На правах рукописи КАСАТКИН Дмитрий Сергеевич СИНДРОМ
реклама
На правах рукописи КАСАТКИН Дмитрий Сергеевич СИНДРОМ АСТЕНИИ И СИНДРОМ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ УТОМЛЯЕМОСТИ ПРИ РЕМИТТИРУЮЩЕМ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ 14.00.13 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2006 2 Работа выполнена на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсами нейрохирургии и детской неврологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Спирин Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.Н.Бойко, доктор медицинских наук, профессор И.А.Завалишин Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ Защита состоится 19 декабря 2006 года в 12.00 На заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при ГУ НИИ неврологии РАМН по адресу: 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ неврологии РАМН. Автореферат разослан 17 ноября 2006 г. Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор С.Н.Иллариошкин 3 Актуальность проблемы Поддержание определенного уровня физической и психической активности – вигилитета – является важным фактором для оптимального функционирования всех систем организма человека, а также неотъемлемым условием формирования адекватного сознания и мышления, что, в свою очередь, играет большую роль в процессах социальной адаптации пациента и обеспечении высокого уровня качества жизни. Снижение уровня вигилитета – хроническая усталость – достаточно распространена среди населения земного шара: люди, постоянно испытывающие подобные жалобы, составляют от 1 до 3% от общей популяции [Buchwald D., 1995; Wessely S., 1995]. В структуре рассеянного склероза (РС), по данным разных авторов, наличие усталости отмечают от 76 до 93% пациентов [Freal J.E., 1984; Krupp L. B.,1988], при этом чаще всего она возникает в начале болезни (или как её дебют) и постепенно становится хронической [Colombo B., 2000]. Большинством пациентов усталость называется в числе симптомов, причиняющих наибольшие проблемы, наряду с мозжечковыми нарушениями и дисфункцией тазовых органов, а для 50 – 60% данный синдром и вовсе является самым угнетающим [Fisk J.D., 1994], серьезно снижая уровень физической, психической и социальной активности, а также выражено влияя на качество жизни при РС [Freal J.E., 1984]. Усталость возникает под действием различных факторов внешней и внутренней среды, как непосредственно повреждающих нервную систему, так и не повреждающих её, однако, отрицательно изменяющих её функциональное состояние. Гетерогенность усталости наиболее четко прослеживается при рассмотрении отдельных предполагаемых механизмов ее формирования, которые согласно уровню повреждения нервной системы принято разделять на центральные и периферические. Ведущая роль в патогенезе синдрома принадлежит центральным механизмам. В подавляющем большинстве случаев влияние этих механизмов достаточно общее и распространяется на весь организм в целом, однако, возможны 4 варианты избирательного воздействия на определенные мышечные группы, анализаторы, компоненты эмоционального статуса по принципу наиболее уязвимого звена. За время изучения центральной усталости было предложено достаточно большое число потенциальных механизмов её развития [Beam J., 1994], однако, все они могут быть отнесены к расстройствам функционирования основных регуляторных систем организма: нервной (включая надсегментарные отделы вегетативной нервной системы), эндокринной и иммунной [Many P., 1988; Lee K. A., 1991; Lloyd A. R., 1998; Aaronson L. S., 1999]. На наш взгляд, к влияниям центральной нервной системы необходимо отнести и воздействие со стороны психической сферы, по крайней мере, эмоционально-волевого ее компонента. Периферические механизмы имеют непосредственное отношение к реализации двигательной активности и связаны с нарушением проведения и трансдукции сигнала, изменением функциональной активности нерва и мышцы. Учитывая противоречивость накопленных данных, в последние годы выдвигается предположение о клинической гетерогенности синдрома и лежащих в его основе механизмов [Paty D.W., 1998; Iriarte J.,2000]. Несмотря на большое число публикаций по данному вопросу в мировой литературе, касающихся особенностей клинических проявлений и нейровизуализационной картины синдрома усталости при РС, а также изменений в эндокринной и иммунной системах, патогенез указанных нарушений остается недостаточно ясным. Среди многочисленных исследований нами не было найдено ни одного, посвященного выявлению взаимоотношений между клинической картиной, поражением определенных структур мозга, дисфункцией эндокринной системы и медиаторного звена, а также нейропсихологическими особенностями личности при синдроме усталости при РС. Аналогичным образом отсутствуют данные о влияния изложенных факторов на выраженность таких составляющих синдрома усталости как астенический синдром и патологическая мышечная утомляемость. 5 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: дать комплексную характеристику астеническому синдрому и синдрому патологической утомляемости при РС и оценить роль факторов, влияющих на их выраженность, для последующей разработки дифференцированной терапии этих состояний ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Установить патологической частоту утомляемости встречаемости среди синдрома пациентов с астении и достоверным ремиттирующим РС; 2. Дать клинико-психологическую характеристику синдрому астении и синдрому патологической утомляемости; 3. Проследить взаимосвязь вышеуказанных синдромов с другими неврологическими и психологическими синдромами (нарушения сна, депрессия, агрессивность, тревожность); 4. Уточнить связь вышеуказанных синдромов с содержанием некоторых нейромедиаторов (адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин), гормонов и электролитов крови; 5. Проследить зависимость выраженности синдромов усталости от морфологических изменений мозга по данным нейровизуализации; 6. Дать сравнительную характеристику астенического синдрома и синдрома патологической утомляемости с выделением дифференциальнодиагностических признаков и разработать методику эффективной оценки синдрома патологической утомляемости. НАУЧНАЯ НОВИЗНА 1. В настоящем исследовании дана комплексная клиническая, психологическая, нейровизуализационная и биохимическая характеристика синдрома усталости при РС. 6 2. Впервые получены данные о частоте встречаемости астении и патологической утомляемости у пациентов с достоверным ремиттирующим РС. 3. Впервые уточнена взаимосвязь указанных синдромов с другими клиническими признаками поражения нервной системы, данными оценки эмоционального статуса, нейровизуализационной картиной и содержанием гормонов и биологически активных аминов в сыворотке крови. 4. Дополнена, модифицирована и валидизирована методика экспрессдиагностики свойств нервной системы по психомоторным показателям Е.П.Ильина (теппинг-тест) в приложении к диагностике синдрома патологической утомляемости. 5. Впервые предпринята попытка разделения синдрома усталости на два независимые части – астенический синдром и синдром патологической утомляемости, разработаны их дифференциально-диагностические признаки и намечены пути патогенетической коррекции указанных нарушений. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Оценено влияние синдрома усталости, а также его составляющих на качество жизни и трудоспособность пациентов с ремиттирующим РС, а также его вклад в формирование общей картины заболевания пр невысоком уровне инвалидизации. 2. Проведено разделение синдрома усталости на две независимые клинические формы – астению и патологическую утомляемость, выработаны дифференциально-диагностические признаки, валидизирована методика объективной оценки патологической утомляемости. 3. Намечены возможные пути коррекции усталости при РС, что в дальнейшем будет способствовать поиску адекватных методов симптоматической и патогенетической терапии, а также позволит улучшить качество жизни пациентов с РС. 7 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Синдром усталости при РС по своей сути не является гомогенным и может быть разделен на синдром патологической утомляемости, проявляющийся снижением работоспособности после нагрузки различной модальности, и астенический синдром, выражающийся в снижения уровня вигилитета в покое. 2. При синдроме патологической утомляемости имеет место поражение структур регуляции движения – мозжечковой системы и дофаминергических образований ствола мозга, важную роль играет снижение общего фона настроения в виде депрессии и эмоциональной лабильности, а также дисбаланс вегетативной нервной системы с преобладанием ваготонии. 3. При астеническом синдроме наблюдается гораздо более высокий уровень инвалидизации по EDSS, вовлечение в патологический процесс многих систем мозга, включая непосредственно систему реализации движения и чувствительную сферу, повышение уровня активности серотонинергических систем мозга в сочетании с гипофункцией коры надпочечников и щитовидной железы, а также вероятным наличием очагов хронической инфекции. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные результаты работы доложены и обсуждены на заседаниях кафедры нервных болезней и медицинской генетики с курсами нейрохирургии и детской неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава (г. Ярославль, 2005, 2006 г.), на заседании Ярославского филиала Всероссийского общества неврологов (г. Ярославль, 2006 г.), на IX Всероссийском Съезде неврологов (г. Ярославль, 2006 г.). ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ. Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений МУЗ «Клиническая больница №8» города 8 Ярославля, работу Ярославского центра диагностики и лечения рассеянного склероза и областной общественной организации больных рассеянным склерозом «Гефест». Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсами нейрохирургии и детской неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава для студентов, клинических ординаторов и врачей – слушателей тематического цикла усовершенствования «Актуальные вопросы неврологии». СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, 5 приложений, указателя литературы, содержащего 54 отечественных и 301 иностранный источник. Работа проиллюстрирована 12 рисунками. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Нами было обследовано 97 пациентов с достоверным рассеянным склерозом (РС), верифицированным на основании критериев W.I. McDonald (2001), в возрасте от 16 до 54 лет, средний возраст – 32,5 года (27,2 – 36,7, α<0,05). По результатам обследования была сформирована исследуемая выборка, при этом критериями включения в исследуемую выборку являлись возраст пациентов (от 18 до 55 лет), ремитирующее течение РС без признаков вторичного прогрессирования, невысокий уровень инвалидизации по шкале EDSS (до 4,5 баллов). Из исследуемой совокупности сознательно были исключены пациенты, страдающие другими хроническими соматическими и неврологическими заболеваниями, а также получающие терапию кортикостероидными и тиреоидными гормонами, 9 иммуномодуляторами с целью исключения действия дополнительных факторов. Рабочую группу составили 52 пациента (34 женщины, 18 мужчин) с достоверным РС, удовлетворяющих критериям включения и не имеющих критериев исключения, в возрасте от 18 до 49 лет, при этом средний возраст составил 31,7 года (29,2 – 34,2, α<0,05), с длительностью течения заболевания от 0,2 до 8,3 года,. Рабочая группа была сопоставима с генеральной совокупностью пациентов, страдающих ремиттирующим РС, и популяцией больных в Ярославской области по полу (женщины : мужчины – 1,88 к 1) и возрасту (от 18 до 49 лет). Всем пациентам проводилось рутинное клиническое терапевтическое и неврологическое обследование с последующей оценкой симптоматики по шкалам повреждения функциональных систем по J.F.Kurtzke и Scripps Neurological Rating Scale, уровень инвалидизации определялся по шкале тяжести состояния больных Expanded Disability Status Scale. Для характеристики особенностей эмоционального статуса были использованы опросники и шкалы оценки уровня астении (Оценочная шкала астении Л.Д.Малковой, стандартная версия Модифицированной Шкалы Усталости (MFIS)), депрессии (Шкала Депрессии научно-исследовательского института психоневрологии им.В.М.Бехтерева), тревожности (Шкала Цунга для самооценки тревоги, Шкала проявлений тревоги Тейлор, Шкала тревоги Спилбергера) и агрессивности (тест Басса-Дарки). Для субъективной оценки психомоторной сферы у больных РС использовался Опросник формальнодинамических свойств индивидуальности В.М.Русалова, для оценки характерологических особенностей личности - Многофакторный личностный опросник FPI, в разработке А.А.Крылова и Т.И.Рогинской. Уровень психической утомляемости определялся при помощи Теста аудиального темпа сложения (PASAT), мышечной – Методика экспрессдиагностики свойств нервной системы по психомоторным показателям Е.П.Ильина (теппинг-тест) в собственной редакции, которая на 10 предварительном этапе прошла внутреннюю и внешнюю валидизацию. Изменения касались способа регистрации движений и обработки результатов теста, для этого использовался персональный компьютер с специально разработанным программным обеспечением, позволяющим регистрировать количество отдельных нажатий на клавишу указательным пальцем руки и интервалы времени между ними в миллисекундах. Проведена оценка надежности и информативности данной модификации методики, нормы были уточнены по результатам обследования 55 относительно здоровых индивидов со средним возрастом 18,9 года (18,5 – 19,4, α<0,05), утомляемость диагносцировалась при падении работоспособности на 40% от исходной. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась на аппарате "Signa Infinity HiSpeed" (США) с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. Исследование проводилось по стандартной методике с использованием импульсных последовательностей SE (T1) и Fast SE (T2) в трех плоскостях – саггитальной, фронтальной и аксиальной с толщиной среза 5 мм. Для обработки изображения и последующей морфометрии применялся пакет SPM5 на базе MATLAB 7.0 (MathWorks, 2005, США) и Jim 4.0 (Xinapse Systems Ltd., 2006, США). На основании МРТ головного мозга оценивалась локализация, суммарная площадь очагов на стандартных аксиальных срезах и суммарный объем очагов демиелинизации в веществе мозга. Изучение биохимических показателей медиаторного обмена (адреналин, норадреналин, серотонин, дофамин), а также уровня 11-ОКС осуществлялось при помощи спектрфлюометрических методов на спектрфлюориметре MPF-4 фирмы «Hitachi» (Япония). Концентрацию гормонов гипофизарно-тиреоидной трийодтиронин, свободный оси тироксин) (тиреотропин, определяли свободный с помощью иммуноферментного метода на автоматическом анализаторе Bayer ADVIA Centaur. 11 Состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы оценивалось по вегетативному индексу Кердо, минутному объему сердца, индексу минутного объема сердца и коэффициенту выносливости Кваса. Для оценки достоверности различий по количественному признаку применялся критерий U Манна-Уитни и критерий λ Колмогорова-Смирнова, для сравнения выборок по качественному признаку и при оценке долей встречаемости признака – угловое преобразование φ* Фишера. Расчет информативности J(xij/A1,xij/A2) и диагностической ценности велся по методу Кульбака. Для оценки сопряженности использовался ранговый корреляционный анализ с применением R-критерия Спирмена и τ Кендалла. Полученные корреляционные матрицы подвергали факторному анализу с вращением по критерию вращения Varimax. Количество выделяемых факторов определялось с тем расчетом, чтобы обусловленная ими изменчивость покрывала не менее 70% дисперсии. В каждом факторе выделялись переменные со статистически значимыми весами, которые подвергались анализу на предмет возможной природы фактора, а в последующем оценивали их влияние на другие признаки. Доверительными считали вероятности событий более 95%, что соответствует ошибке p<0,05. Для статистической обработки информации нами был использован пакет прикладных программ Statistica 5.5A (Statsoft Inc., США). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. На основании данных анализа жалоб пациентов встречаемость синдрома усталости составила 59,6%, при этом 28,8% отметили, что она является одним из наиболее значимых симптомов РС. Эти данные несколько ниже, чем в аналогичных исследованиях – от 76 до 93% [Freal J.E., 1984; Krupp L.B.,1988], что может быть вызвано отличиями в исследуемой популяции. В большинстве исследований выборки включают в себя пациентов с высоким баллом по шкале EDSS, а также прогредиентные типы течения, а, как будет показано ниже, усталость нарастает с увеличением 12 степени инвалидизации и несколько выше у пациентов с прогрессирующим течением заболевания [Colosimo C., 1995; Bergamaschi R., 1997; Kroencke D.C., 2000]. К тому же ни в одном из приведенных исследований не указывалось использование препаратов, изменяющих течение РС, и, в частности интерферонов, которые могут усиливать проявления усталости [Dusheiko G., 1997]. Более точной следует признать оценку встречаемости синдрома усталости по данным психологического анкетирования, так, по данным ША встречаемость составила 94,4%, MFIS – 86,4%, MFI I – 97,8%, в среднем – 93,5%. При этом легкие проявления астении по данным ША имели 46,7% исследуемой группы, по данным MFIS – 38,6%, по данным MFI I – 53,3%; умеренные и выраженные проявлений – 46,6%, 56,7% и 44,4% соответственно. Наличие утомляемости объективизировалось по результатам теста PASAT и теппинг-теста в том случае, если пациент демонстрировал снижение работоспособности, более чем на 40% и 20% от исходной сответственно. Наличие умеренной и выраженной психической утомляемости наблюдалось у 35,6%, мышечной утомляемости – у 65,4% пациентов. В процессе исследования подтверждена гетерогенность синдрома усталости при РС и выделены две группы пациентов, избирательно имеющих синдром астении (группа 1) и синдром патологической утомляемости (группа 2), которые впоследствии были сравнены между собой по ряду показателей (рис.1). Ввиду различной чувствительности используемых шкал диагностики астенических проявлений и вариабельности оцениваемых признаков наличие астенического синдрома определялось в случае, если пациент имел умеренные и высокие баллы по двум и более шкалам (ША, MFIS, MFI I), встречаемость астении при этом составила 47,8%. Наличие синдрома патологической утомляемости регистрировалась в том случае, если пациент демонстрировал снижение работоспособности в психической и/или физической сфере, подобная картина наблюдалась у 76,1% пациентов, при этом утомляемость в обеих сферах выявлена у 30,6%. Сочетание синдрома 13 астении и синдрома патологической утомляемости наблюдалось в 30,4% случаев, избирательное наличие синдрома астении имелось у 17,4%, а синдрома патологической утомляемости – в 45,7%, что, в целом, сравнимо с данными литературы [Paty D.W., 1998; Iriarte J., 2000]. Группа 1 Группа 2 Рис.1. Распределение в исследуемой показателей астении и утомляемости. группе в зависимости от Выраженность астенического синдрома нарастала с длительностью заболевания (r=0,29, p=0,046) и возрастом (r=0,27, p=0,049), для патологической утомляемости подобных связей обнаружено не было. Патологическая утомляемость достоверно чаще (U=31,0, p=0,050) возникала у более молодых пациентов, средний возраст группы 1 – 34,2 года (29,1 – 39,2, α<0,05), группы 2 – 28,0 года (24,3 – 31,7, α<0,05). Оба синдрома (астении и патологической утомляемости) имели выраженную прямую зависимость от степени инвалидизации по шкалам EDSS (r=0,59, p<0,001 и r=0,69, p<0,001) и SCRIPSS (r=-0,52, p<0,001 и r=0,57, p<0,001), что соответствует данным литературы [Bergamaschi R., 1997; Kroencke D.C., 2000], но астения возникала при более выраженном 14 суммарном неврологическом дефиците, нежели патологическая утомляемость (U=2,5, p<0,001). Так, в группе 1 пациенты имели умеренно выраженную инвалидизацию со средним показателем EDSS равным 3,5, тогда как в группе 2 это значение составило 1,7 балла. Учитывая также установленную прямую зависимость выраженности астении от продолжительности заболевания, вероятно, следует трактовать этот факт как свидетельство более обширного очагового поражения головного мозга в случае наличия астенического синдрома, что подтверждается и более высоким значением (почти в 2 раза) показателя суммарного объема очагов по данным МРТ у пациентов группы 1 (U=30,0, p=0,047), особенно это касалось перивентрикулярной области (U=28,5, p=0,035). 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,5 1,2 1,5 0,9 2,2 0,9 0,5 поражение мозжечковые чувствительные 0 дисфункция пирамидного нарушения нарушения тазовых органов пути Рис.2. Различия клинической картины при синдроме астении и патологической утомляемости (n=52) Для уточнения преимущественной локализации очагов нами была проведена оценка неврологического статуса (рис.2), по данным которой была выявлена гетерогенность вовлечения отдельных систем головного мозга в 15 генез астении и патологической утомляемости. Так, в случае астенического синдрома большее значимые ассоциативные связи с выраженностью усталости имела дисфункция тазовых органов по типу императивных позывов на мочеиспускание и дефекацию (r=0,45, p=0,001) и признаки пирамидной недостаточности (r=0,65, p<0,001), что является следствием вовлечения в патологический процесс кортикоспинальных путей. Выраженность данных нарушений в 1 группе была достоверно выше, чем во 2 (U=16,5, p=0,002 и U=5,0, p<0,001 соответственно). Снижение скорости проведения по нервным волокнам, по данным мировой литературы, может являться одним из механизмов формирования синдрома усталости [McDonald W.I., 1970; van der Kamp W., 1991]. Помимо этого, была показана значимость наличия нарушений функции со стороны тазовых органов по данным анамнеза на формирование синдрома астении, но не патологической утомляемости (U=22,0, p=0,010). Этот факт может свидетельствовать не только о вовлечении нервной системы, но и вероятном влиянии со стороны осложняющих подобные нарушения хронических инфекций мочевыводящей системы, в ряде работ показана связь между наличием длительно существующих очагов воспаления и синдромом астении вследствие наличия хронического воспалительного стресса [Krupp L.B., 1989]. Для астенического синдрома была показана также большая заинтересованность со стороны чувствительной сферы (r=0,39, p=0,007), в отличие от синдрома патологической утомляемости (U=25,0, p=0,019), что, вероятно, может свидетельствовать о снижении функции ВАРС на фоне неадекватного сенсорного притока, причем как по типу выпадения, так и по типу раздражения [Krupp L.B., 1989], а, следовательно, и снижении общего уровня вигилитета. Для синдрома патологической утомляемости также была установлена связь с пирамидными (r=-0,57, p<0,001) и тазовыми расстройствами (r=-0,66, p<0,001), однако, преимущественное диагностическое значение имело наличие в клинической картине симптомов поражения мозжечка и его путей 16 (r=-0,42, p=0,005), что отличало группу 2 от группы 1 (U=23,0, p=0,013). Анатомической основой участия мозжечка в психических функциях являются его двусторонние связи с ассоциативными зонами коры и лимбикоретикулярным комплексом. В мировой литературе отмечено изолированное существование путей, идущих к моторной коре и префронтальным отделам мозга, что в свою очередь определяет возможность изолированного возникновения когнитивных и двигательных расстройств при поражении мозжечка [Miller R.G., 1990; Hook J., 1997], в том числе и феномена утомляемости. В исследуемой выборке в целом отмечено снижение активности симпатической нервной системы и относительное повышение таковой для парасимпатической, что соответствует данным литературы [Frontoni M., 1996; Flachenecker P., 2001], некоторыми авторами этот фактор считает наиболее важным в формировании синдрома усталости [Rufer A., 2002]. Согласно полученным данным, он не оказывал решающего влияния на уровень усталости, однако, в группе 2 отмечен более высокий уровень активности парасимпатической системы по данным показателя СИ (U=25,0, p=0,019) и более высокое значение КУ (U=28,0, p=0,034), причем данные влияния распространялись как на физическую, так и на психическую утомляемость. Следовательно, снижение работоспособности в процессе выполнения заданий зависит от возможностей сердечно-сосудистой системы поддерживать определенный уровень функциональной активности с целью обеспечения адекватного снабжения нервной и мышечной ткани энергетическими ресурсами и кислородом. При этом содержание в крови продуктов обмена макроэргических соединений – креатинина и мочевой кислоты – имело очень небольшое влияние на выраженность синдрома усталости, при этом отмечена обратная зависимость снижения концентрации этих веществ и показателей шкал астении (r=-0,31, p=0,049 и r=-0,31, p=0,037 соответственно), что, вероятно, 17 является следствием общего снижения энергетического обмена в поперечнополосатой мускулатуре. 250 Группа 1 Группа 2 350 Группа 1 Группа 2 200 Группа 1 Группа 2 300 200 150 250 154 150 200 185 112 150 100 112 100 71 100 50 85 50 50 0 0 0 Дофамин, пг/мл Серотонин, пг/мл Адреналин, пг/мл Рис.3. Различия уровня катехоламинов и серотонина в крови при синдроме астении и патологической утомляемости (n=52) Согласно нашим наблюдениям выявлено достоверное различие исследуемых синдромов по содержанию биологически активных аминов в крови (рис.3), что, в целом, с определенной долей допущения, может отражать изменения функциональной активности центральных моноаминовых систем, входящих в состав ВАРС [Kroencke D.C., 2000]. Так, в группе астении уровень серотонина в крови был достоверно выше (U=28,5, p=0,034), а норадреналина и адреналина – ниже, чем таковые при патологической утомляемости (U=31,5, p=0,050 и U=30,0, p=0,047). Все это может свидетельствовать о снижении активности норадренергической системы ствола мозга и функции мозгового вещества надпочечников, а также о повышении содержания в мозге серотонина, определяющего наличие признаков снижения вигилитета при синдроме хронической усталости [Bakheit A.M.O., 1992; Аведисова А.С., 2003]. Уровень дофамина в крови, согласно полученным данным, обладал преимущественным влиянием на синдром патологической утомляемости (U=25,5, p=0,019), причем, чем ниже была его концентрация, тем более значимо было падение работоспособности в течение выполнения задания (r=0,29, p=0,048), что может быть объяснено 18 снижением функциональной активности черной субстанции и вентрального тегментального поля Тсаи, участвующих в регуляции функции базальных ганглиев и энергетическом обеспечении выполнения движения. Важным фактором, влияющим на поддержание уровня вигилитета, является активность нейроэндокринных систем. В исследуемой выборке в целом отмечено уменьшение содержания глюкокортикоидов в крови, причем у 65,2% пациентов этот показатель был ниже принятой нормы. Более значимое снижение концентрации гормонов было зарегистрировано в группе астении (U=19,0, p=0,020), причем уровень глюкокортикоидов находился в обратной зависимости от выраженности проявлений усталости (r=-0,32, p=0,028). Данный факт может свидетельствовать о снижении функциональной активности коры надпочечников [Reder A.T., 1994] при астеническом синдроме, что может являться проявлением длительно существующего стресса и истощения системы, тогда как для утомляемости подобной зависимости выявлено не было. Дополнительным доказательством текущего хронического перенапряжения системы может служить умеренное угнетение активности тиреоидной оси и функциональный относительный гипотиреоз [Grinsted L., 1989; Kira J., 1991] в группе астении, сопровождающийся нормальным содержанием тиреотропина и сниженным – свободного тироксина (U=30,0, p=0,047). На психическом нейроэндокринных уровне осей дисбаланс проявляется медиаторных систем и эмоционально-волевыми расстройствами, в частности, депрессией, тревожностью, агрессивностью, раздражительностью (рис.4.). Взаимоотношения депрессии и усталости несколько отличаются от прочих эмоциональных расстройств в силу сложности дифференциальной диагностики между ними, некоторые авторы вообще отрицают различия между этими состояниями, так как течение депрессии может сопровождаться снижением уровня вигилитета [Mohr D.C., 1997]. Однако следует отметить, что в критерии постановки диагноза типичной (витальной) депрессии по 19 DSM-IV входит наличие признаков снижения энергии и повышенной утомляемости на фоне проявлений позитивной аффективности (тоска, чувство вины), а сопутствующее наличие астенического синдрома относит депрессию к атипичным формам [Смулевич А.Б., 2003]. Таким образом, наличие астении не свидетельствует о наличии депрессии, аналогичным образом, и наличие утомляемости не всегда связано с наличием депрессии. 60 55 Группа 1 Группа 2 16 Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 54 14 50 8 9 13 45 12 40 7 6,5 36 35 10 6 9 30 8 25 20 9 Тревожность (ШЦ) 6 5 Нарушения сна (ША) 4 Депрессивность (FPI III) Рис.4. Различия психологического статуса при синдроме астении и патологической утомляемости (n=52) В исследуемой выборке при анализе совокупности использованных шкал признаки депрессии отмечены у 54,3% пациентов, из них совместное наличие астении и депрессии было выявлено у 8,0%, утомляемости и депрессии – у 56,0%, у части больных отмечалось наличие всех трех синдромов – 28,0%. Сопоставление групп астении и утомляемости выявило достоверное различие по показателям депрессии в пользу большего значения у пациентов группы 2 (U=21,0, p=0,008), что подтвердилось данными корреляционного и факторного анализа – показатели депрессии имели обратную зависимость от параметров астении (r=-0,42, p=0,003 и A1=-0,714) и прямую от показателей утомляемости (r=0,52, p=0,002). Дополнительным фактором различия астении и депрессии может служить указанная ранее концентрация серотонина в крови и в мозге, в первом случае она имеет тенденцию к повышению, во втором – к снижению. 20 С уровнем усталости также была значимо связана тревожность, но, в отличие от депрессии, она имела сильную прямую связь с выраженностью астенического синдрома в виде уменьшения скорости, пластичности и эргичности психомоторных реакций при повышении уровня тревоги (r=0,84, p<0,001). Следует отметить, что если со степенью астении значимо были связаны показатели всех шкал тревожности, оценивающих как длительный промежуток времени (ЛТ – r=0,59, p<0,001), так и текущее состояние (ШЦ – r=0,84, p<0,001), то для патологической утомляемости эта связь выявлялась только для показателей, определяющих тревожность на момент тестирования (ШЦ – r=-0,40, p=0,008). Выраженность показателей тревожности также достоверно преобладала в группе 1 (U=3,0, p<0,001). Данный факт, вероятно, объясняется тем, что тревожность, как главное психическое проявление стрессовой реакции, может отражать длительность наличия стресса в организме, при этом временной интервал возникновения астении соответствует длительной стрессовой дезадаптации, а патологической утомляемости – относительно более короткой. Дополнительным подтверждением более широкого спектра психоэмоциональных реакций и меньшей степени стрессового истощения нервной системы при патологической утомляемости служат проявления эмоциональной лабильности и раздражительности, которые оказывали существенное, но взаимообратное влияние, как на астению (r=-0,45, p=0,002), так и на утомляемость (r=0,41, p=0,007), и были более выражены во группе 2 (U=10,0, p<0,001), снижая эффективность выполнения психологических тестов на выносливость. Отдельным фактором, влияющим на синдром усталости [Leo G.J., 1991; Devins G.M., 1993; Ferini-Strambi L., 1994], являются диссомнические нарушения в виде ранней и средней инсомнии, достоверно более часто встречающиеся в группе астении (U=10,5, p<0,001), тогда как при патологической утомляемости расстройства сна имели транзиторный характер. Патогенетически это, вероятнее всего, связано с нарушением 21 баланса нейромедиаторов, преимущественно серотонина и норадреналина, а также повышенной активностью адренокортикотропной оси. Таким образом, дифференциально-диагностическими критериями (таблица 1) для установления наличия астенического синдрома являются поздний возраст дебюта (после 30 лет), большое количество пораженных систем по FS (4 и более), дисфункция тазовых органов в анамнезе, поражение пирамидных и чувствительных путей и нарушения со стороны тазовых органов при клиническом осмотре, высокий балл по шкале EDSS (3 и более), высокая концентрация серотонина в крови, наличие повышенной тревожности и диссомнических проявлений, а также отсутствие признаков утомляемости по результатам теппинг-теста. Для патологической утомляемости таковыми являются ранний возраст дебюта (до 20 лет), поражение двух и менее систем по FS, выявление мозжечковых расстройств при клиническом осмотре, низкий балл по EDSS (2 и менее), признаки снижения вегетативного обеспечения деятельности, низкая концентрация дофамина в крови, наличие депрессивности, эмоциональной лабильности и высокой психомоторной эмоциональности, признаки утомления по результатам теппинг-теста. Таким образом, можно отметить, что синдром патологической утомляемости в течение заболевания развивается существенно раньше, нежели астенический, и, вероятно, служит первым признаком начинающегося процесса дезадаптации организма. При синдроме патологической утомляемости имеет место вовлечение структур регуляции движения – мозжечковой системы и дофаминергических образований ствола мозга (черной субстанции и вентрального тегментального поля Тсаи), при этом финальной точкой приложения являются базальные ганглии и префронтальная кора. Помимо этого важную роль в формировании этого синдрома играет снижение общего фона настроения в виде депрессии, сопутствующая ей эмоциональная лабильность и дисбаланс вегетативной нервной системы. При этом нельзя исключить 22 влияние со стороны периферических механизмов усталости, что требует дальнейшего уточнения. При астеническом синдроме наблюдается гораздо большее вовлечение в патологический процесс вещества мозга, страдание многих систем, включая непосредственно систему реализации движения и чувствительную сферу, что проявляется относительно более высоким уровнем инвалидизации по EDSS. Повреждения в центральной нервной системе усугубляются изменениями на эндокринном уровне в виде истощения коры надпочечников и относительной недостаточности функции щитовидной железы, а также, вероятно, дисбалансом в иммунном статусе, в частности, наличием очагов хронической инфекции. Таблица 1. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ СИНДРОМА УСТАЛОСТИ Показатель Возраст дебюта Суммарное поражение (число систем FS) Тазовые нарушения в анамнезе Пирамидные нарушения Тазовые нарушения Мозжечковые нарушения Чувствительные нарушения EDSS Сердечный индекс Коэффициент утомляемости Концентрация дофамина Концентрация серотонина Концентрация адреналина Уровень тревожности (ШЦ) Уровень депрессивности (FPI III) Эмоциональная лабильность (FPI XI) Уравновешенность (FPI VI) Раздражительность (FPI IV) Психомоторная эмоциональность (ОФДСИ) Диссомнические проявления (ША) КИН > 40% (теппинг-тест) Уровень астении (ША, MFIS) Несомненно, что оба синдрома Синдром патологической утомляемости До 20 2 и менее Нет 0 – 1 балл Нет Есть 0 – 1 балл 2 и менее Менее 2 Больше 16 Низкая Норма Норма Норма Высокий Высокая Низкая Высокая Высокая Нет Да Норма требуют Синдром астении После 30 4 и более Да 2 и более Есть Нет 2 и более 3 и более 2 и более Менее 16 Норма Высокая Низкая Высокий Норма Норма Норма Норма Норма Есть Нет Высокий терапевтической и психотерапевтической коррекции, однако, пути ее достижения для каждого 23 из них будут различны. Так, в случае патологической утомляемости более эффективными будут препараты психостимулирующего ряда, особенно влияющие на функцию дофаминергических систем (амантадин, пемолин), а также современные антидепрессанты со стимулирующим и вегетостабилизирующим эффектом. Помимо этого большую роль, вероятно, будут играть препараты, влияющие на состояние ионных каналов (3,4аминопиридины) [Schwid S.R., 1997; Sheean G.L., 1998]. Для терапии астении более актуальными будут метаболические препараты, в частности, ацетил-Lкарнитин [Tomassini V., 2004], а также некоторые современные антидепрессанты, влияющие на обмен серотонина и норадреналина в мозге, и препараты, изменяющие течении рассеянного склероза (глатирамера ацетат). Важной представляется и роль психотерапевтической помощи. ВЫВОДЫ 1. Синдром усталости при ремитирующем течении рассеянного склероза достаточно широко распространен, частота его встречаемости по данным жалоб составляет 59,6%, при этом у 28,8% пациентов он является самым тягостным проявлением заболевания, однако при использовании специализированных психологических опросников симптомы усталости выявляются у 93,5%. Синдром усталости не является гомогенным и может быть разделен на астению, которая регистрировалась у 47,8% пациентов, и патологическую утомляемость, имевшую место в 76,1% случаев. 2. Астенический синдром и синдром патологической утомляемости имеют характерные клинические проявления в виде снижения уровня вигилитета в покое и после нагрузки различной модальности соответственно, при этом астения достоверно чаще сочетается с пирамидными, тазовыми и чувствительными расстройствами, тогда как патологическая утомляемость сочетается с наличием мозжечковых вегетативного обеспечения деятельности. нарушений и уменьшением 24 3. Важную роль в формировании синдрома усталости играет состояние психоэмоционального статуса, при этом астения более связана с повышенным уровнем тревоги и диссомническими расстройствами по типу ранней и средней инсомнии, а патологическая утомляемость более зависима от уровня депрессии, а также эмоциональной лабильности и раздражительности. 4. В основе патогенеза синдрома усталости при рассеянном склерозе лежит комплекс медиаторных, нейроэндокринных и иммунных нарушений, отличных для синдрома астении и патологической утомляемости, так, для астении более характерно повышение содержания серотонина в крови, снижение функции адренокортикотропной и тиреотропной оси, а также уменьшение концентрации продуктов обмена макроэргических соединений, в свою очередь, для утомляемости более характерен дефицит дофамина и кальция в крови. 5. Для астенического синдрома характерно более обширное вовлечение вещества головного мозга по данным методов нейровизуализации с преимущественным вовлечением перивентрикулярной области, при этом уровень выраженности усталости обнаруживает прямую связь с объемом супратенториальных очагов. 6. Для диагностики патологической утомляемости разработан и валидизирован метод компьютерной диагностики, позволяющий объективизировать падение мышечной работоспособности с течением времени, на основании использования которого, а также шкал и опросников диагностики астении были выработаны дифференциально-диагностические признаки для разграничения синдромов астении и патологической утомляемости. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для объективизации синдрома патологической утомляемости в широкой клинической практике рекомендуется использовать теппинг-тест, 25 позволяющий объективизировать падение мышечной работоспособности с течением времени, в виде модифицированной методики для компьютерной диагностики, и не требующий для выполнения больших затрат времени и средств. 2. Для выявления наличия синдрома усталости у пациентов с ремиттирующим РС рекомендуется включить в диагностическую программу методы психологического анкетирования (Модифицированная Шкала Усталости и Оценочная шкала астении Л.Д.Малковой) и тестирования (теппинг-тест и PASAT). 3. С целью дифференциальной диагностики синдрома астении и синдрома патологической утомляемости у пациентов с ремиттирующим РС рекомендуется использовать в практике выработанные диагностические признаки, которые позволят оптимизировать схему терапии в каждом конкретном случае и повысить успешность лечения. 26 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Возможные механизмы формирования синдрома усталости в клинике рассеянного склероза. // Журн. неврол. и психиат. им.С.С.Корсакова, выпуск №3 «Рассеянный склероз», 2006. с. 87 – 92. (В соавт. с Н.Н.Спириным). 2. Особенности астении и сна при различных состояниях организма. // Сборник научных работ студентов и молодых учёных ЯГМА, Ярославль, 2003. с. 48 – 49. 3. Темперамент и восходящая активирующая система: возможные взаимоотношения. // Сборник научных работ студентов и молодых учёных ЯГМА, Ярославль, 2003. с. 50. (В соавт. с Ю.В.Скворцовой). 4. Восходящая активирующая ретикулярная система как возможная физиологическая основа темперамента. // Ярославский психологический вестник, выпуск 9, 2002. с. 91 – 93. (В соавт. с Н.Н.Спириным, Ю.В. Скворцовой). 5. Опыт работы Ярославского центра диагностики и лечения рассеянного склероза. // Нейроиммунология, том II, №2, 2004. с. 99. (В соавт. с. И.О.Степановым, Н.Н.Спириным, В.А.Шадричевым, Е.Г.Безниско). 6. Алгоритм принятия решения при назначении глюкокортикоидов у больных с обострением рассеянного склероза. // Нейроиммунология, том III, №2, 2005. с. 107. (В соавт. с. И.О.Степановым, Н.Н.Спириным, В.А.Шадричевым, Е.Г.Безниско). 7. Применение комплекса антиоксидантной и нейротрофической терапии при обострении рассеянного склероза. // Нейроиммунология, том III, №2, 2005. с. 108. (В соавт. с. И.О.Степановым, Н.Н.Спириным, В.А.Шадричевым, Е.Г.Безниско). 8. Взаимосвязь иммунологических нарушений и вертебрального синдрома при рассеянном склерозе. // Нейроиммунология, том III, №2, 2005. с. 112. (В соавт. с Е.Г.Шиповой, Н.Н.Спириным, Е.И.Шумаковым). 9. Сопоставление клинической картины синдрома утомляемости и данных магнитно-резонансной томографии при рассеянном склерозе. // Труды IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006. с. 343. (В соавт. с. Н.Н.Спириным). 10. Нарушение нервно-мышечной передачи при рассеянном склерозе. // Труды IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006. с. 343. (В соавт. с. Н.Н.Спириным, И.О.Степановым, А.А.Костылевым, Е.Г.Шиповой, В.А.Шадричевым). 27 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ EDSS – Expanded Disability Status Scale FPI – Многофакторный личностный опросник FS – шкала функциональных систем J.F.Kurtzke MFIS – Modified Fatigue Impact Scale PASAT – Paced Auditory Serial Addition Test SCRIPPS - Scripps Neurological Rating Scale ВАРС – восходящая активирующая ретикулярная система ВрИ – временной интервал КИН – коэффициент изменения числа нажатий КРГ – кортикотропин-рилизинг гормон КУ – коэффициент утомления ЛТ – личностная тревожность МРТ – магнитно-резонансная томография ОФДСИ – опросник формально-динамических свойств индивидуальности РС – рассеянный склероз СИ – сердечный индекс ЧСС – частота сердечных сокращений ША – оценочная шкала астении Л.Д.Малковой ШД – шкала Депрессии НИИ психоневрологии им.В.М.Бехтерева ШЦ – шкала Цунга для самооценки тревоги
