. Brady, M.S. Isolated limb infusion with melphalan and dactinomycin for regional melanoma and soft-tissue sarcoma of the extremity: final report of a phase II clinical trial / M.S. Brady, K. Brown, A. Patel, C. Fisher, W. Marx // Melanoma Res. — 2015. — Apr;19(2). — P. 106-11 44. Bujko, K. Wound healing after preoperative radiation for sarcoma of soft tissues / K. Bujko, H.D. Suit et al. // Surg Gynecol Obstet. — 1993. — Vol. 176(2). — P. 124-134. 45. Cannon, C.P. Complications of combined modality treatment of primary lower extremity soft-tissue sarcomas / C.P. Cannon et al. // Cancer. — 2006. — Vol. 107(10). — P. 2455-2461. 46. Canter, R.J. Interaction of histologic subtype and histologic grade in predicting survival for soft-tissue sarcomas / R.J. Canter et al. // J Am Coll Surg. — 2010. — Vol. 210(2). — P. 191-198. 47. Casali, P.G. Histology- and non-histology-driven therapy for treatment of soft tissue sarcomas / P.G. Casali // Ann. Oncol. — 2012. — 23 (Suppl. 10). — P. 167-9. 111 48. Casali, P.G. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / P.G. Casali, J.-Y. Blay // Ann Oncol. — 2010. — 21. — P. 198-203. 49. Casali, P.G. Soft tissue sarcomas: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / P.G. Casali, L. Jost, S. Sleijfer et al. // Ann Oncol. — 2008. — 19 (suppl 2). — ii89-ii93. 50. Cavaliere, R. Role of hyperthermic perfusion in the treatment of limb osteogenic sarcoma / R. Cavaliere, F. Di Filippo et al. // Oncology. — 1967. — Vol. 44. — P. l-5. 51. Cheng, E.Y. Soft tissue sarcomas: preoperative versus postoperative radiotherapy / E.Y. Cheng, K.E. Dusenbery et al. // J Surg Oncol. — 1996. — Vol. 61(2). — P. 90-99 52. Chapman, P. B. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation / P. B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert et al. // N Engl J Med. — 2011. — 364. — P. 2507-2516. 53. Coindre, J.M. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group / J.M. Coindre, P. Terrier et al. // J Clin Oncol. — 1996. — Vol. 14(3). — P. 869-877. 54. Coindre, J.M. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group / J.M. Coindre, P. Terrier et al. // Cancer. — 2001. — Vol. 91(10). — P. 1914-1926. 55. Collin, C.F. Prognostic factors for local recurrence and survival in patients with localized extremity soft-tissue sarcoma / C.F. Collin, C. Friedrich, J. Godbold et al. // Seminars in Surgical Oncology. — 1988. — Vol. 4(l). — P. 30-37. 56. Cormier, J.N. Cohort Analysis of Patients With Localized, High-Risk, Extremity Soft Tissue Sarcoma Treated at Two Cancer Centers: Chemotherapy-Associated Outcomes / Cormier J.N., Huang X., Xing Y. et al. // J Clinical Oncology — 2004. — Vol. 22(22). — P. 4567-4574. 112 57. Cormier, J.N. Preoperative therapy for soft tissue sarcoma / J.N. Cormier, H.N. Langstein, P.W. Pisters // Cancer Treat Res. — 2004. — 120. — P. 43-63. 58. Cormier, J.N. Soft Tissue Sarcomas / J.N. Cormier, R.E. Pollock // CA Cancer J Clin. — 2004. —Vol. 54. — P. 94. 59. Creech, O.Jr. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing extracorporeal circuit / O.Jr. Creech, E.T. Krementz, R.F. Ryan et al. // Ann Surg. — 1958. — Vol. 148. — P. 616-632. 60. Coventry, B.J. Complete clinical responses to cancer therapy caused by multiple divergent approaches: a repeating theme lost in translation / B.J. Coventry, M.L. Ashdown //Cancer Manag Res. — 2012. — 4. — P. 137-149. 61. Coventry, B.J. Australian multi-center experience outside of the Sydney Melanoma Unit of isolated limb infusion chemotherapy for melanoma / B.J. Coventry, H.M. Kroon, M.H. Giles et al. // J Surg Oncol. — 2014. — Jun;109(8). — P. 780-5. 62. Davis, A.M. Late radiation morbidity following randomization to preoperative versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma / A.M. Davis, B. O'Sullivan, R. Turcotte et al. // Radiother Oncol. — 2005. — Vol. 75(l). — P. 48-53. 63. Davidge, K.M. Function and health status outcomes following soft tissue reconstruction for limb preservation in extremity soft tissue sarcoma / K.M. Davidge et al. // Ann Surg Oncol. — 2010. — Vol. l7(4). — P. 1052-1062. 64. DeLaney, T.F. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for large extremity soft-tissue sarcomas / T.F. DeLaney, I.J. Spiro et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2003. — Vol. 56(4). — P. 915-916. 65. Deroose, J.P. Isolated limb perfusion with TNF-alpha and melphalan for distal parts of the limb in soft tissue sarcoma patients / J.P. Deroose, A.N. van Geel, J.W. Burger, A.M. Eggermont, C. Verhoef // J. Surg. Oncol. — 2012. — 105. — P. 563-9. 66. Deroose, J.P. Radiotherapy for soft tissue sarcomas after isolated limb perfusion and surgical resection: essential for local control in all patients? / J.P. Deroose, 113 J.W. Burger, A.N. van Geel, M.A. den Bakker, J.S. de Jong, A.M. Eggermont, C. Verhoef //Ann. Surg. Oncol. — 2011. — 18. — P. 321-7. 67. Deroose, J.P. Long-term results of tumor necrosis factor α- and melphalan-based isolated limb perfusion in locally advanced extremity soft tissue sarcomas / J.P. Deroose, A.M. Eggermont, A.N. van Geel, J.W. Burger, M.A. den Bakker, J.H. de Wilt, C. Verhoef // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29. — P. 4036-44. 68. De Wilt, J.H. Prerequisites for effective isolated limb perfusion using tumour necrosis factor alpha and melphalan in rats / J.H. De Wilt, E.R. Manusama et al. // Br J Cancer. — 1999. — Vol. 80(l-2). — P. 161-166. 69. Deyrup, A.Т. Grading of soft tissue sarcomas: the challenge of providing precise information in an imprecise world / A.Т. Deyrup, S.W. Weiss // Histopathology. — 2006. — Vol. 48(l). — P. 42-50. 70. Duprat Neto, J.P. Isolated limb infusion with hyperthermia and chemotherapy for melanoma and other neoplasias: Predictive factors for toxicity and response / J.P. Duprat Neto, A.C.C. de Mauro, A.S Molina et al. // Brazilian melanoma conference. — Applied Cancer Research. — 2009. — Vol. 29. — P. 27-28. 71. Duprat Neto, J.P. Isolated limb infusion with hyperthermia and chemotherapy for advanced limb malignancy: factors influencing toxicity / J.P. Duprat Neto, A.C. Mauro , A.S. Molina et al. // ANZ J Surg. — 2014. — Sep;84(9). — P. 67782. 72. Eggermont, A.M.М. Current uses of isolated limb perfusion in the clinic and a model system for new strategies / A.M.М. Eggermont, J.H.W. de Wilt, T.L.M. ten Hagen // Lancet Oncol. — 2003. — Vol. 4. — P. 429-437. 73. Eggermont, A.M.М. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for limb salvage in 186 patients with locally advanced soft tissue extremity sarcomas. The cumulative multicenter European experience / A.M.М. Eggermont, H. Schraffordt Koops et al. // Ann Surg. — 1996. — Vol. 224(6). — P. 756-764. 74. Eilber, F.C. Treatment-induced pathologic necrosis: a predictor of local recurrence and survival in patients receiving neoadjuvant therapy for high-grade 114 extremity soft tissue sarcomas / F.C. Eilber et al. // J Clin Oncol. — 2001. — Vol. 19(13). — P. 3203-3209. 75. Eilber, F.C. Prognostic Factors for Survival in Patients With Locally Recurrent Extremity Soft Tissue Sarcomas / F.C. Eilber, M.F. Brennan // Annals of Surgical Oncology. — 2005. — Vol. 12. — P. 228-236. 76. Eilber, F.C. Diagnosis and management of synovial sarcoma / F.C. Eilber, S.M. Dry // J. Surg. Oncol. — 2008. — 97. — P. 314-20. 77. Elias, A. Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy /A. Elias, L. Ryan, A. Sulkes et al. // J. Clin. Oncol. — 1989. — Vol. 7. — P. 1208. 78. Ferguson, P.C. Surgical considerations for management of distal extremity soft tissue sarcomas / P.C. Ferguson// Curr. Opin. Oncol. — 2005. — 17. — P. 366-9. 79. Flaker D.L. Regional therapy of cancer / D.L. Flaker; J.A. Norton et al. // Surgery: Basic science and clinical evidence. — 2008. — P. 2151-2175. 80. Fong, Y. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients / Y. Fong, D.G. Coit, J.M. Woodruff et al. // Annals of Surgery. — 1993. — Vol. 217(l). — P. 72-77. 81. Frustaci, B.S. Adjuvant Chemotherapy for Adult Soft Tissue Sarcomas of the Extremities and Girdles: Results of the Italian Randomized Cooperative Trial / B.S. Frustaci, F. Gherlinzoni et al. // J Clinical Oncology. — 2001. — Vol. 19. — P. 1238-1247. 82. Gaynor, J.J. Refinement of clinicopathologic staging for localized soft tissue sarcoma of the extremity: a study of 423 adults / J.J. Gaynor, C.C. Tan, E.S. Casper et al. // J Clinical Oncology. — 1992. — Vol. 10(8). — P. 13171329. 83. Geer, R.J. Management of small soft-tissue sarcoma of the extremity in adults / R.J. Geer, J. Woodruff, E.S. Casper et al. // Archives of Surgery. — 1992. — Vol. l27(l 1). — P. 1285-1289. 115 84. Gerrand, C.H. Classification of positive margins after resection of soft-tissue sarcoma of the limb predicts the risk of local recurrence / C.H. Gerrand, J.S. Wunder et al. // J Bone Joint Surg Br. — 2001. — Vol. 83(8). — P. 11491155. 85. Ghert, M.A. The surgical and functional outcome of limb-salvage surgery with vascular reconstruction for soft tissue sarcoma of the extremity / M.A. Ghert et al. // Ann Surg Oncol. — 2005. — Vol. 12(12). — P. 1102-1110. 86. Giles, M.N. Isolated limb perfusion chemotherapy for melanoma: an overview of early experience at the Adelaide Melanoma Unit / M.N. Giles, B.J. Coventry // Cancer Manag. Res. — 2013. — Aug. 20;5. — P. 243-9 87. Goodnight, J.E.Jr. Limb-sparing surgery for extremity sarcomas after preoperative intraarterial doxorubicin and radiation therapy / J.E.Jr. Goodnight, W.L. Bargar et al. // Am J Surg. — 1985. — Vol. l50(l). — P. 109-113. 88. Gortzak, Y. Prediction of pathologic fracture risk of the femur after combined modality treatment of soft tissue sarcoma of the thigh / Y. Gortzak et al. // Cancer. — 2010. — Vol. l 16(6). — P. 1553-1559. 89. Grabellus, F. Size-based clinical response evaluation is insufficient to assess clinical response of sarcomas treated with isolated limb perfusion with TNF-α and melphalan / F. Grabellus, E. Stylianou, L. Umutlu, S.Y. Sheu, N. Lehmann, G. Taeger, T. Lauenstein // Ann. Surg. Oncol. — 2012. — 19. — P. 3375-85. 90. Gronchi, A. Extremity soft tissue sarcoma: adding to the prognostic meaning of local failure / A. Gronchi et al. // Ann Surg Oncol. — 2007. — Vol. 14(5). — P. 1583-1590. 91. Gronchi, A. Extremity soft tissue sarcoma in a series of patients treated at a single institution: local control directly impacts survival / A. Gronchi et al. // Ann Surg. — 2010. — Vol. 251(3). — P. 506-511. 92. Grunhagen, D.J. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan prevents amputation in patients with multiple sarcomas in arm or leg / D.J. Grunhagen et al. // Ann Surg Oncol. — 2005, — Vol. 12(6). — P. 473-479. 116 93. Grunhagen, D.J. TNF dose reduction in isolated limb perfusion / D.J. Grunhagen et al. // Eur J Surg Oncol. — 2005. — Vol. 31(9). — P. 1011-1019. 94. Grunhagen, D.J. Outcome and prognostic factor analysis of 217 consecutive isolated limb perfusions with tumor necrosis factor-alpha and melphalan for limbthreatening soft tissue sarcoma / D.J. Grunhagen et al. // Cancer. — 2006. — Vol. l06(8). — P. 1776-1784. 95. Gutman, М. High dose tumor necrosis factor-alpha and melphalan administered via isolated limb perfusion for advanced limb soft tissue sarcoma results in a >90% response rate and limb preservation / М. Gutman, M. Inbar et al. // Cancer. — 1997. — Vol. 79(6). — P. l 129-1137. 96. Hayes, A.J. Isolated limb perfusion with melphalan and tumor necrosis factor alpha for advanced melanoma and soft-tissue sarcoma / A.J. Hayes // Ann Surg Oncol. — 2007. — Vol. l4(l). — P. 230-238. 97. Hegazy, M.A. Preoperative isolated limb infusion of Doxorubicin and external irradiation for limb-threatening soft tissue sarcomas / M.A. Hegazy et al. // Ann Surg Oncol. — 2007. — Vol. 14(2). — P. 568-576. 98. Henshaw, R.M. Survival After Induction Chemotherapy and Surgical Resection for High-Grade Soft Tissue Sarcoma. Is Radiation Necessary? / R.M. Henshaw, D.A. Priebat et al. // Annals of Surgical Oncology. — Vol. 8. — P. 484-495. 99. Hoeber, I. // Accuracy of biopsy techniques for limb and limb girdle soft tissue tumors / I. Hoeber et al // Ann Surg Oncol. — 2001. — Vol. 8(l). — P. 80-7. 100. Hoekstra, H.J. Isolated limb perfusion for in-transit melanoma metastases: melphalan or TNF-melphalan perfusion? / H.J. Hoekstra, K. Veerman, R.J. van Ginkel //J Surg Oncol. — 2014. — Mar;109(4). — P. 338-47. 101. Hong, A. Role of radiation therapy in cutaneous melanoma / A. Hong, G. Fogarty // Cancer J. — 2012. — 18 — P. 203-207. 102. Italiano, A. Neo/adjuvant chemotherapy does not improve outcome in resected primary synovial sarcoma: a study of the French Sarcoma Group / A. Italiano, N. Penel, Y.M. Robin et al. // Annals of Oncology — 2009. — Vol. 20(3). — P. 425-430. 117 103. Jakob, J. Preoperative intensity-modulated radiotherapy combined with temozolomide for locally advanced soft-tissue sarcoma / J. Jakob et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2009. — Vol. 75(3). — P. 810-816. 104. Jonsson, P.E. Results of regional hyperthermic perfusion for primary and recurrent melanomas of the extremities / P.E. Jonsson, L. Hafstrom, A. Hagarder // Recent Results Cancer Res. — 1983. — 86. — P. 277-282. 105. Karakousis, C.P. Limb salvage in soft tissue sarcomas with selective combination of modalities / C.P. Karakousis et al. // Eur J Surg Oncol. — 1991. — Vol. 17(1). — P. 71-80. 106. Kepka, L. Results of radiation therapy for unresected soft-tissue sarcomas / L. Kepka et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2005. — Vol. 63(3). — P. 852859. 107. Klaase, J.M. Relation between calculated melphalan peak concentrations and toxicity in regional isolated perfusion for melanoma / J.M. Klaase, B.B. Kroon et al. // Reg Cancer Treat. — 1992. — Vol. 4. — P. 309-312. 108. Klaase, J.M. Prognostic factors for tumor response and limb recurrence-free interval in patients with advanced melanoma of the limbs treated with regional isolated perfusion with melphalan / J.M. Klaase, B.B. Kroon et al. // Surgery. — 1994. — Vol. 115. — P. 39-45 109. Klauser, J.M. Isolated limb perfusion in the treatment of advanced soft-tissue sarcomas / J.M. Klauser, D. Lev-Chelouche, I. Meller et al. // Musculoskeletal Cancer Surgery. — 2001. —P. 75-84. 110. KIopp, C.T. Fractional intra-arterial cancer chemotherapy / C.T. KIopp, T.C. Alford et al. // Ann. Surg. — 1950. — Vol. 132 — P. 811-832. 111. Kroon, H.M. Treatment of locally advanced melanoma by isolated limb infusion with cytotoxic drugs / H.M. Kroon // J Skin Cancer. — 2013. — 2013: 106573. doi: 10.1155/2011/106573 112. Kroon, H.M. Isolated infusion effective in melanoma and sarcoma. Good alternative for regional isolated cytostatic perfusion / H.M. Kroon, 118 J.F. Thompson, H.J. Hoekstra // NedTijdschrGeneeskd. — 2014. — Mar 14. — 153(11). — P. 508-14. 113. Kroon, H.M. Outcomes following isolated limb infusion for melanoma. A 14year experience / H.M. Kroon, M. Moncrieff, P. C. Kam, J.F. Thompson // Ann Surg Oncol. — 2008. — 15. — P. 3003-3013. 114. Kroon, H.M. Isolated limb infusion: a review / H.M. Kroon, J.F. Thompson // J Surg Oncol. — 2014. — Aug. 1. — 100(2). — P. 169-77. 115. Kuklo, T.R. Preoperative versus postoperative radiation therapy for soft-tissue sarcomas / T.R. Kuklo et al. // Am J Orthop (Belle Mead NJ). — 2005. — Vol. 34(2). — P. 75-80. 116. Lasithiotakis, K. Hyperthermic isolated limb perfusion for recurrent melanomas and soft tissue sarcomas: feasibility and reproducibility in a multi-institutional Hellenic collaborative study / K. Lasithiotakis, G. Economou, H. Gogas et al. // Oncol Rep. — 2014. — Apr;23(4). — P. 1077-83. 117. Le Doussal, V. Prognostic factors for patients with localized primary malignant fibrous histiocytoma / V. Le Doussal, J.M. Coindre, A. Leroux et al. // Cancer. — 1996. — Vol. 77(9). — P. 1823-1830. 118. Lejeune, F.J. Limb salvage by neoadjuvant isolated perfusion with TNFalpha and melphalan for non-resectable soft tissue sarcoma of the extremities / F.J. Lejeune et al. // Eur J Surg Oncol. — 2000. — Vol. 26(7). — P. 669-678. 119. Levine, E.A. Preoperative multimodality treatment for soft tissue sarcomas / E.A. Levine, М. Trippon, Т.К. Das Gupta // Cancer. — 1993. — Vol. 71(ll). — P. 3469-3471. 120. Lienard, D. Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan with or without interferon-gamma for the treatment of in-transit melanoma metastases: a multicentre randomized phase II study / D. Lienard, A.M. Eggermont et al. // Melanoma Res. — 1999. — Vol. 9(5). — P. 491-502. 121. Lienard, D. Isolated perfusion of the limb with high-dose tumour necrosis factoralpha (TNF-alpha), interferon-gamma (IFN-gamma) and melphalan for melanoma stage III: Results of a multicentre pilot study / D. Lienard, 119 A.M. Eggermont, H. Schraffordt Koops et al.// Melanoma Res. — 1994. — 4. — P. 21-26 122. Lienard, D. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma / D. Lienard, P. Ewalenko et al. // J Clin Oncol. — 1992. — Vol. 10(1). — P. 52-60. 123. Maduekwe, U.N. Role of sentinel lymph node biopsy in the staging of synovial, epithelioid, and clear cell sarcomas / U.N. Maduekwe et al. // Ann Surg Oncol. — 16(5). — P. 1356-1363. 124. Manusama, E.R. Synergistic antitumour effect of recombinant human tumour necrosis factor alpha with melphalan in isolated limb perfusion in the rat / E.R. Manusama, P.T. Nooijen et al. // Br J Surg. — 1996. — Vol. 83(4). — P. 551-555. 125. Margolin, K. Phase II study of BCNU, DTIC, cisplatin (DDP), and tamoxifen (Tam) in advanced melanoma: a Southwest Oncology Group study / K. Margolin, P.-Y. Liu, L. Flaherty et al. // J. Clin. Oncol. — 1998. 126. McDermott, D.F. Двойное слепое рандомизированное исследование II фазы комбинации сорафениба и дакарбазина у больных с распространённой меланомой:сообщение исследовательской группы 11715 / D.F. McDermott et al. // J Clinical Oncology. — русское изд. — 2008 — Т. 2, №3. — С. 176-183. 127. Meris, F. Radiographic response to neoadjuvant chemotherapy is a predictor of local control and survival in soft tissue sarcomas / F. Meris, K.R. Hess, D.G. Varma et al. // Cancer. — 2002. — Vol. 95(5). — P. 1120-1126. 128. Midis, G.P. Locally recurrent soft tissue sarcoma of the extremities / G.P. Midis, R.E. Pollock et al. // Surgery. — 1998. — Vol. 123(6). — P. 666-671. 129. Minor, D.R. A clinical and pharmacokinetic study of isolated limb perfusion with heat and melphalan for melanoma / D.R. Minor, R.E. Allen et al // Cancer. — 1985. — Vol. 55. — P. 2638-2644. 130. Moen, I. Hyperoxia increases the uptake of 5-fluorouracil in mammary tumors independently of changes in interstitial fluid pressure and tumor stroma / I. Moen, 120 K.J. Tronstad, О. Kolmannskog et al. // BMC Cancer. — 2009. — Vol. 9. — P. 446. 131. Moen, I. Hyperoxic treatment induces mesenchymal-to-epithelial transition in a rat adenocarcinoma model / I. Moen, A.M. Oyan, K.H. Kalland et al. // PLoS One. — 2009. — Vol. 4(7). — P. 6381. 132. Möller, M.G. Toxicities associated with hyperthermic isolated limb perfusion and isolated limb infusion in the treatment ofmelanoma and sarcoma / M.G. Möller, J.M. Lewis, S. Dessureault, J.S. Zager // Int J Hyperthermia. — 2014. — May;24(3). — P. 275-89. 133. Moncrieff, M.D. Isolated limb infusion for advanced soft tissue sarcoma of the extremity / M.D. Moncrieff et al. // Ann Surg Oncol. — 2008. — Vol. 15(10). — P. 2749-2756. 134. Moncrieff, M.D. Isolated limb infusion for advanced soft tissue sarcoma of the extremity / M.D. Moncrieff, H.M. Kroon, P.C. Kam et al. // Ann SurgOncol. — 2014. — Oct;15(10). — P. 2749-56. 135. Nardin, C. BRAF mutation screening in melanoma: is sentinel lymph node reliable? / C. Nardin, E. Puzenat, J.L. Prétet et al. // Melanoma Res. — 2015. — May. 136. Nooijen, P.T. Synergistic effects of TNF-alpha and melphalan in an isolated limb perfusion model of rat sarcoma: a histopathological, immunohistochemical and electron microscopical study / P.T. Nooijen, E.R. Manusama, A.M. Eggermont et al. // Br J Cancer. — 1996. — Vol. 74(12). — P. 1908-1915. 137. Noorda, E.M. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor- alpha and melphalan for patients with unresectable soft tissue sarcoma of the extremities / E.M. Noorda et al. // Cancer. — 2003. — Vol. 98(7). — P. 1483-1490. 138. Noorda, E.M. Isolated limb perfusion for unresectable melanoma of the extremities / E.M. Noorda, B.C. Vrouenraets, O.E. Nieweg et al. // Arch Surg. — 2004. — 139. — P. 1237-1242. 139. Olieman, A.F. Feasibility and efficacy of external beam radiotherapy after hyperthermic isolated limb perfusion with TNF-alpha and melphalan for limb- 121 saving treatment in locally advanced extremity soft-tissue sarcoma / A.F. Olieman et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1998. — Vol. 40(4). — P. 807-814. 140. Olofsson Bagge, R. Regional hyperthermic perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant melanoma of the extremities--long-term followup of a randomised trial / R. Olofsson Bagge, J. Mattsson, L. Hafstrom // Int J Hyperthermia. — 2014. — Aug;30(5). — P. 295-8. doi: 10.3109/02656736.2014.931601 141. O'Sullivan, B. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial / B. O'Sullivan, A.M. Davis et al. // Lancet. — 2002. — Vol. 359(9325). — P. 2235-2241. 142. Ottaiano, A. Biological Prognostic Factors in Adult Soft Tissue Sarcomas / A. Ottaiano et al. // Anticancer Research. — 2005. — Vol. 25(6). — P. 45194526. 143. Ottaiano, A. Neoadjuvant chemotherapy for intermediate/high-grade soft tissue sarcomas: five-year results with epirubicin and ifosfamide / A. Ottaiano, A. De Chiara et al. // Anticancer Res. — 2002. — 22(6B). — P. 3555-3559. 144. Patel, S.R. Results of two consecutive trials of doseintensive chemotherapy with doxorubicin and ifosfamide is highly active in patients with soft-tissue sarcomas /S.R. Patel, S. Vadhan-Raj, M.A. Burgess et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 21. — P. 317-321. 145. Pencavel, T.D. Isolated limb perfusion with melphalan, tumour necrosis factoralpha and oncolytic vaccinia virus improves tumour targeting and prolongs survival in a rat model of advanced extremity sarcoma / T.D. Pencavel, M.J. Wilkinson , D.C. Mansfield et al. // Int J Cancer. — 2015. — Feb.15. — 136(4). — P. 965-76. doi: 10.1002/ijc.29059. —Epub 2014. — Jul 22. 146. Pennacchioli, E. Advanced extremity soft tissue sarcoma: prognostic effect of isolated limb perfusion in a series of 88 patients treated at a single institution / E. Pennacchioli et al. // Ann Surg Oncol. — 2007. — Vol. 14(2). — P. 553-559. 122 147. Pervaiz, N. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma / N. Pervaiz et al. //Cancer. — 2008. — Vol. 113(3). — P. 573-581. 148. Petrioli, R. Adjuvant epirubicin with or without Ifosfamide for adult soft-tissue sarcoma / R. Petrioli, A. Coratti, P. Correale et al. // Am J Clin Oncol. — Vol. 25(5). — P. 468-473. 149. Pisters, P.W. Long-term results of prospective trial of surgery alone with selective use of radiation for patients with T1 extremity and trunk soft tissue sarcomas / P.W. Pisters, R.E. Pollock, V.O. Lewis et al. // Ann Surg. — 2007. — 246. — P. 675-681. 150. Plaat, B.E. Hyperthermic isolated limb perfusion with tumor necrosis factor-alpha and melphalan in patients with locally advanced soft tissue sarcomas: treatment response and clinical outcome related to changes in proliferation and apoptosis / B.E. Plaat, W.M. Molenaar et al. // Clin Cancer Res. — 1999. — Vol. 5(7). — P. 1650-1657. 151. Pollack, A. Preoperative vs. postoperative radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas: a matter of presentation / A. Pollack, G.K. Zagars et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1998. — Vol. 42(3). — P. 563-572. 152. Pollock, R.E. Soft Tissue Sarcoma: Setting the Stage / R.E. Pollock // Annals of Surgical Oncology. — 2001. — Vol. 8. — P. 273-274. 153. Pollock, R.E. The seminal role of Cancer in our understanding of sarcoma / R.E. Pollock // Cancer. — 2008. — Vol. l 13(7). — P. 1969-1979. 154. Potter, B.K. Fungating Soft-Tissue Sarcomas / B.K. Potter et al. // J Bone and Joint Surgery (Am.). — 2009. — Vol. 91. — P. 567-574. 155. Rahoty, P. Results of preoperative neoadjuvant chemotherapy and surgery in the management of patients with soft tissue sarcoma / P. Rahoty, A. Konya // Eur J Surg Oncol. — 1993. — Vol. l9(6). — P. 641-645. 156. Ramanathan, R.C. Prognostic Index for Extremity Soft Tissue Sarcomas With Isolated Local Recurrence / R.C. Ramanathan, R. A’Hem et al. // Annals of Surgical Oncology. — 2001. — Vol. 8. — P. 278-289. 123 157. Remco van Horssen. TNF-a in Cancer Treatment: Molecular Insights, Antitumor Effects, and Clinical Utility / Remco van Horssen et al. // The Oncologist. — 2006. — Vol. l 1(4). — P. 397-408. 158. Rossi, C.R. Hyperthermic Isolated Limb Perfusion With Low-Dose Tumor Necrosis Factor- and Melphalan for Bulky In-Transit Melanoma Metastases / C.R. Rossi, M. Foletto et al. // Annals of Surgical Oncology. — 2004. — Vol. l1. — P. 173-177. 159. Ryan, R.F. Selected perfusion of isolated viscera with chemotherapeutic agents an using an extra-corporeal circuit / R.F. Ryan, E.T. Krementz et al. // S Forum. — 1957. — Vol. 8. — P. 158-161. 160. Saida, T. Melanoma and non-melanoma skin cancer / T. Saida // GanTo Kagaku Ryoho. — 2015. — Apr;42(4). — P. 421. 161. Santoro, A. Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / A. Santoro, Т. Tursz, H. Mouridsen et al. //J Clin Oncol. — 1995. — Vol. l3(7). — P. 1537-1545. 162. Schwindenhammer, В. The pathologic response of resected synovial sarcomas to hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan and TNF-α: a comparison with the whole group of resected soft tissue sarcomas / В. Schwindenhammer, L.E. Podleska, A. Kutritz1, S. Bauer, Sien-Yi Sheu1, G. Taeger et al. // World J. Surg. Oncol. — 2013. — 11. — P. 185. 163. Schoenfeld, G.S. Adjuvant radiotherapy in the management of soft tissue sarcoma involving distal extremities / G.S. Schoenfeld, C.G. Morris et al. // J Clin Oncol — 2006. — Vol. 29(l). — P. 62-65. 164. Shi, W. Long-term treatment outcomes for patients with synovial sarcoma: a 40year experience at the University of Florida / W. Shi, D.J. Indelicato, C.G. Morris, M.T. Scarborough, C.P. Gibbs, R.A. Zlotecki // Am. J. Clin. Oncol. — 2013. — 36. — P. 83-8. 124 165. Singh, H.K. Fine needle aspiration biopsy of soft tissue sarcomas: utility and diagnostic challenges / H.K. Singh et al. // Adv Anat Pathol. — 2004. — Vol. l1(1). — P. 24-37. 166. Skubitz, K.M. Sarcoma / K.M. Skubitz, D.R. D'Adamo // Mayo Clin. Proc. — 2007. — Vol. 82(ll). — P. 1409-1432. 167. Sosman, J.A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib / J.A. Sosman, K.B. Kim, L. Schuchter et al. // N Engl J Med. — 2012. — 366. — P. 707-714. 168. Stehlin, J.S. Jr. Hyperthermic perfusion with chemotherapy for cancers of the extremitites / J.S. Jr. Stehlin // Surg Gynecol Obstet. — 1069. — 129. — P. 305308. 169. Tanabe, K.K. Influence of surgical margins on outcome in patients with preoperatively irradiated extremity soft tissue sarcomas / K.K. Tanabe, R.E. Pollock et al. // Cancer. — 1994. — Vol. 73(6). — P. 1652-1659. 170. Temple, C.L. Preoperative chemoradiation and flap reconstruction provide high local control and low wound complication rates for patients undergoing limb salvage surgery for upper extremity tumors / C.L. Temple et al. // J Surg Oncol. — 2007. — Vol. 95(2). — P. 135-141. 171. Temple, W.J. Prospective cohort study of neoadjuvant treatment in conservative surgery of soft tissue sarcomas / W.J. Temple, C.L. Temple et al. // Annals of Surgical Oncology. — 1997. — Vol. 4(7). — P. 586-590. 172. Ten Hagen, T.L. The αVβ3/αVβ5 integrin inhibitor cilengitide augments tumor response to melphalan isolated limb perfusion in sarcoma model / T.L. Ten Hagen, A.L. Seynhaeve, G.A. de Wiel-Ambagtsheer et al. // Int J Cancer. — 2013. — Jun.1. — 132(11). — P. 2694-704. 173. Testori, A. Local and intralesional therapy of in-transit melanoma metastases /A. Testori, M.B. Faries, J.F. Thompson et al. // J Surg Oncol. — 2011. — 104. — P. 391-396. 125 174. Testori, A. Treatment of melanoma metastases in a limb by isolated limb perfusion and isolated limb infusion / A. Testori, C. Verhoef, H.M. Kroon et al. // J SurgOncol. — 2014. — Sep;104(4). — P. 397-404. 175. The ESMO / European Sarcoma Network Working Group: Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. //Ann Oncol. — 2012. — 23 (Suppl.7). — P. 92-9. 176. Thompson, J.F. Isolated limb perfusion for melanoma: effectiveness and toxicity of cisplatin compared with that of melphalan and other drugs / J.F. Thompson, M.P. Gianoutsos // World J Surg. — 1992. — Vol. 16(2). — P. 227-233. 177. Toma, S. Concomitant chemo-radiotherapy in the treatment of locally advanced and/or metastatic soft tissue sarcomas: experience of the National Cancer Institute of Genoa / S. Toma et al. // Oncol Rep. — 2003. — 10(3). — P. 641-647. 178. Vaglini, M. Treatment of in-transit metastases from cutaneous melanoma by isolation perfusion with tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha), melphalan and interferon-gamma (IFN-gamma): Dose-finding experience at the National Cancer Institute of Milan / M. Vaglini, M. Santinami, R. Manzi et al. // Melanoma Res. — 1994. — 4. — P. 35-38. 179. Vraa, S. Prognostic factors in soft tissue sarcomas: the Aarhus experience / S. Vraa, J. Keller et al. // Eur J Cancer. — 1998. — Vol. 34 (12). — P. 18761882. 180. Watson, D.I. Soft-tissue sarcoma of the extremity: experience with limb-sparing surgery / D.I. Watson, B.J. Coventry, S.L. Langlois et al. // Med. J Australia. — 1994. — Vol. l60(7). — P. 412-416. 181. Wernberg, J.A. Isolated regional Therapy: The Chemotherapy Source Book, Perry M.C. / J.A. Wernberg et al. — 2008. — P. 99-107. 182. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of soft tissues and bone. — Lyon: IARC Press, 2002. 183. Williard, W.C. The changing role of amputation for soft tissue sarcoma of the extremity in adults / W.C. Williard, C. Collin, E.S. Casper et al. // Surgery, Gynecology and Obstetrics. — 1992. — Vol. 175(5). — P. 389-396. 126 184. Williard, W.C. Comparison amputation with limb-sparing operations for adult soft tissue sarcoma of the extremity / W.C. Williard, S.I. Hajdu, E.S. Casper, M.F. Brennan // Ann Surg. —1992. — 215 (3). — P. 269-75. 185. Yang, J.C. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity / J.C. Yang, A.E. Chang et al. // J.Clin Oncol. — 1998. — Vol. 16(1). — P. 197-203. 186. Yang, Y.J. Comparison of needle core biopsy and fine- needle aspiration for diagnostic accuracy in musculoskeletal lesions / Y.J. Yang, T.A. Damron // Arch Pathol Lab Med. — 2004. — Vol. 128(7). — P. 759-764. 187. Zagars, G.K. Prognostic factors for disease-specific survival after first relapse of soft-tissue sarcoma: analysis of 402 patients with disease relapse after initial conservative surgery and radiotherapy / G.K. Zagars, M.T. Ballo et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2003. — Vol. 57(3). — P. 739-747. 188. Zalupski, M.M. Defining the role of adjuvant chemotherapy for patients with soft tissue sarcoma of the extremities // M.M. Zalupski, J. Ryan, M. Hussein et al.; eds. S.E. Salmon //Adjuvant therapy of cancer VII. — JB. — 1993. — P. 385392. 189. Zalupski, M.M. Defining the role of adjuvant chemotherapy for patients with soft tissue sarcoma of the extremities / M.M. Zalupski, J. Ryan, M. Hussein et al. — 1993. 190. Zeytoonjian, T. Distal lower extremity sarcomas: frequency of occurrence and patient survival rate / T. Zeytoonjian, H.J. Mankin, M.C. Gebhardt, F.J. Hornicek // Foot Ankle Int. — 2004. — 25. — P. 325-30.
