гЕмОдИНамИчЕСКИЕ ЭФФЕКТы хрОНИчЕСКОй КадмИЕВОй

12. Чухров К. Ю., Шуркалин Б. К., Титков Б. Е. Инновационные технологии в хирургическом лечении «малых»
рецидивных паховых грыж // Хирургия. – 2011. – № 2. –
С. 27–30.
13. Lichtenstein I. L. Herniorrhaphy: A personal expierence with
6321 cases // Am. j. surg. – 1987. – V. 153. – P. 553–559.
Поступила 16.05.2013
К. Г. Митциев1, В. Б. Брин1,2, А. К. Митциев2
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ХРОНИЧЕСКОЙ КАДМИЕВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
В УСЛОВИЯХ ИЗМЕНЕННОГО КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗИСА
Институт биомедицинских исследований ВНЦ РАН и РСО – Алания;
кафедра нормальной физиологии ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России,
Россия, 362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40,
тел. (8672) 53-76-61. e-mail: digur1985@mail.ru
1
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (140) 2013
2
В условиях хронического отравления кадмий приводит к повышению среднего артериального давления, несмотря на
одновременное снижение сократительной функции сердца. В условиях экспериментальной гипокальциемии токсические эффекты кадмия на сердечно-сосудистую систему становятся более выраженными, что проявляется в еще большем угнетении
насосной функции, приводящем к снижению среднего артериального давления.
Ключевые слова: сердечно-сосудистая система, гипокальциемия, сульфат кадмия.
K. G. Mittsiev1, V. B. Brin1,2, А. K. Mittsiev2
HEMODYNAMIC EFFECTS OF CADMIUM CHRONIC INTOXICATION IN A MODIFIED CALCIUM
HOMEOSTASIS
1
Institute for biomedical research, Vladikavkaz scientific centre RAS and North Ossetia – Alania,
2
department of physiology SBEE HPE NOSMA health Ministry of Russia,
Russia, 362019, Vladikavkaz, str. Pushkinskaya 40,
tel. (8672) 53-76-61. e-mail: digur1985@mail.ru
Under conditions of chronic cadmium intoxication leads to an increase in mean arterial pressure despite the simultaneous
reduction of the contractile function of the heart. Under the experimental hypocalcemia toxic effects of cadmium on the cardiovascular
system become more pronounced, which is manifested in even greater inhibition of pump function, which leads to a decrease in mean
arterial pressure
Key words: cardiovascular system, hypocalcemia, cadmium sulfate.
УДК 616.447-089.87–546.48:611.1
Введение
142
Из всех известных тяжелых металлов кадмий
обладает одним из самых мощных токсических эффектов на органы и ткани, включая миокард. Доказанные токсические эффекты кадмия наряду с его прогрессирующим использованием в промышленности и
увеличением концентрации в окружающей человека
среде позволяют считать, что данный ксенобиотик
представляет наиболее серьезную опасность для здоровья людей как экополлютант [2]. В основе отравляющего действия ксенобиотика лежит его способность
приводить к формированию выраженного окислительного стресса в сердечной мышце, что является основной причиной развития морфологических изменений
миокарда [6, 7].
Известно, что даже небольшие концентрации кадмия при поступлении в организм приводят к развитию артериальной гипертензии. Непосредственное
влияние тяжелого металла на миокард обуславливает снижение его основных свойств: возбудимости,
проводимости и сократимости [3]. Являясь тканевым
ядом, кадмий при хроническом отравлении вызывает
развитие морфологических изменений в сердце, что
проявляется в виде ультраструктурных повреждений с
очагами некроза волокон миокарда [4]. Изменение сосудистого тонуса при интоксикации кадмием возникает
и вследствие атеросклеротического поражения стенок
сосудов [5].
Из литературных данных известно, что формирование органной патологии при отравлении кадмием
происходит лишь в условиях нарушенного кальциевого
гомеостазиса [8]. Ионы кальция способны вступать в
метаболические связи с тяжелыми металлами, снижая
их биодоступность, тем самым уменьшая их токсические эффекты. Соответственно снижение концентрации кальция в организме, вероятно, должно приводить
к повышению выраженности токсического действия
ксенобиотиков.
Цель исследования – изучение влияния хронической кадмиевой интоксикации на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и её реактивность в условиях экспериментальной гипокальциемии.
Методика исследования
0,2 мл вводился в правое предсердие через катетеризируемую правую яремную вену. Кривые термодилюции регистрировались на самописце ЭПП-5.
По специальным формулам [1] рассчитывались сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ) и удельное
периферическое сосудистое сопротивление (УПСС).
Для гистологических исследований образцы тканей
(сердце) фиксировали в 10%-ном нейтральном формалине, после чего подвергали заливке в парафин
с последующим приготовлением срезов толщиной
7–8 микрон. Срезы окрашивались гематоксилином и
эозином. Изучение срезов проводилось в проходящем
свете при помощи микроскопа «Микмед-1» под увеличением 80*200*400.Результаты обработаны статистически с использованием t-критерия Стьюдента на
ПЭВМ «Pentium-4» по программе «Prizma 4.0».
Результаты и обсуждение
У экспериментальных животных с хронической
кадмиевой интоксикацией происходило достоверное
повышение САД относительно значений интактной
группы животных, что являлось следствием увеличения УПСС. В условиях хронической интоксикации
имело место снижение насосной функции сердца,
проявляющееся в уменьшении ударного и, как следствие, сердечного индексов по сравнению с фоновыми значениями (рис. 1). Определение реактивности
сердечно-сосудистой системы у животных группы
2 установило, что спустя 1 минуту после введения
доксазозина отмечалось снижение САД относительно исходных значений, обусловленное уменьшением
УПСС. Следует указать, что степень снижения САД во
2-й группе животных спустя 1 минуту после введения
доксазозина практически не отличалась от показате-
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (140) 2013
Работа выполнена на 45 крысах-самцах линии Вистар массой 200–300 г. При проведении экспериментов руководствовались статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964),
«Международными рекомендациями по проведению
медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной
практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от
19.06.2003 г. № 267). Исследования проводились в
3 группах животных: 1-я группа – интактные животные;
2-я группа – животные с внутрижелудочным введением сульфата кадмия; 3-я группа – животные с внутрижелудочным введением сульфата кадмия в условиях экспериментального гипопаратиреоза. Крысы в
течение эксперимента находились на стандартном
пищевом рационе, имели свободный доступ к пище
и воде в течение суток. Экспериментальная модель
гипокальциемии у экспериментальных животных создавалась оперативным удалением паращитовидных
желез. Через 1,5 месяца после паратиреоидэктомии
определяли концентрацию кальция в плазме крови
(фон – 2,23±0,06 ммоль/л; 2-я группа – 2,18±0,046; 3-я
группа – 1,42±0,035, р<0,001) и отбирали животных с
наиболее выраженной гипокальциемией для последующих экспериментов. Модель хронической кадмиевой
интоксикации создавалась путём внутрижелудочного введения раствора сульфата кадмия в дозировке
0,5 мг/кг (в пересчёте на металл) в течение 30 дней,
ежедневно, 1 раз в сутки. Определение гемодинамических показателей проводилось в остром эксперименте. Животные находились под тиопенталовым
наркозом. Определялись следующие гемодинамические показатели: артериальное давление – инвазив-
Рис. 1. Показатели системной гемодинамики.
но (кровавым способом) путем введения в бедренную артерию пластикового катетера, заполненного
10%-ным раствором гепарина и подключенного к электроманометру «ДДА». В ходе эксперимента животным
с целью изучения реактивности сердечно-сосудистой
системы в бедренную вену вводились ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприл в
дозе 30 мг/кг и α1-адреноблокатор доксазозин в дозе
20 мг/кг. Показания регистрировались с помощью монитора МХ-04, распечатка данных велась на принтере
«Epson-1050+». Рассчитывались среднее артериальное давление (САД) по формуле САД =ДД + 1/3 ПД,
где ДД – диастолическое давление, ПД – пульсовое
давление; частота сердечных сокращений (ЧСС) – с
помощью монитора МХ-04. При измерении минутного
объема крови через левую общую сонную артерию в
дугу аорты вводился термистор МТ-54М. Физиологический раствор фиксируемой температуры объемом
лей интактного контроля. Спустя 60 минут после введения доксазозина определялась направленность к
повышению САД относительно значений 1-й минуты,
что связано с увеличением УПСС. Необходимо отметить, что величина снижения САД спустя 60 минут
после введения доксазозина во 2-й группе животных
была больше, чем у интактной группы, относительно исходных значений. Таким образом, практически
идентичная выраженность реакций снижения САД и
УПСС спустя 1 минуту после введения доксазозина
животным группы 2 позволяет считать неизмененной
α1-адренореактивность сердечно-сосудистой системы в условиях кадмиевой интоксикации (таблица).
Однако происходившее снижение САД и УПСС спустя 60 минут после введения доксазозина, по-видимому, свидетельствует о снижении компенсаторной способности сердечно-сосудистой системы к
восстановлению исходных показателей системной
143
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (140) 2013
гемодинамики. Через 1 минуту после введения каптоприла животным группы 2 происходило снижение
САД и УПСС относительно исходных значений, однако степень этих изменений имела практически идентичный характер с показателями интактной группы
животных. Следовательно, однотипные реакции
снижения САД и УПСС после введения каптоприла
интактным животным и животным группы 2 не позволяют говорить об изменении активности ренин-ангиотензиновой системы в условиях хронической кадмиевой интоксикации. Спустя 60 минут после введения
каптоприла отмечались менее значительные реакции снижения САД и УПСС относительно значений
1-й минуты, однако степень снижения гемодинамических показателей была более выраженной, чем у
фоновых животных спустя 60 минут после введения
каптоприла, что также свидетельствует о снижении
способности сердечно-сосудистой системы к восстановлению исходных показателей.
Доказательством более тяжелого течения кадмиевой интоксикации в условиях экспериментальной гипокальциемии являлось критическое снижение ударного и сердечного индексов у животных, что приводило
к уменьшению САД относительно значений группы 2
(рис. 1). Изучение α1-адренореактивности и активности
ренин-ангиотензиновой системы у животных группы 3
выявило наличие однотипных реакций снижения САД
с показателями интактного контроля спустя 1 минуту
после введения доксазозина и каптоприла, что не позволяет говорить об изменении α1-адренореактивности
и активности ренин-ангиотензиновой системы. Вместе
с тем спустя 60 минут после введения препаратов отмечалось снижение способности сердечно-сосудистой
системы к восстановлению показателей системной гемодинамики.
Гистологическое исследование сердца животных,
изолированно получавших сульфат кадмия, выявило
наличие выраженных дистрофических и некробиотических изменений в сердечной мышце, что проявлялось в виде тотальной дистрофии кардиомиоцитов (а) с очагами их дефрагментации (б) (рис. 2).
Морфологическое исследование сердца животных,
получавших сульфат кадмия в условиях экспериментальной гипокальциемии, установило наличие
более выраженных изменений в миокарде. Наряду с
дистрофией кардиомиоцитов (а) и их дефрагментацией (б) наблюдались также исчезновение поперечной исчерченности (в) и очаговый некроз мышечных
волокон (г) (рис. 3).
Рис. 2. Морфологические изменения миокарда в условиях интрагастрального введения сульфата кадмия.
Окраска гематоксилином и эозином, увеличение
80*200*400
Рис. 3. Влияние гипокальциемии на выраженность гистологических изменений миокарда в условиях интрагастрального введения сульфата кадмия. Окраска
гематоксилином и эозином, увеличение 80*200*400
Таким образом, из вышеизложенного следует, что
кадмий в условиях хронической интоксикации приводит к формированию артериальной гипертензии.
Одновременно с этим происходит значительное снижение сократительной способности миокарда, что обусловлено формированием гистологических изменений в сердечной мышце. Кардиотоксический эффект
Относительные сдвиги показателей системной гемодинамики
у экспериментальных животных после введения доксазозина и каптоприла
по сравнению с исходными данными
САД
(доксазозин)
1-я
60-я
минута
минута
УПСС
(доксазозин)
1-я
60-я
минута
минута
САД
(каптоприл)
1-я
60-я
минута
минута
УПСС
(каптоприл)
1-я
60-я
минута
минута
Фон
-41,1%
-12,8%
-43,4%
-11,2%
-40,1%
-24,8%
-46,7%
-25,6%
Группа 2
-41,7%
-31,4%
-45,2%
-34,2%
-39,3%
-36,7%
-47%
-39%
Группа 3
-40,4%
-24,9%
-44,1%
-28%
-41,3%
-29,8%
-47,4%
-31,3%
Условия
опыта
144
Примечание: САД – среднее артериальное давление, УПСС – удельное периферическое сосудистое сопротивление.
кадмия становится более выраженным в условиях
экспериментальной гипокальциемии, что проявляется в виде значительного снижения насосной функции сердца. Адренореактивность и активность ренин-ангиотензиновой системы в условиях кадмиевой
интоксикации и сочетанного отравления кадмием с
экспериментальной гипокальциемией остаются неизменными.
Литература
Поступила 17.05.2013
Е. М. Носейкина1, Т. П. Оспельникова2, Т. И. Ларина1, Н. М. Митрохин1
Особенности ОА-индуцированной активации базофилов
крови морских свинок в условиях
экстраклеточного ацидоза
Лаборатория фармакологии ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности
биологически активных веществ» (ОАО «ВНЦ БАВ»),
Россия, 142450, Московская область, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23,
тел. 8 (495) 702-95-86. E-mail: vnc@pc-club.ru;
2
лаборатория интерфероногенеза ФГБУ «НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи»
Министерства здравоохранения России,
Россия, 123098, г. Москва, ул. Гамалеи, 18. E-mail: ospelnikovat@mail.ru
1
Ключевые слова: базофилы, эстраклеточный ацидоз, овальбумин-индуцированная активация базофилов, окраска альциановым синим.
E. M. Noseykina1, T. P. Ospelnikova2, T. P. Larina1, N. M. Mitrokhin1
Investigation the effect of extracellular acidosis on OVA-induced activation
of guinea pigs blood basophils
Laboratory of pharmacology, National research centre for safety of biological
active compounds («NRC BAC»),
Russia, 142450, Moscow region, Staraya Kupavna, Kirov street 23, tel. 8 (495) 702-95-86. e-mail: vnc@pc-club.ru;
2
laboratory of interferon genesis, the gamaleya research institute
of epidemiology&microbiology health Ministry of Russia,
Russia, 123098, Moscow, Gamaleya street, 18. E-mail: ospelnikovat@mail.ru
1
УДК 612.112.93+612.017.32:57.053
При исследовании влияния экстраклеточного ацидоза (рН 5,5) на развитие иммунологической активации базофилов морской свинки in vitro были обнаружены следующие особенности: 1) ОА-индуцированная активация базофилов развивалась в
свободной от ионов Са2+ среде инкубации; 2) показатель деплеции альциан-положительных клеток составлял 36–37% и практически не менялся в диапазоне концентраций ОА в среде инкубации от 3,3 до 3,3 х 10-3 (мг/мл); 3) выраженность реакции
ОА-индуцированной активации базофилов в условиях ацидоза (рН 5,5, свободная от ионов Са2+ среда инкубации) превышала выраженность реакции в стандартных условиях (рН 7,3; 1 мМ Са2+­в среде инкубации) и в 4 раза превышала выраженность
реакции в измененных условиях (рН 7,3, свободная от ионов Са2+ среда инкубации). Таким образом, нами впервые были
выявлены особенности формирования анафилактической реакции базофилов в ответ на специфическую иммунологическую
стимуляцию в условиях экстраклеточного ацидоза. На основе полученных нами данных может быть разработан комплекс
предложений по оптимизации исследований фармакологической активности in vitro потенциальных противоаллергических
средств.
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (140) 2013
1. Брин В. Б., Зонис Б. Я. Физиология системного кровообращения. Формулы и расчеты. – Изд-во Ростовского университета,
1984. – 88 с.
2. Котельникова С. В., Котельников А. В., Соколов Н. Г. Сравнительная характеристика перекисного окисления липидов при
интоксикации солью кадмия в разных органах и тканях белых крыс
в зимний и летний периоды // Вестник Астраханского государственного технического университета. – 2006. – № 3. – С. 214–217.
3. Махонько М. Н., Лаврентьев М. В. К вопросу о влиянии кадмия на сердечно-сосудистую систему в условиях про-
изводства // Современные наукоемкие технологии. – 2008. –
№ 5. – С. 42–43.
4. Ferramola M. L., et al. Cadmium-induced oxidative stress and
histological damage in the myocardium. Effects of a soy-based diet.
Toxicol. appl. pharmacol. – 2012. Dec. 15. – № 265 (3). – P. 380–389.
Epub 2012. Sep. 17.
5. Janik A. Effect of cadmium on certain factors of lipid metabolism
in the aorta and myocardium of rats // Folia med. cracov. – 1992. –
№ 33 (1–4). – P. 53–58.
6. Milton Prabu S., Muthumani M., Shagirtha K. Quercetin
potentially attenuates cadmium induced oxidative stress mediated
cardiotoxicity and dyslipidemia in rats // Eur. rev. med. pharmacol.
sci. – 2013. – Mar. № 17 (5). – P. 582–595.
7. Tellez-Plaza M., et al. Cadmium exposure and incident
cardiovascular disease. Epidemiology. – 2013. – May. № 24 (3). –
P. 421–429.
8. Xu S., et al. Cadmium induced Drp1-dependent mitochondrial
fragmentation by disturbing calciumhomeostasis in its hepatotoxicity //
Cel. death. dis. – 2013. – Mar. № 14.4. – Р. 540.
145