Îáçîðû ÀÍÃÈÎÃÅÍÅÇ È ÐÀÊ — ÌÅÄÈÊÎ-ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÅ ÇÍÀ×ÅÍÈÅ, ÌÅÒÎÄÛ ÎÖÅÍÊÈ, ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÛ ÄÀËÜÍÅÉØÅÃÎ ÈÇÓ×ÅÍÈß Ì.Â. Ôðèäìàí, Þ.Å. Äåìèä÷èê Ðåñïóáëèêàíñêèé öåíòð îïóõîëåé ùèòîâèäíîé æåëåçû, ã. Ìèíñê Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíãèîãåíåç, ðàê. Àíãèîãåíåç â îïóõîëÿõ — ýòî ñëîæíûé ïðîöåññ âçàèìîäåéñòâèÿ êëåòîê íîâîîáðàçîâàíèÿ è ìèêðîîêðóæåíèÿ.  ïîñëåäíåå âðåìÿ îòìå÷àåòñÿ îæèâëåíèå â èçó÷åíèè ýòîãî ÿâëåíèÿ è ïîñòîÿííî ðàñòåò ïîòîê èíôîðìàöèè êàñàòåëüíî ðîëè ðàçëè÷íûõ ìîëåêóë â ðàçâèòèè ñîñóäèñòîé ñåòè è òîðìîçÿùåé èëè àêòèâèðóþùåé ôóíêöèè òåõ èëè èíûõ ãåíîâ è áåëêîâ. Óñïåøíûå ýêñïåðèìåíòû ïðèâåëè ê ñîçäàíèþ öåëîãî ðÿäà ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, îêàçûâàþùèõ âîçäåéñòâèå íà êëþ÷åâûå çâåíüÿ ïðîöåññà. Îäíàêî îòñóòñòâèå áèîìàðêåðîâ, ñóæèâàþùèõ è îäíîâðåìåííî îïòèìèçèðóþùèõ ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ è äàþùèõ âîçìîæíîñòü ìîíèòîðèíãà ëå÷åíèÿ, òîðìîçÿò øèðîêîìàñøòàáíîå âíåäðåíèå íîâîãî âèäà òåðàïèè. Ñòàòüÿ ïîäãîòîâëåíà â ðàìêàõ ïðîåêòà ÌÍÒÖ Â-1682. ANGIOGENESIS AND CARCINOMA — FUNCTION IN DISEASE AND MEDICINE, MARKERS, NEW HORIZONS TO EXPLORE M.V. Fridman, Yu.E. Demidchik Key words: angiogenesis, cancer. Cancer angiogenesis is a micro-environmental process that promotes tumor-cell survival, growth, invasion and metastasis. Concentrated efforts in this area of research are leading to the discovery of a growing number of pro- and anti-angiogenic molecules. The complex interactions among these and how they affect vascular structure and function in different conditions are now beginning to be elucidated. Recently, the first anti-angiogenic agents have been approved for the treatment of cancer. Nevertheless, owing to several unanswered questions the implementation of reliable monitoring technique is necessary to put into practice anti-angiogenic therapies on a large scale. The research was funded by the ISTC B-1682 grant. Ê ðîâåíîñíûå ñîñóäû âîçíèêëè â ðåçóëüòàòå ýâîëþöèè â îòâåò íà ïîòðåáíîñòü â äîñòàâêå êèñëîðîäà è ïðî÷èõ ðàçíîîáðàçíûõ ñóáñòàíöèé ê êîìïîíåíòàì ìíîãîêëåòî÷íûõ îðãàíèçìîâ. Ñîîòâåòñòâåííî, ïðè ðîñòå ðàçëè÷íûõ (â òîì ÷èñëå, è îïóõîëåâûõ) òêàíåé çàêîíîìåðíî ïîÿâëÿåòñÿ ïîòðåáíîñòü â áîëüøîì êîëè÷åñòâå ïèòàòåëüíûõ âåùåñòâ, ÷òî íåâîçìîæíî îáåñïå÷èòü áåç äîñòàòî÷íîé åìêîñòè ñîñóäèñòîãî ðóñëà, îïðåäåëÿåìîãî, êðîìå ïðî÷åãî, è êîëè÷åñòâåííûìè ïàðàìåòðàìè. Ôîðìèðîâàíèå ñîñóäîâ ó ýìáðèîíîâ (âàñêóëîãåíåç) ïðîèñõîäèò ñ ó÷àñòèåì ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ, àêòèâíîñòü êîòîðûõ ïðèâîäèò ê ïîñòðîåíèþ ïðèìèòèâíîé ñîñóäèñòîé ñåòè â âèäå ëàáèðèíòà ìåëêèõ êàïèëëÿðîâ. Óæå íà ýòîé ñòàäèè ìîæíî ïðîñëåäèòü ãåíåòè÷åñ- 82 êèé äåòåðìèíèçì, êîòîðûé áóäåò îïðåäåëÿòü ïî àðòåðèàëüíîìó èëè âåíîçíîìó ïóòè ïîéäåò äàëüíåéøàÿ äèôôåðåíöèðîâêà. Ñîáñòâåííî àíãèîãåíåç (À) õàðàêòåðèçóåòñÿ ïî÷êîâàíèåì ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà èëè âðàñòàíèåì (èìååò ìåñòî âñòðàèâàíèå âíîâü ñîçäàííûõ â ìåæóòî÷íîé òêàíè ïîëûõ îáðàçîâàíèé â ðàíåå ñôîðìèðîâàâøèåñÿ ñîñóäèñòûå êàíàëû), ÷òî çàâåðøàåòñÿ îðãàíèçàöèåé çðåëûõ ñòðóêòóð, âêëþ÷àþùèõ ýíäîòåëèé, ãëàäêîìûøå÷íûå êëåòêè è ïåðèöèòû. È ïîñëå ðîæäåíèÿ À èãðàåò ñóùåñòâåííóþ ðîëü â ðîñòå îðãàíîâ, íî ó âçðîñëûõ â ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ïðîöåññ ïðîäîëæàåòñÿ òîëüêî â ÿè÷íèêàõ è ýíäîìåòðèè. Ñîñóäû, îáðàçîâàííûå â ðåçóëüòàòå ïàòîëîãè÷åñêîãî À, îáëàäàþò ðÿäîì íîâûõ ñâîéñòâ. Òàê, ñòðóêòóðà èõ äåçîðãàíèçîâàíà, ÷òî ïðîÿâëÿåòñÿ Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009 íåïðàâèëüíûìè âçàèìîîòíîøåíèÿìè âûøåïåðå÷èñëåííûõ êëåòî÷íûõ ýëåìåíòîâ. Âñëåäñòâèå ýòîãî ïîâûøàåòñÿ ïðîíèöàåìîñòü ñîñóäèñòîé ñòåíêè, îò ÷åãî àêòèâèçèðóåòñÿ òðàíñïîðò ìîëåêóë èç ýêñòðàöåëëþëÿðíîãî ìàòðèêñà è óñêîðÿåòñÿ ìåòàáîëèçì — íåîáõîäèìûå ïðåäïîñûëêè äëÿ âûæèâàíèÿ è äàëüíåéøåãî ïðîãðåññèðîâàíèÿ îïóõîëè. Ïîñëåäíèå äâà äåñÿòèëåòèÿ îçíàìåíîâàëèñü ïðîðûâîì â îáëàñòè èçó÷åíèÿ ìîëåêóëÿðíîãåíåòè÷åñêîãî ìåõàíèçìà, ëåæàùåãî â îñíîâå À. Òàê, ñåìåéñòâî ãåíîâ Notch îòâå÷àåò çà ñîçäàíèå àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ, â òî âðåìÿ êàê îò âûðàáîòêè áåëêîâ ê ðåöåïòîðó COUP-TFII çàâèñèò äèôôåðåíöèðîâêà ýëåìåíòîâ âåíîçíîãî ðóñëà. Ëèìôàòè÷åñêèå êàíàëû ïðîèñõîäÿò èç âåíîçíîé ñåòè ïîä êîíòðîëåì ãåíà Prox-1.  öåëîì, À — êîìïëåêñíûé ïðîöåññ, ïðîõîäÿùèé ïîä äåéñòâèåì òî÷íî ñáàëàíñèðîâàííûõ ñòèìóëèðóþùèõ è òîðìîçÿùèõ âîçäåéñòâèé. Ðàçëè÷íûå ðàçäðàæèòåëè (ìåòàáîëè÷åñêèå (ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîêñåìèÿ, àöèäîç), ãåíåòè÷åñêèå (àêòèâàöèÿ îíêîãåíîâ) è ò.ï.) îêàçûâàþò âëèÿíèå íà À. Òàê, ïî÷êîâàíèå â îòâåò íà äåéñòâèå ãèïîêñèÿ-àêòèâèðóþùèõ ôàêòîðîâ (HIFs) íà÷èíàåòñÿ ñ ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ ýêñïðåññèè VEGF (ôàêòîðà ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ) è/èëè NO-ñèíòàçû, ÷òî ïðèâîäèò ê ðàñøèðåíèþ ïðîñâåòà è óâåëè÷åíèþ ïðîíèöàåìîñòè ñòåíêè ñîñóäà. Ïðîòèâîïîëîæíûì äåéñòâèåì îáëàäàþò àíãèîïîýòèí Ang1, òðîìáîñïîíäèíû, àíãèîñòàòèíû, ýíäîñòàòèíû è áåëêè, ðåãóëèðóþùèå àäãåçèþ (VE (vascular endothelium — ýíäîòåëèé ñîñóäîâ) — êàäãåðèí è PEKAM — platelet-endothelial cell-adhesion molecule, èëè òðîìáîöèòàðíî-ýíäîòåëèàëüíàÿ ìîëåêóëà àäãåçèè). Äàëåå, àêòèâíîñòü Ang2 è ïðîòåèíàç (MMPs — ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû) ïîçâîëÿåò ðàñòâîðèòü áàçàëüíóþ ìåìáðàíó è ìåæóòî÷íîå âåùåñòâî. Ïîä âëèÿíèåì VEGF, Ang1 è bFGF (îñíîâíîé ôàêòîð ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ) ïðîõîäèò ïðîëèôåðàöèÿ, ìèãðàöèÿ è ãðóïïèðîâêà ýíäîòåëèîöèòîâ. Äâà ïîñëåäíèõ ïðîöåññà ðåãóëèðóåòñÿ âîçäåéñòâèåì íà ðåöåïòîðû ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé (èíòåãðèíû αvβ3 è α5β1). Äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ çðåëûõ ñîñóäîâ òðåáóåòñÿ äåéñòâèå PDGF/ÒÐ (òðîìáîöèòàðíîãî ôàêòîðà ðîñòà / òèìèäèí ôîñôîðèëàçû), êîòîðûé âûñâîáîæäàåòñÿ èç îïóõîëåâûõ êëåòîê è ìàêðîôàãîâ è èíäóöèðóåò ïðîëèôåðàöèþ ãëàäêîìûøå÷íûõ ýëåìåíòîâ, à òàêæå ýêñïðåññèÿ TGF-β1 (òðàíñôîðìèðóþùåãî ôàêòîðà ðîñòà) è Ang1 äëÿ óñïåøíîé êîîïåðàöèè ýíäîòåëèîöèòîâ è ìèîöèòîâ [6]. Ìíîãèå ãîäû îáúåêòîì èññëåäîâàíèÿ òåîðåòè÷åñêîé îíêîëîãèè îñòàâàëèñü òîëüêî îïóõîëåâûå êëåòêè.  ïîñëåäíåå âðåìÿ ðàñòåò èíòåðåñ è ê ïðîáëåìå ìèêðîîêðóæåíèÿ (ñîåäèíèòåëüíàÿ òêàíü, êðîâåíîñíûå ñîñóäû, ìîíîíóêëåàðíûå ýëåìåíòû è ïîëèìîðôíî-ÿäåðíûå ëåéêîöèòû), îáåñïå÷èâàþùåãî, êàê îêàçàëîñü, íå òîëüêî ïîääåðæèâàþùóþ ôóíêöèþ, íî è â íåìàëîé ñòåïåíè îòâå÷àþùåå çà îñîáåííîñòè ðîñòà è ðàñïðîñòðàíåíèÿ íîâîîáðàçîâàíèÿ. Èíèöèàöèÿ À ïîä äåéñòâèåì ôàêòîðîâ ãèïîêñèè è ïðîìîöèÿ ïðè ó÷àñòèè ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ (ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé TNF-α, MMPs, öèêëîîêñèãåíàçà COX-2 è õåìîêèíû), êîãäà â îòâåò íà ïàòîãåííîå äåéñòâèå ìèêðîîðãàíèçìîâ, äèñòðîôèþ è íåêðîç àêòèâèçèðóåòñÿ êëþ÷åâîé ôàêòîð òðàíñêðèïöèè NF-κB, ÷òî ïðèâîäèò, êðîìå ïðî÷åãî, ê âûñâîáîæäåíèþ èíòåðëåéêèíà 8 òèïà, îòâåòñòâåííîãî çà îðãàíèçàöèþ ýíäîòåëèîöèòîâ â òóáóëÿðíûå ñòðóêòóðû, ïîçâîëÿåò âûäâèíóòü òåîðèþ, îáúÿñíÿþùóþ ñâÿçü ñòàðåíèÿ è ðàêà.  òå÷åíèå æèçíè áîëüøèíñòâî êëåòîê íàêàïëèâàþò íàçíà÷åííîå êîëè÷åñòâî ñîìàòè÷åñêèõ ìóòàöèé. Íà îïðåäåëåííîì ýòàïå ðåïëèêàöèÿ îñòàíàâëèâàåòñÿ, íî ìåòàáîëè÷åñêàÿ æèâîñòü ñîõðàíÿåòñÿ. Âîçìîæíî, ñ âîçðàñòîì ñíèæàåòñÿ ñîïðîòèâëÿåìîñòü êëåòêè àãðåññèâíîìó âîçäåéñòâèþ âíåøíèõ ôàêòîðîâ (ëîêàëüíîé ãèïîêñèè, õðîíè÷åñêè ïðîòåêàþùèì èíôåêöèîííûì çàáîëåâàíèÿì èëè îíêîãåííûì ñòèìóëàì).  îòâåò ñðàáàòûâàåò àíãèîãåííàÿ àêòèâàöèÿ, èëè ‘angiogenic switch’ ïî òåðìèíîëîãèè J. Folkman et al. (1989), ÷òî èíèöèèðóåò êàíöåðîãåíåç [11, 31]. Èçó÷åíèå ìèêðîîêðóæåíèÿ äàåò âîçìîæíîñòü ïîíÿòü èíäèâèäóàëüíûå îñîáåííîñòè îïóõîëè, òàêèå êàê çàâèñèìîñòü åå ðàçìåðîâ îò ëîêàëèçàöèè â òîì èëè èíîì îðãàíå, çàêîíîìåðíîñòè ìåòàñòàçèðîâàíèÿ, ðåöèäèâèðîâàíèÿ è ïðî÷èõ ôîðì ïðîãðåññèðîâàíèÿ. Íàïðèìåð, îáùåèçâåñòíà êëèíè÷åñêàÿ ñïåöèôèêà êàðöèíîì, çàêëþ÷àþùàÿñÿ â òîì, ÷òî ÷åì ñòàðøå âîçðàñò ÷åëîâåêà, òåì âûøå ðèñê ïîÿâëåíèÿ ó íåãî ðàêà, êîòîðûé, òåì íå ìåíåå, áóäåò ïðîòåêàòü ãîðàçäî ìåíåå àãðåññèâíî, ÷åì àíàëîãè÷íîå çàáîëåâàíèå ó áîëüíûõ ìîëîäîãî âîçðàñòà. Áûëè îïèñàíû ìîðôîôóíêöèîíàëüíûå îñîáåííîñòè, îáúÿñíÿþùèå ýòó çàêîíîìåðíîñòü: ñ âîçðàñòîì óìåíüøàåòñÿ ïëîòíîñòü êàïèëëÿðíîãî êðîâîòîêà, 83 Îáçîðû ïîÿâëÿåòñÿ àáåððàíòíàÿ ýêñïðåññèÿ ëàìèíèíîâ, ïîä äåéñòâèåì òðîìáîñïîíäèíà (TSP1) óìåíüøàåòñÿ ïðîëèôåðàöèÿ, óñèëèâàåòñÿ àïîïòîç è îñòàíàâëèâàåòñÿ ìèãðàöèÿ àêòèâèðîâàííûõ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê. Íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ ðàêîì òîëñòîãî êèøå÷íèêà, â òåõ ñëó÷àÿõ, ãäå îòñóòñòâóþò ìåòàñòàçû â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ, çíà÷èòåëüíî â ñðàâíåíèè ñ íîðìîé ïîâûøåí óðîâåíü ýêñïðåññèè TSP1 [19].  òåõ íåðåäêèõ ýïèçîäàõ, êîãäà ðàê ïðîòåêàåò àãðåññèâíî è â ñòàð÷åñêîì âîçðàñòå, ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî, õîòÿ íà îðãàííîì èëè îðãàíèçìåííîì óðîâíÿõ è íàáëþäàåòñÿ áëîê À, èìåííî îïóõîëåâîå ìèêðîîêðóæåíèå ñïîñîáíî ãåíåðèðîâàòü âûñîêèé ëîêàëüíûé óðîâåíü ïðîàíãèîãåííûõ ôàêòîðîâ, ïîääåðæèâàþùèõ íåêîíòðîëèðóåìûé ðîñò êàðöèíîìû [31]. Èç âûøåñêàçàííîãî ñëåäóåò, ÷òî ñóùåñòâåííîå âëèÿíèå íà À èìåþò êàê îïóõîëåâûå, òàê è íåîïóõîëåâûå êëåòêè (íàïðèìåð, ìàêðîôàãè), â ðàâíîé ñòåïåíè îáëàäàþùèå ñïîñîáíîñòüþ ïðîäóöèðîâàòü àêòèâèðóþùèå ìîëåêóëû. Îäíàêî ïèòàíèå ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ è çà ñ÷åò êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ, óæå ñóùåñòâîâàâøèõ â îðãàíå íà ýòàïå, ïðåäøåñòâîâàâøåì ðàçâèòèþ íåîïëàçìû. Ïðèìåðîì ìîæåò ñëóæèòü ìóëüòèôîðìíàÿ ãëèîáëàñòîìà è íåìåëêîêëåòî÷íûé ðàê ëåãêîãî, ãäå êëåòî÷íûå ýëåìåíòû çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ìîçàè÷íî âñòðàèâàþòñÿ â ñòåíêó ðàíåå íàëè÷åñòâîâàâøèõ êîìïîíåíòîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà ëèáî îïóõîëåâûå êëåòêè ôîðìèðóþò ïèòàþùèå òóáóëÿðíûå ñòðóêòóðû áåç ýíäîòåëèàëüíîé âûñòèëêè (ñîñóäèñòàÿ ìèìèêðèÿ).  ïîñëåäíåì ñëó÷àå îòìå÷åíû òàêèå îñîáåííîñòè, êàê ñîõðàíåíèå îðãàííîãî êàðêàñà è îòñóòñòâèå îïóõîëü-àññîöèèðîâàííîé ñòðîìû [1]. Äëÿ âûÿñíåíèÿ ïóòè ìåòàáîëèçìà îïóõîëè èçâåñòåí äîâîëüíî ñëîæíûé è òðóäîåìêèé ïðîöåññ [1]. Ïðèãîòîâëÿëèñü ïîñëåäîâàòåëüíûå ñðåçû ñ îäíîãî ôðàãìåíòà êàðöèíîìû (äâåñòè ìèêðîïðåïàðàòîâ òîëùèíîé â 5 ìèêðîí!). Êðîâåíîñíûå ñîñóäû è öèòîñêåëåò âûÿâëÿëè â ïðèñóòñòâèè ôëþîðåñöåíòíîé ñðåäû ïðè ïîìîùè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ ðåàêöèé ñ àíòèòåëàìè ê CD34 è ïàíöèòîêåðàòèíó ñîîòâåòñòâåííî, çàòåì âûïîëíÿëèñü ñåðèéíûå ìèêðîôîòîñíèìêè ïðè óâåëè÷åíèè â 200–400 ðàç ñ ïðèìåíåíèåì ñïåöèàëüíûõ ôèëüòðîâ (ÿäðà èìåëè ãîëóáîâàòóþ îêðàñêó, ñîñóäèñòàÿ ñåòü — êðàñíóþ, à öèòîïëàçìà êëåòîê — çåëåíóþ). Ïîñëå ýòîãî 84 âûáèðàëèñü õàðàêòåðíûå ó÷àñòêè, èçîáðàæåíèÿ êîòîðûõ íàëàãàëèñü îäíî íà äðóãîå äëÿ ñîçäàíèÿ òðåõìåðíîé ðåêîíñòðóêöèè.  êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû ìîæíî ïðåäëîæèòü îöåíêó â êðîâè è îïóõîëåâîé òêàíè áèîìàðêåðîâ, àññîöèèðîâàííûõ ñ àíãèîãåíåçîì. Êàê óêàçûâàëîñü âûøå, íåñêîëüêî ôàêòîðîâ ðîñòà îòâåòñòâåííû çà ïðîëèôåðàöèþ è ìèãðàöèþ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê. Èç íèõ ñàìûì äåéñòâåííûì ñ÷èòàåòñÿ ìóëüòèôóíêöèîíàëüíûé öèòîêèí VEGF, ïåðâîíà÷àëüíî îïèñàííûé D.R. Senger è ñîàâò. (1993), êàê ôàêòîð ïðîíèöàåìîñòè ñîñóäîâ — VPF [28].  íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíî íåñêîëüêî èçîôîðì ýòîãî áåëêà, çà âûðàáîòêó êîòîðîãî îòâå÷àåò ãåí, ëîêàëèçîâàííûé â îáëàñòè 6p21.3. Áèîõèìè÷åñêèé àíàëèç ïîêàçàë, ÷òî ôàêòîð ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñâÿçûâàþùèå ãåïàðèí áåëêîâûå ìîëåêóëû ðàçìåðîì 121,165, 189, 204 è 206 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ, êîòîðûå ñèëüíî ðàçíÿòñÿ ïî ñïîñîáíîñòè âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ ãåïàðèíîì è âëèÿòü íà ýíäîòåëèîöèò. VEGF ìîæåò áûòü èíäóöèðîâàí ãèïîêñèåé èëè ãèïîãëèêåìèåé, íî ïðè äâîéíîì ñòðåññå ñèíòåçà áåëêà íå ïðîèñõîäèò. Ôóíêöèè íàèáîëåå èçó÷åííîãî VEGF-À çàêëþ÷àþòñÿ â ñòèìóëèðîâàíèè ðàçìíîæåíèÿ ýíäîòåëèîöèòîâ ðàçëè÷íûõ îðãàíîâ è àíòèàïîïòîòè÷åñêîì âëèÿíèè íà êëåòêè âíîâü îáðàçîâàííûõ ýëåìåíòîâ. Òàêæå ðåãóëèðóåòñÿ òîíóñ è ïðîíèöàåìîñòü ñîñóäîâ ïîñðåäñòâîì ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ âàçîàêòèâíûõ ìîëåêóë è ñòèìóëèðóåòñÿ õåìîòàêñèñ ìîíîöèòîâ, ÷òî îòêðûâàåò, â ñâîþ î÷åðåäü, íîâûé ðàóíä À. VEGF- àññîöèèðóåòñÿ ñ ðîñòîì è ñåðäöà è ïîääåðæàíèåì äîñòàòî÷íîãî óðîâíÿ åãî êðîâîñíàáæåíèÿ. Íàêîíåö, äåéñòâèå VEGF-Ñ îòðàæàåòñÿ íà ðàçâèòèè ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ [3]. Ñóùåñòâóåò òàêæå ÷åòâåðòàÿ èçîôîðìà — VEGF-D, êîòîðàÿ, êàê ïðåäïîëàãàåòñÿ, ñàìîñòîÿòåëüíîãî çíà÷åíèÿ íå èìååò âñëåäñòâèå îáùíîñòè òèðîçèí-êèíàçíîãî ðåöåïòîðà ñ VEGF-Ñ (VEGFR-3). Èçìåðåíèÿ óðîâíÿ VEGF â ñûâîðîòêå êðîâè ïåðåä íà÷àëîì òàðãåòíîãî ëå÷åíèÿ ïîêà íåëüçÿ îòíåñòè ê âûñîêîñïåöèôè÷íûì áèîìàðêåðàì, ïîñêîëüêó ïðåäñêàçàòåëüíóþ öåííîñòü îïðåäåëåíèÿ àíãèîãåííîé àêòèâíîñòè â ìàñøòàáàõ îðãàíèçìà ñâîäèòñÿ íà íåò íåîäíîçíà÷íûì äåéñòâèåì ðÿäà ìîëåêóë, êîòîðûå, ñ îäíîé ñòîðîíû ñòèìóëèðóþò, à ñ äðóãîé — áëîêèðóþò À íà óðîâíå îïóõîëü-ìèêðîîêðóæåíèå. Êðîìå Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009 òîãî, öèðêóëèðóþùèé VEGF ìîæåò áûòü ñâÿçàí íå òîëüêî ñ àêòèâíîñòüþ îïóõîëåâûõ êëåòîê, íî òàêæå ïðîäóöèðîâàòüñÿ òðîìáîöèòàìè, ãðàíóëîöèòàìè, ìîíîöèòàìè.  òîæå âðåìÿ íåëüçÿ íå îòìåòèòü, ÷òî ïîÿâèëèñü èññëåäîâàíèÿ, â êîòîðûõ ïîêàçàíî, êàê ïðè îïðåäåëåííûõ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèêàõ ïàïèëëÿðíîãî ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû (ïîæèëîé âîçðàñò, ðîñò çà ïðåäåëû êàïñóëû îðãàíà, ëîêî-ðåãèîíàðíîå ðàñïðîñòðàíåíèå) çíà÷èòåëüíî (â ñðàâíåíèè ñ íîðìîé) íàðàñòàåò óðîâåíü ñûâîðîòî÷íîãî VEGF-Ñ, à ïðè ìóëüòèôîêàëüíîì ðîñòå — VEGF-À. Ó áîëüíûõ, â ïðåäîïåðàöèîííîì ïåðèîäå êîòîðûõ óðîâåíü ïåðâîé èçîôîðìû ïðåâûøàåò 7200 ïêã/ìë, îáíàðóæèâàëèñü è ìåòàñòàçû â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ, à ñïóñòÿ òðè ìåñÿöà ïîñëå òîòàëüíîãî óäàëåíèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû óðîâåíü ñûâîðîòî÷íîãî VEGF-Ñ ñíèæàëñÿ äî íîðìàëüíûõ ïîêàçàòåëåé [35]. Äëÿ îöåíêè À â òêàíÿõ èñïîëüçóþòñÿ êàê VEGF, òàê è ïàíýíäîòåëèàëüíûå ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà PECAM-1/CD31, CD34 è ôàêòîð von Willebrand, íå èìåþùèå ìåæäó ñîáîé ïðåèìóùåñòâ êàê â òåõíè÷åñêîì, òàê è â êà÷åñòâåííîì èñïîëíåíèè. Îòíîñèòåëüíî íåäàâíî ïîÿâèëàñü âîçìîæíîñòü äèôôåðåíöèðîâàòü «ñòàðûå», èëè çðåëûå ñîñóäû, ñîäåðæàùèå ïåðèöèòû è ãëàäêîìûøå÷íûå êëåòêè (èäåíòèôèöèðóþòñÿ àíòèòåëàìè ê àêòèíó — SMA) è «ìîëîäûå», âíîâü îáðàçîâàííûå. Ïîñëåäíèå ìàðêèðóþòñÿ ýêñïðåññèåé ýíäîãëèíà (CD105), èãðàþùåãî, ñ îäíîé ñòîðîíû, ðîëü àäãåçèâíîé ìîëåêóëû íà ïîâåðõíîñòè ýíäîòåëèàëüíîé êëåòêè (ïîëîæèòåëüíî ðåàãèðîâàòü òàêæå ìîãóò îïóõîëåâûå è ñòðîìàëüíûå êîìïîíåíòû), à ñ äðóãîé — êîðåöåïòîðà äëÿ TGF-β1. Ïîëó÷åíû äàííûå, ÷òî çíäîãëèí â îïóõîëåâûõ ýëåìåíòàõ îáåñïå÷èâàåò ìîáèëüíîñòü, ïîâûøàåò ïðîòåàçíóþ àêòèâíîñòü è ïîäíèìàåò èíâàçèâíûé ïîòåíöèàë [25]. Îäíà èç ïðîáëåì îðãàíèçàöèè èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ À çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî èíôîðìàöèÿ óñòàðåâàåò ñëèøêîì áûñòðî. Íàïðèìåð, ïîÿâèëàñü èíôîðìàöèÿ, êîòîðàÿ ñòàâèò ïîä ñîìíåíèå óñòîÿâøååñÿ ïðåäñòàâëåíèÿ î ðîëè CD105, êàê ñåëåêòèâíîãî ìàðêåðà âíîâü îáðàçîâàííûõ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ. Âî-ïåðâûõ, ýêñïðåññèÿ ýíäîãëèíà ëèìôàòè÷åñêèìè ýíäîòåëèàëüíûìè êëåòêàìè îáíàðóæåíà ïðè ìíîãèõ ðàçíîâèäíîñòÿõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ñ ïðåèìóùåñòâåííî ëèìôîãåííûì ìåòàñòàçèðîâàíèåì (ñ ëîêàëèçàöèåé êàðöèíîìû â òîëñòîì êèøå÷íèêå, ëåãêèõ (íåìåëêîêëåòî÷íûé ðàê), ÿè÷íèêàõ, ìàòêè (ìåçîäåðìàëüíàÿ ñìåøàííàÿ ìþëëåðîâà îïóõîëü) è ò.ï.). Âî-âòîðûõ, â íåêîòîðûõ îïóõîëÿõ îáíàðóæåíà çàâèñèìîñòü ðèñêà ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ îò êîëè÷åñòâà CD105-ïîëîæèòåëüíûõ ñîñóäîâ [27, 36] Ðàíåå ïîëàãàëè, ÷òî ëèìôîãåííîå ìåòàñòàçèðîâàíèå — ïàññèâíûé ïðîöåññ, ïðè êîòîðîì ïîä äåéñòâèåì îòðèöàòåëüíîãî äàâëåíèÿ îïóõîëåâûå êîìïëåêñû ïðîíèêàþò ÷åðåç òîíêèå ñòåíêè èçíà÷àëüíî ñóùåñòâîâàâøèõ (ñîõðàíèâøèõñÿ â ïåðèòóìîðîçíîé çîíå) ñîñóäîâ. Äëÿ èçó÷åíèÿ ëèìôàíãèîãåíåçà ðàçðàáîòàí è àêòèâíî èñïîëüçóåòñÿ öåëûé ðÿä ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë: ê ðåöåïòîðàì òèðîçèí-êèíàçû (VEGFR-3), ãèàëóðîíîâîé êèñëîòû (LYVE-1) è β-õåìîêèíîâ (D6), à òàêæå ôàêòîðó òðàíñêðèïöèè Prox-1 è, íàêîíåö, ãëèêîïðîòåèäàì ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ — D2-40 è podoplanin. Ïðèìåíåíèå ýòèõ ìàðêåðîâ â ïðîöåññå èçó÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ïîêàçàëî, ÷òî ìåòàñòàçèðîâàíèå çàâèñèò îò öåëîãî ðÿäà ôàêòîðîâ, ñðåäè êîòîðûõ òèï è óðîâåíü äèôôåðåíöèðîâêè, àíàòîìè÷åñêàÿ ëîêàëèçàöèÿ è ñîñóäèñòàÿ ìèêðîòîïîãðàôèÿ, ñòåïåíü ýêñïðåññèè òåõ èëè èíûõ ìîëåêóë è ò.ï.  öåëîì, íàêîïëåííîé èíôîðìàöèè ïîêà íå äîñòàòî÷íî, ÷òîáû ñâåñòè ïðîèñõîäÿùèå ñîáûòèÿ ê êàêîìóòî åäèíîìó ìåõàíèçìó. Òåì íå ìåíåå, íà ïðèìåðå îäíîé èç ìîäåëåé âîçíèêíîâåíèÿ ìåòàñòàçîâ ìîæíî ïîïûòàòüñÿ â î÷åíü óïðîùåííîì âèäå îïèñàòü èçâåñòíóþ íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ïîñëåäîâàòåëüíîñòü. Òàê, àêòèâèðîâàíèå VEGF-C/D ïðèâîäèò ê âîçíèêíîâåíèþ íîâûõ ñîñóäèñòûõ ýëåìåíòîâ ñ èçìåíåííîé ãåìîäèíàìèêîé (óâåëè÷åííîé ñîêðàòèìîñòüþ, âîçðàñòàíèåì óäàðíîãî îáúåìà âûáðîñà è ïðîíèöàåìîñòè) è, êàê ñëåäñòâèå, óâåëè÷åíèþ ïëîùàäè, íà êîòîðîé îïóõîëåâûå êîìïëåêñû ìîãóò ïðîÿâèòü ñâîé èíâàçèâíûé ïîòåíöèàë. Êðîìå òîãî, ñåêðåöèÿ ëèìôàíãèîãåííîãî ôàêòîðà ðîñòà ïîâûøàåò êàê ïðèñàñûâàþùåå äåéñòâèå äðåíèðóþùèõ ñîñóäîâ ïåðèòóìîðîçíîé çîíû, òàê è ïðèíîñÿùèõ ñèíóñîâ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ (ïðåæäå âñåãî, ðåãèîíàðíûõ ïî îòíîøåíèþ ê îïóõîëè). Îäíîâðåìåííî, óâåëè÷èâàåòñÿ ðåöèïðîêíàÿ õåìîàòòðàêöèÿ êëåòîê íîâîîáðàçîâàíèÿ è ýíäîòåëèÿ, à òàêæå èçìåíÿåòñÿ ôåíîòèï ïîñëåäíåãî, ÷òî âûðàæàåòñÿ â ýêñïðåññèè ðÿäà áåëêîâ, óïðîùàþùèõ íå òîëüêî ïðîíèêíîâåíèå íåîïëàçìû 85 Îáçîðû â ïðîñâåò ëèìôàòè÷åñêîãî ñîñóäà, íî è óñêîðÿþùèõ ïðîäâèæåíèå ïî åãî õîäó [27]. Äëÿ ïðèâåäåíèÿ ñðàâíèòåëüíûõ êà÷åñòâåííûõ äàííûõ ê îäíîìó çíàìåíàòåëþ áûë ïðåäëîæåí êîëè÷åñòâåííûé òåñò, îïðåäåëÿþùèé ñðåäíþþ ïëîòíîñòü ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà íà îïðåäåëåííîé ïëîùàäè. Èçìåðåíèÿ âûïîëíÿþò è â èçìåíåííîé, è â èíòàêòíîé òêàíè, ÷òî ïîçâîëÿåò â äàëüíåéøåì ïðîâîäèòü êîððåëÿöèè ñ êëèíè÷åñêèìè îñîáåííîñòÿìè ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà. Íóæíî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ìåòîäèêà ïîäñ÷åòà ìàðêèðîâàííûõ ñîñóäîâ [23] ðàçíèòñÿ â çàâèñèìîñòè îò èõ ñîäåðæèìîãî (êðîâü èëè ëèìôà). Òàê, äëÿ óòî÷íåíèÿ ïëîòíîñòè ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà êàæäûé ãèñòîëîãè÷åñêèé ñðåç âíà÷àëå ïðîñìàòðèâàåòñÿ íà ìàëîì óâåëè÷åíèè (×40 è/èëè ×50) è âûáèðàþòñÿ ñàìûå ÿðêîîêðàøåííûå çîíû (íå ìåíåå òðåõ). Çàòåì ñòåïåíü ýêñïðåññèè ìàðêåðîâ â îïóõîëåâûõ è ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ, à òàêæå êîëè÷åñòâî ïðîðåàãèðîâàâøèõ òóáóëÿðíûõ ñòðóêòóð (ìèêðîñîñóäîâ) ïîäñ÷èòûâàþò íà áîëüøîì óâåëè÷åíèè (×200 è/èëè ×400). Ñîîòâåòñòâåííî, ìîæíî âûâåñòè ñðåäíåå àðèôìåòè÷åñêîå êàê ïî âñåé ïëîùàäè âçÿòîãî äëÿ èññëåäîâàíèÿ ôðàãìåíòà îïóõîëåâîé òêàíè, òàê è â òî÷êàõ ñ íàèáîëåå ÿðêîé ðåàêöèåé. Ïðè îöåíêå ïëîòíîñòè ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ èõ ïîìå÷àþò îäíèì èç âûøåïðèâåäåííûõ àíòèòåë, çàòåì ïîäñ÷èòûâàþò îáùåå êîëè÷åñòâî, èñïîëüçóÿ ïðè ýòîì óâåëè÷åíèå â 100 ðàç (ïðèáëèçèòåëüíàÿ çîíà îáçîðà ñîñòàâëÿåò îêîëî 3,46 ìì). Îñîçíàíèå êëþ÷åâîé ðîëè À â ðàçâèòèè íîâîîáðàçîâàíèé è ïðèîáðåòåíèè èìè çëîêà÷åñòâåííûõ ñâîéñòâ, à òàêæå øèðîêîå âíåäðåíèå óñðåäíåííîãî ïîêàçàòåëÿ ïëîòíîñòè êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ íà åäèíèöó ïëîùàäè â îïóõîëè ïðèíåñëè ïëîäû íå òîëüêî â ïðàêòè÷åñêîé (ðàçðàáîòêà è ïðèìåíåíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ òàðãåòíîé òåðàïèè), íî è òåîðåòè÷åñêîé îíêîëîãèè. Òàê, ïîëó÷åííûå â ðåçóëüòàòå ýêñïåðèìåíòîâ íà÷àëà 70-õ ãîäîâ ïðîøëîãî ñòîëåòèÿ äàííûå î çàâèñèìîñòè êðîâîñíàáæåíèÿ îïóõîëè îò åå ðàçìåðîâ, ìîãóò áûòü ñóùåñòâåííî ïåðåñìîòðåíû. Ðàíåå ïîëàãàëè, ÷òî èñïîëüçîâàíèå ìîäåëè, â êîòîðîé íåîïëàçìà âîçíèêàåò â àâàñêóëÿðíîì ìèêðîîêðóæåíèè (íàïðèìåð, ïðè ïîìåùåíèè êëåòîê â æèäêóþ ñðåäó ãëàçíîé êàìåðû), âïîëíå àäåêâàòíî îòðàæàåò ïðîèñõîäÿùèå â îðãàíèçìå ïðîöåññû. Ïðè 86 ïîäîáíûõ óñëîâèÿõ îïûòà ðîñò íîâîîáðàçîâàíèÿ îãðàíè÷èâàëñÿ âîçìîæíîñòüþ äèôôóçèè êèñëîðîäà è ïèòàòåëüíûõ âåùåñòâ. Ïî äîñòèæåíèþ 1–2 ìì3 äëÿ äàëüíåéøåãî ïðîãðåññèðîâàíèÿ òðåáîâàëèñü êðîâåíîñíûå ñîñóäû. Ïðîäîëæàÿ ýòó ìûñëü, áûë ñäåëàí âûâîä, ÷òî çëîêà÷åñòâåííàÿ îïóõîëü èíäóöèðóåò ïðîëèôåðàöèþ ýëåìåíòîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà [13]. Îäíàêî ïîñëåäíèå âîçìîæíîñòè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîé âèçóàëèçàöèè è ïîëó÷åííûå íà èõ îñíîâàíèè äàííûå ïîçâîëèëè âûñêàçàòü íîâóþ ãèïîòåçó: ïî ìåðå ìíîãîñòóïåí÷àòîé òðàíñôîðìàöèè (îò íîðìàëüíîé òêàíè ÷åðåç ãèïåðïëàçèþ è ñòàäèþ ðàêà in situ ê èíâàçèâíîé êàðöèíîìå) íàáëþäàåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùåå ïîñòåïåííîå íàðàñòàíèå àíãèîãåííîé àêòèâíîñòè. Èíà÷å ãîâîðÿ, À íàëè÷åñòâóåò íå òîëüêî íà ýòàïå êàòàïëàçèè, íî è ãåíåðèðóåòñÿ èçíà÷àëüíî, ïðè÷åì åãî îæèâëåííîñòü ñîïðÿæåíà ñ õîäîì ìîðôîãåíåçà êàðöèíîìû [21]. Äëÿ èëëþñòðàöèè ýòîé âàæíîé èäåè ðàññìîòðèì ïðèìåðû, âçÿòûå èç ïóáëèêàöèé, ïîñâÿùåííûõ èçó÷åíèþ À â çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèÿõ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûõ ëîêàëèçàöèé. Ïî äàííûì, ïîëó÷åííûì â îòíîøåíèè ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî óðîâåíü àêòèâíîñòè À ïðîãðåññèâíî ïîâûøàåòñÿ õîäó ïåðåñòðîéêè îò íîðìàëüíîé òêàíè ê ïðîëèôåðàòèâíîé ìàñòîïàòèè (ïðîòîêîâàÿ è/èëè äîëüêîâàÿ ãèïåðïëàçèÿ), àòèïè÷åñêîé ïðîòîêîâîé ãèïåðïëàçèè è âíóòðèïðîòîêîâîìó ðàêó.  ïîñëåäíåì ñëó÷àå íàáëþäàëîñü äâà õàðàêòåðíûõ ðèñóíêà: ëèáî äèôôóçíîå ðàñïðåäåëåíèå àíòèòåë â ìåæïðîòîêîâîé ñòðîìå, ëèáî ôîðìèðîâàíèå «ìóôò» èç ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà, òåñíî ñâÿçàííûõ ñ áàçàëüíîé ìåìáðàíîé ïðîòîêîâ ìîëî÷íîé æåëåçû [34]. Íà ðàííèõ ýòàïàõ ìîðôîãåíåçà ðàêà òîëñòîãî êèøå÷íèêà (ìàëèãíèçàöèè àäåíîìû) èãðàåò ðîëü VEGF-À. Çàòåì, íà ñòàäèè ëîêîðåãèîíàðíîãî ìåòàñòàçèðîâàíèÿ, íà ïåðâîå ìåñòî âûäâèãàåòñÿ VEGF-Ñ, ïðè÷åì ðîñò óðîâíÿ ýêñïðåññèè îáåèõ èçîôîðì îòìå÷àåòñÿ è â ó÷àñòêàõ, ìàêðî- è ìèêðîñêîïè÷åñêè íå âîâëå÷åííûõ â ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ [17]. Âêëþ÷åíèå â îïóõîëè ìåõàíèçìà ïîâûøåííîãî ïîòðåáëåíèÿ êèñëîðîäà ðåãóëèðóåòñÿ êàê íà ãåíåòè÷åñêîì (íàïðèìåð, ãèïåðýêñïðåññèÿ HER-2/neu èëè ras-îíêîãåíîâ âûçûâàåò ïîâûøåííûé âûáðîñ VEGF), òàê è íà ýïèãåíåòè÷åñêîì óðîâíå (èçâåñòíûì ýôôåêòîì óâåëè÷èòü Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009 óðîâåíü VEGF îáëàäàþò ãèïîêñèÿ-èíäóöèðóþùèé ôàêòîð (HIF-1α) è ìàòðèêñíàÿ ìåòàëëîïðîòåèíàçà MMP-9). Ïðîãðåññèðîâàíèå ðàêà in situ êîíòðîëèðóåòñÿ óðîâíåì âûäåëåíèÿ âñåõ òðåõ ðàçíîâèäíîñòåé VEGF: âûñîêàÿ àêòèâíîñòü èçîôîðì À è Ñ ñîîòíîñèëàñü ñ ïîâûøåíèåì êàê ïëîòíîñòè êðîâåíîñíûõ, òàê è ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ. Òàêæå ïðÿìàÿ çàâèñèìîñòü áûëà óñòàíîâëåíà ìåæäó íàðàñòàþùåé èíäóêöèåé ëèìô- è àíãèîãåíåçà è òàêèìè çíà÷èìûìè äëÿ ïðîãíîçà ïîêàçàòåëÿìè, êàê ìåñòíûå è îòäàëåííûå ìåòàñòàçû, ðåöèäèâû è îáùàÿ âûæèâàåìîñòü [23]. Íàêîíåö, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî â îðãàíàõ ñ íåâûñîêèì óðîâíåì ðàçâèòèÿ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ À èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü äëÿ ðîñòà è ðàñïðîñòðàíåíèÿ êàðöèíîìû è àêòèâíîñòü åãî â ïåðâè÷íîé îïóõîëè (ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû) è â ìåòàñòàçàõ (â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ è êîæå) àíàëîãè÷íà. Òàêèì îáðàçîì, ëîãè÷íî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïðîãðåññèðîâàíèå ïðîöåññà ìîæåò íàñòóïèòü è èç ìåòàñòàòè÷åñêîãî î÷àãà. Íî åñëè êëåòêè íåîïëàçìû ñòàëêèâàþòñÿ ñ äðóãèì ìèêðîîêðóæåíèåì, íàïðèìåð, â ïå÷åíè, òî çäåñü ïèòàíèå è ðîñò ìåòàñòàçà èäåò çà ñ÷åò àäàïòàöèè óæå èìåþùåéñÿ ðàçâåòâëåííîé ñîñóäèñòîé ñåòè. Áîëåå òîãî, ìåòàñòàçû â ýòîì îðãàíå ïðè ðàêå ìîëî÷íîé æåëåçû (èëè òîëñòîãî êèøå÷íèêà) ñîõðàíÿþò õàðàêòåð ðîñòà (ýêñïàíñèâíûé, ïðè êîòîðîì îïóõîëåâûé óçåë ÷åòêî î÷åð÷åí è îòäåëåí îò íîðìàëüíîé òêàíè äåñìîïëàñòè÷åñêèì ôèáðîçîì, èëè èíôèëüòðèðóþùèé, êîãäà âðàñòàíèå â îêðóæàþùèå ñòðóêòóðû ïðîèñõîäèò áåç íàðóøåíèÿ èçíà÷àëüíî-ñóùåñòâîâàâøåé àðõèòåêòîíèêè) ïåðâè÷íîé îïóõîëè [10, 26]. Èññëåäîâàíèÿ À ïðè êàðöèíîìàõ ðàçëè÷íûõ ëîêàëèçàöèé îòêðûëè øèðîêèé ïðîñòîð äëÿ ïîèñêà äîïîëíèòåëüíûõ ìàðêåðîâ, ïðåäñêàçûâàþùèõ ðèñê ìåòàñòàçèðîâàíèÿ, ïîìèìî èñïîëüçóåìîãî íûíå óäàëåíèÿ «ñèãíàëüíîãî» ëèìôàòè÷åñêîãî óçëà. Òàê, â ñîîòâåòñòâèè ñ îáîñíîâàííûìè íàäåæäàìè, ïîÿâëåíèå íîâûõ âîçìîæíîñòåé âèçóàëèçàöèè è õàðàêòåðèñòèêà àíãèîãåííîé àêòèâíîñòè ïî óðîâíþ ïëîòíîñòè ìèêðîöèðêóëÿöèè ñïîñîáñòâîâàëè îòêðûòèþ çíà÷èìûõ ñ êëèíè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ çàêîíîìåðíîñòåé [2, 5, 17]. Ïî-âèäèìîìó, àíãèî- è ëèìôàíãèîãåç íå âñåãäà âûñòóïàþò ðàâíîöåííûìè èãðîêàìè (êàê, íàïðèìåð [22], ïðè êàðöèíîìå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ), íî íå ðåäêè ñèòóàöèè è àñèììåòðè÷íîé àêòèâàöèè. Îáíàðóæåíî, ÷òî ïðè ðàêå ùèòîâèäíîé æåëåçû îáùåå êîëè÷åñòâî âíóòðè- è ïåðèòóìîðîçíûõ ñîñóäîâ ïîâûøàåòñÿ â ñðàâíåíèè ñ íîðìàëüíîé òêàíüþ èëè àäåíîìîé [2,32]. Ïðîñëåæèâàåòñÿ ñâÿçü è ñ òàêèìè ïàðàìåòðàìè, êàê âîçðàñò, ðàçìåð è ðàñïðîñòðàíåíèå çà ïðåäåëû êàïñóëû îðãàíà è / èëè â ëèìôàòè÷åñêèå óçëû. ×åì áîëåå äèôôåðåíöèðîâàíà îïóõîëü è ÷åì ìåíüøå åå ðàñïðîñòðàíåííîñòü, òåì âûøå óðîâåíü ïëîòíîñòè ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà (àíàëîãè÷íûå äàííûå ïîëó÷åíû è äëÿ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû). Çäåñü íåîáõîäèìî îãîâîðèòüñÿ, ÷òî ñâåäåíèÿ ïî óðîâíþ ýêñïðåññèè ðàçíîâèäíîñòåé VEGF è îïðåäåëåíèå ïëîòíîñòè ñîñóäîâ â îïóõîëè è çà åå ïðåäåëàìè íå âñåãäà ñîîòíîñÿòñÿ ìåæäó ñîáîé. Âñëåäñòâèå ýòîãî âîçíèêàåò íåêîòîðàÿ ïóòàíèöà ïî ïîâîäó ðîëè àíãèîãåííûõ è/èëè ëèìôàíãèîãåííûõ ôàêòîðîâ â ïðîöåññå êàíöåðîãåíåçà, ÷òî ñíèæàåò öåííîñòü èíôîðìàöèè â îòíîøåíèè ïîäáîðà àäåêâàòíûõ ïðåäñêàçàòåëüíûõ è ïðîãíîñòè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé [2, 9, 32]. Íàïðèìåð, ïî ðåçóëüòàòàì îäíîãî èññëåäîâàíèÿ óòâåðæäàåòñÿ, ÷òî âûñîêàÿ ïëîòíîñòü ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ è ïîâûøåííàÿ àêòèâíîñòü VEGF-A è -C íèêàê íå ñâÿçàíû ñ ðàçìåðîì, ìóëüòèôîêàëüíûì ðîñòîì è ñïîñîáíîñòüþ îïóõîëè ê ëîêîðåãèîíàðíîìó è/èëè îòäàëåííîìó ìåòàñòàçèðîâàíèþ [32]. Ïðî÷èå æå ñïåöèàëèñòû ïóáëèêóþò äàííûå î òîì, ÷òî îáùåå êîëè÷åñòâî ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà óìåíüøàåòñÿ ñ âîçðàñòîì, ïðè ðàçìåðàõ îïóõîëè ñâûøå 30 ìì, ñ ïîÿâëåíèåì â êàðöèíîìå î÷àãîâ íåêðîçà, êëåòî÷íîãî ïîëèìîðôèçìà, íàêëîííîñòè ê ñîëèäíî-òðàáåêóëÿðíîèíñóëÿðíîìó ðîñòó è îæèâëåíèþ ìèòîòè÷åñêîé àêòèâíîñòè, à òàêæå ïðè ñðàâíåíèè îïóõîëåé ñ èíòðà- è ýêñòðàòèðåîèäíîé èíâàçèåé [2]. Êðîìå òîãî, îïèðàÿñü íà ïîêàçàòåëü ïëîòíîñòè ëèìôàòè÷åñêèõ êàïèëëÿðîâ áåç ïàðàëëåëüíîãî èçìåðåíèÿ óðîâíÿ VEGF, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè óâåëè÷åíèè êîëè÷åñòâà ñîñóäîâ âíóòðè ïàïèëëÿðíîé êàðöèíîìû (ôîëëèêóëÿðíîãî ñòðîåíèÿ è ïðî÷èõ ðàçíîâèäíîñòåé) ñóùåñòâåííî ïîâûøàåòñÿ ðèñê ëèìôîãåííîãî ìåòàñòàçèðîâàíèÿ [14, 16].  îïóáëèêîâàííûõ îáçîðàõ ëèòåðàòóðû ìîæíî îáíàðóæèòü äàííûå î òîì, ÷òî ïðîãíîç ïðè ðàêå ìíîãèõ ëîêàëèçàöèé (ìîëî÷íàÿ æåëåçà, òîëñòûé êèøå÷íèê, ïî÷êè, ìî÷åâîé ïóçûðü, ïðîñòàòà, ÿè÷íèêè è ò.ï.) óõóäøàåòñÿ êàê ïðè âûñîêîì óðîâíå ïëîòíîñòè ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà, òàê è ïðè ïîâûøåíèè 87 Îáçîðû áàçîâîãî óðîâíÿ ýêñïðåññèè ëèãàíäîâ VEGF è àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ ê íèì [3, 7, 8, 15, 20, 33]. Ïðèêëàäíîå çíà÷åíèå ðåãóëÿöèè À ÷ðåçâû÷àéíî àêòóàëüíî â ñâåòå ðàçðàáîòêè íîâûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Òðàäèöèîííî ïðèìåíÿåìûå ñðåäñòâà âîçäåéñòâóþò íà À îïîñðåäîâàííî: óìåíüøàåòñÿ îáúåì îïóõîëè, ïðîèñõîäèò è ðåäóêöèÿ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà. Òàê, óñòàíîâëåíî, ÷òî âûñîêàÿ ïëîòíîñòü âíóòðèîïóõîëåâûõ ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà — âàæíåéøèé ñðåäè íåçàâèñèìûõ ïðîãíîñòè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ó ïàöèåíòîê, ñòðàäàâøèõ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû ñ ìåòàñòàçàìè â ëèìôàòè÷åñêèå óçëû (â III ñòàäèè), ïîëó÷àâøèõ ñòàíäàðòíóþ âûñîêîäîçíóþ õèìèîòåðàïèþ [24].  òîæå âðåìÿ, ïðè èñïîëüçîâàíèè õèìèîòåðàïèè â íåîàäüþâàíòíîì ðåæèìå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðîãíîç ïàöèåíòîâ óëó÷øàåòñÿ, åñëè êîëè÷åñòâî ýíäîãëèí-ïîëîæèòåëüíûõ ñîñóäîâ â îïåðàöèîííîì ìàòåðèàëå ìåíüøå 5 íà 10 ïîëåé çðåíèÿ ïðè óâåëè÷åíèè â 200 ðàç. Ïðè ñîïîñòàâëåíèè ðåçóëüòàòîâ èçìåðåíèé â áèîïñèéíûõ è ïîñòîïåðàöèîííûõ ôðàãìåíòàõ êàðöèíîìû îêàçàëîñü, ÷òî ÷åì íèæå óðîâåíü ýêñïðåññèè CD105, òåì áîëåå âûðàæåí ëå÷åáíûé ïàòîìîðôîç [4]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïîÿâèëàñü èíôîðìàöèÿ, ÷òî ïðèìåíåíèå íåîàäüþâàíòíîé õèìèîòåðàïèè ïðèâîäèò íå òîëüêî ê ãèáåëè çðåëûõ öèðêóëèðóþùèõ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê, íî è ìîáèëèçóåò èç êîñòíîãî ìîçãà è ñòâîëîâûå ýëåìåíòû (CD34+, CD133+/CD34+), è êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè ýíäîòåëèîöèòîâ (CD34 + /VEGFR-2 +), êîòîðûå, â ñâîþ î÷åðåäü, îáëàäàþò åùå áîëüøåé ñïîñîáíîñòüþ àêòèâèçèðîâàòü À [12]. Îáðàùàåì âíèìàíèå, ÷òî â îáîèõ èññëåäîâàíèÿõ ðå÷ü èäåò î ñõîæèõ âûâîäàõ îá îäíîì è òîì æå ìåòîäå ëå÷åíèÿ, íî îöåíèâàþòñÿ ðàçíûå ïàðàìåòðû ïðîöåññà — íàõîäèòñÿ ñðåäíÿÿ ïëîòíîñòü ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà ïî ìèêðîïðåïàðàòàì óäàëåííîé îïóõîëè, âûïîëíÿåòñÿ ïðîòî÷íàÿ öèòîìåòðèÿ ôðàêöèè ýíäîòåëèîöèòîâ è èçìåðÿåòñÿ óðîâåíü VEGF, ýðèòðîïîýòèíà, àíãèîïîýòèíà, ýíäîãëèíà è ýíäîñòàòèíà â ñûâîðîòêå êðîâè.  ðåçóëüòàòå òðóäíî ïðèéòè ê îïðåäåëåííîìó âûâîäó î ïîëüçå ëèáî âðåäå, êîòîðûé ïðèíîñèòñÿ ïàöèåíòàì íåîàäüþâàíòíîé õèìèîòåðàïèåé. Êàçàëîñü áû, âûøåóêàçàííûå äàííûå ñî âñåé î÷åâèäíîñòüþ äåìîíñòðèðóþò, ÷òî âêëþ÷åíèå ïðåïàðàòîâ, ïîäàâëÿþùèõ À, äîëæíî 88 ïðèâåñòè ê çíà÷èòåëüíîìó óëó÷øåíèþ ñèòóàöèè â ëå÷åíèè îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé äàæå è íà äàëåêî çàøåäøåé ñòàäèè. Óâû, íå âñå ýêñïåðèìåíòàëüíî âûçâàííûå ìåòàñòàçû ïîääàþòñÿ àíòèàíãèîãåííîé òåðàïèè. Òåì áîëåå íåîäíîçíà÷íûå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû ïðè âíåäðåíèè íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó. Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü [1], ÷òî â ýòîì ñëó÷àå êëîíàëüíàÿ ñåëåêöèÿ â êàðöèíîìå ïðèâåëà ê äîìèíèðîâàíèþ ãåíîâ, îòâå÷àþùèõ çà âûðàáîòêó áîëüøîãî ÷èñëà ìèòîõîíäðèé è ïèòàíèþ çà ñ÷åò ñóùåñòâîâàâøèõ ñîñóäîâ, ÷òî äàåò íåñîìíåííîå ïðåèìóùåñòâî â áîðüáå çà âûæèâàíèå, îáåñïå÷èâàåò èíâàçèþ è ïðî÷èå ïðîÿâëåíèÿ çëîêà÷åñòâåííîñòè. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïîêà â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå íå ïðèíÿòî îðèåíòèðîâàòüñÿ íà ìàðêåðû À ïðè íàçíà÷åíèè àíòèàíãèîãåííîé òåðàïèè è êîíòðîëå çà åå ðåçóëüòàòàìè. Íî î÷åâèäíûå ïðîáëåìû, âûòåêàþùèå èç ïîäîáíîãî ïîäõîäà, íå îñòàíàâëèâàþò íè ðàçðàáîò÷èêîâ, íè ïîòåíöèàëüíûõ ïîëüçîâàòåëåé.  íàñòîÿùåå âðåìÿ â îñíîâíîì èñïîëüçóþòñÿ ïðåïàðàòû òðåõ ãðóïï [18, 29, 30]. Íàèáîëåå èñïûòàíû ñóïðåññîðû àêòèâíîñòè VEGF: áåâàöèçóìàá (àâàñòèí, ïðîèçâîäèòåëü — Hoffmann-La Roche) — ìîíîêëîíàëüíîå àíòèòåëî, ïðåïÿòñòâóþùåå ñâÿçûâàíèþ ëèãàíäà è ðåöåïòîðà, è, äåéñòâóþùåå ïî òîìó æå ïðèíöèïó, íî íà áîëüøåå êîëè÷åñòâî ëèãàíäîâ (-A è -B), à òàêæå íà ïëàöåíòàðíûé ôàêòîð ðîñòà, ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî VEGF Trap (àôëèáåðöåïò, ïðîèçâîäèòåëü — Sanofi-Aventis). Âòîðàÿ, íå ìåíåå èçâåñòíàÿ è äåéñòâåííàÿ ãðóïïà ïðåäñòàâëåíà èíãèáèòîðàìè òèðîçèí-êèíàçû. Ñþäà îòíîñÿòñÿ ìîíîòàðãåòíûå ïðåïàðàòû ê ýïèäåðìàëüíîìó ôàêòîðó ðîñòà: ýðëîòèíèá, èëè òàðöåâà (Hoffmann-La Roche); ZD 1839, òàêæå èçâåñòíûé êàê ãåôèòèíèá, èëè èðåññà (AstraZeneca). Òàêæå íà îäíî çâåíî À äåéñòâóþò AZD2171, èëè ðåöåíòèí (AstraZeneca), èíãèáèòîð VEGFR2 (ðåöåïòîðà ê ëèãàíäó VEGF-B) è òåìçèðîëèìóñ, èëè òîðèçåë (Wyeth Corporation), èíãèáèòîð mTOR (ó÷àñòâóåò â êàñêàäå, êîíòðîëèðóåìîì VEGFR2). Èç ìíîãîöåëåâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîæíî ïðèâåñòè SU11248 (ñóíèòèíèá, èëè ñóòåíò; Pfizer), êîòîðûé äåéñòâóåò íà PDGF, ðåöåïòîð VEGF è òèðîçèí-êèíàçíûé ðåöåïòîð c-kit. Ñõîæèì è äàæå áîëåå øèðîêèì ñïåêòðîì âîçäåéñòâèÿ (ñ áëîêàäîé îíêîãåíîâ, ñâÿçàííûõ ñ àêòèâàöèåé òèðîçèí-êèíàçû) îáëàäàþò Bay 43-9006 (ñîðàôåíèá, Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009 èëè íåêñàâàð; Bayer), PTK87/ZK22854 (âàòàëàíèá; Novartis), ZD6474 (âàíäåòàíèá, èëè çàêòèìà; AstraZeneca) è åùå ìíîæåñòâî ëåêàðñòâ. Íàêîíåö, ïðåäëîæåíû äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ ïðåïàðàòû ñ «îáòóðèðóþùèì» ýôôåêòîì, äåéñòâèå êîòîðûõ çàêëþ÷àåòñÿ â îêêëþçèè çðåëûõ ñîñóäîâ â îïóõîëè, ÷òî ïðèâîäèò ê ëîêàëüíûì ðàññòðîéñòâàì êðîâîîáðàùåíèÿ, èøåìèè è íåêðîçó. Ïðè ýòîì èñïîëüçóþòñÿ äâà ìåõàíèçìà: ëèáî âûñâîáîæäåíèå áîëüøîãî êîëè÷åñòâà ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé (ïî ýòîìó ïðèíöèïó äåéñòâóåò ñèíòåçèðîâàííûé èç ôëàâîíîèäîâ DMXAA (AS1404; Antisoma)), ëèáî âëèÿíèå íà ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè ñ öåëüþ âûçâàòü îòåê è êîìïðåññèþ (êîìáðåòàñòàòèí; Oxigene).  çàêëþ÷åíèå õîòåëîñü áû ïîä÷åðêíóòü, ÷òî À — ïðîöåññ íàñòîëüêî ñëîæíî ðåãóëèðóåìûé è òàê ãëóáîêî âïëåòåííûé â îíêîãåíåç, ÷òî ïðåäïðèíèìàåìûå ñåãîäíÿ ýêñïåðèìåíòû ïî åãî èçó÷åíèþ è ïîïûòêè òàðãåòíîãî âëèÿíèÿ âûãëÿäÿò íåóêëþæèìè. Êàê ïîêàçàíî âûøå, ïîëó÷åííûå äàííûå ñëîæíî èíòåðïðåòèðîâàòü, à ïðîòèâîðå÷èâûå ðåçóëüòàòû îñòàâëÿþò ñîìíåíèÿ â äîñòîâåðíîñòè èíôîðìàöèè. ×òî æå êàñàåòñÿ ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, òî è çäåñü â îòñóòñòâèå áèîìàðêåðîâ, ïîçâîëÿþùèõ äåëàòü íàçíà÷åíèÿ ïî ñòðîãèì ïîêàçàíèÿì è êîððåêòèðîâàòü ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ, îñòàåòñÿ ìíîãî íåïîíÿòíîãî (íàïðèìåð, ïðèìåíåíèå â êîìáèíàöèè ñ êëàññè÷åñêèìè ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ëåêàðñòâàìè èëè â ðåæèìå ìîíîòåðàïèè). Íåñîìíåííî îäíî, áóäóùèå êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèå èçûñêàíèÿ äîëæíû ïëàíèðîâàòüñÿ ñ ó÷åòîì äàííûõ î ìíîãîîáðàçèè ðàçëè÷íûõ ìîëåêóë, ó÷àñòâóþùèõ â ïðîöåññå íîâîîáðàçîâàíèÿ ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà, à ïåðâîñòåïåííîé çàäà÷åé äîëæíà ñòàòü ðàçðàáîòêà âûñîêîñïåöèôè÷íûõ ìåòîäîâ îöåíêè À â íîðìå è ïàòîëîãèè. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ 1. Adighbe O., Micklem K., Campo L. et al. Is nonangiogenesis a novel pathway for cancer progression? A study using 3-dimensional tumour reconstructions // British journal of cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 1176–79. 2. Akslen L.A., LiVolsi V.A. Increased angiogenesis in papillary thyroid carcinoma but lack of prognostic importance // Human pathology. — 2000. — Vol. 31, ¹ 4. — P. 439–442. 3. Bamberger E.S., Perrett C.W. Angiogenesis in epithelian ovarian cancer // J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. — 2002. — Vol. 55. — P. 348–359. 4. Beresford M.J., Harris A.L., Ah-See M. et al. The relationship of the neo-angiogenic marker, endoglin, with response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // British journal of cancer. — 2006. — Vol. 95. — P. 1683–1688. 5. Britto A., Schenka A.A., Moraes-Schenka N.G. et al. Immunostaining with D2-40 improves evaluation of lymphovascular invasion, but may not predict sentinel lymph node status in early breast cancer // BioMed Central Cancer. — 2009. — 9:109. — doi:10.1186/14712407-9-109. 6. Carmeiliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases // Nature. — 2000. — Vol. 407. — P. 249–257. 7. Charlesworth P., Harris A. Mechanism of disease: angiogenesis in urologic malignancies // Nature clinical practice: urology. — 2006. — Vol. 3, ¹ 3. — P. 157–167. 8. Concato J., Dhanpat J., Uchio E. et al. Molecular markers and death from prostate cancer // Ann Intern Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 595–603. 9. Couvelard A., O,Toole D., Turley H. Microvascular density and hypoxia-inducible factor pathway in pancreatic endocrine tumours: negative correlation of microvascular density and VEGF expression with tumour progression // British journal of cancer. — 2005. — Vol. 92. — P. 94–101. 10. van den Eynden G.G., van der Auwera I., van Laere S.J. et al. Angiogenesis and hypoxia in lymph node metastases is predicted by the angiogenesis and hypoxia in the primary tumour in patients with breast cancer // British journal of cancer. — 2005. — Vol. 93. — P. 1128–1136. 11. Folkman J., Watson K., Ingber D., Hanahan D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia // Nature. — 1989. — Vol. 339. — P. 58–61. 12. Fürstenberger G., von Moos R., Lucas R. Circulating endothelial cells and angiogenic serum factors during neoadjuvant chemotherapy of primary breast cancer // British journal of cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 524–531. 13. Gimbrone Jr M.A., Cotran R.S., Leapman S.B., Folkman J. Tumor dormancy in vivo by prevention of neovascularization // J Exp Med. — 1972. — Vol. 136. — P. 261–276. 14. Giorgadze T.A., Baloch Z.W., Pasha T., Zhang P.J., LiVolsi V.A. Lymphatic and blood vessel density in the follicular patterned lesions of thyroid // Modern pathology. — 2005. — Vol. 18. — P. 1424–1431. 15. des Guetz G., Uzzan B., Nicolas P. et al. Microvessel density and VEGF expression are prognostic factors in colorectal cancer. Meta-analysis of the literature // British journal of cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 1823–1832. 16. Hall F.T., Freeman J.L., Asa S., Jackson D.G., Beasley N.J. Intratumoral lymphatics and lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma // Arch 89 Îáçîðû Otolaryngol Head Neck Surg. — 2003. — Vol. 129. — P. 716–719. 17. Hanrahan V., Currie M.L., Cunningham S.P. et al. The angiogenic switch for vascular endothelial cell growth factor (VEGF)-A, VEGF-B, VEGF-C, and VEGF-D in the adenoma-carcinoma sequence during colorectal cancer progression // J. Pathol. — 2003. — Vol. 200, ¹ 2. — P. 183–194. 18. Homsi J., Daud A.I. Spectrum of activity and mechanism of action of VEGF/PDGF inhibitors // Cancer control. — 2007. — Vol. 14, ¹ 3. — P. 285–294. 19. Iddings D.M., Koda E.A., Grewal S.S. et al. Association of angiogenesis markers with lymph node metastasis in early colorectal cancer // Arch surgery. — 2007. — Vol. 142, ¹ 8. — P. 738–745. 20. Kluger H.M., Siddiqui S.F., Angeletti C. et al. Classification of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells // Laboratory investigation. — 2008. — Vol. 88. — P. 962–972. 21. Menakuru S.R., Brown N.J., Staton C.A., Reed M.W.R. Angiogenesis in pre-malignant conditions // British journal of cancer. — 2008. — Vol. 99. — P. 1961–1966. 22. Miyata Y., Kanda S., Ohba K. et al. Angiogenesis and lymphangiogenesis in bladder cancer: prognostic implications and regulation by vascular endothelial cell growth factors-A, -C,-D // Clinical cancer research. — 2006. — Vol. 12. — P. 800–806. 23. Mohammed R.A.A., Green A., El-Shikh S. et al. Prognostic significance of vascular endothelial cell growth factors -A, -C and -D in breast cancer and their relationship with angio- and lymphangiogenesis // British journal of cancer. — 2007. — Vol. 96. — P. 1092–1100. 24. Nieto Y., Woods J., Nawaz F. et al. Prognostic analysis of tumor angiogenesis, determined by microvessel density and expression of vascular endothelial cell growth factor, in high-risk primary breast cancer patients treated with high-dose chemotherapy // British journal of cancer. — 2007. — Vol. 97. — P. 391–397. 25. Oxmann D., Held-Feindt J., Stark A.M. et al. Endoglin expression in metastatic breast cancer cells enhances their invasive phenotype // Oncogene. — 2008. — Vol. 27. — P. 3567–3575. 26. Rajaganeshan R., Prasad R., Guillou P.J. et al. The influence of invasive growth pattern and microvessel 90 density in prognosis in colorectal cancer and colorectal liver metastases // British journal of cancer. — 2007. — Vol. 97. — P. 1112–1117. 27. Royston D., Jackson D.G. Mechanism of lymphatic metastasis in human colorectal adenocarcinoma // Journal of pathology. — 2009. — Vol. 217. — P. 608–619. 28. Senger D.R., VanDeWater L., Brown L.F., et al. Vascular permeability factor (VPE,VEGF) in tumor biology // Cancer Metastasis Rev. — 1993. — Vol. 12. — P. 303–24. 29. Sessa C., Guibal A., del Conte G., Rüegg C. Biomarkers of angiogenesis for the development of antiangiogenic therapies in oncology: tools or decoratios? // Nature clinical practice: oncology. — 2008. — Vol. 5, ¹ 7. — P. 378–391. 30. Spannuth W.A., Sood A.K., Coleman R.L. Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy // Nature clinical practice: oncology. — 2008. — Vol. 5, ¹ 4. — P. 194–204. 31. Sprenger C.C., Plymate S.R., Reed M.J. Extracellular influences on tumor angiogenesis in the aged host // British journal of cancer. — 2008. — Vol. 98. — P. 250–255. 32. de la Torre N.G., Bulev I., Wass J.A., Turner H.E. Angiogenesis and lymphangiogenesis in thyroid proliferative lesions: relationship to type and tumour behaviour // Endocrine related cancer. — 2006. — Vol. 13, ¹ 3. — P. 931–944. 33. Uzzan B., Nicolas P., Cucherat M., Perret G.Y. Microvessel density as a prognostic factor in women with breast cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis // Cancer research. — 2004. — Vol. 64. — P. 2941–2955. 34. Vogl G., Dietze O., Hauser-Kronberger C. Angiogenic potential of ductal carcinoma in situ (DCIS) of human breast // Histopathology. — 2005. — Vol. 47. — P. 617–624. 35. Yu X.-M., Lo C.-Y., Lam A.K. et al. Serum vascular endothelial growth factor C correlates with lymph node metastases and high-risk tumor profiles in papillary thyroid carcinoma // Annals of surgery. — Vol. 247, ¹ 3. — P. 483–489. 36. Zijlmans H.J., Fleuren G.J., Hazelbag S. et al. Expression of endoglin (CD105) in cervical cancer // British journal of cancer. — 2009. — doi: 10.1038/ sj.bjc.6605009.