Наследственно обусловленные заболевания сосудов

Особенности современной
наследственной патологии множественность поражений
(конгломераты болезней) и
нарушение эпигенетического
статуса
Е.Я. Гречанина
Ю.Б. Гречанина
Е.П. Здыбская
Л.В. Молодан
Украинский институт клинической генетики ХНМУ
Харьковский специализированный
медико-генетический центр
Харьков, Украина
2013 г.
Наше сообщение мы посвящаем памяти
академика Н.П. Бочкова,
возродившего медицинскую генетику
Научные основы современной медицины
Секвенирование генома позволило:

Идентифицировать тысячи генов и
выяснить генную природу и
молекулярные механизмы многих
наследственных болезней.

Выясненить роль генетических
факторов в этиологии и патогенезе
различных патологических состояний.

Доказать генетическую уникальность
каждого индивидуума.
Характерные особенности
современной медицины (4 П)

Персонализированный подход к больному,
основанный на генетической уникальности.

Предупредительный (предиктивный) характер.

Прогностическое направление

Партнерский тип взаимоотношений: врачбольной-семья.
Континуум сердечно-сосудистых болезней (В.П. Пузырев)
Коронарный
Атеросклероз
Общие гены синтропии
«сердечно-сосудистый континуум» (В.П. Пузырев)
Символ
гена
ABCA 1
Продукт гена
ACE
ADRB2
AGT
AGTR1
APOA1
APOE
CETR
GNB3
IL6
Локализация на
OMIM
хромосоме
АТФ-связывающий кассетный переносчик 9q22-q21
600046
1, подсемейства А
Ангиотензин 1-конвертирующий фермент 17q23
106180
β-адреногенитальный рецептор
5q32-q34
109690
Ангиотензин 1
1q42-q43
106150
Рецептор ангиотензина 2, тип 1
3q21-q25
106165
Аполипопротеин А1
11q23
107680
Аполипопротеин Е
19q13.2
107741
Белок переносчик эфиров холестерина
16q21
118470
G-белок, β-субъединица
12p13
139130
Интерлейкин 6
7p21
147620
LIPC
LPL
MTHFR
NOS3
SELE
TNF
Печеночная липаза
Липопротеинлипаза
Метилентетрагидрофолат-редуктаза
Эндотелиальная синтаза оксида азота
Селектин Е
Фактор некроза опухолей α
15q21-q23
8p22
1p36.3
7q36
1q23-q25
6p21.3
151670
609708
607093
163729
131210
191160

Полиморфизм ДНК
— это наличие
различий в
последовательности
ДНК в конкретном
локусе.
Уникальные функции метионина

Участвует в реакциях трансметилирования;

Служит донором метильных групп;

Принимает участие в синтезе биологически
активных веществ и нуклеиновых кислот;

Является акцептором метила для 5метиленгидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазы (метионин-синтазы).
Биологические функции метионина
Незаменимая аминокислота
 Компонент аминоацил тРНК биосинтазы
 Компонент метаболизма глицина, серина
и трианина
 Компонент гистидинового обмена
 Компонент метионинового метаболизма
 Компонент селеноаминокислотного
метаболизма
 Компонент тиразинового метаболизма

Метаболизм
Ген MTHFR 1р36.3
MTHFR
аланин → валин в позиции
677, в участке молекулы
фермента.
цитозин
тимин
МТHFR Hmzg – снижение
активности на 70%,
МТHFR Htzg - на 35%.
MTHFR
Disease Term (MeSH)
Total
Meta
GWAS
Gene-Env
Hyperhomocysteinemia
Thrombophilia
Colorectal Neoplasms
Venous Thrombosis
Coronary Artery Disease
Cardiovascular Diseases
Breast Neoplasms
Hypertension
Thrombosis
Cerebrovascular Accident
Diabetes Mellitus, Type 2
Brain Ischemia
Stomach Neoplasms
Coronary Disease
Abortion, Habitual
185
127
103
69
68
67
58
56
51
49
46
46
44
42
40
6
12
5
9
8
3
5
4
6
8
3
7
6
3
4
0
0
0
0
0
32
4
54
4
12
13
24
23
4
9
5
6
22
5
2
+ 578 заболеваний
0
0
0
0
0
0
0
0
Фермент MTRR

Ген MTRR кодирует аминокислотную
последовательность
фермента
метионин синтазы редуктазы.

Одной из функций МTRR является
реметилирование гомоцистеина в
метионин.
Ген MTRR
5р15.3-р.15.2
замена
аминокислотного
остатка
изолейцина
→
метионин в позиции 66.
MTRR
аденин
Снижение активности фермента
ассоциировано
с
мофрогенетическими
дефектами
гуанин
MTRR
Disease Term (MeSH)
Total
Meta
GWAS
Gene-Env
Hyperhomocysteinemia
13
3
0
1
Colorectal Neoplasms
13
2
0
5
Down Syndrome
10
5
0
1
Neural Tube Defects
7
4
0
0
Stomach Neoplasms
5
0
0
2
Coronary Artery Disease
5
2
0
1
Breast Neoplasms
5
0
0
1
Arthritis, Rheumatoid
4
0
0
3
Cleft Lip
4
0
0
1
Cleft Palate
4
0
0
1
Heart Defects, Congenital
4
1
0
2
Lung Neoplasms
4
0
0
2
Prostatic Neoplasms
4
0
0
0
Premature Birth
3
0
0
1
+157 заболевания
MTR
Disease Term (MeSH)
Total
Meta
GWAS
Colorectal Neoplasms
30
6
0
Breast Neoplasms
23
5
0
Hyperhomocysteinemia
18
4
0
Down Syndrome
12
5
0
DNA Damage
11
1
0
Cleft Lip
11
3
0
Cleft Palate
11
3
0
Coronary Artery Disease
10
4
0
+ 181 заболевание
Ассоциация семей
с хромосомной
патологией
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ
ЦЕНТР
Центр
дородового
воспитания
ОБЛАСТНОЙ
ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКИЙ
ЦЕНТР
Ассоциация семей с
муковисцидозом
ОНКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ
ЦЕНТР
ХАРЬКОВСКИЙ
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР
(практическая база)
УКРАИНСКИЙ ИНСТИТУТ
КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ, КАФЕДРА
МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ ХНМУ
(научная база)
Ассоциация семей
со спинальной мышечной
атрофией
Ассоциация семей
с
фенилкетонурией
ОБЛАСТНОЙ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ
ЦЕНТР
Служба
ургентной
биохимической
диагностики
Центр
исследований
эпигенетических
болезней
ЦЕНТР ПАТОЛОГИИ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ
ТКАНИ
Ассоциация семей с
мукополисахаридозам
и
Ассоциация семей с
органическими
ацидуриями
Ассоциация семей с
митохондриальными
болезнями
Распределение генотипов частот аллелей генов MTHFR
(C677T, A1298C,G1793A); MTRR (A66G); RFC-1 (G80A)
Полиморфизмы
Украинцы
Евреи ашкенази
Афро-американцы
Европейцы
Испанцы
N=199
n=155
N = 97
N=159
n = 96
Гомозиготы
7.04% (n = 14)
26.5% (n = 41)
1.0% (n=1)
11.3%(n = 18)
26.0% (n = 25)
Гетерозиготы
40.70% (n = 81)
42.6% (n = 66)
21.6% (n = 21)
42.8% (n = 68)
43.8% (n = 42)
Норма
52.26% (n = 104)
31.0%(n = 48)
77.3% (n = 75)
45.9% (n = 73)
30.2% (n = 29)
Частота аллеля
27.39% (109/398)
47.7% (148/310)
11.9%(n= 23/194)
32.7% (104/318)
47.9% (92/192)
MTHFR А1298С
N = 200
n=149
N = 97
N=159
n = 96
8.50% (n= 17)
8.1% (n=12)
2.1% (n = 2)
8.8%(n=14)
4.2% (n = 4)
Гетерозиготы
39.50% (n = 79)
38.3% (n = 57)
26.8% (n = 26)
47.2% (n = 75)
27.1% (n = 26)
Норма
52.00% (n = 104)
53.7% (n= 80)
71.1% (n = 69)
44.0% (n = 70)
68.8% (n = 66)
Частота аллеля
28.25% (113/400)
27.2% (81/298)
15.5% (30/194)
32.4% (103/318)
17.7% (34/192)
MTHFR G1793A
N=195
n=117
N = 97
N=159
n = 95
Гомозиготы
0.00% (n = 0)
0.0% (n = 0)
0.0% (n = 0)
0.6% (n=1)
0.0% (n = 0)
Гетерозиготы
4.62% (n = 9)
2.6% (n = 3)
6.2% (n = 6)
12.6% (n = 20)
11.6%(n =11)
95.38% (n = 186)
97.4% (n = 114)
93.8% (n = 91)
86.8% (n = 138)
88.4% (n = 84)
2.31% (9/390)
1.3% (3/234)
3.1% (6/194)
6.9% (22/318)
5.8% (11/190)
MTRR A66G
N = 200
n=123
N = 97
N=159
n = 96
Гомозиготы
35.50% (n = 71)
19.5% (n = 24)
10.3% (n= 10)
29.6% (n = 47)
7.3% (n = 7)
Гетерозиготы
43.00% (n = 86)
47.2% (n = 58)
47.4% (n = 46)
49.7% (n = 79)
42.7% (n = 41)
Норма
21.50% (n = 43)
33.3% (n = 41)
42.3% (n = 41)
20.8% (n = 33)
50.0% (n = 48)
57.00% (228/400)
43.1% (106/246)
34.0% (66/194)
54.4% (173/318)
28.6% (55/192)
RFC-1 G80A
N=190
n=122
N-101
N=131
n=108
Гомозиготы
38.42% (n = 73)
28.7% (n = 35)
20.8% (n = 21)
29.0% (n = 38)
26.0% (n = 30)
Гетерозиготы
43.16% (n = 82)
45.9% (n = 56)
45.5% (n = 46)
47.3% (n = 62)
43.8% (n = 54)
Норма
18.42% (n = 35)
25.4% (n = 31)
33.7% (n = 34)
23.7% (n = 31)
30.2% (n = 24)
40.00% (152/380)
48.4% (118/244)
56.4% (114/202)
47.3% (124/262)
47.2% (102/216)
MTHFR C677T
Гомозиготы
Норма
Частота аллеля
Частота аллеля
Частота аллеля
Частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов
C677T MTHFR И A66G MTRR (n=4586)
Популяционная
выборка
n=200, %
Выборка
пациентов
n=4586,%
Ожидаемая
частота
генотипов, %
СТ
40.7
1994/43,48
1926.12/ 42
ТТ
7.04
416/9,07
412.74/ 9
СС
52.26
2175/47,42
2247.14/ 49
Т
27.39
30.81
AG
43.0
2015/43,93
2248,05/ 49
GG
35.5
1615/35,21
1490,0/ 32,5
AA
21.5
955/20,82
847,95/ 18,5
G
57.0
57.18
Генотипы и
аллели
Полиморфизмы
С677Т
MTHFR
А66G
MTRR
A2756G
MTR
(965)
AG
334/34,61
341,8/ 35,4
GG
55/5,69
51,0/ 5,3
AA
552/57,20
572,2/ 59,3
G
23.00
Характер наследственной патологии, выявленной в процессе неонатальоного
клинико-генетического скрининга
№
Наименование
заболевания
Всего
выявлено
1
Поллипоз гортани
2
2
Гемангиома
22
3
Гемангиома кавернозная
4
4
Невус
64
5
Невус волосатый
1
6
Невус пигментный
7
7
Краниофарингиома
1
8
Эритроцитарная энзимопатия
7
9
Микросфероцитарная анемия
7
10
Наследственная гемоглобинопатия Н
1
11
Наследственная гемоглобинопатия
неуточнен.
1
12
Тромбоцитопеническая пурпура
1
13
Гранулематоз хронический
1
14
Фанкони синдром
2
15
Гистиоцитоз X
1
16
Вискотта-Олдрича синдром
1
Аутизм – гетерогенный синдром,
который характеризуется нарушениями
в 3 центральных доменах
(фр. Domaine- — область):
1.Социальное взаимодействие
2.Речь
3.Круг интересов
и выраженной генетической и
фенотипической гетерогенностью.
Аутизм – наиболее тяжелый результат группы
нарушений
развития
нервной
системы,
который
относится
к
растройствам
аутистического спектра (ASD).
Частота распространенности ASD 37 на 10 000
Преобладают мальчики, особенно в клинически
тяжело выраженных случаях.
Частота аутизма 13 на 10 000.
Соотношение у мужчин и женщин 4:1
(при тяжелых формах 1:1)
Частота синдрома Аспергера 2,6:10 000
Соотношение у мужчин и женщин 8:1
Метилирование признано главным
модификатором генома, центральным
путем всех метаболических событий в
жизнедеятельности организма.
 Оптимизация функции метилирования
по мнению A. Yasko (2010) становится
моделью для управления генетическим
полиморфизмом, который оказывает
влияние на многие важные
биологические события в организме.

ФУНКЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЯ:
Метилирование ДНК необходимо для
поддержания дифференциальной
экспрессии отцовской и материнской
копии генов, подверженных
геномному импринтингу.
2. Для стабильного сайленсинга генов на
неактивной Х-хромосоме.
1.
• Целостность систем метилирования
определяет в значительной степени
геномное, а значит и психическое, и
физическое и репродуктивное здоровье.
• Появились исследования, которые проливают
свет на то, как факторы внешней среды могут
индуцировать эпигенетические изменения,
которые могут иметь длительные
биологические эффекты.
En Li, Adrian Bira (2010)
Эпигенетика

Эпигенетика (επί-над) – раздел медикобиологической науки, изучающий
закономерности изменений экспрессии генов
или фенотипа клетки, вызванных
механизмами, не связанными с изменением
последовательности ДНК .

Эпигенетика характеризирует процесс
взаимодействия организма со средой при
формировании фенотипа.
К. Уодингтон (1947)
Факторы, приводящие к запуску
эпигенеза:
Питание;
- Инфекция;
- Курение;
- Стресс;
- Травма;
- Операция;
- Алкоголь.
-

Триггеры (провокаторы) запуска
эпигенеза: питание, инфекции, курение,
стресс, алкоголь.

Наличие генов предрасположенности
(медиаторы)

Главной эпигенетической меткой и
ключевой реакцией эпигенеза является
метилирование.
Такие внешнесредовые факторы как
характер питания и стрессовые
влияния способны вызвать изменения
эпигенетического статуса (Yeijmans B.T.
et al., 2007).
 Эти обстоятельства закрепили мнение
многих ученых о том, что эпигеном
человека можно рассматривать как
биохимическую запись
соответствующих жизненных событий,
накопленных изменений на протяжении
жизни.

Эффекты эпигенетики







Геномный импринтинг (и его нарушения)
Дифференцирование клеток
Трансгенеративные эпигенетические
эффекты
Мутационный процесс
Новообразования
Старение организма
Консервативность генетической информации
31

Установлено, что многие
эпигенетические изменения могут не
сопровождаться фенотипическими
изменениями в то же время некоторые
изменения, вызванные действием
внешнесредовых факторов модулируют
генную активность (экспрессию) (Herst
M, Marra M.A.,2009; Feinberg A.P., 2007;
Bijornson H.T., 2004) поэтому
нарушенный эпигенетический статус
может быть связан с целым рядом
болезней (напр.: ревматоидный артрит,
СКВ).

Показано, что невральная активность в
головном мозге регулируется
эпигенетически, а потенциальная
релевантность эпигенетических
изменений при шизофрении,
биполярных нарушениях и алкоголизме
позволяет по-иному посмотреть на
проблемы (Esteller M., 2007; Jones P.H,
Baylin S.B., 2007; Feinberg A.P. et al.
2006).
К ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМ БОЛЕЗНЯМ ОТНОСЯТСЯ
(HUDS Y.ZOGHBI, ARTHUR L. BEANDET):
1. Нарушение геномного импринтинга.
1.1. Сестринские синдромы; синдром Прадера-Уилли.
1.2. Синдром Беквита-Видемана
1.3. Синдром Сильвера-Рассела
1.4. Псевдогипопаратиреоидизм.
2. Нарушения, влияющие на структуру хроматина в трансконфигурации:
2.1. Синдром Рубинштейна-Тейби
2.2. Синдром Ретта
2.3. Сцепленная с Х-хромосомой ά-талассемия, сопровождающаяся
умственной отсталостью. Синдром иммунодефицита,
нестабильности центромерного участка и лицевых аномалий
2.4. Спондилоэпифизарная дисплазия Шимке.
2.5. Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы.
3. Расстройства, влияющие на структуру хроматина в cisконфигурации.
3.1. άδβ-δβ- талассемия
3.2. Синдром ломкой Х- хромосомы
3.3. Плече-лопаточно-лицевая миопатия
Мягкая
гомоцистинурия
Компаунд 677 Т MTHFR
в гомозиготном
состоянии и 66А/G
MTRR в гетерозиготном
состоянии
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Спектр нозологий
Дефицит ферментов
фолатного цикла (16%)
Дефицит ферментов
фолатного цикла
Нарушение реметилирования
гомоцистеина
Spina bifida
ГЦУ
ГЦУ (у родственников)
Тромбоэмболии / тромбозы
Тромбоэмболии / тромбозы
(у родственников)
Варикозное расширение вен
Варикозное расширение вен (у
родственников)
N/
Hmzg/ Hmzg/ Htzg/ Htzg/ Hmz N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg Htzg Htzg Hmzg g
Htzg
N
/N
6
11
36
37
69
99
5
36
3
3
11
13
37
51
1
15
1
1
3
1
8
2
8
3
3
2
19
1
7
1
3
7
1
1
4
10
1
2
1
1
3
6
1
6
2
11
1
11
1
5
2
4
3
4
4
1
2
1
6
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
Спектр нозологий
НБО (7.8%)
НБО
НБО (у родственников)
НБО аминокислот
НБО серосодержащих
аминокислот
НБО серосодержащих
аминокислот (у родственников)
НБО ЖК
НБО метионина
СТД
СТД (у родственников)
МДД
Нарушение обмена триптофана
Дисахаридозная
недостаточность
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Hmzg/ Hmzg/ Htzg/ Htzg/ N/
N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg Htzg Htzg Hmzg Hmzg Htzg
N
/N
9
10
2
1
1
4
1
2
3
71
10
2
2
64
11
124
23
2
2
10
4
1
71
13
2
2
44
13
1
3
8
5
9
17
1
3
3
7
21
2
1
8
19
2
8
13
1
4
3
33
1
1
3
1
1
1
1
2
11
1
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Спектр нозологий
Дефицит сульфитоксидазы
Нарушение обмена в цикле
мочевины
Болезнь кленового сиропа
Гиперпролинемия
Аминоацидурия
Ацидурия
Гипотиреоз
Аутизм
Митохондриальные болезни
Митохондриальные болезни
(у родственников)
С-м Кернса-Сейра
Эпилепсия
Hmzg/ Hmzg/ Htzg/ Htzg/ N/
N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg Htzg Htzg Hmzg Hmzg Htzg
N
/N
2
1
3
1
1
2
4
10
2
19
1
1
2
1
2
1
1
1
8
9
1
1
7
1
1
1
3
1
1
5
10
1
2
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
Спектр нозологий
Сосудистая патология (8%)
Врожденный порок сердца
Врожденный порок сердца
(у родственников)
Кардиопатия
Инфаркт миокарда
Инфаркт миокарда (у
родственников)
Ишемическая болезнь сердца
Ишемическая болезнь сердца (у
родственников)
Сосудистая патология
Сосудистая патология (у
родственников)
Инсульты
Инсульты (у родственников)
Аневризма сосудов
Аневризма сосудов
(у родственников)
Гипертоническая болезнь
Гипертоническая болезнь (у
родственников)
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Hmzg/ Hmzg/ Htzg/ Htzg/ N/
N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg Htzg Htzg Hmzg Hmzg Htzg
N
/N
2
5
13
2
13
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
2
3
1
1
2
22
1
1
2
1
1
8
1
8
6
3
7
2
2
8
3
3
1
1
11
2
3
1
1
4
1
1
1
1
43
5
3
1
1
46
1
9
13
1
4
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
Спектр нозологий
Моногенная патология (5%)
С-м Элерса-Данлоса
С-м Прадера-Вилли
С-м Луи-Бар
С-м Клиппеля-Треноне
Туберрозный склероз
С-м Рендю-Ослера
С-м Рассела-Сильвера
С-м Рубинштейна-Тейби
С-м гипервозбудимости
С-м Арнольда-Киари
Синдром IDD
АГС
С-м Анонихии-Эктродактилии
С-м Мак Кьюна-Олбрайта
С-м Ретта
С-м Леша-Нихана
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Hmzg/ Hmzg/ Htzg/ Htzg/ N/
N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg Htzg Htzg Hmzg Hmzg Htzg
N
/N
2
1
1
4
2
11
1
11
4
20
5
1
1
2
21
6
1
1
1
2
1
4
8
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Спектр нозологий
Геморрагический с-м
Миопатия Эрба-Ротта
Миопатический с-м
Миодистрофия Дюшена
мышечн
ФКУ
Муковисцидоз
С-м Рейтера
С-м Марфана
С-м Денди-Уокера
Атаксия Фридрейха
Полинейропатия
Б-нь Пертеса
С-м Жильбера
DHD-синдром
Гипофизарный нанизм
Htzg/ N/
Hmzg/ Hmzg Htzg/ Hmz Hmz N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg /Htzg Htzg
g
g
Htzg
N
/N
1
1
1
1
2
1
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
2
2
1
1
2
1
Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов
С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)
С677Т MTHFR / А66G MTRR
Спектр нозологий
Хромосомная патология (6%)
С-м Дауна
С-м Дауна (у родственников)
С-м Шерешевского-Тернера
Различная хромосомная
патология/полиморфизм
Hmzg/ Hmzg/ Htzg/ Htzg/ N/
N/ Hmzg/ Htzg
Hmzg Htzg Htzg Hmzg Hmzg Htzg
N
/N
2
1
16
5
6
2
10
1
3
29
5
14
5
27
14
6
4
1
3
6
5
3
2
1
1
14
2
6
4
2
Значимые различия клинических признаков у носителей различных вариантов генотипов MTHFR, MTRR (n 470)
Клинический признак
(значение ср. +)
Общее
кол-во
%
Сердечно-сосудистые
заболевания
77
Пороки и заболевания
ЦНС
Генотипы MTHFR C677N / A66G MTRR
Hmzg/
Htzg
Htzg /
Htzg
Htzg /
Hmzg
Hmzg/
Hmzg
N/
Htzg
N/
Hmzg
Htzg /
N
Hmzg/
N
16,4
7
10
25
3
13
11
5
3
121
25,8
10
20
28
9
21
20
8
5
Нервно-психические
расстройства
60
12,8
6
9
18
2
8
10
4
3
Болезнь
периферических
сосудов
54
11,5
7
5
13
1
12
9
5
2
ЖКТ
60
12,8
4
11
16
1
10
13
3
2
Патология зрения
55
11,7
7
16
3
9
14
1
5
Скелетные (костные)
деформации
37
7,9
3
10
1
11
5
1
6
МВПР
16
3,4
2
3
2
4
3
Изменение мышц
15
3,2
2
3
1
3
4
1
1
Изменение кожи и ее
придатков
30
6,4
7
10
1
3
7
1
1
2
Генная синтропия
N
п/
п
воз
р
п
о
л
182
11
м
183
10
ж
184
36
ж
291
1.7
м
511
36
ж
520
17
м
521
39
ж
522
17
575
38
608
30
781
39
784
14
786
2г3м
м
м
м
ж
ж
м
Результат
Диагноз
Митохондриальная
дисфункция
Митохондриальная
дисфункция
Митохондриальная
дисфункция
Дефицит переносчика
карнитина, МХД
Митохондриальная
энцефалопатия
Митохондриальная
дисфункция
Митохондриальная
дисфункция
Митохондриальная
дисфункция
С-м Элерса-Данлоса
Репродуктивные потери
НБО
НБО
НБО
F5
AС
E
MTRR
N
hmzg
htzg
N
N
hmzg
htzg
N
htzg
hmzg
hmzg
N
N
htzg
htzg
hmzg
N
htzg
htzg
N
htzg
hmzg
htzg
htzg
N
hmzg
htzg
N
htzg
htzg
N
htzg
N
htzg
htzg
htzg
htzg
N
N
N
N
N
htzg
N
N
hmzg
htzg
htzg
N
htzg
htzg
htzg
N
F2
eNOS
4a/4b
MTHFR
COLIaI
Болезнь Рандю-Ослера.
Полиморфный вариант гена 677 C/T
MTHFR в гетерозиготном состоянии
Эпигенетическая болезнь.
Мозаичная форма синдрома.
Шерешевского-Тернера.
Нарушение активного ферментов фолатного
цикла. Обнаружен полиморфный вариант гена
677 С/Т MTHFR в гетерозиготном состоянии,
ген эндотеллиальной NO-cинтазы 4a/4b в
гомозиготном состоянии).
Нарушение энергетического обмена (MNGIE).
Семейный случай эпигенетической болезни.
Гипометилирование ДНК, дефицит фолатного
цикла, нарушение обмена метионина (мозаичная
форма трисомии по 21 хромосоме, хромосомный
полиморфизм по хромосоме 1). Полиморфные
варианты генов MTHFR 677 C/T в
гетерозиготном состоянии, MTRR 66 G в
гомозиготном состоянии
Эпигенетическая болезнь: нарушение обмена
гликопротеидов (дефект посттрансляционной
модификации лизосомальных ферментов).
Нарушение обмена фолатного цикла (полиморфный
вариант гена 66A→G (122М) в гене MTRR в
гетерозиготном состоянии).
Хромосомный полиморфизм:
46, ХY, 14 рs+.
С-м Сетре-Чотсена, вторичная
митохондриопатия, дефицит
фолатного цикла
Маккьюна-Олбрайта синдром у
матери.
Полиморфные варианты генов
677ТТ MTHFR/66A/G MTRR.
Здоровые дети
Синдром Робинова.
Множественные гамартозный рост в
печени.
Полиморфные варианты генов 677ТТ
MTHFR/66GG MTRR
Пробанд Б., 31 год, эпигенетическая болезнь, оливопонтоцеребеллярная
атрофия, дефицит фолатного цикла, вторичная митохондриопатия.
Компаунд htzg 677 C/T MTHFR, htzg 66 A/G MTRR. Синтропия.
Болезнь Мачадо-Джозефа
Манифестация заболевания с 24 лет. Отмечается общая
слабость, атаксия, прогрессирующее течение,
гипертрофия левого желудочка сердца, повышение
артериального давления до 140/90 мм рт ст, носовые
кровотечения
Патология сосудов (варикозное расширение вен,
тромбозы)
Патология желудочно-кишечного тракта
Онкологические заболевания
Признаки мозжечково-атактического синдрома,
Неврологичесподкоркового синдрома, пирамидной недостаточности
кий статус
ЯМРТ
Гипотрофия мозжечка, легкая наружная, асимметричная
внутренняя гидроцефалия
Гомоцистеин
25,6 мкмоль/л (N 5-15),
при повторном исследовании – 10,0 мкмоль/л
Результаты
молекулярной
диагностики
Окончательный
диагноз
Полиморфизм 677 C/T MTHFR в гетерозиготном
состоянии и полиморфизм 66 A/G MTRR в гетерозиготном
состоянии
Эпигенетическая болезнь, оливопонтоцеребеллярная
атрофия, дефицит фолатного цикла, вторичная
митохондриопатия
Пробанд К., 25 лет. Бластоматозная форма факоматоза туберозный склероз.
Дефицит фолатного цикла (htzg 66 A/G MTRR). Синтропия.
Диагноз при
направлении
Ангиомиолипома нижнего полюса левой почки (состояние
после операции 31.07.08). Туберозный склероз?
Манифестация заболевания с 5 мес. Эписиндром в виде
абсансов. С раннего детского возраста аденомы сальных желез
на лице. С 25 лет множественные ангиомиолипомы почек,
гамартомы головного мозга, сетчатки; астено-невротический
синдром.
В фенотипе - множественные аденомы сальных желез на лице
(красный
вариант),
гипотелоризм
глазных
щелей,
выступающая переносица, короткий фильтр, высокое небо,
кариес, гипертелоризм сосков, кифосколиотическая осанка.
Родословная
Неврологический
статус
Офтальмоскопия
Отягощена по сердечно-сосудистой, неврологической и
мультифакториальной патологии
Проявления ликворно-гипертезионного и выраженного астеноневротического
синдрома,
двусторонней
пирамидной
недостаточности, вегето-сосудистых пароксизмов симпатоадреналового типа.
Гамартоз сетчатки
Продолжение
ЯМРТ почек
Множественные ангиомиолипомы почек.
Новообразование нижнего полюса левой почки.
ЯМРТ головного Множественные очаги (гамартомы) в веществе мозга
мозга
характерные для туберозного склероза. Легкая
наружная, асимметричная внутренняя гидроцефалия.
Мукоцеле верхне-челюстных пазух.
Гомоцистеин
11,9 мкмоль/л (N 5-11)
Результаты
молекулярной
диагностики
Полиморфизм 66 A/G MTRR в гетерозиготном
состоянии
Окончательный
диагноз
Бластоматозная форма факоматоза - туберозный
склероз (htzg 66 A/G MTRR).
Исследование агрегации тромбоцитов Пациент Б.
Заболевания ассоциированные мутациями в гене
МТR пациента Б.
MTHFR
C677T
MTR A2756G
Genotype: AA
Genotype: CT
n
p
1 2
3
4 5
1 2
3 4
5
1.
2.
3.
4.
5.
MTRR A66G – Htzg
F V – Htzg
F II – N (norm.Hmzg)
AGT II (M235T) – pat.Hmzg
AGT I (T174M) - Htzg
ОК пациента Б.
ВЭЖХ аминокислот пациента Б.
Результаты газовой хроматограммы пациента Б.
Результаты газовой хроматограммы пациента Б. (продолжение)
Результаты газовой хроматограммы пациента Б. (продолжение)
Результаты газовой хроматограммы пациента Б. (продолжение)
Фенотипичные признаки синтропии в динамике течения болезни,
у пациентки с мозаичной формой синдрома Шерешевского-Тернера
(46ХХ/45Х). Мукополисахаридоз. МТХД. Гомоцистинурия ІІІ. Полиморфизм
мтДНК 8697G/A, 8860 G в тРНК-лизин, С677Т МТНFR Htrzgt и А66G MTRR
Hmzgt