МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ  ЮЖНО-РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ЮЖНО-РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ (НПИ) имени М.И. Платова На правах рукописи
Пятаков Дмитрий Александрович СИНТЕЗ ПОЛИКОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА
ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ
2-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ С БИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
02.00.03 – «Органическая химия»
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Чернышев Виктор Михайлович 2016 2 ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ…………………….…………………………………………………….....4 1 МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛИКОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНА С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ НАСЫЩЕННОСТИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)……………………………………….………………………………………………...9 1.1 Методы получения поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина…………………………………………………………...………..…………………9 1.1.1 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи С5-С6 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента…………………..……………………………..….…10 1.1.2 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи С6-С7 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента………………………………………………..….......18 1.1.3 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи C2-N3 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента………………………………………………….........25 1.1.4 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связям N3-C3a-N4 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента…………………………………………………......27 1.1.5 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связям N1-N8-C7 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента…...…………..…..…………………....28 1.1.6 Методы получения поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина, основанные на достройке триазольного цикла………...............................29 1.2 Применение поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина……..……………………………………………..……..30 1.3 Заключение.…………………………………………………………………..……..…….31 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ……………………………………………..…....33 2.1 Оценка реакционной способности 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с различной насыщенностью пиримидинового цикла по отношению к электрофильным и биэлектрофильным реагентам квантовохимическими методами………………..………......33 2.2 Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,2- и 1,3галогенкарбонильными биэлектрофилами………………………………………………....42 2.2.1 Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с αбромкетонами………………………………………………………..………………………..42 2.2.2 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 3-хлорпропаноилхлоридом………………………………..…………………….55 2.2.3 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,3-дикетонами и эквивалентами…………………………….……………....…59 2.2.4 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с βкетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом….……………………………………….75 3 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ……………………………………………......85 ВЫВОДЫ………………………………………………………………..……….......119 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………...…121 ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………………...136 4 ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. 1,2,4-Триазоло[1,5-a]пиримидины являются аналогами пуриновых оснований и обладают широким спектром биологической активности, что обусловило применение этих соединений в агрохимии и медицине [1-8]. Например, сульфонамидные гербициды Flumetsulam и Metosulam используются в сельском хозяйстве уже около 20 лет [4, 5], а в последние годы на агрохимический рынок выведены новый фунгицид Ametoctradin (Initium) [6, 7] и гербицид Pyroxsulam [8]. Еще с 1960-х годов в медицине применяется коронарный вазодилатор Trapidil [1], а недавно новый потенциальный препарат для лечения гепатита C, Filibuvir, прошел стадию II клинических испытаний [3]. Производные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина также проявляют противораковую [9, 10], противомалярийную [11], антилейшманиальную [12, 13], антибактериальную [14], противовирусную [15-20], включая ВИЧ [15, 16] и вирус гепатита [3, 17], и гипогликемическую [21] активности. Большое внимание в публикациях последних лет уделяется полициклическим соединениям, содержащим в своих молекулах фрагмент триазолопиримидина, аннелированный различными карбо- и гетероциклами. Такие поликонденсированные вещества, благодаря направленному варьированию структуры циклов, могут обладать уникальными свойствами. Одним из перспективных подходов к синтезу поликонденсированных гетероциклов является использование реакций частично гидрированных [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами [22-29]. В большинстве таких реакций триазолопиримидины выступают как С,С'-бинуклеофилы [22-27], при этом достройка новых циклов осуществляется со стороны пиримидинового фрагмента. Однако 5 возможности достройки новых циклов со стороны триазольного фрагмента молекул триазолопиримидинов до сих пор оставались практически не раскрытыми. Мы предположили, что значительным потенциалом для синтеза поликонденсированных производных триазолопиримидина могут обладать 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины IIIV с различной насыщенностью пиримидинового цикла (схема 1), которые можно будет использовать в качестве N,Nʹ-бинуклеофильных реагентов в реакциях с биэлектрофилами. R2
R1
R3
O
N NH
H2N
N
или
+
NH2
R1
R2
N N
N
III
N
H
R3
+
O
R1
R1
H2N
R2
O
I
R3
NaBH4
H2N
R2
N N
N
II
R1
[O]
H2N
N
H
R3
R2
N N
N
N
IV
R3
Схема 1 Соединения II легкодоступны и могут быть получены на основе реакций конденсации 3,5-диамино[1,2,4]триазола I с α,β-непредельными кетонами [30] или путем трехкомпонентной конденсации I с альдегидами и метиленактивными карбонильными соединениями [31]. Различная насыщенность пиримидинового фрагмента достигается с помощью реакций окисления или гидрирования соединений II (схема 1). Соединения II-IV могут вступать в реакции с электрофилами как с участием аминогруппы, так и атомов азота триазольного и пиримидинового циклов [32-35]. Однако реакционная способность аминотриазолопиримидинов по отношению к биэлектрофилам систематически не изучалась, вопрос о направленности и селективности таких реакций оставался открытым, и, соответственно, потенциал соединений II-IV как субстратов для получения поликонденсированных гетероциклов был практически не исследован. Цель работы – установление закономерностей реакций 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с биэлектрофильными реагентами и разработка новых селективных методов синтеза поликонденсированных гетероциклов на основе этих реакций. 6 Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:  Исследовать закономерности реакций частично гидрированных 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов - 2амино[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолинов, с 1,2- и 1,3-карбонильными биэлектрофилами и их эквивалентами. Установить влияние насыщенности пиримидинового фрагмента и реакционных условий на направленность реакций и строение образующихся продуктов.  Провести оптимизацию условий синтеза и разработать способы получения поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина.  Исследовать особенности строения и физико-химические свойства полученных соединений. Научная новизна. С помощью DFT-расчетов индексов реакционной способности и энергий переходных состояний модельной реакции алкилирования показано, что насыщенность пиримидинового цикла 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов оказывает существенное влияние на глобальную и позиционную нуклеофильность аминотриазольного фрагмента этих соединений. Впервые исследованы реакции частично гидрированных 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с карбонильными биэлектрофилами. На первой стадии взаимодействие с α-бромкетонами приводит к продуктам алкилирования эндоциклического атома N-3, тогда как в реакциях с 1,3-дикарбонильными реагентами (дикетонами, кетоэфирами и эквивалентами) образуются продукты конденсации с участием группы 2-NH2 – соответствующие енаминокетоны и енаминоэфиры. В зависимости от структуры, циклизация первичных продуктов происходит в условиях катализа сильными кислотами или основаниями с образованием имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидинов. Образующиеся в этих реакциях поликонденсированные производные 2-амино-4,7дигидротриазолопиримидинов способны претерпевать реакции окислительной ароматизации и рециклизации. Предложен эффективный метод ароматизации 4,7-дигидропиримидинового цикла [1,2,4]триазоло[1,5-a]дипиримидин-8-онов молекулярным йодом в этаноле. Разработан новый метод получения 3-(2-карбоксиэтил)замещенных аминотриазолопиримидинов, труднодоступных другими методами, селективным гидролизом тетрагидропиримидонового цикла триазолодипиримидинонов и аналогов, получаемых реакцией аминотриазолопиримидинов с 3-хлорпропаноилхлоридом. 7 Обнаружена новая каскадная перегруппировка [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин(он)ов и их аналогов, включающая необычную рециклизацию дигидропиримидинового цикла по типу перегруппировки ретро-Димрота. Направленность обнаруженной каскадной перегруппировки обоснована с привлечением DFT-расчетов относительной термодинамической стабильности возможных изомеров. Обнаружена необычная реакция кислотно-катализируемого гидролитического раскрытия имидазольного цикла в тетрагидро- зо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинах. и ароматических имида-
Экспериментально и с применением DFT-расчетов исследовано влияние насыщенности триазоло[1,5-a]пиримидинового фрагмента на таутомерное строение полученных поликонденсированных производных. Разработаны новые препаративные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, на основе реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с αбромкетонами, 1,3-дикетонами, β-кетоэфирами и эквивалентами. Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза новых поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина, в том числе ориентированные на большое разнообразие заместителей, которые могут использоваться для генерации больших массивов химических соединений при разработке новых лекарств и средств защиты растений. Разработанные спосбы получения аминотриазолопиримидинов и их производных просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов. Личный вклад соискателя. Основная часть приведенных в диссертационной работе научных результатов получена непросредственно автором. Вклад соискателя состоит в планировании и проведении основной части теоретических и экпериментальных исследований, формулировке научных положений и выводов диссертации, подготовке публикаций. Соавторы опубликованных статей по теме диссертации: д.х.н., проф. В.М. Чернышев – научный руководитель, общее руководство работой, участие в планировании экпериментов, обсуждении и интерпретации результатов; к.х.н., доц. А.В. Астахов – выполнение квантовохимических расчетов; к.х.н. А.Н. Соколов – участие в получении исходных соединений; А.Н. Фахрутдинов – запись спектров ЯМР; к.х.н., с.н.с. К.Ю. Супоницкий, к.х.н., доцент В.Б. Рыбаков и в.н.с., д.х.н., В.В. Чернышев – проведение рентгеноструктурных экспериментов. Публикации и апробация результатов работы. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, и тезисы 5 докладов, которые представлены и обсуждены на всероссийских и международных научных конференциях. 8 Исследования проводились на кафедре «Химические технологии» ЮжноРоссийского государственного политехнического университета (НПИ) имени М.И. Платова» в рамках научного направления университета «Прогнозирование и разработка новых химических соединений с заданными свойствами и технологий их производства» при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (грант № 14.B37.21.0827), Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 13-03-00253) и Российского научного фонда (грант № 14-23-00078). 9 1 МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛИКОНДЕНСИРОВАННЫХ
ГЕТЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5а]ПИРИМИДИНА С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ НАСЫЩЕННОСТИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1.1 Методы получения поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина
Методы синтеза поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, можно разделить на несколько групп. Наиболее обширны и разнообразны методы синтеза, основанные на аннелировании цикла к [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидиновому ядру по различным связям – С5-С6, С6-С7, С2N3 и др. В отдельную группу входят методы получения поликонденсированных гетероциклов, заключающиеся в достройке триазольного цикла к уже существующей конденсированной системе (схема 1.1). Хотя некоторые примеры синтеза поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина обсуждались в обзорных статья [1, 30, 31, 36], систематические обзоры по методам получения и применению поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина в литературе нами не обнаружены. Cхема 1.1 10 1.1.1 Соединения, содержащие цикл, аннелированный по связи С5-С6
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента
Одним из подходов к синтезу гетероциклов, содержащих цикл, аннелированный по связи С5-С6 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента, является использование реакций 3-амино-5-R-[1,2,4]триазолов 1 с карбо- и гетероциклическими биэлектрофилами, в том числе образующимися в процессе многокомпонентных реакций. Наиболее доступными реагентами являются соответствующие α,β-непредельными кетоны. Взаимодействие аминов 1 с такими реагентами протекает региоселективно и обычно приводит к гетероциклам, содержащим 4,7-дигидропиримидиновый фрагмент (соединения 2, 3 и 5, схема 1.2), который легко может быть ароматизован [37, 38]. Ароматизация пиримидинового цикла может протекать и в процессе синтеза, как, например, в случае образования соединений 7 [39] (схема 1.2). Схема 1.2 11 Недавно [40-42] из 3-амино[1,2,4]триазола 1 и полициклических α,βнепредельных кетонов были получены стероидные производные на основе [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина 8, 9 (схема 1.3). В процессе синтеза используется сильное основание, что способствует окислительной ароматизации дигидропиримидинового цикла кислородом воздуха. O
Ar
Ar
N N
t-BuOK / t-BuOH, reflux
N
N
a:
N NH
R
N
R=H
NH2
O
8a,b
O
N
H H
O
N
1
N
N
N
N
N
N
b:
N
HO
t-BuOK / t-BuOH, reflux
9a,b
Схема 1.3
В работе [43] в качестве удобного биэлектрофильного реагента для селективного синтеза 8,9-дигидропиридо[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]-пиримидин-8-онов 10 предложен 5-бензоил-6-(метилтио)-2-оксо-1,2-дигидропиридин (схема 1.4). Схема 1.4
В отличие от вышеописанных реакций, взаимодействие аминотриазолов 1 с карбо- и гетероциклическими β-кетоэфирами протекает менее селективно: основными продуктами реакции являются соединения 11 с линейным сочленением циклов, а минорными – соединения 12 с ангулярным сочленением [44-47] (схема 1.5). В работах [48, 49] исследована реакционная способность соединений типа 11 и описаны некоторые их производные. 12 Схема 1.5 Интересно, что реакция аминотриазолов 1 с гидрохлоридом метил 1-бензил-4оксопиперидин-3-карбоксилата неожиданно приводит к смеси изомерных соединений 13 и 14, последнее из которых образуется в результате необычной перегруппировки [50] (схема 1.6). N NH
R
N
1
NH2
R = SMe,
O
N N
R
N
N
O
O
N Bn
N
H
+ R
N
H
N Bn
H
Cl
N Bn
N
H
14
COOMe
N
N
13
N NH
R
N N
-M
eO
H
COOMe
. HCl
O
N
M
eO
H
,H
C
l
Bn
N NH
- HCl R
N
N
COOMe
N Bn
H
Схема 1.6 Соединения типа 13 реагируют с активированными алкинами, в результате чего происходит «расширение» пиридинового цикла, приводящее к образованию [1,2,4]триазоло[1´,5´:1,2]пиримидо[4,5-d]азоцинов 15 [51] (схема 1.7). Схема 1.7 Использование в реакции с аминотриазолом 1 бензальдегида и бензоциклоалканонов как прекурсоров α,β-непредельных кетонов (схема 1.2) приводит к снижению се 13 лективности: в качестве основных продуктов образуются тетрациклические производные 16, но в небольших количествах обнаруживаются изомерные гетероциклы 17, а также продукты дегидрирования последних - соединения 18 [52, 53] (схема 1.8). Схема 1.8 Полизамещенные частично гидрированные [1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолиноны 19 получают трехкомпонентной конденсацией аминотриазолов 1, альдегидов и 1,3циклогександионов [54-59]. В некоторых работах описан некаталитический синтез соединений 19 путем кипячения реагентов в ДМФА [54, 55] либо при микроволновом нагреве реакционной смеси [56]. Некоторыми авторами предлагалось проводить эту реакцию в присутствии кислотных катализаторов – аминосульфоновой кислоты [57] H6P2W18O62·18H2O [58] или Nafion-H® [59]. Окисление соединений 19 2,3,5,6тетрахлоро-1,4-бензохиноном дает 6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолиноны 20
[54] (схема 1.9).
O
N NH
R
N
1
R''
R''
R'CHO,
R'
O
NH2
R
R = H, Alk, SMe, NH2
R' = Ar, Me
Ar
[O]
N N
N
O
N
H
19
R''
R''
O
N N
N
N
20
Схема 1.9 Другой подход к синтезу частично гидрированных [1,2,4]триазоло[5,1b]хиназолинов основан на реакциях 5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина 21 с различными 1,3-С,С’-биэлектрофилами [23, 24] (схема 1.10). 14 Схема 1.10 На примере соединения 23c авторами [24] исследовано окисление 5,6,7,10тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолинов и подобраны условия для селективной ароматизации дигидропиримидинового и/или циклогексадиенового фрагмента (схема 1.11). Схема 1.11 В случае дигидротриазолопиримидина 26, содержащего ортогидроксифенильный заместитель в положении 5, селективный синтез [1,2,4]триазоло[1’,5’-a’]пиримидо[4,5-d]бензо[b]пирановой системы 27 может быть осуществлен в реакции с моноэлектрофильными реагентами – бензальдегидами [22, 60] (схема 1.12). 15 Схема 1.12 При действии п-нитробензоилхлорида или полифосфорной кислоты на гидроксииминопроизводное 29 протекает внутримолекулярное электрофильное замещение с образованием смеси изомерных [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидо[5,4-b]- и -[5,6-b]индолов 30 и 31 в приблизительно равных количествах [25] (схема 1.13). Схема 1.13 Дигидротриазолопиримидин 32, содержащий в положении 6 карбонильную группу, аналогично α,β-непредельным карбонильным соединениям вступает в реакции с такими 1,2-бинуклеофилами, как гидроксиламин и гидразин, с образованием трициклических производных 33a,b [61] (схема 1.14). Схема 1.14 Платформой для построения полициклических систем с различной направленностью аннелирования (см. в т. ч. п. 1.1.2) могут служить 6-нитро[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидины 34. Взаимодействие данных субстратов с малонодинитрилом или этилцианоацетатом приводит к образованию дигидропиридо[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5 16 a]пиримидинов 36 [62]. Первой стадией реакции, по всей видимости, является образование σH-аддуктов 35, которые претерпевают ряд внутримолекулярых превращений (схема 1.15). Схема 1.15 В работе [63] описан метод синтеза пиразоло[3,4-d][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-4-она 38 путем внутримолекулярной циклизации ацилпроизводного 37 в присутствии основания (схема 1.16). Схема 1.16
Интересным методом синтеза [1,3]оксазоло[5,4-d][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов 40 является необычная каскадная циклизация нитрилов 39 под действием гидрида натрия [64] (схема 1.17). 17 Схема 1.17 Редким примером синтеза, в котором происходит формирование сразу двух циклов – пиримидинового и триазольного, является реакция бензилиденамигуанидина 41 с соединением 42, сопровождающаяся окислительной гетероциклизацией интермедиата 43 с образованием соединения 44 [65] (схема 1.18). Схема 1.18 Необычным примером получения полициклического каркасного гетероцикла 46,
включающего в себя бицикло[2.2.2]октановое ядро, конденсированное с триазолопиримидиновым фрагментом, является селективная реакция аминотриазола 1 с диеноном 45
в присутствии KOH [66] (схема 1.19). Схема 1.19
18 1.1.2 Соединения, содержащие цикл, аннелированный по связи С6-С7
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента
В предыдущем разделе было показано, что соединения типа B (схема 1.1) могут быть получены в качестве минорных продуктов при взаимодействии аминотриазолов 1 с циклическими β-кетоэфирами (схема 1.5), либо трехкомпонентной конденсацией 1 с бензальдегидом и бензоциклоалканонами (схема 1.8), а также при внутримолекулярной циклоконденсации гидроксииминопроизводных 29 (схема 1.13). Селективный синтез [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидо[5,4-b]индола 48 основан на действии п-нитробензоилхлорида или полифосфорной кислоты на гидроксииминопроизводное 47, содержащее в положении 5 метильный заместитетель [25] (схема 1.20). Ph
NOH
N N
N
N
Me
47
(i) или (ii)
27-39%
O
(i) O2N
(ii) ПФК
NH
N N
N
. Py
N
Me
48
Cl
Схема 1.20 Реакция аминотриазола 1 с циклическими 1,3-дикарбонильными биэлектрофилами или их аналогами протекает региоселективно и приводит к соответствующим карбоцикло[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинам 49, 50a-d, 51 [67-72] (схема 1.21). 19 Схема 1.21 Одним из продуктов каскадной реакции аминотриазола 1 с соединением 52 является краунофан 53. Выходы соединения 53 низки и составляют 4-18% в зависимости от используемого катализатора [73] (схема 1.22). O
O
O
O
N NH
R
N
1
R=H
NH2
O
Cat
+
O
Ph
O
N N
N
Ph
52
O
N N
N
H
Ph O
Ph
N
Ph
N
Ph
O
53 (4-18%)
Cat = KOH; Et3N; HCl
Схема 1.22 Вместо α,β-непредельных кетонов могут использоваться их прекурсоры. Так, в результате кипячения аминотриазолa 1 с 5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом (димедоном) в диметилформамиде, который также выступает в роли карбонильной компоненты, образуется [1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин 54 [74] (схема 1.23). 20 Схема 1.23 В то же время, единственными продуктами трехкомпонентной конденсации аминотриазолов 1, глиоксаля и циклогексан-1,3-дионов вместо ожидаемых соединений 56 являются пентациклические производные 57, в которых триазолопиримидиновый бицикл аннелирован одновременно по связям N4-С5 и C6-С7 [75] (схема 1.24). Схема 1.24 Триазолопиримидин 58, подобно 5-метилзамещенному пиримидину 21 (схема 1.10), в реакции с α,β-непредельным кетоном претерпевает аннелирование с образованием частично гидрированных [1,2,4]триазоло[1,5-a]хиназолинов 59 и 60 [26] (схема 1.25). Схема 1.25 21 Нагревание 3-R-5-ароиламино[1,2,4]триазолов 61 в присутствии сильного основания сопровождается внутримолекулярной циклизацией с образованием 7,8,9-трифторо4H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]хиназолин-5-онов 62 [76] (схема 1.26). Схема 1.26 При действии K2CO3 в ДМСО на амид 63 также наблюдается внутримолекулярная циклизация с образованием пиразоло[4,3-e][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-4-она 64 [63] (схема 1.27). Использование других оснований (DBU, NaH) не дает желаемого результата. Схема 1.27 Еще одним эффективным подходом к синтезу [1,2,4]триазоло[1,5-a]хиназолинов 65 является реакция аминотриазола 1 и ароматических 2-галоген- или 2нитробензальдегидов и ароматических кетонов в присутствии карбоната цезия [77] (схема 1.28). Схема 1.28 Пиразоло[4,3-e][1,2,4]триазоло[2,3-a]пиримидины могут быть получены путем реакции триазолопиримидинона 66 с гидразин-гидратом или арилгидразинами [39] (схема 1.29). 22 Схема 1.29 Как уже указывалось выше, 6-нитро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины 34 являются перспективными субстратами для получения поликонденсированных соединений с различным аннелированием циклов. В результате 1,3-диполярного циклоприсоединения азида натрия образуются [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины 68, восстановление которых приводит к частично гидрированному производному 69 [78] (схема 1.30). При
обработке Схема 1.30 6-нитро-4,7-дигидро-7-(4-R-фенацил)-1,2,4-триазоло[1,5-
a]пиримидинов 70, образующихся в результате присоединения ацетофенонов к соединениям 34, хлоридом олова(II) наблюдается необычная реакция восстановления нитрогруппы, сопровождающаяся ароматизацией дигидропиримидинового цикла и внутримолекулярной циклоконденсацией промежуточного соединения 71 с образованием пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов 72 [79] (схема 1.31). Схема 1.31
6-Амино-7-(2-гетарил)-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины, также получаемые из соединений 34 [80], могут служить удобной платформой для построения более сложных гетероциклов. Так, кислотно-катализируемая конденсация амина 73, содержащего пиррольный заместитель, и альдегидов не останавливается на стадии образования оснований Шиффа 74, а приводит к поликонденсированным системам 75 и 76 [80]. 7-(3Индолил)производные 77 в аналогичных условиях дают пентациклические производные 78 [80] (схема 1.32). 23 Схема 1.32 Взаимодействие дихлопроизводного 79 с первичными аминами, тиомочевиной или алкилгидразинами приводит к достройке, соответственно, частично гидрированного пиррольного, тиофеного и пиридазинового циклов к ароматическому триазолопиримидиновому ядру [81] (схема 1.33). Схема 1.33 В литературе представлено несколько способов синтеза [1,2,4]триазоло[1,5a]хиназолинов из ациклических предшественников аминотриазольного цикла. Реакция N-цианоимидокарбонатов 83 с арилгидразинами 84 в присутствии Et3N приводит к аминотриазолам 85, которые при обработке HCl без выделения претерпевают циклоконденсацию и превращаются в [1,2,4]триазоло[1,5-a]хиназолин-5-оны 86 [82-85] (схема 1.34). 24 Схема 1.34 Обработка C-(трифенилфосфинимидо)гидразона 87 фенилизоцианатом приводит к 5-фениламино[1,2,4]триазолам 88, которые подвергаются внутримолекулярному ацилированию, давая [1,2,4]триазоло[1,5-a]хиназолины 89 [86] (схема 1.35). Недостатком данного метода является сложность получения исходного соединения 87. Схема 1.35 5-Хлор[1,2,4]триазоло[1,5-a]хиназолины 90, получаемые при действии POCl3 на соединения 86, являются удобными субстратами для достройки цикла по связи N4-C5. Реакции данных субстратов с бифункциональными реагентами дают продукты аннелирования различными гетероциклами, в частности, соединения 91-94 [82] (схема 1.36). Схема 1.36
25 1.1.3 Соединения, содержащие цикл, аннелированный по связи C2-N3
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента
Методы синтеза соединений типа С (схема 1) значительно менее разнообразны, чем методы синтеза соединений типа A и B (п. 1.1.1, 1.1.2) и делятся на две группы. Первую группу составляют методы, основанные на реакциях ароматических или частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами. Ароматические амины 95 селективно алкилируются α-бромкетонами по атому N-3 [87], последующая обработка 3-алкилпроизводных 96 основанием приводит к внутримолекулярной циклонденсации с образованием имида-
зо[2’,1’:3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов 97 [87, 88] (схема 1.37). Схема 1.37
Реакция аминов 95 с 1,3-дикарбонильными соединениями или их аналогами – 1,1,3,3-тетраметоксипропаном и 3-хлорбутен-2-алем также региоселективна и приводит к аннелированию пиримидинового цикла по связи С2-N3 [89] (схема 1.38). Схема 1.38 Следует отметить, что структура соединений 97 и 98 доказана неоднозначно, лишь путем анализа мультиплетности сигналов заместителей в спектрах ЯМР 1Н [87, 89] и требует более строгого подтверждения.
Частично гидрированные 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины и их аналоги в реакции с 3-хлорпропаноилхлоридом подвергаются селективному аннелированию по связи С2-N3 с образованием поликонденсированных гетероциклов 99-104 [28, 29] (схема 1.39). Стоит отметить, что в случае дигидротриазолопиримидинов, не содержащих заме 26 ститель в положении 6, реакция сопровождается ароматизацией [1,5-а]пиримидинового фрагмента и гидролизом, что приводит к получению соединений 104 с низким выходом. Схема 1.39 Вторую группу составляют реакции, основанные на достройке [1,5a]пиримидинового цикла к уже существующей конденсированной системе, содержащей фрагмент амино[1,2,4]триазола. Аннелирование цикла осуществляется путем конденсации с 1,3-дикетонами или 1,1,3,3-тетраметоксипропаном и позволяет получать целый ряд поликонденсированных гетероциклов 106a-f, 107 [90-92] (схема 1.40). Схема 1.40 Отдельно стоит упомянуть метод синтеза поликонденсированных гетероциклов, основанный на внутримолекулярной конденсации соединений 108a-d под действием полифосфорной кислоты (ПФК) [93] (схема 1.41). Реакция протекает с хорошими выходами соединений 109a-d, побочными продуктами являются изомеры 110a-d с линейным сочленением циклов. 27 Схема 1.41 1.1.4 Соединения, содержащие цикл, аннелированный по связям N3-C3a-N4
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента
N N
N
N
Алкилирирование [1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолина 111 1-бром-3-хлорпропаном приводит к смеси региоизомеров 112 и 113, которые при дальнейшем нагревании в ДМФА подвергаются внутримолекулярному алкилированию с образованием 3a,5,5a,10b-тетраазаацефенантрилена 114 [94] (схема 1.42). Схема 1.42 Аналогично были получены изомерные 3a,4,5a,10b-тетраазаацефенантрилен 116 и 2,2a,5a,10b-тетраазаацеантрилен 118 из соответствующих 3-хлоралкилпроизводных 115 и 117 [94] (схема 1.43). Схема 1.43 28 При нагревании гетероароматического 3-рибозилпроизводного 119 в ДМСО протекает внутримолекулярная реакция алкилирования по атому N-4 с образованием циклонуклеозида 120 [95] (схема 1.44): Однореакторным Схема 1.44
синтезом из 4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиримидинов 121 и 3-хлорпропаноилхлорида могут быть получены 1,2a,5a,8aтетраазааценафтилены 122 [28] (схема 1.45). Схема 1.45 1.1.5 Соединения, содержащие цикл, аннелированный по связям N1-N8-C7 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента
N N
N
N
Единственным примером достройки цикла по связям N1-N8-C7 может служить циклизация 2-гидроксиэтиламино- 123a-e или 2-хлорэтиламинопроизводных 124a-e гетероароматических триазолопиримидинов, одновременно аннелированных различными карбоциклами [96, 97] (схема 1.46). 29 Схема 1.46 1.1.6 Методы получения поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина, основанные на достройке триазольного цикла
В литературе довольно хорошо представлены пути синтеза поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина путем достройки триазольного цикла к конденсированным производным пиримидина. Например, широкие возможности предоставляет циклизация конденсированных N-аминопиримидинов 126 под действием разнообразных одноуглеродных «доноров» [98-109]. Реагентами выступают различные электрофилы, такие, как альдегиды [98], кислоты [104], сложные эфиры [102], изоцианаты и изотиоцианаты [102, 104], сероуглерод [102] и другие [99-101, 103, 105-109]. Аннелированные циклы в исходных соединениях представлены бензольным [98, 104], пиразольным [100, 101, 104-108], тиофеновым [103] и карбоциклотиофеновыми [99] ядрами. Использование в качестве реагентов биэлектрофилов позволяет получить функционально замещенные соединения, для которых возможны дальнейшие структурные модификации (схема 1.47). n
Ac
2O
O
'CH
Ar
Et) 2
COO
CH 2(
Схема 1.47
30 Усовершенствованием данного подхода является использование в качестве исходных соединений иминофосфоранов 130, легко получаемых из аминов 126 (схема 48). Соединения 130 легко вступают в реакцию аза-Виттига с такими гетерокумуленами, как арилизоцианаты, ацилхлориды и даже CO2 (CS2) с дальнейшей внутримолекулярной циклизацией и образованием различных поликонденсированных гетероциклов 131-133
[110-114] (схема 1.48). O
126
Ph3P N
PPh3
C2Cl6, CH2Cl2
ArHN
O
CX2
N
N
- PPh3X
Cl
O
N N
N
Ar
R
N
132a-d
X
N
Ar
N
133a-d
c:
a:
N N
b:
O
N
N
Ar 131a-d
N
RC
O
O
HNAr'
N
ArHN
X = O, S
130a-d
O
C
'N
r
A
X C N
H
N N
N
N
N
Ph
d:
O
S
N
N
Схема 1.48
Частным примером синтеза 3-амино[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолинона 135 является реакция достройки цикла при действии гидразина на 3-N-(2-меркапто-4-оксо-4Hхиназолин-3-ил)ацетамид 134 [115] (схема 1.49). Схема 1.49
1.2 Применение поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина
Поликонденсированные гетероциклы, содержащие фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина проявляют разнообразные виды биологической активности и рассматриваются в качестве потенциальных лекарственных препаратов. Аннелированные карбоциклами триазолопиримидины 2, 7 [39] (схема 1.2) и 50 [69] (схема 1.21) оказывают противоопухолевое действие. Стероидные производные 31 триазолопиримидина 8, 9 [40-42] (схема 1.3) и хроменотриазолопиримидины 27 (схема 1.12) проявляют противораковую активность [116, 117]. Соединения типа 11с,d, 12c,d обладают анальгетической активностью [118, 119]. Триазоло[5,1-b]хиназолиноны 19 проявляют антибактериальную активность в отношении Enterococcus faecium [120]. Соединение 51 оказывает противовирусное действие (вирус гепатита С) [68]. Производные ряда пиразоло[3,4-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-4-онов 129 (рис. 1.1) проявляют различные свойства: соединение 136 является селективным антагонистом A1 аденозиновых рецепторов и представляет собой основу нового класса препаратов для лечения когнитивной дисфункции [100], соединение 137 является эффективными фунгицидом и может применяться для защиты злаковых и картофеля от патогенных грибов [101]. Рисунок 1.1 Пирроло[3,2-e][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины
80
[121-123], [1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин-5-оны 86 [124], [1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-9-оны 127 (схема 1.47) оказывают антигипертензивное действие [104], причем соединение 138 (рис. 1.1) обладает более сильным сосудорасширяющим действием, чем Trapidil. Тиено[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-оны 128 проявляют широкую антимикробную активность в отношении P aeruginosa, S aureus, B subtilis и C albicans [99]. В качестве перспективного препарата для лечения болезни Альцгеймера предложено соединение 139 [125] (рис. 1.1). Совсем недавно пиридо[3,4,5-gh][1,2,4]триазоло[1,5-a]перимидин-1,3(2H,6H)дион 140 (рис. 1.1) был использован в составе наносенсора на специфические антитела с целью диагностики раковых заболеваний [126]. 1.3 Заключение
Анализ представленных в литературном обзоре данных показывает, что до сих пор частично гидрированные [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины использовались как субстраты в синтезе поликонденсированных гетероциклов в основном для достройки цикла по связям С5-С6 или С6-С7. Однако 2-аминозамещенные триазолопиримидины, 32 содержащие несколько N-нуклефильных центров, могут открыть новые возможности для синтеза поликонденсированных соединений путем аннелированиея циклов со стороны триазольного фрагмента в реакциях с биэлектрофилами. Настоящая диссертационная работа посвящена исследованию этих реакций и разработке методов синтеза поликонденсированных гетероциклов на их основе. 33 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Оценка реакционной способности 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с
различной насыщенностью пиримидинового цикла по отношению к электрофильным и биэлектрофильным реагентам квантовохимическими методами
2-Амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины (АТП) содержат в своей структуре 4 неэквивалентных N-нуклеофильных центра, которые a priori могут выступать в качестве реакционных – атомы N-1, N-3, N-4 и группа NH2. В качестве модельных молекул для теоретической оценки влияния насыщенности пиримидинового цикла на реакционную способностью АТП и направленность реакций с электрофильными и, соответственно, с биэлектрофильными реагентами использованы амины I-III (рис. 2.1.1). Стоит отметить, что для ароматического и 4,5,6,7-тетрагидро-АТП в соответствии с литературными данными по строению 3,5-диамино[1,2,4]триазолов [127] в качестве модельных молекул были выбраны наиболее стабильные таутомеры. Для 4,7-дигидро-АТП в качестве модельных выбраны наиболее стабильные таутомеры А и В вследствие характерной для подобных субстратов имин-енаминной таутомерии [128]. Рисунок 2.1.1 – Структуры модельных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов I-III. Для оценки глобальной реакционной способности соединений I-III рассчитаны так называемые статические индексы реакционной способности (ИРС) [129-138]: электронный химический потенциал μ (отрицательная величина электроотрицательности χ [129]), химическая жесткость η [130], глобальная мягкость S [131], а также индексы нуклеофильности Nu [132, 133]. Электронный химический потенциал, химическая жесткость и глобальная мягкость рассчитаны на основе энергий граничных молекулярных орбиталей [138]: ( I  A)  LUMO   HOMO
 E 

 
2
2
 N  ( r )
    
1  2 E 
1   
( I  A)  LUMO   HOMO
  2  

 
2  N  ( r ) 2  N  ( r )
2
2
34  N 
1
1
1
S 




   ( r ) 2 I  A  LUMO   HOMO где I = – εHOMO – первый потенциал ионизации, A = – εLUMO – сродство к электрону; ν(r) – внутренний потенциал N-электронной системы с полной энергией E. Глобальные индексы нуклеофильности Nu вычислены тремя различными методами. В соответствии с первым методом, индекс Nu(1) рассчитан как обратное значение индекса электрофильности ω [132]: Nu (1)  1
 где 2
 2 Согласно второму методу, индекс Nu(2) вычислен как обратное значение силы электродонорности ωˉ [133]: Nu (2)  1
 где ( HOMO ) 2
I2
  
2( I  A) 2( LUMO   HOMO ) 
Индекс Nu(3) определяется как отрицательное значение внутреннего ионизационного потенциала (Nu(3) = – I) [137]. Для расчета Nu(3) энергию ВЗМО вычисляли относительно тетрацианоэтилена (TCE) [138] по уравнению: Nu (3)   HOMO   HOMO (TCE) где энергия ВЗМО тетрацианоэтилена εHOMO (TCE) = –9.496 эВ – рассчитана в приближении DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p). В соответствии с большинством ИРС, глобальная нуклеофильность аминотриазолопиримидинов должна возрастать с увеличением степени насыщенности пиримидинового цикла (табл. 2.1.1). Имино-форма дигидропроизводного II-B лишь незначительно более нуклеофильна, чем ароматическое соединение III. Значительное увеличение нуклеофильности наблюдается при переходе от соединения II-B к амино-форме II-A, тогда как нуклеофильность соединений I и II-A довольно близка (табл. 2.1.1). Полярность среды не должна существенно влиять на глобальную нуклеофильность этих соединений. 35 Таблица 2.1.1. Энергии ВЗМО и НСМО (εHOMO, εLUMO) и глобальные ИРС модельных соединений I-III, рассчитанных в приближении DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p) в газовой фазе и водном растворе Газовая фаза Водный раствор ИРС I
II-A
II-B
III
I
II-A
II-B
III
εHOMO, эВ –5.480 –5.551 –5.996 –6.539 –5.769 –5.697 –6.232 –6.653 εLUMO, эВ –0.491 –0.456 –1.817 –1.896 –0.227 –0.290 –1.833 –1.944 μ, а.е. –0.110 –0.110 –0.144 –0.155 –0.110 –0.110 –0.148 –0.158 η, а.е. 0.092 0.094 0.077 0.085 0.102 0.099 0.081 0.087 S, а.е.−1 5.454 5.341 6.511 5.861 4.911 5.033 6.186 5.779 Nu(1), а.е.−1 15.23 15.37 7.45 7.10 16.78 16.42 7.36 6.94 Nu(2), а.е.−1 9.04 9.00 6.33 5.91 9.06 9.07 6.16 5.79 Nu(3), эВ 4.02 3.94 3.50 2.96 3.73 3.80 3.26 2.84 В качестве локальных статических ИРС, которые отражают позиционную селективность в предреакционных условиях, использованы функции Фукуи f(r) [132-135] и рассчитанные на их основе локальные нуклеофильности Nuk(i), а также молекулярный электростатический потенциал (MESP) [139]. Функции Фукуи f(r) определяются как производные электронной плотности (ρ(r)) от количества электронов в молекуле при постоянном внутреннем потенциале [134, 135]:   (r ) 
f (r )  

 N  ( r ) Для оценки позиционной селективности при атаке электрофила используют величины fk¯, рассчитываемые по уравнению: f k   k ( N )   k ( N  1) где ρk(N) и ρk(N–1) – электронная плотность на атоме k в молекулах, содержащих N (основное состояние) и N-1 (катионная форма) электронов, соответственно [134, 135]. Электронную плотность рассчитывали на основе анализа заселенностей натуральных орбиталей (NPA) [140]. Функции Фукуи f(r) отражают реакционную способность молекул в орбитальноконтролируемых взаимодействиях [132-135]. Согласно полученным данным (табл. 2.1.2), наибольшей нуклеофильностью по отношению к мягким электрофилам должны обладать атом N-1, аминогруппа, а также атом N-4 в соединениях I и II-A. В полярных растворителях наблюдается увеличение реакционной способности атома N-1, тогда как 36 реакционная способность аминогруппы в соединениях I и II-A снижается, а в соединении III возрастает. Также в полярных средах несколько возрастает нуклеофильность атома N-4 в молекулах I и II-A,B. Таблица 2.1.2. Функции Фукуи (fk¯) для электрофильной атаки и локальные нуклеофильности* (Nuk(i)) модельных соединений I-III, рассчитанных в приближении DFT B3LYP/6311++G(2d,2p) в газовой фазе и водном растворе Газовая фаза Реакционный fk¯ Nuk(1), а.е.−1 N-1 0.225 3.43 2.03 NH2 0.162 2.47 N-3 0.059 N-4 fk¯ Nuk(1), а.е.−1 Nuk(2), а.е.−1 Nuk(3), эВ 0.90 0.239 4.01 2.17 0.89 1.46 0.65 0.147 2.47 1.33 0.55 0.90 0.53 0.24 0.069 1.16 0.63 0.26 0.138 2.10 1.25 0.55 0.156 2.62 1.41 0.58 N-1 0.181 2.78 1.63 0.71 0.173 2.84 1.57 0.66 NH2 0.127 1.95 1.14 0.50 0.089 1.46 0.81 0.34 N-3 0.062 0.95 0.56 0.24 0.064 1.05 0.58 0.24 N-4 0.128 1.97 1.15 0.50 0.160 2.63 1.45 0.61 N-1 0.189 1.41 1.20 0.66 0.209 1.54 1.29 0.68 NH2 0.225 1.68 1.42 0.79 0.241 1.77 1.49 0.79 N-3 0.058 0.43 0.37 0.20 0.069 0.51 0.43 0.23 N-4 0.009 0.07 0.06 0.03 0.019 0.14 0.12 0.06 N-1 0.158 1.12 0.93 0.47 0.187 1.30 1.08 0.53 NH2 0.252 1.79 1.49 0.75 0.280 1.94 1.62 0.80 N-3 0.087 0.62 0.51 0.26 0.090 0.62 0.52 0.26 N-4 0.048 0.34 0.28 0.14 0.040 0.28 0.23 0.11 центр (k)
Nuk(2), Nuk(3), эВ а.е.−1 Водный раствор Соединение I Соединение II-A Соединение II-B Соединение III *
Локальные нуклефильности рассчитывали по уравнению: Nuk(i) = Nu(i)·fk¯ Для предсказания позиционной селективности молекул в реакциях с жесткими электрофилами часто применяется молекулярный электростатический потенциал (MESP) [139]. В качестве дескрипторов локальной реакционной способности используются наиболее отрицательные значения электростатического потенциала (Vmin) вблизи соответствующих атомов (рис. 2.1.2) [141, 142]. 37 Согласно полученным значениям Vmin, наиболее вероятными центрами атаки жестких электрофилов в молекулах I и II-A являются атомы N-1 и N-3, тогда как в молекулах II-B и III – атомы N-3 и N-4. В молекулах I, II-A,B также весьма высока вероятность атаки электрофила по аминогруппе, тогда как в молекуле III реакционная способность аминогруппы по отношению к жестким электрофилам существенно понижена (рис. 2.1.2). Рисунок 2.1.2 – Изоповерхности (–29 ккал/моль) MESP молекул I-III, рассчитанные в приближении DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p) в газовой фазе. Черными точками показаны положения Vmin (ккал/моль). Следует отметить, что статические ИРС отражают реакционную способность лишь в предреакционных условиях, т.е. позиционную вероятность начала орбитального или электростатического взаимодействия с электрофилом. Часто используемым критерием оценки реакционной способности, позволяющим получать результаты, в большей степени приближенные к экспериментальным данным, являются энергии переходных состояний модельных реакций. Важной реакцией для модификации аминотриазолопи 38 римидинов и их производных является N-алкилирование алкилгалогенидами [1, 33, 34], поэтому нами в качестве модельной реакции выбрано SN2 алкилирование соединений IIII хлорметаном и рассчитаны энергии переходных состояний и соответствующие константы скоростей реакций по различным атомам азота (рис. 2.1.3). Константы скорости рассчитывали с использованием теории переходного состояния [143] по уравнению: где kB – постоянная Больцмана, h – постоянная Планка, ΔG≠ - свободная энергия Гиббса активации, R – универсальная газовая постоянная. Рисунок 2.1.3 – Свободные энергии Гиббса активации ∆G≠ (ккал/моль) и константы скорости k (∙109, м3∙моль-1∙с-1) модельных реакций SN2-алкилирования хлорметаном соединений I-III по различным реакционным центрам при 25 °С в водном растворе (приближение IEF-PCM) согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p). 39 Результаты расчета констант скорости показывают (рис. 2.1.3), что при алкилировании соединений I и II-A продукты кватернизации атомов N-3 и N-1 должны быть преобладающими. Кроме того, из-за относительно высоких величин констант скорости алкилирования аминогруппы следует ожидать образование алкиламинопроизводных, причем для соединения II-A ожидаемая скорость алкилирования аминогруппы лишь незначительно ниже, чем атомов N-1 и N-3. Вероятность образования продуктов алкилирования атома N-4 для соединений I и II-A крайне мала. Имино-форма дигидропроизводного II-B и ароматический аминотриазолопиримидин III должны существенно отличаться по реакционной способности от соединений I и II-A. Рассчитанные константы скорости метилирования соединений II-B и III предсказывают наибольшую вероятность получения продуктов кватернизации атомов N-4 и N-3, при этом выходы продуктов алкилирования атома N-1 и аминогруппы должны быть очень малы. Стоит отметить, что наличие объемных заместителей в реальных молекулах может оказывать существенное влияние на направленность реакции метилирования по сравнению с модельными. Для соединений II-A,B вследствие таутомерии и близкой реакционной способности атомов азота реакция с электрофилами возможна по всем рассматриваемым нуклеофильным центрам, поэтому мы оценили влияние заместителей на примере модельных молекул аминов IV-A,B и V-A,B, содержащих типичные заместители в положениях 5 и 7 (рис. 2.1.4, 2.1.5). Рисунок 2.1.4 – Структуры модельных 2-амино-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов IV-A,B и V-A,B. 40 Рисунок 2.1.5. Свободные энергии Гиббса активации ∆G≠ (ккал/моль) и константы скорости k (∙109, м3∙моль-1∙с-1) модельных реакций SN2-алкилирования хлорметаном соединений IV-A,B, V-A,B по различным реакционным центрам при 25 °С в водном растворе (приближение IEF-PCM) согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p). Результаты расчета констант скорости показывают (рис. 2.1.5), что наличие заместителей в положениях 5 и 7 пиримидинового цикла наиболее существенно влияет на активационные барьеры реакции метилирования по атомам N-1 и N-4 (рис. 2.1.5). Так, для амино-форм IV-A, V-A из-за стерического влияния заместителя в положении 7 скорость реакции по атому N-1 уменьшается в ряду H > Ph > Me, что приводит к инверсии реакционной способности по отношению к атому N-3, который становится наиболее вероятным местом атаки электрофила. Скорость реакции метилирования по атому N-4 при введении заместителя в положение 5 также уменьшается в ряду H > Ph > Me для аминоформ IV-A, V-A, и в ряду H > Me > Ph для имино-форм IV-B, V-B, причем этот нуклеофильный центр становится наименее вероятным местом атаки электрофила (рис. 2.1.5). Таким образом, реакционная способность АТП должна существенно зависеть от насыщенности пиримидинового цикла в этих молекулах. Кроме того, для 2-амино-4,7дигидротриазолопиримидинов направленность реакции с электрофильными реагентами 41 существенно зависит от таутомерии и природы заместителей в положении 5 и 7. Следует отметить, что результаты оценки реакционной способности частично гидрированных аминотриазолопиримидинов, полученные на основе статических ИРС и энергий переходных состояний реакции SN2 метилирования, в целом аналогичны результатам оценки реакционной способности 1-R-3,5-диамино[1,2,4]триазолов [144]. Для дигидро- и тетрагидропроизводных АТП наблюдается высокая реакционная способность аминогруппы, что позволяет ожидать участие этого реакционного центра в реакциях с электрофильными и биэлектрофильными реагентами. Результаты расчетов во многом согласуются с уже имеющимися экспериментальными данными. Например, аминогруппа в ароматических АТП сульфонилируется арилсульфонилхлоридами лишь в жестких условиях и с низким выходом [32], тогда как для дигидро- и тетрагидро-АТП эта реакция осуществляется очень легко [33, 34]. Алкилирование ароматических АТП селективно приводит к продуктам кватернизации атома N3 [145], в то время как дигидро- и тетрагидро-АТП претерпевают алкилирование как атома N-3, так и аминогруппы [29, 33]. 42 2.2 Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,2- и 1,3галогенкарбонильными биэлектрофилами
2.2.1 Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично
гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с αбромкетонами
При нагревании тетрагидротриазолопиримидинов 141а,b и их аналога –
[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолина 142 с бромкетонами 143a-d в этаноле реакция протекала слишком медленно, тогда как при нагревании в ДМФА (80 °С) и кипячении в уксусной кислоте происходило сильное осмоление реакционной смеси. Наилучшие результаты были получены при нагревании исходных веществ в кипящем ацетонитриле. В этих условиях амины 141а,b и 142 подвергаются селективной кватернизации с участием атома N-3 и образованием соединений 144a-f и 145, соответственно, с выходами 52-86% (схема 2.2.1, табл. 2.2.1). Схема 2.2.1. Стоит отметить, что, в отличие от реакции 1-R-3,5-диамино[1,2,4]триазолов и амина 141b с алкилгалогенидами [33, 144], протекающей неселективно, в данном случае продукты реакции по альтернативным реакционным центрам – группе NH2 или атому N-3, в реакционной смеси обнаружить не удалось (по данным ТСХ). Строение соединений 144a-f, 145 установлено на основании спектральных данных (ИК спектры, спектры ЯМР 1H и 13С, в том числе двумерные методики HSQC и HMBC, масс-спектры высокого разрешения). В ИК спектрах соединений 144a-e имеется полоса валентных колебаний карбонильной группы в области 1694-1705 см-1; в спектрах ЯМР 1
Н соединений 144a-f, 145 наблюдаются характерные сигналы групп NH2 в области ~ 6.7 м.д. и NCH2COR2 в области 5.0-5.7 м.д. Спектры ЯМР 13С в целом аналогичны спектрам 43 других 3-алкилпроизводных частично гидрированных АТП и их аналогов [33, 144] (рис. 2.2.1). В масс-спектрах высокого разрешения соединений 144a-f, 145 наблюдаются соответствующие ионы [M – Brˉ]+.
Таблица 2.2.1 – Выходы соединений 144а-f. Соединение 144 a
b
c
d
e
f
Амин 141 a
a
a
b
b
a
Реагент 143 Ar R1 R2 a
b
c
c
a
d
Ph Ph Ph 4-MeOC6H4 4-MeOC6H4 Ph Me Me Me Ph Ph Me Ph 4-ClC6H4 4-MeC6H4 4-MeC6H4 Ph Me Выход, % 57 86 64 52 62 75 Положение группы 2
CH2COR при атоме N-3 триазолопиримидиновой системы подтверждено спектрами 1H-13C HMBC соединений 144a-f, 145, в которых наблюдаются кросс-пики Рисунок 2.2.1 – Характеристические сигналы (в между сигналами протонов м.д.) в спектрах ЯМР 13С (ДМСО-d6) соединений 2
CH2COR и атомов углерода С-2 и 144a-f, 145. С-3a триазолопиримидинового бицикла (рис. 2.2.2). Однозначное доказательство структуры соединений 144, 145 получено с помощью рентгеноструктурного анализа (РСА) соединения 144a (рис. 2.2.3). 1
13
Рисунок 2.2.2 – Фрагмент спектра Н- С HMBC соединения 144b. 44 Характер продуктов реакции дигидротриазолопиримидинов с α-бромкетонами зависит от природы заместителя в положении 6. Так, амины 146a,b в реакции с бромкетонами образуют сложные смеси веществ, из которых с выходом 30-38% удалось выделить соединения 147a-e (схема 2.2.2, табл. 2.2.2). Последние, по-видимому, являются продуктами окислительной ароматизации алкилпроизводных 148a-e (схема 2.2.2), выделить которые не удалось. Рисунок 2.2.3 – Молекулярная структура соединения 144a по данным РСА (сольват 1:1 с этанолом). Схема 2.2.2. Соединения 147a-e также были получены с выходом 71-87% встречным синтезом – алкилированием ароматических аминов 149a,b бромкетонами 143a-c в уксусной кислоте по методике [87] (схема 2.2.2). Стоит отметить, что в работе [87] отнесение структуры полученных продуктов проводилось лишь на основании косвенных данных по спектрам ЯМР 1Н и не является однозначно доказанным. 45 Таблица 2.2.2 – Выходы соединений 147a-е. Соединение 147 Амин 146, 149 Ar R Выход, % a
a
b
a Ph Ph H Cl 35 (A), 71 (Б) 30 (A), 73 (Б) c
a Ph Me 32 (A), 87 (Б) d
b 4-MeC6H4 Cl 38 (A), 74 (Б) e
b 4-MeC6H4 Me 38 (A), 84 (Б) Строение соединений 147 установлено на основании данных ИК спектроскопии, спектров ЯМР 1
H и 13С, в том числе двумерных методик HSQC и HMBC, масс-
спектров высокого разрешения. В Рисунок 2.2.4 – Характеристические сигналы (в м.д.) в спектрах ЯМР 13С (ДМСО-d6) соединений ИК спектрах соединений 147a-e имеется полоса валентных колеба147a-c. ний карбонильной группы в обла-1
1
сти 1689-1701 см ; в спектрах ЯМР Н наблюдаются характерные сигналы групп NH2 в области 8.3-8.4 м.д. и NCH2COR в области 6.1-6.2 м.д. Спектры ЯМР 13С в целом аналогичны спектрам других 3-алкилпроизводных ароматических АТП [145] (рис. 2.2.4). В масс-спектрах высокого разрешения соединений 147a-e наблюдаются соответствующие ионы [M – Brˉ]+. 1
13
Рисунок 2.2.5 – Фрагмент спектра Н- С HMBC соединения 147a. 46 Направленность алкилирования в соединениях 147 также подтверждается спектрами 1H-13C HMBC соединений 147a-c, в которых наблюдаются кросс-пики между сигналами протонов CH2COR и атомов углерода С-2 и С-3a триазолопиримидинового фрагмента (рис. 2.2.5). В отличие от субстратов 141a,b, 142, 146a,b и 149a,b, основными выделяемыми продуктами реакции дигидротриазолопиримидина 150 с бромкетонами 143a-c являются бромиды имидазотриазолопиримидинов 151a-c, выделенные с выходом 21-33% (схема 2.2.3), при этом реакционная смесь в процессе синтеза подвергается существенному осмолению. Действием карбоната натрия в водном растворе на соединение 151b синтезировано свободное основание 152. Схема 2.2.3. Выделить из реакционных смесей промежуточные алкилпроизводные 153a-c не удалось. Мы попытались синтезировать соединение 153b путем гидролиза ацетилпроизводного 154, полученного алкилированием соединения 155 (схема 2.2.4), в бромистоводородной кислоте. Однако при этом с выходом 73% был получен имидазотриазолопиримидин 151b. Таким образом, в отличие от аналогичных соединений 144, 145 и 147, соединения 153, по-видимому, неустойчивы и легко циклизуются в имидазотриазолопиримидины 151. Ph
O
HN
COOEt
N N
N
N
H
1. 143b, MeCN,
100-110 oC
2. NaHCO3, H2O,
Ph
O
HN
25 oC
O
19%
N
HBr aq
[153b]
N
reflux
154
155
Cl
Схема 2.2.4. COOEt
N N
151b
73%
47 Строение соединений 151a-c, 152, 154 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 1H и 13С, а также масс-спектрами. В спектрах ЯМР 1Н полициклических соединений 151a-c отсутствуют сигналы групп NH2 и NCH2COAr, однако в области 7.8-8.0 м.д. появляется сигнал имидазольного протона H-3. Кроме этого, в спектрах ЯМР 13С исчезают сигналы метиленовой (60.0 м.д.) и карбонильной (190.3 м.д.) групп фрагмента CH2COAr, но появляются соответствующие сигналы С-2 и С-3 в области, характерной для аналогичных атомов углерода имидазольного цикла [146, 147]. Отнесение сигналов атомов углерода для соединений 151a-c, 152, 154 было сделано на основании спектров 1
H-13C HSQC и HMBC (рис. 2.2.6). Рисунок 2.2.6 – Характеристические сигналы (в м.д.) в спектрах ЯМР (ДМСО-d6) соединений 151a-c, 152, 154. 13
С Положение группы CH2COAr при атоме N-3 триазолопиримидиновой системы соединения 154 подтверждается спектром 1H-13C HMBC, в котором наблюдаются кросспики между сигналами CH2COR и сигналами обоих атомов углерода триазольного цикла (рис. 2.2.7). 1
13
Рисунок 2.2.7 – Фрагмент спектра Н- С HMBC соединения 154. 48 Однозначное доказательство структуры соединений 151 получено с помощью РСА соединения 151b (рис. 2.2.8). Рисунок 2.2.8 – Молекулярная структура соединения 151b по данным РСА. Примечательно, что попытки превратить алкилпроизводные 144, 145 и 147 в соответствующие имидазопроизводные при кипячении в 40%-ной бромистоводородной кислоте или водно-спиртовом растворе HBr в течение 12 ч, по аналогии с методами синтеза имидазобензимидазолов [148], оказались безуспешными – из реакционных смесей удалось выделить лишь исходные вещества. Провести успешную циклизацию соединений 144a-e, 145 и 147a-e в соответствующие имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидины 156a-e, 158a-e и имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин 157
удалось при кипячении в спиртовом растворе щелочи (схема 2.2.5, табл. 2.2.3). Соединение 144f в этих условиях или в водно-спиртовом растворе K2CO3 даже при комнатной температуре образовывало трудноразделимую смесь продуктов. Схема 2.2.5 Поскольку многократные попытки осуществить циклизацию соединений 144, 145 и 147 в кислой среде оказались безуспешными, мы предположили, что это связано с 49 возможностью обратной реакции – кислотного гидролиза соединений 156-158. Это предположение полностью подтвердилось экспериментально. При кипячении соединений 156a-e, 157 и 158a-e в водно-спиртовом растворе бромистого водорода с выходами 73-79% были получены бромиды 144a-e, 145 и 147a-e (схема 2.2.5). Таблица 2.2.3 – Выходы соединений 156a-e и 158a-е. Соединение 156 a
b
c
Ar R1 R2 Выход, % Соединение 158 Ar R Выход, % Ph Ph Me H Me Cl 51 63 a
b
Ph Ph H Cl 65 39 Ph Me Me 58 c
Ph Me 57 66 d
53 55 e
4Cl MeC
4- H Me MeC H d
4-MeOC6H4 Ph H e
4-MeOC6H4 Ph Me 65 Следует отметить, что сравнительно редкие реакции гидролиза имидазольного цикла в ароматических системах обычно осуществляются с разрывом связи 1-2 в имидазольном цикле [149-152] (рис. 2.2.9). обычное направление
гидролитического
2
раскрытия
3
N
1
N
4
необычное направление
гидролитического
раскрытия
5
Рисунок 2.2.9 – Направления гидролитического раскрытия имидазольного цикла. Рисунок 2.2.10 – Характеристические сигналы (в м.д.) в спектрах ЯМР 13С (ДМСО-d6) соединений 156a-e. Обнаруженная реакция кислотного гидролиза соединений 156-158 – это редкий пример гидролиза ароматического имидазольного цикла (в протонированных формах соединений 156-158 имидазотриазольный фрагмент соответствовует правилу Хюккеля) с разрывом 1-5 связи (рис. 2.2.9). Интересно, что соединения 151a-c, в отличие от 156158, устойчивы к гидролизу в данных условиях. Столь различное поведение имидазольного фрагмента в соединениях 151 и 156-158 не вполне понятно. 50 Строение соединений 156-158 установлено на основании спектральных данных. В отличие от соединений 144a-e, 145 и 147a-e, в ИК спектрах соединений 156a-e, 157 и 158a-e отсутствует полоса колебаний карбонильной группы, в спектрах ЯМР 1Н – сигналы групп NH2 и NCH2COAr, а в спектрах ЯМР 13С исчезают сигналы метиленовой (4952 м.д.) и карбонильной (190-200 м.д.) групп фрагмента NCH2COAr. Напротив, в спектрах ЯМР 1Н соединений 156a-e, 157 в области 7.2-7.7 м.д. появляется сигнал имидазольного протона H-3, а в спектрах ЯМР 13С появляются соответствующие сигналы С-2 и С-3 в области, характерной для аналогичных атомов углерода имидазольного цикла [146, 147]. Отнесение сигналов атомов углерода для соединений 156a-e было сделано на основании спектров 1H-13C HSQC и HMBC (рис. 2.2.10). Однозначное доказательство структуры соединений 158 получено с помощью РСА производного 158a (рис. 2.2.11). Рисунок 2.2.11 – Молекулярная структура соединения 158a по данным РСА. Отдельного внимания заслуживает вопрос о таутомерном строении свободных оснований 152 и 156a-e. Для этих соединений теоретически можно предположить существование трех таутомерных форм A, B и C, в которых «кислый» протон может находиться при атомах N-1, N-5 или N-10, соответственно (рис. 2.2.12). Поскольку в 1,2,4триазолах таутомерные формы, в которых оба атома азота гидразинового фрагмента находятся в «пиррольной» форме, обычно термодинамически наименее стабильны [127], мы считаем таутомерные структуры C маловероятными и не рассматриваем при обсуждении (это полностью согласуется с результатами квантовохимических расчетов, см. ниже). 51 Спектры ЯМР соединений 152 и 156a-e, записанные в ДМСО-d6, существенно различаются. Так, в спектре ЯМР 1Н соединения 152, по-видимому, из-за ускоренного обмена с растворителем, сигнал NH настолько уширен, что сливается с фоном, аналогично производным имидазола с протоном при атомах азота имидазольного цикла [146, 147]. Напротив, в протонных спектрах соединений 156a-e сигнал NH отчетливо виден и находится в области 8.3-9.6 м.д., которая очень близка к химсдвигам NH тетрагидропиримидинового фрагмента в солях 144a-f (8.7-9.1 м.д.); в случае преобладания других таутомеров сигнал NH должен был бы наблюдаться в существенно более слабом поле (1013 м.д.) [146, 147]. Кроме того, обращает на себя внимание существенное различие в химсдвигах атомов C-2 и C-10a, соседних с атомом N-1 (рис. 2.2.6, 2.2.10). В соединении 152 эти значения очень близки к солям 151a-c, в которых атом N-1 должен быть протонирован, тогда как в соединениях 156a-e химсдвиги атомов C-2 и C-10a примерно на 10 м.д. смещены в слабое поле, что косвенно свидетельствует в пользу того, что соседние атомы азота N-1 и N-10 имеют «пиридиновый», а не «пиррольный» характер [146, 147], т.е. непротонированы. Рисунок 2.2.12 – Предполагаемые тау- В пользу приписанных таутомерных форм томерные формы соединений 152, 156a-e. также говорит близость экспериментальных и рассчитанных методом GIAO величин химсдвигов атомов C-2, C-4a и C-10a соединений 152 и 156a-e (см. ниже). Это позволяет предположить, что в ДМСО соединения 156a-e находятся преимущественно в мезоионной таутомерной форме B, а соединение 152 – в форме A (рис. 2.2.12). Преобладание мезоионной таутомерной формы A в растворах соединений 156a-e в ДМСО удалось также подтвердить с помощью спектра 1H-15N HMBC соединения 156b, в котором наблюдается кросс-пик между сигналами N-5 и H-5 из-за неполного подавления корреляций 1JNH (рис. 2.2.13). Отнесение сигнала N-5 выполнено по корреляционному пику с протонами группы CH3 (3JNH). 52 Рисунок 2.2.13 – Спектр 1H-15N HMBC соединения 156b. Поскольку соединение 157 является аналогом соединений 156, то все выводы относительно таутомерного строения соединений 156 в полной мере справедливы и для него. Мы провели также теоретическое исследование таутомерного строения соединений 152 и 156 с помощью квантовохимических расчетов. В качестве модельных были выбраны молекулы 159a, 159b и 160 (рис. 2.2.14), для которых можно предполагать таутомерные формы A-C (рис. 2.2.12). Рисунок 2.2.14 – Структуры модельных соединений 159a, 159b и 160 (показаны наиболее стабильные таутомеры в ДМСО по данным квантовохимических расчетов). По данным расчетов DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p) (табл. 2.2.4) в вакууме и, соответственно, в неполярных растворителях таутомер A должен быть преобладающим для всех свободных оснований 159a (99.6%), 159b (~ 100%) и 160 (84.7%), в то время как прогнозируемая концентрация таутомера 160-C также должна быть значительной (13.2%). В полярных средах соединение 159a должно существовать в виде смеси таутомеров A и B в почти равных концентрациях, в то время как соединение 159b должно
существовать преимущественно в таутомерной форме A (~ 99.8%), по-видимому, благо 53 даря электроноакцепторному влиянию группы 7-COOEt, повышающему кислотность дигидропиримидинового цикла. Напротив, соединения типа 160 в полярных средах должны существовать преимущественно в форме более полярного мезоионного таутомера B, содержание которого должно составлять 99.6% (табл. 2.2.4). Таблица 2.2.4 – Относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль) и относительные концентрации x (%)* таутомеров A-C модельных соединений 159a, 159b и 160 при 25 °C согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM. Вакуум (ε = 1) Таутомер 298
ΔG , ккал/моль x, % 159a-A
159a-B 0
4.32 159a-C 159b-A
ДМСО (ε = 46.7) ΔG
298
, x, % Вода (ε = 78.4) ΔG298, x, % ккал/моль 0.08 46.74 53.25
0.01 99.62
0.07 ккал/моль 0
0.02 50.93
49.06 3.42 0.31 4.98 0.01 0
5.07 159b-B
0
7.20 99.99
5.3·10-4 0
3.83 99.84
0.16 0
3.76 99.82
0.18 159b-C
5.28 1.4·10-2 7.78 2.0·10-4 7.80 1.9·10-4 160-A
0
2.18 84.66
2.14 3.83 0.16 3.28 0.39 0
99.84
0
99.60
5.93 4.5·10-4 160-B 160-C 1.10 13.20 -4
5.86 *Значения x были посчитаны из соотношения х 
5.1·10 Ki
, где Ki  e
n
K
G
RT
– константа соот-
i
i 1
ветствующего таутомерного равновесия, ΔG – разность между рассчитанными энергиями Гиббса i-того таутомера и таутомера с наименьшей энергией в равновесной смеси, T = 298 K, R – универсальная газовая постоянная. Кроме того, для оценки содержания таутомерных форм A-C соединений 152 и 156 в растворах ДМСО выполнено сравнение экспериментально определенных химсдвигов ядер 13С (рис. 2.2.6, 2.2.10) и рассчитанных методом GIAO для таутомеров A-C соединений 152 и 156a (рис. 2.2.15, табл. 2.2.5). В качестве характеристических выбраны сигналы атомов C-2, C-3, C-4a и C-10a, химсдвиги которых различаются в наибольшей степени для различных таутомеров. Для соединения 152 наиболее близки экспериментальным значениям величины химсдвигов таутомера A, тогда как для соединения 156a – рассчитанные химсдвиги мезоионного таутомера B. Это также свидетельствует в пользу того, что в растворах соединения 152 доминирующим является таутомер A, а в растворах со 54 единений 156 – таутомер B. Таким образом, данные расчетов хорошо согласуются с экспериментальными данными. Рисунок 2.2.15 – Таутомерные формы модельных соединений 152 и 156a, использованные для расчета химсдвигов в спектре ЯМР 13С (см. табл. 2.2.5). Таблица 2.2.5. Химсдвиги в спектрах ЯМР 13C (δ, м.д.) соединений 152 и 156a в ДМСО согласно GIAO/B3LYP/6-311++G(2d,2p)* Соединение 152 Соединение 156a Таутомер C-2
C-3 C-4a C-10a C-2
C-3 C-4a C-10a 136.8 101.5 146.0 148.8 A
138.8 100.8
142.8
148.6
153.5 94.4 127.3 160.3 B
153.1
92.7
138.1
160.1
151.3 103.2 146.0 153.5 149.0 103.1 145.0 153.5 C
*Значения δ были посчитаны из соотношения δ = 0.963·(σTMS – σ), где σ – вычисленное значение абсолютного магнитного экранирования ядра соответствующего атома согласно GIAO/B3LYP 6-311++G(2d,2p), σTMS = 184.286 м.д. – абсолютное магнитное экранирование ядер углерода SiMe4 (Td симметрия) согласно GIAO/B3LYP 6-311++G(2d,2p) в ДМСО (IEF-PCM), 0.963 – эмпирический коэффициент поправки, полученный на базе статистического анализа теоретических и экспериментальных хим. сдвигов в спектрах ЯМР 13C [153]. Таким образом, направленность взаимодействия АТП с α-бромкетонами достаточно хорошо согласуется с квантовохимическими расчетами реакционной способности (п. 2.1), при этом насыщенность пиримидинового цикла АТП оказывает существенное влияние на способность первичных продуктов реакции к циклизации, таутомерное строение и устойчивость к гидролизу образующихся имидазотриазолопиримидинов. Реакции частично гидрированных АТП и их аналогов с α-бромкетонами могут использоваться в качестве удобного метода получения имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов и их аналогов. 55 2.2.2 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов
и их аналогов с 3-хлорпропаноилхлоридом
Как указывалось выше (п. 1.1.3 литобзора), реакция частично гидрированных АТП с 3-хлорпропаноилхлоридом уже изучалась ранее [29]. Стоит отметить, что по данным работы [29] рассматриваемая реакция сопровождается селективным внутримолекулярным алкилированием атома N-3, что хорошо согласуется с полученными нами результатами теоретической оценки реакционной способности АТП (п. 2.1). Кроме того, предложенный в работе [29] метод синтеза [1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3аʹ]дипиримидинонов 104 на основе реакции дигидротриазолопиримидинов с 3хлорпропаноилхлоридом (схема 1.39) характеризовался низкими выходами. Нами был разработан препаративный синтез [1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-аʹ]дипиримидинов с ароматическим пиримидиновым фрагментом 162a-d, заключающийся в использовании йода в качестве мягкого и эффективного окислителя производных 161 (схема 2.2.6). Схема 2.2.6 Схема 2.2.7 56 Также в работе [29] было показано, что в водном растворе KOH соединения 99,
101 депротонируются, давая свободные основания 163a,b и 164 (схема 2.2.7). На основе данных спектроскопии ЯМР 1Н делался вывод о том, что в полярных средах соединения 163 должны существовать преимущественно в необычной мезоионной таутомерной форме, в то время как производные 164 – в N(7)H-форме. Строение соединений 164 в N(7)H-форме было подтверждено РСА [29]. Для достоверного анализа общего влияния насыщенности пиримидинового фрагмента на таутомерию поликонденсированных производных АТП в насточщей работе мы выполнили исследование таутомерного строения поликонденсированных соединений 163 и 164 с привлечением расчетных методов квантовой химии.
Теоретическое исследование таутомерной структуры соединений 163 и 164 выполнено на примере модельных молекул 165 и 166 (рис. 2.2.16), для которых можно предполагать таутомерные формы A-D (рис. 2.2.17). Рисунок 2.2.16 – Структуры модель- Рисунок 2.2.17 – Предполагаемые тауных соединений 165, 166 (показаны томерные формы соединений 165 и 166.
наиболее стабильные таутомеры в ДМСО по данным квантовохимических расчетов). По данным расчетов, независимо от полярности среды диимино-форма С и гидрокси-форма D должны быть минорными для обеих модельных молекул, что хорошо согласуется с литературными данными по строению 3,5-диамино[1,2,4]триазолов и ацилпроизводных аминоазагетероциклов [127, 154, 155] (табл. 2.2.6). В вакууме и, соответственно, в неполярных растворителях таутомер B должен быть преобладающим для обоих модельных соединений 165 и 166. В полярных средах соединения типа 165 должны существовать преимущественно в мезоионной таутомерной форме A (равновесная концентрация ~98%), в то время как соединения типа 166 должны оставаться в имино 57 форме B, при этом равновесная концентрация таутомера А значительно возрастает с увеличением полярности среды (табл. 2.2.6).
Таблица 2.2.6. Относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль) и относительные концентрации x (%)* таутомеров A-D соединений 165 и 166 при 25 °C согласно B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM. Вакуум (ε = 1) ДМСО (ε = 46.7) Вода (ε = 78.4) Таутомер ΔG298, ккал/моль x, % ΔG298, ккал/моль x, % ΔG298, ккал/моль x, % 165-A
15.63 3.5·10-10 0
97.62
0
98.21
165-B 0
100.00
2.20 2.38 2.37 1.79 165-C 12.22 1.1·10-7 10.21 3.2·10-6 10.30 2.8·10-6 165-D
9.74 7.3·10-6 10.82 1.1·10-6 10.96 9.1·10-7 166-A
18.74 1.8·10-12 1.58 6.46 0.74 22.42 166-B 0
100.00
0
93.54
0
77.58
166-C 14.06 4.9·10-9 9.98 4.5·10-6 9.87 4.5·10-6 166-D
9.56 9.8·10-6 8.41 6.4·10-5 8.31 6.3·10-5 *Значения x посчитаны так же, как в табл. 2.2.4 (п. 2.2.1) Интересным также представлялось исследовать гидролитическую стабильность аннелированного пиримидонового цикла. Подобно другим циклическим лактамам, этот цикл устойчив в кислой среде [29], однако нами было установлено, что при кипячении соединений 162d, 163d, 164a в водном растворе Na2CO3 или с небольшим избытком KOH в этаноле происходит селективный гидролиз амидной связи с образованием 3замещенных пропановых кислот 167a-с, по всей видимости, существующих в цвиттерионной форме (схема 2.2.8). При длительном кипячении (24 ч), помимо гидролиза лактама, протекает ретро-реакция Михаэля с образованием аминов 141c, 149b, 150 (схема 2.2.9). Ph
Ph
N
O
Na2CO3, H2O
или экв. KOH в EtOH
N N
N
N
H
163c
162d, 164
Ar
N N
H2N
N
reflux, 2 ч
53-70%
O
Ph
O
H2N
N
H
167a
COOEt
N N
N
Ar
Ph
O
Ar = 4-CH3C6H4
Схема 2.2.8
N
N
H
167b
O
N N
H2N
O
N
167c
O
Ar
58 Схема 2.2.9
Строение соединений 162a-d, 167a-c установлено на основании спектральных данных (ЯМР 1Н и 13С, масс-спектры) и элементного анализа. Спектры ЯМР 1Н соединений 162a-c идентичны ранее описанным в [29], характер спектров ЯМР 13С также соответствует структуре 8-оксо-9,10-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидинов. В спектрах ЯМР 1Н кислот 167a-c присутствуют сигналы групп NH2 в виде уширенных двупротонных синглетов в области 6.30-9.29 м.д. и сигналы метиленовых групп фрагмента CH2CH2COOˉ в области 2.24-4.40 м.д.; сигналы групп NH соединений 167a,b настолько уширены, что сливаются с фоном. Таким образом, данные расчетов хорошо согласуются с экспериментальными данными и показывают, что насыщенность пиримидинового цикла оказывает влияние на таутомерное строение [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-8-онов и их аналогов, аналогичное влиянию на таутомерное строение имидазо[2’,1’:3,4][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов и их аналогов. 59 2.2.3 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов
и их аналогов с 1,3-дикетонами и эквивалентами
В качестве субстратов в реакциях с 1,3-дикетонами нами исследованы триазолопиримидины 141a,b,d, 146a, 149a,b, 150 и триазолохиназолины 142 и 168a-e (схема 2.2.10), содержащие фрагмент 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина с различной насыщенностью пиримидинового цикла. Неописанные ранее аминотриазолохиназолины 168c,e получены трехкомпонентной конденсацией 3,5-диамино[1,2,4]триазола с замещенными бензальдегидами и 5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом (димедоном) по методике, аналогичной синтезу соединений 168a,b,d,f [74] (схема 2.2.10). В качестве реагентов изучены 1,3-дикетоны 169a-g и 1,1,3,3-тетраметоксипропан 169h как эквивалент 1,3диальдегида (рис. 2.2.18). H
N N
H2 N
N
Ar
O
NH2
O
+
Ar
DMF
+
reflux
O
H2 N
O
N N
N
N
H
168a-e
a: Ar = Ph; b: Ar = 4-MeOC6H4;
c: Ar = 4-BrC6H4; d: Ar = 2,4-дихлорфенил;
e: Ar = 2-MeOC6H4;
Схема 2.2.10 – Синтез исходных аминов 168a-e. Рисунок 2.2.18 – Структуры реагентов 169a-h. Нагревание аминов 141a,b,d, 150, 168a с дикетонами 169a,f в уксусной кислоте при 90 °C сопровождается конденсацией по аминогруппе с образованием соответствующих енаминокетонов 170a-f (схема 2.2.11). Примечательно, что в реакции с несимметричным дикетоном 169f конденсация протекает селективно с участием ацетильной группы дикетона с образованием соединений 170d,f. В этих условиях в реакцию не удалось ввести дибензоилметан 169g, вероятно из-за пониженной электрофильности карбонильных групп этого реагента. Кроме того, в исследованных условиях не удалось полу 60 чить енаминокетоны из дигидротриазолопиримидина 146a и ароматических аминов 149a,b. В случае субстрата 146a происходило сильное осмоление реакционной смеси, а после нагревания соединений 149a,b с дикетоном 169a из реакционных смесей были выделены только исходные соединения. По-видимому, вследствие пониженной нуклеофильности группы NH2 в соединениях 149a,b конденсация в этих условиях протекает слишком медленно. Экспериментальные результаты хорошо согласуются с данными квантовохимических расчетов, согласно которым реакционная способность группы NH2 в ароматических аминотриазолопиримидинах должна быть существенно ниже, чем в их частично гидрированных аналогах (п. 2.1). Схема 2.2.11
Строение енаминокетонов 170 подтверждается спектральными данными (ИК спектры, спектры ЯМР 1H и 13С, в том числе двумерные методики HSQC и HMBC, массспектры высокого разрешения). В спектрах ЯМР 1H соединений 170a-f отсутствуют сигналы групп NH2 исходных аминов, но обнаруживаются сигналы енаминокетонного фрагмента: синглет протона H3 в области 5.10-5.20 м.д. (соединения 170a-c,e) или при 6.10 м.д. (соединения 170d,f), синглеты групп COCH3 при 1.95-1.98 м.д. (соединения 170a-c,e) и С=СCH3 при 2.15-2.35 м.д. (соединения 170a-f), а также синглет NH 12.39-13.16 м.д.; спектры ЯМР 13С также соответствуют продуктам конденсации. Строение соединений 170d,f доказано спектрами 1H-13C HMBC, в которых наблюдаются корреляционные кросс-пики между сигналами орто-протонов бензольного кольца и углерода группы CO енаминокетонного фрагмента (рис. 2.2.19). 61 Рисунок 2.2.19 – Фрагмент спектра 1H-13C HMBC соединения 170f.
Подвергнуть соединения 170a-f циклизации при кипячении в растворах уксусной кислоты или ДМФА, а также при сплавлении не удалось, наблюдалось лишь постепенное осмоление реакционных смесей. Мы установили, что соединения 170a-f циклизуются при действии сильных минеральных кислот, которые, очевидно, катализируют реакцию. Однако направленность циклизации зависит от насыщенности пиримидинового фрагмента. Производные тетрагидротриазолопиримидинов, соединения 170a-d, при непродолжительном нагревании в ацетонитриле или этаноле в присутствии HClO4 селективно образуют перхлораты 1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидиния 171a-d (метод A, схема 2.2.12). Также нами установлено, что более эффективно получать соединения 171 и их аналог – перхлорат пиримидо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[5,1b]хиназолиния 172, однореакторно нагреванием аминов 141a,b,d, 142 с дикетонами 169a-c,g в этаноле в присутствии HClO4 при кипячении (метод Б, схема 2.2.12, табл. 2.2.7). В этих условиях в реакцию удается ввести дибензоилметан, а также дигидропроизводное 146a и низконуклеофильные амины 149a,b (метод В, схема 2.2.12). Взаимодействие амина 146a с пентандионом 169a приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой с умеренным выходом удалось выделить лишь ароматическое соеди 62 нение 173a (метод Г, схема 2.2.13). Последнее, по-видимому, является продуктом окислительной ароматизации производного 174 (склонность к окислительной ароматизации также проявляли продукты реакции соединения 146a с α-бромкетонами и 3хлорпропаноилхлоридом, п. 2.2.1 и 2.2.2). Следует отметить, что синтез соединений 173a-c по методу В был описан ранее [89], однако приписанная структура продуктов обосновывалась только косвенными данными спектров ЯМР 1Н и не была доказана однозначно. Схема 2.2.12
Таблица 2.2.7 – Выходы соединений 171a-g и 173a-е. R1 R2 Ph Me Me H Ph Ph Me H 4Ph MeOC6H4 Me H H Соед. 171 a
Ar b
c
R R3 Выход, Соед. % 173 Me 65 (A) a
58 (Б) Me 71 (A) b
61 (Б) Me 69 (A) c
59 (Б) Ar Ph R1 R2 Выход, % Me H 57 (В), 35 (Г) Ph Ph H 65 (В) Ph H H 61 (В) 4Me H MeC6H4 4Me Me MeC6H4 d
Ph Ph Me Ph 63 (A) d
e
Ph Ph Me Me Me 65 (Б) e
f
Ph Ph Me Me 61 (Б) g
Ph Me Me Me Me 72 (Б) h
Ph Ph 79 (В) Ph Cl H Ph 67 (В) 70 (В) 63 Схема 2.2.13
Рисунок 2.2.20 – Характеристические сигналы (в м.д.) в спектрах ЯМР 13С (ДМСО-d6) соединений 171a-e, 172, 173a-c. Строение соединений 171-173 установлено на основании спектральных данных (спектры ЯМР 1H и 13С, в том числе двумерные методики, масс-спектры высокого разрешения). Так, характеристическим сигналом в спектрах ЯМР 1H соединений 171a,b,c,d,h, 172, 173a,b,d является синглет протона H-9 аннелированного пиримидинового фрагмента в области 6.81-8.44 м.д. В случае производного 173с в спектре ЯМР 1H присутствуют сигналы протонов H-8,9,10 в виде мультиплетов в области 7.80-9.89 м.д. Отнесение сигналов характеристических атомов углерода соединений 171a-e, 172, 173a-c выполнено на основании спектров 1H-13C HSQC и HMBC (рис. 2.2.20). Направленность аннелирования в соединениях 171, 172 подтверждается спектром 1H-1H NOESY производного 171а, в котором присутствуют корреляционные пики между протонами NH и 10-CH3 (рис. 2.2.21). Строение ароматических производных 173 подтверждается спектром 1H-13C HMBC соединения 173с, в котором обнаруживаются корреляционные пики между сигналами протона H-10 и обоих углеродов триазольного цикла С-6a и С-11a (рис. 2.2.22). Однозначное доказательство строения соединений 171-173 получено с помощью РСА солей 171d и 173а (рис. 2.2.23, 2.2.24). 64 Рисунок 2.2.21 – Фрагмент спектра 1H-1H NOESY соединения 171a 1
13
Рисунок 2.2.22 – Спектр H- C HMBC соединения 173с. 65 Рисунок
2.2.23 – Молекулярная Рисунок
2.2.24
– Молекулярная структура соединения 171d по данным структура соединения 173a по данным РСА. РСА.
Совершенно иначе протекает циклизация енаминокетонов 170e,f, дигидропиримидиновый фрагмент которых содержит карбонильную группу в положении 6 триазолопиримидинового бицикла. При кипячении этих соединений в присутствии 30%-ного избытка хлорной кислоты в ацетонитриле (соединение 170e) или уксусной кислоте (соединение 170f) образуются соединения 175a и 175b, соответственно (схема 2.2.14). К аналогичному результату приводит нагревание аминов 150 и 168a-e с дикетонами 169ag и тетраметоксипропаном 169h в присутствии минеральных кислот (см. ниже). Схема 2.2.14 66 Поскольку соединения 150, 168 и 169 легкодоступны, метод синтеза полициклических соединений на их основе может иметь важное препаративное значение. Поэтому на примере реакции между соединениями 168a и 169a (схема 2.2.15) мы провели оптимизацию условий синтеза полициклических соединений 175 (табл. 2.2.8). Схема 2.2.15
Таблица 2.2.8 – Оптимизация синтеза соединений 175. № Растворитель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 EtOH AcOH сплавление MeCN AcOH AcOH AcOH AcOH AcOH AcOH AcOH AcOH AcOH Температура (°С) ~78 ~118 90 ~82 50 90 90 90 90 90 90 90 90 Время (ч) 1 0.5 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 169a
(экв.) 1.3 1.3 5 1.3 1.3 1.3 1.3 1.1 2 1.3 1.3 1.3 1.3 HX (экв.) HClO4 (1.05) (1.05) HClO
4 (1.05) HClO4 (1.05) HClO4 (1.05) HClO4 (1.05) HClO4 (1.05) HClO4 (1.05) HClO4 (1.05) HClO4 (1.05) HBr (1.05) H2SO4 (1.05) HClO4 (1.3) HClO4 (1.5) Продукт 175c
175c
175c
175c
175c 175c 175c 175c 175c 175d
175c 175c Выход (%) 57 71 67 63 59 78 75 72 63 следы 68 75 70 Сначала мы исследовали реакцию при катализе HClO4 в различных растворителях при температурах кипения и небольшом избытке дикетона. В этаноле реакция протекает недостаточно быстро и получаемый продукт 175с, согласно спектрам ЯМР 1H, содержит примеси перхлората исходного амина 168a (№ 1). В кипящей уксусной кислоте реакция протекает быстро, однако образующийся продукт по даннным ТСХ содержит неидентифицированные примеси (№ 2). Аналогичные примеси детектируются при проведении синтеза в чистом 2,4-пентандионе (№ 3). Достаточно хорошие выходы наблюдаются при проведении реакции в ацетонитриле при кипячении (№ 4) или в уксусной кислоте при температуре ~ 90 ºС (№ 6). Поскольку условия № 6 показали наилучшие результаты, мы провели опыты в данных условиях, варьируя продолжительность синтеза, соотношение реагентов, а также протестировали другие кислоты в качестве катализаторов. Изменение 67 продолжительности (№ 7) и мольного соотношения 168a:169a (№ 8, 9) не приводит к увеличению выхода. При использовании в качестве катализатора 40%-ного раствора HBr из-за низкой растворимости гидробромида исходного амина целевой продукт получался в следовых количествах (№ 10); в случае H2SO4 выход сульфата 175d (№ 11) был немного ниже, чем перхлората 175с (№ 6). Увеличение количества HClO4 (№ 12, 13) не приводит к увеличению выхода продукта 175c. Таким образом, условия № 6 оказались наилучшими. C применением оптимальных условий был синтезирован ряд производных 175 с большим разнообразием заместителей (схема 2.2.16). Схема 2.2.16
68 Следует отметить, что получить полициклические соединения 175, используя общий подход к синтезу дигидроазолопиримидинов – трехкомпонентную конденсацию аминогетероциклов с альдегидами и 1,3-дикарбонильными соединениями, не удается. Так, нагревание аминотриазолопиримидина 149c, бензальдегида и димедона приводит только к смеси перхлората исходного амина 176 и ксантиндиона 177 (схема 2.2.17). Таким образом, кислотно-катализируемая конденсация аминов 150 и 168 с дикарбонильными соединениями 169 является эффективным однореакторным методом синтеза новых полициклических производных триазолодипиримидина 175, содержащих как полностью ароматический, так и дигидропиримидиновый циклы в одной молекуле. O
O
H2N
Ph
N N
N
N
149c
O
,
O
70% aq HClO4, 1 экв.
AcOH, 90 oC
H2N
N N
N
H
ClO4
N
176 (70%)
Ph
O
+
O
177 (73%)
Схема 2.2.17 Стоит рассмотреть ключевые особенности реакции синтеза соединений 175. Аналогично реакциям с другими биэлектрофилами, в реакции с дикарбонильными соединениями дигидропиримидиновый цикл соединений 150 и 168 устойчив к окислительной ароматизации, в отличие от соединения 146а и других легко ароматизующихся 4,7дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов, не содержащих заместитель в положении 6. Однако, в реакции с дикарбонильными соединениями 169, в отличие от реакций с галогенкарбонильными биэлектрофилами (п. 2.2.1, 2.2.2), дигидротриазолопиримидиновый фрагмент соединений 150 и 168 претерпевает перегруппировку, включающую рециклизацию дигидропиримидинового цикла. Следует отметить, что, по-видимому, образование соединений 175 является каскадной реакцией и включает две последовательные перегруппировки (схема 2.2.18). Хотя нельзя исключать путь, при котором на первой же стадии образуются интермедиаты 179, мы считаем, что, поскольку все остальные исследованные субстраты (141a,b,d, 142, 146a, 149a,b) при циклоконденсации с соединениями 169 выступают с участием в качестве нуклеофильных центров аминогруппы и атома N-3 триазолопиримидиновой системы, логично предположить, что и соединения 150 168 также реагируют с участием этих же нуклеофильных центров и образованием соединений 178 в качестве кинетических продуктов (схема 2.2.18). Именно с участием N-3 и аминогруппы реагирует соединение 150 с другими биэлектрофилами (см. п. 2.2.1, 2.2.2). По-видимому, соединения 178 обратимо перегруппировываются в интермедиаты 179, однако, один из промежуточных продуктов, соединение 179n, удалось выделить с выходом 52% при проведении реакции между амином 168а и тетраметоксипропаном 169h 69 при температуре 20 ºC в течение непродолжительного времени (схема 2.2.19). Соединение 179n легко перегруппировывается в соединение 175n в уксусной кислоте при 90 ºC. Соединения 179, по-видимому, термодинамически не устойчивы вследствие электронных (два соседних «пиррольных» атома азота в гидразиновом фрагменте) и стерических факторов (репульсивные взаимодействия между R3 и Ar, схема 2.2.18). Это приводит к рециклизации дигидрпиримидинового цикла по Димроту, только перегруппировка имеет обратную направленность для большинства 1,2,4-триазолопиримидинов и может быть охарактеризована как ретро-перегруппировка Димрота. В целом, такая направленность реакции, по-видимому, объясняется большим выигрышем в энергии при образовании ароматического триазоло[1,5-a]пиримидинового фрагмента в молекулах 175. Отметим также, что эта реакция, насколько нам известно, является первым описанным примером перегруппировки по Димроту дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинового фрагмента в [4,3-a]пиримидиновый. Схема 2.2.18 Схема 2.2.19
Строение соединений 175, 179n подтвержденается данными ИК спектроскопии, спектрами ЯМР 1H и 13С, масс-спектрами высокого разрешения. Так, в спектрах ЯМР 1H данных соединений отсутствуют сигналы групп NH2 исходных аминов, но присутствуют сигналы аннелированного пиримидинового цикла, среди которых характеристическим является сигнал синглет протона H-3 в аннелированном пиримидиновом цикле при 70 7.67-8.63 м.д. (соединения 175a-g,m). Кроме того, в спектрах ЯМР 1H присутствует лишь один сигнал NH в области 11.97-12.81 м.д. Отнесение сигналов характеристических атомов углерода выполнено на основании спектров 1H-13C HSQC и HMBC для соединений 175n,o,s, 179n (рис. 2.2.25). Следует отметить, что сигналы атомов углерода триазольного цикла соединения 179n несколько сдвинуты в слабое поле по сравнению с аналогичными сигналами в производных 175n,o,s. Однозначное доказательство строения соединений 175, 179n получено с помощью РСА (рис. 2.2.26, 2.2.27). ClO4
9.15
H
N
9.47
7.08 HMBC
H
Ph H
N N
N
152.2
N
H
150.4
179n
148.4-149.0
HN
X
9.65-9.70
H
HMBC
N N
N
N
H 9.08-9.11
Ar
H
144.6-145.1
6.48-6.60
175n,o,s
Рисунок 2.2.25 – Характеристические сигналы Рисунок 2.2.26 – Молекулярная (в м.д.) в спектрах ЯМР 1Н и 13С (ДМСО-d6) со- структура соединения 179n по единений 175n,o,s, 179n. данным РСА.
Рисунок 2.2.27 – Молекулярные структуры соединений 175a,f по данным РСА.
71 При комнатной температуре в спиртовом растворе KOH соединения 171b,f,h образуют свободные основания 180а-с (схема 2.2.20). Нам также удалось получить свободные основания полициклов 175 – мезоионные соединения 181a-c при действии водного раствора ацетата натрия на перхлораты 175a,b,n (схема 2.2.21). При обработке оснований 181 хлорной кислотой в ацетонитриле образуются исходные перхлораты 175. Соединения 181 устойчивы в кристаллическом состоянии, однако постепенно разлагаются в растворах с образованием смеси темноокрашенных продуктов. Действие щелочных растворов на полициклы 173 приводит к их разложению с образованием сложных смесей темноокрашенных веществ, тогда как обработка водным раствором ацетата натрия при комнатной температуре не вызывает каких-либо превращений. Схема 2.2.20
Схема 2.2.21
Строение соединений 180, 181 установлено на основании спектров ЯМР 1H и 13С, масс-спектров высокого разрешения и доказано с помощью РСА производного 180а (рис. 2.2.28). 72 Рисунок 2.2.28 – Молекулярная структура соединения 180a по данным РСА.
Для объяснения направленности и селективности реакций 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов и их аналогов с различной насыщенностью пиримидинового фрагмента и 1,3-дикетонами мы выполнили теоретический анализ относительной термодинамической устойчивости изомеров полициклических соединений, образование которых можно ожидать в данных реакциях, с помощью квантовохимических расчетов. Мы рассмотрели термодинамическую устойчивость возможных продуктов циклоконденсации соединений 141a,b,d, 142, 146a, 149a,b, 150 и 168a-e на примере модельных молекул катионов 182-188 (рис. 2.2.29). Для продуктов циклоконденсации тетрагидропроизводных 141a,b,d, 142 рассмотрено только равновесие между изомерами 182 и 183, т.к. рециклизация тетрагидропиримидинового цикла не реализовывалась в широком интервале реакционных условий. Аналогичное равновесие рассмотрено для продуктов циклоконденсации аминов 146a, 149a,b – равновесие между изомерами 187 и 188. Т.к. оба пиримидиновых фрагмента в этих молекулах ароматические, изучать перегруппировку аналогичную реакции образования соединений 175 не имело смысла. Предварительно для каждого из изомеров 182-188 были определены наиболее стабильные таутомеры (приложение, табл. 1). Сравнение термодинамической стабильности изомерных модельных соединений было проведено в воде; относительные энергии Гиббса и рассчитанные на их основе относительные концентрации изомеров в водном растворе определены исходя из допущения, что в растворе в равновесии присутствуют лишь наиболее стабильные таутомеры. По данным расчетов, соединения 186 и 187 являются термодинамически существенно более стабильными продуктами, чем остальные изомеры в соответствующих равновесиях (рис. 2.2.29). Таким образом, в реакциях соединений 149a,b, 150, 168 с дикарбонильными соединениями 169 нами получены так называемые «термодинамические» продукты. Экспериментально доказанная перегруппировка «кинетического» продукта 179n в продукт 175n хорошо согласуется с этим выводом. 73 Рисунок 2.2.29 – Потенциальные равновесия, относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль)* и относительные содержания x (%)** модельных изомерных полициклических катионов 182-188 (показаны наиболее стабильные таутомеры) в водном растворе при 25 °C согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), влияние растворителя учитывалось с помощью IEF-PCM. *ΔG298 – разность между энергиями Гиббса данного изомера и изомера с наименьшей энергией. **Значения x рассчитывались из значений ΔG298 так же, как в табл. 2.2.4 (п. 2.2.1). В циклоконденсации соединений 141а-с, 142 с дикарбонильными соединениями 169 можно ожидать, по-видимому, образование изомеров обоих типов – 182 и 183. Хотя модельные катионы 183 на ~ 2 ккал/моль более стабильны, чем 182 в случае R = H, наличие объемных заместителей в реальных молекулах сдвигает равновесие в сторону изомеров 182, как, например, в случае R = Ph (рис. 2.2.29). Следует отметить, что нам не удалось синтезировать изомеры 183 или обнаружить их в неочищенных продуктах. По всей видимости, в условиях реакции получаются кинетические продукты. После длительного кипячения (24 часа) перхлората 171b в безводном этаноле или ацетонитриле из реакционной смеси было выделено только исходное соединение, тогда как после длительного нагревания в 95%-ном этаноле или в ДМФА был выделен перхлорат 189, образовавшийся в результате сольволиза (схема 2.2.22). Не удалось также провести перегруппировку соединений 171 в щелочной среде. При комнатной температуре в спиртовом растворе KOH соединения 171 образуют свободные основания (см. выше), а при кипячении подвергаются сольволизу до амина 141a (схема 2.2.22). 74 Схема 2.2.22
Таким образом, нами разработаны селективные методы синтеза триазолодипири-
мидинов и пиримидотриазолохиназолинов с различным аннелированием циклов на основе реакций частично гидрированных АТП с 1,3-дикетонами и тетраметоксипропаном. Установлено, что структура поликонденсированных продуктов зависит от насыщенности пиримидинового цикла исходных АТП. Кроме того, реакция аминов 150 и 168a-e с 1,3-дикетонами и эквивалентами может рассматриваться как метод синтеза, ориентированный на большое разнообразие заместителей, который пригоден для генерации библиотек новых соединений при поиске новых биологически активных веществ в медикобиологических и агрохимических исследованиях. 75 2.2.4 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов
и их аналогов с β-кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом
β-Кетоэфиры и диэтилэтоксиметиленмалонат широко используются в реакциях с 1,3-N,N'-бинуклеофилами для синтеза производных пиримидина. Например, циклоконденсация β-кетоэфиров или диэтилэтоксиметиленмалоната с С-амино-1,2,4-триазолами широко применяется в селективном синтезе 1,2,4-триазолопиримидонов [156-159]. С целью изучения возможностей применения этих реагентов в синтезе поликонденсированных производных 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина мы исследовали их реакции с АТП. Частично гидрированные амины 141a,b и 150 реагируют с ацетоуксусным эфиром 190a в кипящем этаноле или ацетонитриле слишком медленно, а при нагревании в ДМФА или AcOH при 90 °С образуют сложные смеси продуктов, из которых удалось лишь в одном случае выделить енаминоэфир 191a с невысоким выходом (схема 2.2.23). Стоит отметить, что, по всей видимости, данные реакции аналогичны реакции 1-R-3,5диамино[1,2,4]триазолов с β-кетоэфирами [157]. В аналогичных условиях после нагревания ароматического производного 149b с кетоэфиром 190a из реакционной смеси было выделено только исходное соединение, по-видимому, из-за низкой нуклеофильности аминогруппы субстрата. Напротив, нагревание как частично гидрированных аминов 141a,b,d, 150, так и ароматического амина 149b с реагентом 190b в аналогичных условиях сопровождается селективной конденсацией с образованием енаминоэфиров 191b-f с выходами 69-81% (схема 2.2.23). Схема 2.2.23 76 Строение соединений 191a-f установлено на основании спектральных данных (ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрия высокого разрешения). В спектрах ЯМР 1Н соединений 191a-f отсутствуют сигналы групп NH2 исходных соединений, но обнаруживаются сигналы енаминоэфирного фрагмента: сигнал протона NH в виде дублета при 10.4211.21 м.д. (соединения 191a,c-f), синглет протона H-3 при 4.65-4.73 м.д. и синглет CH3 при 2.15-2.19 м.д. (соединение 191a), либо сигнал H-2 в виде дублета при 8.41-9.03 м.д. (соединения 191b-f), а также сигналы одной (соединения 191a) или двух (соединения 191b-f) групп COOC2H5. Кипячение соединений 191a-c,f в ДМФА или уксусной кислоте сопровождается лишь постепенным осмолением реакционной массы. При обработке же соединений 191a-e этилатом натрия в этаноле, по аналогии с методом синтеза 3-амино-2-R[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидинонов [157], протекает селективное внутримолекулярное ацилирование, которое приводит к образованию соответствующих частично гидрированных [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-10-онов 192a-c и 193a,b с выходами 65-82% (схема 2.2.24). В отличие от соединений 191a-e, ароматическе производне 191f
подвергнуть циклизации не удается даже при длительном нагревании (80 °С, 24 ч) в присутствии этилата натрия или трет-бутилата калия в этаноле или ДМФА, соответственно. Схема 2.2.24 Строение соединений 192 и 193 установлено на основании спектральных данных (ЯМР 1H и 13С, масс-спектрометрия высокого разрешения). Так, спектры ЯМР 1Н соединений 192a-c, 193a,b соответствуют продуктам аннелирования: исчезают сигналы групп 77 COOEt и появляются синглеты протонов H-8 в области 8.42-8.77 м.д. (соединения 192ac, 193b) или H-9 при 5.46 м.д. (соединение 193a). Отнесение сигналов атомов углерода удалось выполнить на основании спектров 1H-13С HSQC и HMBC для соединений 192a,b и 193a (рис. 2.2.30). Следует отметить, что сигналы атомов углерода триазольного цикла (C-6a и C-11a) лежат в тех же областях, что и соответствующие сигналы в аналогах – 3-амино-2-R-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидинонах [157]. Рисунок 2.2.30 – Характеристические сигналы (в м.д.) в спектрах ЯМР 1H и 13С (CDCl3) соединений 192a,b и 193a. Отдельного обсуждения заслуживает таутомерное строение полициклических соединений 192a-c и 193a,b, для которых можно предполагать существование таутомерных форм A-D (рис. 2.2.31). На примере модельных молекул 192 и 193 (рис. 2.2.32) нами было выполнено теоретическое исследование таутомерии данных соединений с применением квантовохимических расчетов. Рисунок 2.2.31 – Предполагаемые Рисунок 2.2.32 – Структуры модельтаутомерные формы соединений ных молекул 192 и 193 (показаны 192a-c и 193a,b. наиболее стабильные таутомеры по данным квантовохимических расчетов).
78 По данным расчетов DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM (табл. 2.2.9), независимо от полярности среды как для тетрагидротриазолодипиримидина 192, так и для дигидропроизводного 193 преобладающими должны быть мезоинные таутомеры A (равновесная концентрация ≥ 99.99%). По-видимому, высокая термодинамическая стабильность данных таутомеров достигается за счет дополнительнной стабилизации в результате образования внутримолекулярной водородной связи (рис. 2.2.32). Энергия водородной связи в аналогичных мезоионных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидинах по данным работы [160] составляет 4-6 ккал/моль. Существование соединений 192a-c в таутомерной форме A подтверждается РСА производного 192a (см. ниже). Для доказательства строения соединений 193a,b мы выполнили расчет химсдвигов в спектре ЯМР 13С для всех возможных таутомеров модельного производного 193c (рис. 2.2.33, табл. 2.2.10) и сравнили их с экспериментальными значениями. Как видно из таб. 2.2.9, расчетные химсдвиги таутомерной формы A соединения 193с наиболее близки экспериментально определенным величинам. Таким образом, результаты квантовохимических расчетов хорошо согласуются с экспериментальными данными. Таблица 2.2.9. Относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль), дипольные моменты и относительные содержания x (%)* таутомеров A-D соединений 192 и 193 при 25 °C по данным B3LYP/6-311++G(2d,2p), влияние растворителя учитывалось с помощью IEF-PCM. Вакуум (ε = 1) ДМСО (ε = 46.7) Вода (ε = 78.4) 298
298
Таутомер ΔG , ΔG , ΔG298, x, % x, % x, %
ккал/моль ккал/моль ккал/моль 192-A
192-B 0
11.91 100.00
1.8∙10-7 0
11.60 100.00
3.1∙10-7 0
11.56 100.00
3.3∙10-7 192-C 15.98 3.0∙10-10 16.67 6.0∙10-11 16.66 192-D
10.61 1.3∙10-15 16.77 5.1∙10-11 16.85 6.1∙1011 4.4∙10
193-A
0 100.00
0 100.00
0 100.00
193-B 9.97 4.9∙10-6 7.78 2.0∙10-4 7.72 2.2∙10-4 193-C
15.51 4.3∙10-10 15.04 9.4∙10-10 15.01 1.0∙10-9 4.0∙10-14 14.13 4.4∙10-9 *Значения x посчитаны так же, как в табл. 2.2.4 (п. 2.2.1) 14.20 3.9∙10-9 193-D
9.30 11
79 Ph
N
8
9
6a
O
3
N N
Ph
O
HN
N 11a N 2
H
10
O 193c-A
N
H
N N
Ph
O
N N
N
O
N
193c-B
O
O
Ph
O
N
N N
N
N
N
O
193c-C
OH
O
O
N
193c-D
Рисунок 2.2.33 – Таутомерные формы модельного соединения 193с, использованные для расчета химсдвигов в спектре ЯМР 13С (см. табл. 2.2.10). Таблица 2.2.10. Химсдвиги (δ, м.д.) в спектре ЯМР 13С (СHCl3) предполагаемых таутомеров соединения 193с согласно GIAO/B3LYP/6-311++G(2d,2p)*. Таутомер 193с-A
C-2 149.2 C-3
C-6a
C-8 102.7 154.9 173.7 C-9
95.6 C-10
160.8 C-11a
134.9 193с-B 166.1 100.3 145.0 156.5 99.7 158.7 146.2 193с-C
165.5 106.1 153.6 171.4 106.3 158.8 148.9 163.2 163.2 163.2 163.2 193с-D
163.2 163.2 163.2 *Значения δ были посчитаны из соотношения δ = 0.963·(σTMS – σ), где σ – вычисленное значение абсолютного магнитного экранирования ядра соответствующего атома согласно GIAO/B3LYP 6-311++G(2d,2p), σTMS = 184.115 м.д. – абсолютное магнитное экранирование ядер углерода SiMe4 (Td симметрия) согласно GIAO/B3LYP 6-311++G(2d,2p) в СHCl3 (IEF-PCM), 0.963 – эмпирический коэффициент поправки, полученный на базе статистического анализа теоретических и экспериментальных хим. сдвигов в спектрах ЯМР 13C [153]. Строение соединений 192 также однозначно доказано РСА производного 192b
(рис. 2.2.34), направленность аннелирования в соединениях 193 доказана РСА натриевой соли 195b (рис. 2.2.35). В соединении 192а обнаружена внутримолекулярная водородная связь N1-H∙∙∙O111 (N∙∙∙O 2.854, N–H 0.841, O∙∙∙H 2.412 Å, угол OHN 111.84°). Стоит также отметить, что, в отличие от имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов (п. 2.2.1) и [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-8-онов (п. 2.2.2), в ряду [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-10-онов насыщенность пиримидинового фрагмента не оказывает существенного влияния на положение таутомерного равновесия в связи со стабилизацией мезоионной таутомерной формы внутримолекулярной водородной связью NH···O. 80 Рисунок 2.2.34 – Молекулярная структура соединения 192a по данным РСА (показана одна из трех независимых молекул, гидратная вода не показана). Рисунок 2.2.35 – Молекулярная структура соединения 193b по данным РСА (молекулы сольватных ДМФА и воды не показаны).
Поскольку для полученных полициклических соединений 192a-c и 193a,b можно предполагать протекание перегруппировки Димрота, а также каскадной перегруппировки, аналогично солям дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидиния (п. 2.2.3), мы исследовали термодинамическую стабильность данных соединений и обнаружили, что направленность и характер превращений зависят от насыщенности пиримидинового фрагмента. Нагревание соединения 192a в AcOH при 90 °С приводит к перегруппировке аннелированного пиримидинового цикла по Димроту с образованием [1,2,4]триазоло[1,5a:2,3-a']дипиримидинона 196a (схема 2.2.25). По-видимому, перегруппировка носит равновесный характер. Мониторинг реакционной смеси с помощью ЯМР 1H показывает, что при нагревании в течение 12 ч относительная концентрация соединения 196a постепенно растет до ~ 25%. Разделить смесь изомеров не удалется из-за их близкой хроматографической подвижности. Дальнейшее нагревание приводит к образованию сложной смеси продуктов. 81 Схема 2.2.25
В результате нагревания соединения 193a в AcOH при 90 °С из реакционной смеси кристаллизуется [1,2,4]триазоло[1,5-a:2,3-a']дипиримидинон 197a с выходом 74% (схема 2.2.26). Нагревание раствора соединения 197a в ДМФА при 90 °С сопровождается рециклизацией дигидропиримидинового фрагмента с образованием 7,10-дигидро-4H[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидинона 198a (схема 2.2.26). По всей видимости, соединение 197a неустойчиво из-за репульсивных взаимодействий между O и Ph и вследствие этого легко претерпевают перегруппировку дигидропиримидинового фрагмента. Синтез соединения 198а также удается осуществить в одну препаративную стадию при нагревании соединения 193a в ДМФА при 90 °С. В результате нагревания производного 193b в AcOH при 90 °С с выходом 72% был получен продукт каскадной перегруппировки 198b (схема 2.2.26), однако выделить промежуточный продукт 197b в этом случае не удалось. Таким образом, нами установлено, что соединения 193, аналогично солям дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидиния 178 (п. 2.2.3), способны претерпевать каскадную перегруппировку с образованием соединений 198a,b. Схема 2.2.26 Строение соединений 197a и 198a,b подтверждено спектральными данными (ЯМР 1
13
H и С, масс-спектрометрия высокого разрешения). Характеристические сигналы в спектрах ЯМР 1H и 13С изомерных соединений 197a и 198a, полученные с помощью спектров 1H-13C HSQC и HMBC, представлены на рис. 2.2.36. Следует отметить, что сигналы углеродов триазольного цикла соединения 198a (C-6a и С-11a) сдвинуты на ~ 10 м.д. в сильное поле, по сравнению с аналогичными сигналами соединения 197a (C10a и С-11a). Однозначное доказательство строения соединений 197 и 198 получено с помощью РСА (рис. 2.2.37). 82 Рисунок 2.2.36 – Характеристические сигналы (в м.д.) в спектрах ЯМР 1H и 13С (ДМСО-d6) соединений 192a,b и 193a. Рисунок 2.2.37 – Молекулярная структура соединения 197a по данным РСА. Для объяснения наблюдаемых рециклизаций соединений 192a и 193a,b мы выполнили теоретический анализ относительной термодинамической устойчивости изомеров этих полициклических соединений, образование которых можно ожидать в данных реакциях, с помощью квантовохимических расчетов. Термодинамическая устойчивость возможных продуктов перегруппировок рассмотрена на примере модельных молекул катионов 192, 193, 196-198 (рис. 2.2.38). Предварительно для каждого из соединений 196-198 с помощью расчетов были определены наиболее стабильные таутомеры (см. приложение, табл. 2). Энергии Гиббса модельных соединений рассчитаны для водного раствора (приближение IEF PCM), рассчитанные на их основе относительные концентрации изомеров определены исходя из допущения, что в растворе в равновесии присутствуют лишь наиболее стабильные таутомеры (рис. 2.2.38). По данным расчетов, в реакции субстратов 141 с реагентами 190a,b можно ожидать образование изомеров обоих типов – 192 и 196. Модельное соединение 196-A всего лишь на 0.52 ккал/моль более стабильно, чем 192-A в случае R = H, но наличие объемных заместителей в реальных молекулах сдвигает равновесие в сторону изомеров 192ʹ, как, например, в случае R = Ph (рис. 2.2.28). Также расчеты предсказывают, что соединение 198 должно быть термодинамически существенно более стабильным (≥ 6 ккал/моль), чем остальные изомеры в соответствующем равновесии – соединения 193 и 83 197, и, соответственно, предполагаемая перегруппировка данных изомеров в соединение 198 должна быть необратимой. Таким образом, соединения 192a-c являются т. наз. «термодинамическими» продуктами, а соединения 193a,b – «кинетическими». Экспериментально доказанные перегруппировка «кинетических» продуктов 193a,b в продукты 198a,b и равновесный характер перегруппировки соединения 192a хорошо согласуются с этими выводами. Рисунок 2.2.38 – Предполагаемые равновесия, вычисленные относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль)* и относительные концентрации x (%)** модельных молекул 192, 193, 196-198 изомерных полициклических соединений в водном растворе при 25 °С согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM. *ΔG298 – разность между энергиями Гиббса данного изомера и изомера с наименьшей энергией. **Значения x рассчитывались из значений ΔG298 так же, как в табл. 2.2.4 (п. 2.2.1). По данным расчетов, в реакции субстратов 141 с реагентами 190a,b можно ожидать образование изомеров обоих типов – 192 и 196. Модельное соединение 196-A всего лишь на 0.52 ккал/моль более стабильно, чем 192-A в случае R = H, но наличие объемных заместителей в реальных молекулах сдвигает равновесие в сторону изомеров 192ʹ, как, например, в случае R = Ph (рис. 2.2.28). Также расчеты предсказывают, что соединение 198 должно быть термодинамически существенно более стабильным (≥ 6 ккал/моль), чем остальные изомеры в соответствующем равновесии – соединения 193 и 197, и, соответственно, предполагаемая перегруппировка данных изомеров в соединение 198 должна быть необратимой. Таким образом, соединения 192a-c являются т. наз. «термодинамическими» продуктами, а соединения 193a,b – «кинетическими». Экспериментально доказанные перегруппировка «кинетических» продуктов 193a,b в продукты 84 198a,b и равновесный характер перегруппировки соединения 192a хорошо согласуются с этими выводами. Таким образом, направленность реакций 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов с β-кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом зависит от насыщенности пиримидинового цикла АТП и в целом аналогична направленности реакции АТП с 1,3-дикетонами. Частично гидрированные АТП, в отличие от ароматических аналогов, могут служить синтонами для получения [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3aʹ]дипиримидин-10-онов с различной насыщенностью пиримидинового цикла. Так же, как и соли 1,4-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-aʹ]дипиримидиния, дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-aʹ]дипиримидиноны претерпевают каскадную перегруппировку, включающую необычную рециклизацию дигидропиримидинового цикла. 85 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В качестве экспресс-метода определения чистоты синтезированных веществ использовалась тонкослойная хроматография (адсорбент – оксид алюминия (γ-Al2O3); Элюент – СНСl3 или СНСl3/этанол (10:1); проявитель – пары йода). Температуры плавления веществ определены капиллярным методом на приборе ПТП. ИК-спектры записаны на ИК-Фурье спектрометре Varian 640-IR с использованием метода нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО), приставка однократного НПВО, материал призмы – алмаз. Спектры ЯМР 1H и 13С записаны на спектрометрах Bruker Avance 600 (600 и 150 МГц, соответственно) Bruker DRX (500 и 125 МГц, соответственно) в ДМСО-d6 или CDCl3, в качестве внутреннего стандарта использован (CH3)4Si. Отнесение сигналов ядер углерода выполнено на основании гетероядерных корреляционных спектров HSQC и HMBC. Масс-спектры получены на приборе Finnigan MAT Incos 50 с прямым вводом образца в ионный источник излучения с энергией ионизации 70 эВ. Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) были зарегистрированы на приборе Bruker micrOTOF II, ионизация электрораспылением (ESI) в режиме положительных ионов (напряжение на капилляре – 4500 В). Элементный анализ проводили на анализаторе Perkin-Elmer 2400. Квантовохимические расчеты были выполнены в программе Gaussian 09 [161] в рамках теории DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p) [162], влияние растворителя учитывалось в модели поляризуемого континуума IEF-PCM [163]. Для того чтобы установить, что стационарные точки отвечают минимуму энергии, при оптимизации геометрии вычислялись частоты тепловых колебаний. Химсдвиги в спектрах ЯМР 13С были посчитаны с помощью метода GIAO [164] в рамках теории DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), используя IEF-PCM для ДМСО. Исходные соединения 141a-c [33], 142 [34], 146a,b [165], 149a,b [35], 149с [145], 150 [32], 161a-d [29], 164 [29] 168a,b,e,f [74] были получены по известным методикам. Исходное соединение 163c было получено двухстадийным синтезом из амина 141c и 3хлорпропаноилхлорида аналогично соединениям 163a,b [29]. Все остальные реактивы и растворители являются коммерчески доступными. Общая методика синтеза соединений 144а-f, 145.
Метод А. Смесь 2 ммоль соответствующего амина 141a,b, 142, 3 ммоль соответствующего бромкетона 143a-d и 4 мл ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 3 ч, затем растворитель отгоняли до объема ~ 2-3 мл, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола и высушивали.
Метод Б. Смесь 1.0 ммоль соответствующего соединения 156a-e, 157, 1.0 мл 40%-ой бромистоводородной кислоты и 3 мл этанола кипятили при перемешивании в 86 течение 10 ч, затем реакционную массу охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола и высушивали.
Бромид 2-амино-5-метил-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (144a). Выход 732 мг (57%, метод А), 325 мг (76%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 190-192 °C. ИК-спектр, , см-1: 3317, 3241, 3199, 3159, 3102, 3069, 3043, 2999, 2978, 2945, 2906, 2874, 2842, 2813, 2755, 1694 (СО), 1677, 1636, 1594, 1548. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.24 д (3Н, J = 5.7, Me), 1.90-1.95 м (1Н, 6-CH2), 2.43-2.45 м (1Н, 6-CH2), 3.82-3.85 м (1Н, Н-5), 5.25 дд (1H, J = 4.9, 10.9, H7), 5.54 с (2H, NCH2), 6.69 с (2H, NH2), 7.34-7.44 м (5Н, Ar), 7.65-7.67 м (3H, Ar), 7.777.79 м (1H, Ar), 8.08-8.09 м (1H, Ar), 8.70 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 19.6 (Me), 38.7 (C-6), 46.0 (C-5), 48.8 (NCH2), 58.5 (C-7), 127.5, 128.3, 128.3, 128.5, 128.9, 133.9, 134.3, 137.8 (атомы С бензольных колец), 146.5 (C-3a), 150.0 (C-2), 190.3 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C20H22BrN5O 348.1819, найдено: 348.1828. Бромид
2-амино-3-[2-(4-хлорофенил)-2-оксоэтил]-5-метил-7-фенил-4,5,6,7тетрагидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (144b). Выход 900 мг (86%, метод А), 365 мг (79%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 229-230 °C. ИК-спектр, , см-1: 3374, 3307, 3289, 3248, 3220, 3155, 3109, 3076, 3040, 3000, 2987, 2948, 2933, 2868, 2809, 2745, 1697 (СО), 1678, 1637, 1605, 1590, 1574, 1550. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.24 д (3Н, J = 6.3, Me), 1.88-1.93 м (1Н, 6-CH2), 2.41-2.46 м (1Н, 6-CH2), 3.80-3.85 м (1Н, Н-5), 5.25 дд (1H, H-7, J = 4.5, 10.5), 5.55 с (2H, NCH2), 6.72 с (2H, NH2), 7.32-7.45 м (5Н, Ph), 7.74 д (2Н, J = 8.7, Ar), 8.09 д (2Н, J = 8.7, Ar), 8.70 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 19.6 (Me), 38.7 (C-6), 46.0 (C-5), 49.3 (NCH2), 58.4 (C-7), 127.5, 128.3, 128.6, 129.0, 130.3, 132.7, 137.3, 139.2 (атомы С бензольных колец), 146.6 (C-3a), 150.0 (C-2), 190.5 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C20H21BrClN5O 382.1429, найдено: 382.1425. Бромид
2-амино-5-метил-3-[2-оксо-2-(п-толил)этил]-7-фенил-4,5,6,7тетрагидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (144c). Выход 566 мг (64%, метод А), 362 мг (82%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 199-201 °C. ИК-спектр, , см-1: 3449, 3323, 3176, 2922, 1686 (CO), 1678, 1648, 1637, 1607, 1556, 1473, 1457, 1349, 1334, 1236, 1187, 1145. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.24 д (3H, J = 6.4, Me), 1.87-1.93 дд (1H, J = 11.0, 24.6, 6-CH2), 2.42 с (4Н, Me + 6-CH2), 3.80-3.84 м (1Н, H-5), 5.24-5.27 дд (1H, J = 4.7, 10.7, H-7), 5.63 м (2H, NCH2), 6.69 с (2H, NH2), 7.32-7.45 м (7H, Ar), 7.96 д (2H, Ar), 8.79 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 19.5 (5-Me), 21.3 (Me), 38.7 (C-6), 46.0 (C5), 49.0 (NCH2), 58.4 (C-7), 127.5, 128.2, 128.45, 128.49, 129.3, 131.4, 137.8, 144.9 (атомы С бензольных колец), 146.6 (C-3a), 150.0 (C-2), 189.9 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C21H24BrN5O 362.1975, найдено: 362.1981. Бромид
2-амино-7-(4-метоксифенил)-3-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-5фенил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (144d). Выход 833 мг (52%, метод А), 330 мг (73%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 237-239 °C. ИК-спектр, , см-1: 3316, 3245, 3203, 3169, 3122, 3092, 3070, 3035, 3019, 3000, 2947, 2936, 87 2902, 2877, 2832, 2758, 1697 (СО), 1676, 1638, 1605, 1587, 1552, 1512. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.28-2.36 м (1Н, 6-CH2), 2.39 с (3Н, Me), 2.41-2.48 м (1Н, 6-CH2), 3.75 с (3Н, OMe), 4.85-4.92 м (1Н, Н-5),5.33 дд (1H, J = 4.4, 10.3, H-7), 5.51 с (2H, NCH2), 6.71 с (2H, NH2), 6.94 д (2Н, J = 8.6, Ar), 7.29-7.47 м (9Н, Ar), 7.92 д (2Н, J = 8.1, Ar), 9.11 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.2 (Me), 39.4 (C-6), 48.9 (NCH2), 53.8 (C-5), 55.2 (OMe), 58.3 (C-7), 112.8, 127.0, 128.3, 128.4, 128.6, 128.9, 129.1, 129.3, 131.5, 139.1, 144.7 (атомы С бензольных колец), 146.8 (C-3a), 150.0 (C-2), 159.3 (COMe), 189.9 (CO). HRMS (ESITOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C27H28BrN5O2 454.2238, найдено: 454.2242. Бромид 2-амино-7-(4-метоксифенил)-3-[2-фенил-2-оксоэтил]-5-фенил-4,5,6,7тетрагидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (144e). Выход 640 мг (62%, метод А), 390 мг (75%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 239-241 °C. ИК-спектр, , см-1: 3330, 3171, 3083, 2933, 2833, 1705 (CO), 1638, 1599, 1551, 1513, 1468, 1348, 1244, 1226, 1173, 1030. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.30-2.36 дд (1Н, J = 11.2, 24.6, 6-CH2), 2.46 с (1Н, 6-CH2), 3.76 с (3Н, OMe), 4.92-4.94 дд (1Н, J = 2.5, 11.2, Н-5), 5.37-5.39 дд (1Н, J = 4.3, 10.7, Н-7), 5.61-5.71 дд (2Н, J = 18.9, 39.6, NCH2), 6.75 с (2Н, NH2), 6.95 д (2Н, J = 8.6, Ar), 7.34-7.74 м (10Н, Ar), 8.05 д (2Н, J = 7.7, Ar), 9.13 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 39.5 (C-6), 49.2 (NCH2), 53.8 (C-5), 55.2 (OMe), 58.3 (C-7), 113.9, 127.0, 128.2, 128.4, 128.6, 128.8, 128.9, 129.1, 133.9, 134.1, 139.1 (атомы С бензольных колец), 146.7 (C-3a), 150.0 (C-2), 159.3 (COMe), 190.4 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C26H26BrN5O2 440.2081, найдено: 440.2082. Бромид
2-амино-5-метил-3-(2-оксопропил)-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-3H[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (144f). Выход 600 мг (75%, метод А), бесцветные кристаллы, т. пл. 177-179 °C. ИК-спектр, , см-1: 3338, 3155, 2938, 1733, 1673, 1638, 1550, 1471, 1342, 1176, 1150, 1069. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.30 д (3H, J = 6.4, 5CH3), 1.90 дд (1H, J = 24.6, 10.9, 6-CH2), 2.27 с (3H, COCH3), 2.40-2.45 м (1H, 6-CH2), 3.81-3.85 м (1H, H-5), 5.02-5.09 м (2H, NCH2), 5.23-5.25 м (1H, H-7), 6.67 с (2H, NH2), 7.32-7.38 м (5H, Ph), 8.80 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.1 (5-CH3), 27.4 (CH3CO), 39.2 (C-6), 46.5 (C-5), 51.9 (NCH2), 58.8 (C-7), 128.0, 128.7, 129.0, 138.3 (Ph), 146.9 (C-3a), 150.3 (C-2), 200.0 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C15H20BrN5O 286.1662, найдено: 286.1663. Бромид
2-амино-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-октагидроспиро[[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-9,1'-циклогексан]-10-ия (145). Выход 699 мг (76%, метод А), 340 мг (74%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 243-244 °C. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.90-1.00 м (1H), 1.24-1.42 м (5H), 1.52-2.06 м (13H), 2.27 д (1H, J = 12.2), 3.92 уш. с (1H, H-4a), 5.71 дд (2H, J = 39.8, 18.9, NCH2), 6.71 с (2H, NH2), 7.62-7.77 м (3H, Ar), 8.05 д (2H, J = 7.9, Ar), 8.58 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 19.4, 20.5, 21.6, 21.7, 24.96, 25.04, 29.0, 30.8, 34.9, 36.1, 46.2, 49.7 (CH2CO), 61.4 (C-4a), 128.8, 129.3, 134.4, 134.7 (Ph), 145.1 (C-3a), 150.4 (C-2), 191.0 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C22H30BrN5O 380.2445, найдено: 380.2437.
Общая методика синтеза соединений 147а-e.
88 Метод А. Смесь 1.0 ммоль соответствующего амина 146a,b, 1.3 ммоль соответствующего бромкетона 143a-с и 4 мл ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 8 ч, затем реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) и высушивали. Метод Б. Смесь 1.0 ммоль соответствующего амина 149a,b, 1.3 ммоль соответствующего бромкетона 143a-с и 1 мл уксусной кислоты кипятили при перемешивании в течение 2 ч, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 5 мл ацетона. Образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (~ 1:3) и высушивали. Метод В. Смесь 1 ммоль соответствующего соединения 158a-e, 1.0 мл 40%-ой бромистоводородной кислоты и 5 мл этанола кипятили при перемешивании в течение 12 ч, затем реакционную массу охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) и высушивали.
Бромид 2-амино-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-5,7-дифенил-3H-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-8-ия (147а). Выход 170 мг (35%, метод А), 345 мг (71%, метод Б), 365 мг (75%, метод В), желтоватые кристаллы, т. пл. 245-247 °C (лит. 246-247 °C [87]). ИКспектр, , см-1: 3298, 3195, 3044, 2954, 2899, 2826, 1689 (CO), 1642, 1596, 1576, 1497, 1449, 1376, 1356, 1227, 1196. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 6.20 с (2H, CH2), 7.55-7.82 м (9H, Ar), 8.21 д (2H, J = 7.6, Ar), 8.29 д (2H, J = 7.2, Ar), 8.38 с (2H, NH2), 8.43 д (2H, J = 7.7, Ar), 8.52 с (1H, H-6). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 49.3 (CH2), 110.8 (C-6), 128.0, 128.2, 128.6, 128.7, 129.0, 129.1, 130.2, 132.5, 132.6, 133.6, 134.0, 134.6 (С Ar), 146.8 (C-3a), 148.4 (С Ar), 156.3 (C-2), 161.3 (С Ar), 190.3 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C25H20BrN5O 406.1662, найдено: 406.1672. Бромид
2-амино-3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-5,7-дифенил-3H[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (147b). Выход 156 мг (30%, метод A), 380 мг (73%, метод Б), 385 мг (74%, метод В), кремовые кристаллы, т. пл. 246-248 °C. ИКспектр, , см-1: 3194, 3031, 1701, 1656, 1634, 1590, 1551, 1500, 1374, 1224, 1189, 1086. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 6.17 с (2H, CH2), 7.50-7.72 м (8H, Ar), 8.18 д (2H, J = 8.2, Ar), 8.24 д (2H, J = 7.1, Ar), 8.34 с (2H, NH2), 8.40 д (2H, J = 7.5, Ar), 8.47 с (1H, H-6). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 50.0 (NCH2), 111.3 (C-6), 128.6, 128.8, 129.2, 129.6, 129.7, 130.8, 131.1, 132.9, 133.1, 133.2, 134.5, 140.0 (атомы С бензольных колец), 147.3 (C-3a), 149.0 (С Ar), 156.8 (C-2), 161.8 (С Ar), 190.1 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C25H19BrClN5O 440.1273, найдено: 440.1276. Бромид
2-амино-3-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-5,7-дифенил-3H[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (147c). Выход 160 мг (32%, метод A), 435 мг (87%, метод Б), 380 мг (76%, метод В), желтоватые кристаллы, т. пл. 225-227 °C. ИКспектр, , см-1: 3416, 3315, 3185, 3019, 2747, 2676, 1697, 1657, 1593, 1552, 1498, 1375, 1344, 1227, 1182, 1098, 989, 935, 897, 813, 776, 751. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.40 с (3H, CH3), 6.14 с (2H, CH2), 7.43 д (2H, J = 8.0, Ar), 7.50-7.72 м (6H, Ar), 8.06 д (2H, J = 8.0, Ar), 8.24 д (2H, J = 6.9, Ar), 8.34-8.39 м (4H, NH2 + Ar), 8.46 с (1H, H-6). Спектр ЯМР 89 13
C, δ, м.д.: 21.9 (CH3), 49.8 (NCH2), 111.3 (C-6), 128.6, 128.8, 129.2, 129.3, 129.7, 130.1, 130.8, 131.7, 133.1, 133.2, 134.5, 145.8 (атомы С бензольных колец), 147.4 (C-3a), 148.9 (С Ar), 156.9 (C-2), 161.8 (С Ar), 190.3 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C26H22BrN5O 420.1819, найдено: 420.1835. Бромид 2-амино-3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-5-(4-метилфенил)-7-фенил3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (147d). Выход 203 мг (38%, метод A), 396 мг (74%, метод Б), 401 мг (75%, метод В), желтоватые кристаллы, т. пл. 264-266 °C. ИК-спектр, , см-1: 3189, 3033, 2929, 1700, 1656, 1589, 1553, 1375, 1224, 1192, 1084, 991, 817. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.42 с (3H, CH3), 6.17 с (2H, CH2), 7.42 д (2H, J = 8.1, Ar), 7.73-7.80 м (5H, Ar), 8.24 д (2H, J = 8.5, Ar), 8.29 д (2H, J = 8.5, Ar), 8.33 уш. с (2H, NH2), 8.38 д (2H, J = 8.1, Ar), 8.50 с (1H, H-6). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.6 (CH3), 49.7 (NCH2), 110.9 (C-6), 128.7, 128.8, 129.2, 129.6, 130.3, 130.7, 131.1, 131.8, 132.9, 133.0, 140.0, 143.8 (атомы С бензольных колец), 147.3 (C-3a), 148.9 (С Ar), 156.6 (C-2), 161.9 (С Ar), 190.1 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C26H21BrClN5O 454.1429, найдено: 454.1430. Бромид 2-амино-5-(4-метилфенил)-3-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-7-фенил3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ия (147e). Выход 195 мг (38%, метод A), 432 мг (84%, метод Б), 405 мг (79%, метод В), кремовые кристаллы, т. пл. 232-234 °C. ИКспектр, , см-1: 3516, 3356, 3112, 2968, 2920, 1687, 1654, 1605, 1560, 1502, 1380, 1235, 1205, 1126, 991, 830, 814, 760. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.32 с (3H, CH3), 2.41 с (3H, CH3), 6.09 с (2H, CH2), 7.31 д (2H, J = 7.8, Ar), 7.43 д (2H, J = 7.7, Ar), 7.64-7.69 м (3H, Ar), 8.05 д (2H, J = 7.7, Ar), 8.21-8.29 м (6H, NH2 + Ar), 8.40 с (1H, H-6). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.6, 21.9, 49.7, 110.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 130.1, 130.3, 130.7, 131.7, 131.8, 133.0, 143.8, 145.9, 147.3, 148.8, 156.7, 161.8, 190.3. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C27H24BrN5O 434.1975, найдено: 434.1980. Общая методика синтеза соединений 151а-с.
Метод A. Смесь 1.0 г (3.3 ммоль) амина 150, 5.1 ммоль соответствующего бромкетона 143а-с и 4 мл ацетонитрила кипятили при перемешивании в течение 8 ч, затем реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) 2 раза и высушивали. Метод Б. Раствор 494 мг (1 ммоль) соединения 154 в 5 мл 40% бромистоводородной кислоты кипятили в течение 3 ч, затем реакционную массу охлаждали. Образовавшийся осадок соединения 151b отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) и высушивали. Бромид 2-(4-хлорофенил)-7-(этоксикарбонил)-6-метил-8-фенил-5,8-дигидро1H-имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ия (151a). Выход 340 мг (21%, метод A), бесцветные кристаллы, т. пл. 243-245 °C. ИК-спектр, , см-1: 3109, 3022, 2729, 1704, 1672, 1606, 1584, 1460, 1315, 1267, 1245, 1081, 1026. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.04 т (3H, J = 7.1, CH2CH3), 2.54 с (3H, 6-CH3), 3.96-4.04 м (2H, CH2), 6.41 с (1H, 90 H-8), 7.34-7.56 м (8H, Ar), 7.75 д (2H, J = 7.3, Ar), 7.91 с (1H, H-3), 12.78 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7 (CH2CH3), 18.0 (6-CH3), 60.0 (CH2), 61.3 (C-8), 100.4 (C-3), 100.5 (C-7), 125.6, 127.0, 127.8, 128.4, 128.7, 129.2, 130.0 (атомы С бензольных колец), 133.1 (C-4a), 137.7 (C-2), 139.8 (С Ar), 143.2 (C-6), 149.0 (C-10a), 164.1 (CO). HRMS (ESITOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C23H22BrN5O2 400.1768, найдено: 400.1775. Бромид
2-(4-хлорфенил)-7-(этоксикарбонил)-6-метил-8-фенил-5,8-дигидро1H-имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ия (151b). Выход 574 мг (33%, метод A), 376 мг (73%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 246-248 °C. ИКспектр, , см-1: 3129, 3013, 2924, 2841, 1673, 1601, 1490, 1455, 1320, 1239, 1083, 974, 830. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.02 т (3Н, J = 7.1, СН2CH3), 2.52 с (3Н, СН3), 3.95-4.01 м (2Н, СН2CH3), 6.39 с (1Н, Н-8), 7.30-7.43 м (5Н, Ar), 7.59 д (2Н, J = 8.6, Ar), 7.76 д (2Н, J = 8.6, Ar), 7.95 с (1Н, Н-3), 12.81 уш. с (1Н, 1NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7 (CH2CH3), 17.9 (CH3), 60.0 (CH2CH3), 61.3 (C-8), 100.5 (C-7), 101.0 (C-3), 125.9, 127.4, 127.8, 128.4, 128.7, 129.3 (атомы С бензольных колец), 133.1 (С-4а), 134.5 (С Ar), 136.6 (С-2), 139.7 (С Ar), 143.1 (С-6), 149.0 (С-10а), 164.1 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C23H21N5BrClO2 434.1378, найдено: 434.1366. Бромид 7-(этоксикарбонил)-6-метил-2-(4-метилфенил)-8-фенил-5,8-дигидро1H-имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ия (151c). Выход 480 мг (29%, метод А), бесцветные кристаллы, т. пл. 241-243 °C. ИК-спектр, , см-1: 3121, 3007, 2926, 2837, 1685, 1673, 1599, 1513, 1450, 1370, 1319, 1261, 1242, 1098. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.98 т (3H, J =7.1, CH2CH3), 2.30 с (3H, C6H4CH3), 2.48 с (3H, 6-CH3), 3.903.98 м (2H, CH2), 6.34 с (1H, H-8), 7.27-7.38 м (7H, Ar), 7.58 д (2H, J = 8.1, Ar), 7.77 с (1H, H-3), 12.66 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7 (CH2CH3), 18.0 (6-CH3), 20.8 (C6H4CH3), 60.0 (CH2CH3), 61.2 (C-8), 99.8 (C-3), 100.5 (C-7), 124.2, 125.5, 127.8, 128.4, 128.7, 129.8 (атомы С бензольных колец), 133.1 (С-4а), 137.8 (C-2), 139.8 (С Ar), 139.9 (С Ar), 143.2 (С-6), 149.0 (С-10а), 164.2 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Brˉ]+ вычислено для C24H24BrN5O2 414.1925, найдено: 414.1929. Этил
2-(4-хлорфенил)-6-метил-8-фенил-1H,8H-имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-карбоксилат (152). Мелко измельченный порошок 515 мг (1 ммоль) бромида 151b суспендировали в 10 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и перемешивали в течение 1,5 часов, осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси хлороформ/гексан (1:3) и высушивали. Выход 360 мг (83%), темно-зеленые кристаллы, т. пл. 172-174 °C. ИК-спектр, , см-1: 3055, 2973, 1701, 1656, 1601, 1529, 1493, 1454, 1322, 1381, 1212, 1093, 1069. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.05 т (3Н, J = 7.0, СH2CH3), 2.37 с (3Н, СH3), 3.91 к (2H, J = 7.0, СH2CH3), 6.24 с (1Н, H-8), 7.19-7.28 м (5H, Ph), 7.49-7.51 м (2H, Ar), 7.73-7.4 м (2H, Ar), 7.89 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.7 (CH2CH3), 24.6 (CH3), 58.8 (CH2CH3), 61.5 (C-8), 95.7 (C-7), 100.0 (C-3), 127.2, 127.3, 127.9, 128.5, 129.1, 129.4, 133.5 (атомы С бензольных колец), 137.6 (C-2), 141.2 (C-4a), 144.3 (C Ar), 151.0 (C-10a), 158.8 (C-6), 166.4 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C23H21N5ClO2 434.1378, найдено: 434.1371. 91 Этил
2-(ацетиламино)-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-6-карбоксилат (155). Смесь 1.0 г (3.3 ммоль) амина 150, 0.5 г (5.0 ммоль) уксусного ангидрида и 5 мл пиридина кипятили в течение 15 мин, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 10 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 690 мг (62%), бесцветные кристаллы, т. пл. 234-235 °C. ИК-спектр, , см-1: 3178, 3035, 1699, 1642, 1597, 1547, 1501, 1348, 1270, 1233, 1163, 1074. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.98 т (3H, J = 7.0, CH2CH3), 1.89 уш. с (3H, CH3CO), 2.34 с (3H, 5-CH3), 3.86-3.93 м (2H, CH2CH3), 6.09 с (1H, H-7), 7.15-7.26 м (5H, Ph), 10.09 уш. с (1H, NH), 10.71 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.3, 18.9, 23.7, 59.7, 59.8, 98.1,127.5, 128.3, 128.8, 142.6, 146.6, 146.8, 155.2, 165.6, 167.8. HRMS (ESITOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C17H20N5O3 364.1380, найдено: 364.1373. Этил
2-ацетамидо-3-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-5-метил-7-фенил-3,7дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат (154). Смесь 0.5 г (1.46 ммоль) ацетилпроизводного 155, 0.36 г (1.54 ммоль) п-хлорфенацилбромида 143b и 3 мл ацетонитрила нагревали при 100-110 °С в запаянной ампуле в течение 6 ч, затем растворитель отгоняли и реакционную массу обрабатывали 3 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Полученный т.о. раствор подвергали экстракции хлороформом (3x3 мл), хлороформенный экстракт упаривали и подвергали колоночной хроматографии (Al2O3, CHCl3), растворитель отгоняли. Выход 138 мг (19 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 144146 °C. ИК-спектр, , см-1: 3237, 3184, 2979, 1699, 1589, 1556, 1516, 1374, 1253, 1220, 1092, 1079. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.02 т (3Н, J = 7.1, CH2CH3), 1.92 с (3Н, CH3CO), 2.26 с (3Н, CH3), 3.89-3.91 м (2Н, CH2CH3), 5.38 с (2H, CH2CO), 6.18 с (1H, H-7), 7.24-7.35 м (5H, Ph), 7.66 д (2H, J = 8.5, Ar), 8.07 д (2H, J = 8.5, Ar), 10.61 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.0 (COOCH2CH3), 22.5 (CH3CO), 24.2 (5-CH3), 48.7 (NCH2), 58.6 (COOCH2CH3), 60.0 (C-7), 97.6 (С-6), 126.9, 127.8, 128.2, 129.1, 130.2, 132.5, 139.2, 142.9 (атомы С бензольных колец), 143.0 (С-2), 148.8 (С-3a), 158.9 (С-5), 165.6 (COOEt), 170.0 (CH3CO), 190.3 (NCH2COAr). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C25H25ClN5O4 494.1590, найдено: 494.1562. Общая методика синтеза соединений 156a-e, 157. Смесь 1 ммоль соответствующего бромида 144a-e, 145, 112 мг (2 ммоль) KOH и 5 мл этанола кипятили при перемешивании в течение 1 ч, затем этанол отгоняли до объема ~ 1.5-2 мл, добавляли 5 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовали из 2-пропанола и высушивали.
6-Метил-2,8-дифенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-9-ий-1-ид (156a). Выход 168 мг (51%), бесцветные кристаллы, т. пл. 180182 °C. ИК-спектр, , см-1: 3180, 3141, 3071, 2970, 2928, 2647, 1645, 1618, 1475, 1453, 1382, 1330, 1275, 1148, 1067, 842, 758. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.28 д (3Н, J = 6.3, CH3), 1.91-1.93 м (1Н, 7-СН2), 2.39-2.41 м (1Н, 7-СН2), 3.83-3.88 м (1Н, Н-6), 5.39 дд (1H, J = 10.5, 4.5, H-8), 7.23-7.35 м (9Н, Ar), 7.75-7.78 м (2H, Ar), 8.27 уш. с (1Н, NH). Спектр 92 ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.3 (CH3), 40.3 (C-7), 45.6 (C-6), 59.4 (C-8), 93.5 (C-3), 125.2, 127.0, 127.4, 127.7, 128.2, 128.3, 135.3 (атомы С бензольных колец), 136.7 (С-4a), 139.6 (C Ar), 148.9 (C-2), 158.0 (C-10a). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C20H20N5 330.1713, найдено: 330.1715. 2-(4-Хлорфенил)-6-метил-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (156b). Выход 229 мг (63%), бесцветные кристаллы, т. пл. 162-164 °C. ИК-спектр, , см-1: 3176, 3127, 3058, 2966, 2928, 2829, 2766, 1655, 1615, 1536, 1470, 1403, 1380, 1330, 1213, 1150, 1086, 1011, 834, 760. Спектр ЯМР 1
H, δ, м.д. (J, Гц): 1.28 д (3Н, J = 6.3, Me), 1.87-1.99 м (1Н, 7-СН2), 2.39-2.44 м (1Н, 7СН2), 3.80-3.88 м (1Н, Н-6), 5.38 дд (1H, J = 10.5, 4.5, H-8), 7.26-7.40 м (8Н, Ar), 7.76-7.79 д (2H, J = 8.7, Ar), 8.26 уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.2 (CH3), 40.2 (C-7), 45.6 (C-6), 59.4 (C-8), 93.9 (C-3), 126.9, 127.3, 127.7, 128.2, 128.3, 131.2, 134.3 (атомы С бензольных колец), 136.7 (С-4a), 139.6 (C Ar), 147.8 (C-2), 158.1 (C-10a). HRMS (ESITOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C20H19ClN5 364.1323, найдено: 364.1323. 6-Метил-2-(4-метилфенил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (156c). Выход 199 мг (58%), бесцветные кристаллы, т. пл. 172-173 °C. ИК-спектр, , см-1: 3410, 3151, 2979, 2924, 1619, 1488, 1456, 1330, 1149, 1067, 853, 822, 760, 701. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.27 д (3Н, J = 6.3, 6-СH3), 1.84-1.97 м (1Н, 7-СН2), 2.29 с (3H, CH3), 2.35-2.42 м (1Н, 7-СН2), 3.78-3.84 м (1Н, Н-6), 5.37 дд (1Н, J = 10.7, 4.7, Н-8), 7.14-7.16 м (2H, Ar), 7.24 с (1H, H-3), 7.25-7.26 м (2H, Ar), 7.31-7.36 м (3H, Ar), 7.64-7.66 м (2H, Ar), 8.30 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.2 (6-СH3), 20.8 (CH3), 40.3 (C-7), 45.6 (C-6), 59.4 (C-8), 93.1 (C-3), 125.2, 127.3, 127.7, 128.2, 128.8, 132.5, 136.2 (атомы С бензольных колец), 136.7 (C-4a), 139.6 (C Ar), 148.9 (С-2), 157.9 (С-10а). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C21H22N5 344.1870, найдено: 344.1870. 8-(4-Метоксифенил)-2,6-дифенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (156d). Выход 278 мг (66%), бесцветные кристаллы, т. пл. 260-262 °C. ИК-спектр, , см-1: 3128, 2932, 2861, 2722, 2666, 1672, 1651, 1614, 1518, 1456, 1313, 1254, 1179, 1026, 839, 757, 701. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.36-2.42 м (1Н, 7-СН2), 2.53-2.56 м (1Н, 7-СН2), 3.75 с (3Н, CH3O), 5.02 дд (1Н, J = 11.3, 2.7, Н-6), 5.55 дд (1Н, J = 10.9, 4.3, Н-8), 6.92-6.94 м (2Н, Ar), 7.37-7.59 м (10Н, Ar), 7.71 с (1H, H-3), 7.73-7.74 м (2H, Ar), 9.63 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 39.9 (C-7), 53.8 (C-6), 55.1 (OCH3), 59.8 (C-8), 98.8 (C-3), 113.7, 125.3, 126.9, 128.4, 128.7, 129.0, 129.1, 129.2, 129.6 (атомы С бензольных колец), 138.6 (C-4a), 139.4 (C Ar), 139.8 (C Ar), 149.6 (C-2), 159.2 (2C, C-4 от 4-CH3OC6H4 и C-10a). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C26H24N5O 422.1975, найдено: 422.1972. 8-(4-Метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (156e). Выход 239 мг (55%), бесцветные кристаллы, т. пл. 211-213 °C. ИК-спектр, , см-1: 3300, 3137, 3080, 3003, 2901, 2833, 2771, 1614, 1515, 1456, 1381, 1254, 1176, 1067, 1035, 824. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, 93 Гц): 2.28 с (3H, C6H4CH3), 2.33-2.40 м (1Н, 7-СН2), 2.40-2.48 м (1Н, 7-СН2), 3.75 с (3H, CH3O), 4.91-4.96 м (1Н, Н-6), 5.49 дд (1H, J = 10.7, 4.4, H-8), 7.86-7.67 м (14Н, Ar), 8.56 уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.7 (C6H4CH3), 42.0 (C-7), 54.6 (C-6), 56.0 (OCH3), 60.2 (C-8), 94.1 (C-3), 114.5, 126.1, 127.8, 129.0, 129.5, 129.7 (2С), 131.9, 133.6, 137.0 (атомы С бензольных колец), 137.6 (C-4a), 141.3 (C Ar), 150.1 (C-2), 159.0 (C-10a), 159.8 (C-4 от 4-CH3OC6H4). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C27H26N5O 436.2132, найдено: 436.2133. 2'-Фенил-5a',6',7',8',9',9a'-гексагидро-5'H-спиро[циклогексан-1,10'-имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин]-11'-ий-7-ид (157). Выход 224 мг (62%), бесцветные кристаллы, т. пл. 185-186 °C. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.85-0.94 м (1H), 1.20-1.80 м (15H), 2.07 д (2H, J = 23.9), 2.32 д (1H, J = 12.1), 3.94 уш. с (1H, H-5aʹ), 6.73 с (1H, H-3ʹ), 7.22 м (3H, Ar), 7.68 м (2H, Ar), 7.98 уш. с (1H, NH). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C22H27N5 362.2339, найдено: 362.2332. Общая методика синтеза соединений 158a-e. Смесь 1.0 ммоль соответствующего бромида 147a-e, 0.17 г (3.0 ммоль) КОН и 8 мл этанола кипятили при перемешивании в течение 3 ч, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 5 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) и высушивали. 2,6,8-Трифенилимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид
(158a). Выход 252 мг (65%), красные кристаллы, т. пл. 253-254 °C (лит. 254-256 °C [87]). ИК-спектр, , см-1: 3148, 3069, 1626, 1601, 1586, 1571, 1518, 1486, 1443, 1377, 1337, 1255, 1206, 1160, 1068, 1027, 913, 844, 762, 741. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 7.32-7.75 м (9Н), 8.04-8.06 м (2Н), 8.37 с (1Н), 8.44-8.47 м (5Н). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 99.1, 109.6, 126.5, 128.2, 128.6, 129.4, 130.0, 130.8, 130.9, 131.9, 132.5, 135.5, 136.4, 139.2, 146.7, 150.6, 153.5, 159.9. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C25H18N5 388.1557, найдено: 388.1550. 2-(4-Хлорфенил)-6,8-дифенилимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (158b). Выход 165 мг (39%), красные кристаллы, т. пл. 248-250 °C. ИКспектр, , см-1: 3150, 3066, 1630, 1582, 1566, 1486, 1469, 1372, 1160, 1145, 1089, 1012, 838. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 7.43-7.65 м (8H), 7.95-8.02 м (2H), 8.29-8.42 м (6H). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 99.2, 109.4, 127.8, 127.8, 129.0, 129.1, 129.6, 130.4, 130.4, 131.5, 132.2, 132.5, 134.0, 135.9, 138.9, 146.5, 148.9, 153.3, 159.5. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C25H17N5Cl 422.1167, найдено: 422.1176. 2-(4-Метилфенил)-6,8-дифенилимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (158c). Выход 229 мг (57%), красные кристаллы, т. пл. 251-253 °C. ИКспектр, , см-1: 3161, 3069, 3025, 2915, 1627, 1585, 1570, 1516, 1481, 1375, 1161, 829, 770, 759, 742, 724. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.34 с (3H, Me), 7.22-7.25 м (2H), 7.55-7.65 м (3H), 7.66-7.72 м (3H), 7.86-7.92 м (2H), 8.28-8.32 м (2H), 8.38-8.44 м (4H). Спектр ЯМР 13
C, δ, м.д.: 21.3, 98.0, 109.2, 126.2, 127.8, 129.0, 129.5 (2C), 130.3, 130.5, 131.4, 132.1, 94 132.3, 136.1, 137.5, 138.7, 146.4, 150.5, 153.3, 159.5. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C26H20N5 402.1713, найдено: 402.1711. 2-(4-Хлорфенил)-6-(4-метилфенил)-8-фенилимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (158d). Выход 0.231 g (53%), красные кристаллы, т. пл. 215-217 °C. ИК-спектр, , см-1: 3155, 3031, 2919, 1628, 1586, 1569, 1509, 1489, 1471, 1376, 1253, 1156, 1089, 819. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.28 с (3H, Me), 7.24-7.35 м (4H), 7.61 м (3H), 7.90 м (2H), 8.09-8.29 м (6H). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.6 (CH3), 98.1, 108.1, 126.9, 127.0, 128.1 (2C), 129.3, 129.5, 129.6, 131.2, 131.8, 132.4, 133.3, 137.88, 140.8, 145.6, 148.3, 152.7, 158.8. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C26H19N5Cl 436.1323, найдено: 436.1317. 2,6-Бис(4-метилфенил)-8-фенилимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9-ий-1-ид (158e). Выход 270 мг (65%), красные кристаллы, т. пл. 221-223 °C. ИКспектр, , см-1: 3153, 3027, 2918, 1628, 1588, 1571, 1487, 1378, 1256, 1162, 1111, 821. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.40 уш. с (6H, 2Me), 7.22-7.27 м (4H), 7.58-8.00 м (9H), 8.27-8.33 м (2H). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.3, 21.4, 96.8, 107.4, 125.9, 126.8, 128.7, 129.2, 129.5, 129.8, 131.6, 131.7, 132.7, 137.7, 138.1, 141.6, 145.8, 151.4, 153.1, 159.6. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C27H22N5 416.1870, найдено: 416.1867. Общая методика синтеза соединений 162a-d. Смесь 1.0 ммоль соотвествующего мелкоизмельченного соединения 161a-d, 0.76 г (3.0 ммоль) I2 и 4 мл этанола кипятили в течение 20 мин, затем реакционную массу охлаждали. Сформировавшийся осадок отфильтровывали и суспендировали в растворе 1.73 г (5 ммоль) Na2S2O3×5H2O и 0.74 г (7 ммоль) Na2CO3 в 10 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) и высушивали.
8-Оксо-2,4-дифенил-9,10-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (162a). Выход 245 мг (72%), светло-желтые кристаллы, т. пл. 232-233 °C. ИК-спектр, , см-1: 3066, 2986, 2931, 1623, 1600, 1579, 1553, 1523, 1491, 1451, 1424, 1375, 1322, 1292, 1253, 1224, 1193, 1159, 1143, 1104, 1015. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.58 т (2Н, J = 7.4, 9-СН2), 4.35 т (2Н, J = 7.4, 10-СН2), 7.59-7.72 м (6H, Ar), 8.25 с (1H, H-3), 8.29-8.30 м (2H, Ar), 8.39-8.41 м (2H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.1 (C-9), 37.6 (C-10), 108.4 (C-3), 127.5, 128.3, 128.6, 128.9, 129.7, 131.7, 131.9, 134.6 (атомы С бензольных колец), 146.1 (C-6a), 146.7 (C-2 или C-4), 159.1 (C-2 или C-4), 160.1 (C-11a), 174.0 (C-8). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 341 (38) [M]+, 313 (42), 287 (47), 272 (32), 232 (40), 189 (49), 165 (13), 129 (32), 102 (23), 77 (63), 55 (100), 51 (33), 44 (21). Вычислено для C20H15N5O: C, 70.37; H, 4.43; N, 20.52; найдено: C, 70.56; H, 4.51; N, 20.37. 4-(4-Метоксифенил)-8-оксо-2-фенил-9,10-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (162b). Выход 230 мг (62%), оранжевые кристаллы, т. пл. 241-242 °C. ИК-спектр, , см-1: 3116, 3077, 3062, 3008, 2969, 2933, 2837, 1640, 1619, 1600, 1546, 1510, 1493, 1472, 1446, 1381, 1331, 1299, 1247, 1184, 1162, 1148, 1124, 1093, 95 1023. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.52 т (2Н, J = 7.0, 9-СН2), 3.91 с (3H, CH3O), 4.36 т (2Н, J = 7.0, 10-СН2), 7.22 д (2H, J = 8.2, Ar), 7.61-7.70 м (3H, Ar), 8.27 с (1Н, Н-3), 8.378.46 м (4H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.1, 37.4, 54.8, 109.8, 114.7, 119.0, 128.0, 129.2, 131.7, 133.0, 133.9, 146.0, 149.9, 151.1, 163.7, 166.9, 169.9. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 371 (47) [M]+, 343 (54), 317 (35), 302 (30), 262 (19), 247 (5), 221 (6), 178 (11), 151 (6), 129 (9), 115 (5), 104 (7), 91 (14), 78 (42), 63 (61), 55 (100), 51 (11), 44 (55). Вычислено для C21H17N5O2: C, 67.91; H, 4.61; N, 18.86; найдено: C, 68.13; H, 4.70; N, 18.63. 2,4-Бис(4-хлорфенил)-8-оксо-9,10-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (162c). Выход 261 мг (64%), желтые кристаллы, т. пл. 244-245 °C. ИК-спектр, , см-1: 3062, 2972, 2927, 1645, 1623, 1590, 1569, 1522, 1493, 1464, 1441, 1409, 1371, 1337, 1259, 1224, 1178, 1167, 1146, 1092, 1048, 1007. ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.56 т (2Н, J = 6.9, 9-СН2), 4.38 т (2Н, J = 6.9, 10-СН2), 7.65 д (2H, J = 8.2, Ar), 7.80 д (2H, J = 8.2, Ar), 8.38-8.41 м (3H, Ar), 8.45 д (2H, J = 8.2, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.0, 37.6, 110.5, 124.5, 129.3, 129.4, 129.6, 130.6, 131.3, 141.1, 141.5, 146.0, 150.3, 150.8, 166.1, 169.7. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 409 (1) [M]+, 381 (6), 355 (14), 189 (10), 163 (12), 138 (10), 111 (17), 75 (24), 55 (100), 44 (22). Вычислено для C20H13Cl2N5O: C, 58.55; H, 3.19; N, 17.07; найдено: C, 58.78; H, 3.26; N, 17.11. 8-Оксо-4-фенил-2-(п-толил)-9,10-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримдин-5-ий-7-ид (162d). Выход 270 мг (76%), желтые кристаллы, т. пл. 240242 °C. ИК-спектр, , см-1: 3063, 2917, 2858, 1645, 1624, 1568, 1520, 1496, 1467, 1375, 1336, 1262, 1185, 1168, 1090, 1014. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.40 с (3H, CH3), 2.53 т (2Н, J = 7.4, 9-СН2), 4.32 т (2Н, J = 7.4, 10-СН2), 7.41 д (2Н, J = 7.1, Ar), 7.64-7.70 м (3H, Ar), 8.25 с (1H, H-3), 8.27-8.34 м (4H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.5 (CH3), 27.9 (C-9), 37.4 (C-10), 108.0 (C-3), 127.4, 128.1, 128.4, 129.3, 129.5, 131.6, 131.8, 142.0 (атомы С бензольных колец), 145.9 (C-6a), 146.7 (C-2 или C4), 159.3 (C-2 или C-4), 159.8 (C-11a), 173.3 (C-8). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 355 (54) [M]+, 327 (45), 301 (35), 286 (26), 246 (22), 202 (10), 77 (14), 55 (100), 44 (25). Вычислено для C21H17N5O: C, 70.97; H, 4.82; N, 19.71; найдено: C, 70.65; H, 4.99; N, 19.51.
8-Оксо-4-фенил-2-(п-толил)-2,3,4,8,9,10-гексагидро-1H-[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (163c). Выход 0.32 г (88%), бесцветные кристаллы, т. пл. 245-247 °C. ИК-спектр, , см-1: 3058, 3028, 2976, 2953, 2908, 2577, 1663, 1601, 1519, 1483, 1457, 1410, 1370, 1333, 1309, 1295, 1257, 1197, 1175, 1153, 1095, 1021. Спектр ЯМР 1
H, δ, м.д. (J, Гц): 1.82-1.84 м (1H, 3-CH2), 2.26 с (3H, CH3), 2.37-2.39 м (1H, 3-CH2), 2.592.61 м (2Н, 9-СН2), 3.74-3.81 м (2H, 10-CH2), 4.63-4.65 м (1H, H-2), 5.08-5.09 м (1H, H-4), 7.11 д (2H, J = 7.5, Ar), 7.26-7.32 м (7H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.61 (CH3), 29.19 (C-9), 35.56 (C-10), 41.99 (C-3), 55.37 (C-2), 58.57 (C-4), 126.52, 127.27, 127.52, 128.19, 128.57, 135.64, 139.95, 141.26 (углероды бензольных колец), 147.71 (C-11a), 168.42 (C-8). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 359 (29) [M]+, 254 (100), 240 (15), 200 (20), 130 (10), 96 117 (10), 115 (16), 104 (34), 91 (21), 77 (22), 55 (48). Вычислено для C21H21N5O: C, 70.17; H, 5.89; N, 19.48; найдено: C, 70.05; H, 5.95; N, 19.67.
Общая методика синтеза соединений 167a-c.
Метод A. Смесь 1.0 ммоль соотвествующего соединения 162d, 163c, 164, 2 г (18.9 ммоль) Na2CO3 и 6 мл воды кипятили в течение 2 ч, затем реакционную масс разбавляли 6 мл горячей воды, добавяли 50 мг активированного угля и отфильтровывали. Фильтрат упаривали до объема ~ 5 мл, охлаждаили и подкисляли муравьиной кислотой до pH 4-5. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из соответствующего растворителя и высушивали. Метод Б. 2.3 мл (1.15 моль) 0.5 M раствора KOH в этаноле приливали к суспензии 1.0 ммоль соединения 163c или 164 в 2 мл этанола. Полученный раствор кипятили в течение 2 ч, затем упаривали до объема ~ 1.5 мл, охлаждали, подкисляли муравьиной кислотой до pH 4-5 и разбавляли 4 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из соответствующего растворителя и высушивали. 3-[2-Амино-5-(4-метилфенил)-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ий-3-ил]пропаноат (167а). Выход 245 мг (65%, метод А), 226 мг (60%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 193-195 °C (из смеси этанол/ацетонитрил (1:5)). ИК-спектр, , см-1: 3349, 3156, 3007, 2863, 2775, 2644, 1690, 1658, 1611, 1579, 1514, 1483, 1429, 1387, 1360, 1265, 1251, 1201, 1124, 1059, 1030, 1008. ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.12-2.22 м (1H, 6-CH2), 2.24-2.28 м (2H, CH2CH2COO-), 2.30 с (3H, CH3), 2.43-2.46 м (1H, 6-CH2), 3.83-3.99 м (2H, CH2CH2COO-), 4.77-4.82 м (1H, H-5), 5.22-5.28 м (1H, H-7), 6.89 с (2H, NH2), 7.20 д (2H, J = 8.1, Ar), 7.29-7.34 м (5H, Ph), 7.38 д (2H, J = 8.1, Ar). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 305 (100) [M – CH2=CHCOOH]+, 186 (27), 207 (5), 200 (6), 131 (5), 115 (6), 104 (6), 72 (7), 55 (5). Вычислено для C21H23N5O2: C, 66.83; H, 6.14; N, 18.55; найдено: C, 66.47; H, 6.34; N, 18.17. 3-[2-Амино-6-(этоксикарбонил)-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8-ий-3-ил]пропаноат (167b). Выход 260 мг (70%, метод А), бесцветные кристаллы, т. пл. 200-202 °C (из смеси уксусная кислота/этанол (1:5)). ИКспектр, , см-1: 3323, 3177, 3037, 2991, 2907, 1705, 1662, 1631, 1547, 1456, 1422, 1382, 1240, 1192, 1154, 1082, 1047. ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.00 т (3Н, J = 7.1, CH3CH2O), 2.32 с (3H, CH3), 2.67 т (2Н, J = 7.4, CH2CH2COO-), 3.83-3.92 м (4H, 2CH2), 5.92 с (1H, H-7), 6.30 с (2H, NH2), 7.18-7.27 м (5H, Ph). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.1 (CH3CH2O), 24.4 (CH3), 32.1 (CH2CH2COO-), 36.6 (CH2CH2COO-), 58.2 (CH3CH2O), 59.7 (C-7), 96.1 (C-6), 127.0, 127.4, 128.0, 143.7 (Ph), 147.4 (C-3a), 150.0 (C-2), 159.4 (C-5), 165.9 (COOEt), 172.1 (CH2=CH2COO-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 371 (0.1) [M]+, 299 (35) [M – CH2CHCOOH]+, 270 (35), 254 (19), 226 (42), 222 (98), 194 (99), 176 (16), 155 (14), 148 (16), 140 (10), 128 (50), 115 (17), 105 (21), 102 (18), 89 (12), 77 (76), 72 (99), 67 (28), 63 97 (11), 55 (99), 45 (100). Вычислено для C18H21N5O4: C, 58.21; H, 5.70; N, 18.86; найдено: C, 57.89; H, 5.86; N, 18.51. 3-[2-Амино-5-(4-метилфенил)-7-фенил-3H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-8ий-3-ил]пропаноат (167с). Выход 198 мг (53%, метод Б), желтоватые кристаллы, т. пл. 180-182 °C (из смеси этанол/ацетонитрил (1:5)). ИК-спектр, , см-1: 3338, 3054, 2957, 2781, 2700, 1668, 1634, 1608, 1561, 1500, 1470, 1379, 1344, 1322, 1264, 1225, 1192, 1126, 1017. ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.45 c (3H, CH3), 2.53-2.55 м (2H, CH2), 4.38-4.40 м (2H, CH2), 7.46-7.47 м (2H, Ar), 7.67-7.73 м (3H, Ar), 8.21-8.22 м (2H, Ar), 8.37-8.38 м (3H, Ar), 9.29 уш. с (2H, NH2). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.9 (2C), 29.4, 101.4, 117.7, 118.6, 119.4, 120.0, 120.8, 121.1, 124.0, 137.0, 137.4, 141.3, 146.5, 156.5, 167.9. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 301 (95) [M – CH2=CHCOOH]+, 115 (7), 89 (7), 77 (13), 72 (55), 68 (11), 55 (50), 51 (10), 44 (100). Вычислено для C21H19N5O2: C, 67.55; H, 5.13; N, 18.76; найдено: C, 67.69; H, 4.95; N, 18.71. Гидролиз соединений 162d, 163c, 164 до аминов 141c, 149b, 150. Мелкоизмельченный порошок 0.5 ммоль соответствующего соединения 162d, 163c, 164 присыпали к раствору 0.28 г (5 ммоль) KOH в 4 мл этанола, полученную смесь кипятили в течение 24 ч, затем нейтрализовали уксусной кислотой до pH 8-9 и отгоняли растворитель в вакууме. К полученному остатку приливали 6 мл воды, сформировавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:3) и высушивали. Выход амина 141c 119 мг (78%), амина 149b 111 мг (74%), амины 150 81 мг (54%). Спектральные характеристики и физические свойства полученные образцов индентичны таковым для соответствующих аминов 141c, 149b, 150. Общая методика синтеза соединений 168с,e. Смесь 1.0 г (10.0 ммоль) 3,5диамино[1,2,4]триазола, 10.0 ммоль соответствующего замещенного бензальдегида, 1.4 г (10.0 ммоль) 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона и 3 мл ДМФА кипятили в течение 30 мин, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 15 мл этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА/этанол (1:5) и высушивали. 2-Амино-9-(4-бромфенил)-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1b]хиназолин-8(4H)-он (168c). Выход 2.1 г (55%), бесцветные кристаллы, т. пл. > 300 °C. ИК-спектр, , см-1: 3461, 3302, 3181, 2955, 2818, 1661, 1645, 1598, 1570, 1515, 1459, 1411, 1365, 1336, 1253, 1012, 826, 751. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.95 с (3H, CH3), 1.03 с (3H, CH3), 2.05 с (1H, J = 16.2, 7-CH2), 2.20 д (1H, J = 16.2, 7-CH2), 2.45-2.54 м (2H, 5CH2), 5.20 уш. с (2H, NH2), 5.90 с (1H, H-9), 7.11-7.12 м (2H, Ar), 7.46-7.47 м (2H, Ar), 10.79 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 26.9, 28.4, 32.1, 49.8, 56.6, 105.3, 120.5, 129.1, 131.0, 141.5, 145.6, 150.3, 162.1, 192.9 (сигналы 3 атомов частично перекрываются). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C17H19BrN5O 388.0767, найдено: 388.0753. 98 2-Амино-6,6-диметил-9-(2-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-8(4H)-он (168e). Выход 1.7 г (50%), бесцветные кристаллы, т. пл. 259-260 °C. ИК-спектр, , см-1: 3459, 3417, 3293, 3185, 3126, 2951, 2881, 2830, 1659, 1640, 1596, 1569, 1513, 1466, 1366, 1245, 1116, 1035, 861, 742. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.91 с (3H, CH3), 1.02 с (3H, CH3), 1.95 д (1H, J = 16.2, 7-CH2), 2.17 (1H, J = 16.2, 7-CH2), 2.38 д (1H, J = 16.8, 5-CH2), 2.49-2.53 м (1H, 5-CH2), 3.66 с (3H, CH3O), 5.07 уш. с (2H, NH2), 6.10 с (1H, H-9), 6.81-6.89 м (2H, Ar), 7.14-7.17 м (2H, Ar), 10.63 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 26.2, 28.8, 32.0, 39.6, 49.9, 53.8, 55.5, 105.1, 111.3, 119.8, 128.7, 129.5, 129.6, 146.0, 150.4, 157.2, 161.6, 192.6. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C18H22N5O2 340.1768, найдено: 340.1764. Общая методика синтеза соединений 170a-f. Смесь 2 ммоль соответствующего амина 141a,b,d, 150, 168a, 4 ммоль соответствующего дикетона 169a,f и 1 мл уксусной кислоты нагревали при перемешивании и температуре 90 °С в течение 4 ч, затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 5 мл этанола, осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из подходящего растворителя и высушивали. 4-[(5-метил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2ил)амино]пент-3-ен-2-он (170a). Выход 261 мг (42%), бесцветные кристаллы, т. пл. 188-189 °C (из смеси ДМФА/этанол (1:3)). ИК-спектр, , см-1: 3232, 2967, 2927, 1601, 1579, 1544, 1457, 1381, 1362, 1424, 1288 1031, 992, 759. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.14 д (3Н, J = 4.6, 5-CH3), 1.65-1.74 м (1Н, 6-CН2), 1.95 с (3Н, COCH3), 2.13 с (3Н, 4CH3), 2.25-2.31 м (1Н, 6-CН2), 3.56-3.62 м (1Н, Н-5), 5.13-5.18 м (2H, H-7 + H-3 от пент-3ен-2-она), 7.15-7.35 м (6Н, Ph + NH), 12.39 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.5 (5CH3), 20.7 (4-CH3), 29.1 (COCH3), 40.9 (C-6), 45.3 (C-5), 58.2 (C-7), 98.6 (C-3), 126.8, 127.5, 128.3, 140.3 (Ph), 154.46 (C-3a), 154.54 (C-2), 157.6 (C-4 от пент-3-ен-2-она), 195.8 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C17H21N5O 312.1819, найдено: 312.1819.
4-[(5,7-дифенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)амино]пент-3-ен-2-он (170b). Выход 537 мг (72%), бесцветные кристаллы, т. пл. 161-162 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3251, 3031, 1603, 1579, 1550, 1514, 1496, 1427, 1355, 1284, 1199, 1028, 920, 837, 751. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.97 с (3Н, COCH3), 2.02-2.10 м (1Н, 6-CН2), 2.16 с (3Н, 4-CH3), 2.40-2.44 м (1Н, 6-CН2), 4.68-4.72 м (1Н, Н-5), 5.20 с (1Н, H-3 от пент-3-ен-2-она), 5.32-5.35 м (1Н, Н-7), 7.23-7.44 м (10H, 2Ph), 7.57 с (1Н, NH), 12.44 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.7, 29.0, 42.0, 53.5, 58.3, 98.6, 118.4, 126.4, 126.9, 127.5, 128.2, 128.3, 139.8, 141.3, 154.6, 154.8, 157.5, 195.9. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C22H23N5O 374.1975, найдено: 374.1970. 4-{[7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]амино}пент-3-ен-2-он (170c). Выход 492 мг (61%), бесцветные кристаллы, т. пл. 166-167 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3239, 2951, 2835, 1605, 1579, 1551, 1512, 1430, 1351, 1280, 1247, 1202, 1173, 1030, 826, 772. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, 99 Гц): 1.96 с (3Н, COCH3), 2.03-2.08 м (1Н, 6-CН2), 2.16 с (3Н, 4-CH3), 2.33-2.38 м (1Н, 6CН2), 3.72 с (3Н, OCH3), 4.66-4.70 м (1Н, Н-5), 5.19 с (1Н, H-3 от пент-3-ен-2-она), 5.245.28 м (1Н, Н-7), 6.87 д (2Н, J = 8.0, Ar), 7.16 д (2Н, J = 8.0, Ar), 7.27-7.43 м (5Н, Ph), 7.52 с (1Н, NH), 12.43 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 20.7 (4-CH3), 29.1 (COCH3), 42.1 (C-6), 53.7 (C-5), 55.0 (OCH3), 58.0 (C-7), 98.6 (C-3), 113.6, 126.5, 127.5, 128.2, 128.3, 131.6, 141.5 (С Ar), 154.5 (C-3a), 154.7 (C-2), 157.6 (C-4 от пент-3-ен-2-она), 158.7 (CA+
rOCH3), 195.8 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H] вычислено для C22H23N5O 374.1975, найдено: 374.1970.
3-[(5,7-Дифенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)амино]-1-фенилбут-2-ен-1-он (170d). Выход 652 мг (75%), желтоватые кристаллы, т. пл. 185-186 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3214, 3062, 3033, 2973, 2914, 1591, 1582, 1536, 1469, 1418, 1313, 1289, 1275, 1222, 1027, 747. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.06-2.15 м (1H, 6-CH2), 2.35 с (3H, CH3), 2.42-2.47 м (1H, 6-CH2), 4.71-4.76 м (1H, H-5), 5.35-5.40 м (1H, H-7), 6.06 с (1H, H-2), 7.25-7.38 м (8H, Ar), 7.44-7.53 м (5H, Ar), 7.65 с (1H, NH), 7.90-7.94 м (2H, Ar), 13.15 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.1 (CH3), 41.9 (C-6), 53.4 (C-5), 58.3 (C-7), 94.7 (C-2), 126.3, 126.8, 127.4, 128.1, 128.2, 131.2, 138.7, 139.6, 141.2 (сигналы С бензольных колец частично перекрывается), 154.3 (C-3a), 154.8 (C-2), 160.1 (C-3), 187.5 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C27H25N5O 458.1951, найдено: 458.1943. Этил 5-метил-2-{[4-оксопент-2-ен-2-ил]амино}-7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат (170e). Выход 225 мг (59%), бесцветные кристаллы, т. пл. 232-233 °C (из смеси ДМФА/этанол (1:3)). ИК-спектр, , см-1: 3231, 3106, 3061, 2974, 2887, 1697, 1617, 1552, 1531, 1453, 1379, 1288, 1252, 1169, 1077, 838, 774. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.03 т (3H, J = 7.1, OCH2CH3), 1.98 с (3H, CH3CO), 2.19 с (3H, 5-CH3), 2.39 с (3H, CH3), 3.93-3.96 м (2H, OCH2CH3), 5.26 с (1H, H-3 от пент-3-ен-2она), 6.14 с (1H, H-7), 7.21-7.33 м (5H, Ph), 10.80 с (1H, NH), 12.51 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7, 18.2, 20.7, 29.1, 59.0, 59.3, 97.7, 99.4, 126.8, 127.8, 128.3, 141.6 (Ph), 146.1, 146.2, 155.9, 156.9, 164.9, 196.5. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C20H23N5O3Na 404.1693, найдено: 404.1687. 6,6-Диметил-2-{[4-оксо-4-фенилбут-2-ен-2-ил]амино}-9-фенил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-8(4H)-он (170f). Выход 707 мг (78%), бесцветные кристаллы, т. пл. 232-233 °C (из смеси ДМФА/этанол (1:3)). ИК-спектр, , см-1: 3028, 2955, 2865, 2792, 2732, 2682, 1620 (плечо), 1582, 1546, 1515, 1445, 1315, 1282, 1149, 1059, 836, 752. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.97 с (3H, 6-CH3), 1.04 с (3H, 6-CH3), 2.10 д (1H, J = 16.7, H-7), 2.22 д (1H, J = 16.7, H-7), 2.53-2.54 м (2H, H-5), 2.36 с (3Н, CH3), 6.10 с (1H, CH), 6.12 с (1H, H-9), 7.21-7.52 м (8H, Ph), 7.89-7.90 м (2H, Ph), 11.14 с (1H, NH), 13.18 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 21.9, 27.5, 29.0, 32.8, 40.8, 50.5, 58.3, 96.3, 106.6, 127.5, 127.7, 128.4, 128.9, 129.0, 132.2, 139.4, 141.8 (2Ph), 147.0, 150.6, 156.4, 160.4, 188.9, 193.6. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C27H27N5O2 476.2057, найдено: 476.2052. 100 Общие методики синтеза соединений 171a-f, 172, 173a-e. Метод A. Смесь 1.0 ммоль соответствующего енамина 170a-d, 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 и 3 мл ацетонитрила кипятили в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 6 мл этанола, выпавший осадок соответствующего соединения 171a-d отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/этанол (1:2) и высушивали. Метод Б. Смесь 1.0 ммоль соответствующего амина 141a,b,d, 142, 1.3 ммоль соответствующего дикетона 169a-c,g, 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 и 4 мл этанола кипятила в течение 4 ч, затем реакционную массу охлаждали, сформировавшийся осадок соединения 171a-c,e-g, 172 отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/этанол (1:2) и высушивали. Метод В. Смесь 1 ммоль соответствующего амина 141d, 149a,b, 1.3 ммоль соответствующего дикетона 169a,b,g или 1,1,3,3-тетраметоксипропана 169h, 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 и 0.5 мл (для синтеза соединений 173a-e) или 1.0 мл (для синтеза соединения 171h) уксусной кислоты кипятили в течение 2 ч (или 5 мин для соединения 173с), затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 3 мл этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила (соединения 173a-e) или смеси ДМФА/этанол, 1:3 (соединение 171h) и высушивали. Метод Д. Смесь 290 мг (1.0 ммоль) амина 146a, 130 мг (1.3 ммоль) пентандиона 169а, 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 и 1 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 90 °C в течение 2 ч, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 3 мл этанола. Сформировавшийся осадок соединения 173a отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Перхлорат
2,8,10-триметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171a). Выход 768 мг (65%, метод A), 685 мг (58%, метод
Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 194-195 °C. ИК-спектр, , см-1: 3369, 3081, 1647, 1582, 1549, 1496, 1457, 1376, 1338, 1228, 1079, 1033, 730. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.37 д (3Н, J = 6.2, 2-СН3), 2.03-2.07 м (1Н, H-3), 2.43 с (3Н, 8-СH3), 2.52-2.58 м (1Н, H-3), 2.84 с (3Н, 10-CH3), 3.91-3.95 м (1Н, Н-2), 5.57 дд (1Н, J = 10.3, 4.3, Н-4), 6.83 с (1Н, Н-9), 7.357.43 м (5Н, Ph), 8.33 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.7 (10-CH3), 19.9 (2-CH3), 24.9 (8-CH3), 37.6 (C-3), 47.2 (C-2), 60.3 (C-4), 111.5 (C-9), 127.7, 128.43, 128.47, 137.5 (C Ar), 143.8 (C-11a), 145.4 (C-10), 147.2 (C-6a), 169.8 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – +
ClO 4 ] вычислено для C17H20ClN5O4 294.1713, найдено: 294.1713. Перхлорат 8,10-диметил-2,4-дифенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171b). Выход 971 г (71%, метод A), 834 мг (61%, метод
Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 221-222 °C. ИК-спектр, , см-1: 3304, 3079, 3043, 2954, 1643, 1582, 1547, 1455, 1323, 1224, 1203, 1079, 1021, 764, 723. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.32-2.40 м (1Н, H-3), 2.47 с (3Н, СН3), 2.66-2.70 м (1Н, H-3), 2.87 с (3Н, СН3), 5.025.06 м (1Н, Н-2), 5.71-5.75 м (1Н, Н-4), 6.88 с (1Н, H-9), 7.33-7.43 м (8Н, Ar), 7.53-7.55 м (2Н, Ar), 9.10 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.7 (10-СН3), 25.0 (8-СН3), 39.2 (C-3), 101 54.6 (C-2), 60.3 (C-4), 111.6 (C-9), 126.5, 127.9, 128.0, 128.4, 128.5, 128.6, 136.7, 139.9 (2C6H5), 144.2 (C-11a), 145.4 (C-10), 147.2 (C-6a), 169.9 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – +
ClO 4 ] вычислено для C22H22ClN5O4 356.1870, найдено: 356.1873. Перхлорат
4-(4-метоксифенил)-8,10-Диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171c). Выход 1.005 г (69%, метод
A), 860 мг (59%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 173-174 °C. ИК-спектр, , см-1: 3601, 3528, 3258, 3000, 1646, 1578, 1514, 1457, 1321, 1246, 1176, 1081, 1019, 842, 770. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.27-2.39 м (1Н, H-3), 2.46 с (3Н, CH3), 2.57-2.63 м (1Н, H3′), 2.85 с (3Н, CH3), 3.76 с (3Н, OCH3), 4.98-5.02 м (1Н, Н-2), 5.66 дд (1Н, J = 10.5, 3.6, Н-4), 6.88 с (1Н, Н-9), 6.94 д (2Н, J = 9.0 Гц, Ar), 7.30-7.55 (м, 7Н, Ar), 9.08 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.7 (10-CH3), 25.0 (8-CH3), 39.2 (C-3), 54.7 (C-2), 55.2 (OCH3), 60.0 (C-4), 111.6 (C-9), 113.8, 126.5, 128.1, 128.5, 128.6, 129.4, 140.0 (C Ar), 144.0 (C-11a), 145.3 (C-10), 147.1 (C-6a), 159.4 (COCH3), 169.8 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H24ClN5O5 386.1975, найдено: 386.1974. Перхлорат
8-мeтил-2,4,10-трифенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171d). Выход 305 мг (63%, метод А), желтые кристаллы, т. пл. 245-246 °C. ИК-спектр, , см-1: 3224, 3069, 1643, 1629, 1580, 1536, 1331, 1475, 1458, 1072, 1018, 1001, 761, 749, 720. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.41 м (1H 3-CH2), 2.61 с (3H, CH3), 2.67-2.72 м (1H, 3-CH2), 4.85-4.87 м (1H, H-2), 5.72-5.77 м (1H, H-4), 7.19 с (1H, H-9), 7.32-7.54 м (10H, Ar), 7.65-7.70 м (3H, Ar), 7.86 с (1H, NH), 7.88-8.02 м (2H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 25.0 (CH3), 39.5 (сигнал С-3 перекрывается сигналом ДМСО), 54.7 (C-2), 60.4 (C-4), 113.8 (C-9), 126.1, 127.8, 128.27, 128.31, 128.4, 129.6, 131.7, 136.7, 139.7, 143.5, 144.5, 146.9. 169.2 (C-8, сигналы бензольных колец частично перекрываются). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C27H24ClN5O4 418.2026, найдено: 418.2019. Перхлорат
8,9,10-триметил-2,4-дифенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171e). Выход 305 мг (61%, метод Б) бесцветные кристаллы, т. пл. 203-204 °C. ИК-спектр, , см-1: 3629, 3536, 3297, 1638, 1577, 1540, 1459, 1323, 1200, 1088, 1020, 755. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.22 с (3H, 9-CH3), 2.35-2.37 м (1H, H-3), 2.51 с (3H, 8-CH3), 2.65-2.67 м (1H, H-3), 2.86 с (3H, 10-CH3), 5.00-5.02 м (1H, H-2), 5.70-5.72 м (1H, H-4), 7.32-7.54 м (10H, Ar), 9.07 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.1 (9-CH3), 14.8 (10-CH3), 24.9 (8-CH3), 39.2 (С-3), 54.6 (С-2), 60.4 (С-4), 117.7 (С-9), 126.5, 127.9, 128.0, 128.4, 128.5, 128.6, 136.9, 140.0 (С Ar), 140.8 (С-10), 144.1 (C11a), 146.0 (C-6a), 170.7 (С-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H24ClN5O4 370.2026, найдено: 370.2019. Перхлорат 9-хлоро-8,10-диметил-2,4-дифенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171f). Выход 299 мг (61%, метод Б), желтоватые кристаллы, т. пл. 201-202 °C. ИК-спектр, , см-1: 3299, 2939, 1642, 1632, 1570, 1539, 1460, 1326, 1280, 1084, 1056, 1033, 763, 737. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.32-2.42 м (1H, H 102 3), 2.61 с (3Н, 8-CH3), 2.69-2.72 м (1Н, Н-3), 3.00 с (3Н, 10-CH3), 5.05 дд (1Н, J = 10.9, 2.8, Н-2), 5.77 дд (1Н, J = 10.5, 4.0, Н-4), 7.34-7.45 м (8H, Ar), 7.52-7.56 м (2H, Ar), 9.36 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.7 (10-CH3), 24.8 (8-CH3), 38.9 (С-3), 54.6 (С-2), 60.6 (С4), 118.3 (C-9), 126.5, 127.8, 128.1, 128.4, 128.59, 128.63, 136.5, 139.6 (С Ar), 142.4 (C-10), 144.3 (C-11a), 145.0 (C-6a), 167.2 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C22H21Cl2N5O4 390.1480, найдено: 390.1470. Перхлорат 2,8,9,10-тетраметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (171g). Выход 293 мг (72%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 233-234 °C. ИК-спектр, , см-1: 3297, 2991, 2941, 1633, 1576, 1537, 1486, 1399, 1331, 1302, 1240, 1081, 1038, 756, 714. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.32 д (3H, J = 6.2, 2-CH3), 1.96-2.01 м (1Н, Н-3), 2.16 с (3Н, CH3), 2.44 с (3Н, CH3), 2.47-2.52 м (1Н, H-3), 2.77 с (3Н, CH3), 3.82-3.88 м (1Н, H-2), 5.50-5.55 м (1Н, H-4), 7.30-7.38 м (5Н, Ph), 8.26 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7, 15.3, 20.5, 25.4, 38.2, 47.7, 60.9, 118.1, 128.2, 128.9, 129.0, 138.2, 141.3, 144.3, 146.7, 171.2. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C18H22ClN5O4 308.1870, найдено: 308.1876. Перхлорат
2,4,8,10-тетрафенил-1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин-5-ия (171h). Выход 457 мг (79%, метод B), ярко-желтые кристаллы, т. пл. 273-274 °C. ИК-спектр, , см-1: 3408, 3067, 3030, 2897, 1653, 1631, 1576, 1526, 1478, 1398, 1244, 1093, 1081, 752. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.33-2.42 м (1H, H-3), 2.642.68 м (1H, H-3), 4.82-4.85 м (1H, H-2), 5.70-5.74 м (1H, H-4), 7.27-7.66 м (16H, Ar), 7.80 с (1H, H-9), 7.92 уш. с (1H, NH), 7.97-8.05 м (2H, Ar), 8.32 с (2H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 40.2 (сигнал C-3 перекрывается сигналом ДМСО), 55.6 (C-2), 61.2 (C-4), 110.6 (C9), 126.8, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8, 129.05, 129.08, 129.3, 129.7, 130.7, 132.5, 133.4, 135.2, 137.4, 140.5, 144.3, 147.0, 148.0, 163.9 (сигналы углеродов бензольных колец частично перекрываются). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C32H26ClN5O4 480.2183, найдено: 480.2177. Перхлорат 2',4'-диметил-6a',7',8',9',10',10a'-гексагидро-6'H-спиро[циклогексан-1,11'-пиримидо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин]-12'-ия (172). Выход 273 мг (64%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 199-200 °C. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.02-1.14 м (1H), 1.30-1.88 м (15H), 2.00-2.06 м (1H), 2.18-2.30 м (2H), 2.48 с (3H, 2′-Me), 2.81 с (3H, 4′-Me), 4.02 уш. с (1H, 6a'), 6.81 с (1H, H-3′), 8.04 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 18.4, 19.3, 20.2, 21.5, 21.7, 24.9, 25.0, 25.4, 29.2, 31.2, 34.9, 36.9, 47.4 (C6a′), 63.7 (C-11′), 111.7 (C-3′), 142.4 (C-5a′), 146.2 (C-4′), 147.8 (C-13a′), 169.9 (C-2′). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C19H28СlN5O4 326.2339, найдено: 326.2338. Перхлорат
8,10-диметил-2,4-дифенил[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (173a). Выход 257 мг (57%, метод В), 68 мг (35%, метод Г), желтоватые кристаллы, т. пл. 285-286 °C (лит. 287-288 °C [89]). ИК-спектр, , см-1: 3075, 3005, 1636, 1597, 1561, 1500, 1445, 1382, 1244, 1091, 1078, 769, 725. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 103 2.77 с (3H, CH3), 3.31 с (3H, CH3), 7.54 с (1H, H-9), 7.71-7.84 м (6H, Ar), 8.36-8.37 м (2H, Ar), 8.61-8.62 м (2H, Ar), 9.01 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 18.6 (CH3), 25.8 (CH3), 113.6 (C-3), 114.0 (C-9), 127.7, 128.8, 129.0, 129.6, 130.4, 133.1, 133.5, 133.8 (2Ph), 143.3 (C-11a), 148.2 (C-10), 149.3 (C-2 или C-4), 151.8 (C-6a), 162.1 (C-2 или C-4), 175.3 (C8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C22H18ClN5O4 352.1557, найдено: 352.1553. Перхлорат 2,4,8,10-тетрафенил[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия
(173b). Выход 374 мг (65%, метод В), желтые кристаллы, т. пл. > 300 °C (лит. 291-292 °C [89]). ИК-спектр, , см-1: 3065, 1627, 1596, 1562, 1504, 1492, 1367, 1356, 1309, 1238, 1086, 762. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 7.59-7.61 м (2H, Ar), 7.70-7.75 м (3H, Ar), 7.807.95 м (7H, Ar), 8.07-8.08 м (2H, Ar), 8.11-8.13 м (2H, Ar), 8.43-8.44 м (3H, Ar + H-9), 8.63-8.64 м (2H, Ar), 9.01 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 111.9 (C-9), 114.2 (C-3), 128.3, 129.0, 129.2, 129.58, 129.63, 129.7, 129.8, 130.0, 130.3, 131.0, 132.2, 133.7, 134.08, 134.12, 134.6, 134.8 (атомы С бензольных колец), 143.1 (C-11a), 149.6 (C-10), 149.9 (C-2 или C-4), 153.1 (C-6a), 161.9 (C-2 или C-4), 168.8 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – +
ClO 4 ] вычислено для C32H22ClN5O4 476.1870, найдено: 476.1861. Перхлорат
2,4-дифенил[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия
(173c). Выход 258 мг (61%, метод В), кремовые кристаллы, т. пл. 268-269 °C (лит. 284285 °C [89]). ИК-спектр, , см-1: 3098, 3075, 1635, 1600, 1558, 1527, 1369, 1250, 1079, 926, 768. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 7.76-7.84 м (7H, Ar + H-9), 8.40-8.42 м (2H, Ar), 8.728.74 м (2H, Ar), 9.08 с (1H, H-3), 9.42-9.43 м (1H, H-8), 9.88-9.89 м (1H, H-10). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 113.0 (C-9), 114.0 (C-3), 127.3, 128.8, 128.9, 129.4, 130.3, 133.1, 133.4, 133.6 (2Ph), 134.0 (C-10), 142.0 (C-11a), 149.5 (C-2 или C-4), 150.9 (C-6a), 162.9 (C-2 или C-4), 165.7 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C20H14ClN5O4 324.1244, найдено: 324.1245. Перхлорат 8,10-диметил-2-(4-метилфенил)-4-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин-5-ия (173d). Выход 302 мг (67%, метод В), кремовые кристаллы, т. пл. > 300 °C. ИК-спектр, , см-1: 3082, 1637, 1603, 1570, 1488, 1447, 1382, 1349, 1255, 1075, 829, 771, 723. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.50 с (3H, CH3), 2.80 с (3H, CH3), 3.33 с (3H, CH3), 7.55-7.56 м (3H, Ar + H-9), 7.82-7.86 м (3H, Ar), 8.38-8.39 м (2H, Ar), 8.54-8.55 м (2H, Ar), 8.99 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 19.2, 21.7, 26.4, 113.7, 114.5, 128.3, 129.3, 129.5, 130.8, 131.0, 131.7, 133.6, 143.8, 144.9, 148.7, 149.7, 152.3, 162.7, 175.7. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H20ClN5O4 366.1713, найдено: 366.1712. Перхлорат
8,9,10-триметил-2-(4-метилфенил)-4-фенил[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (173e). Выход 336 мг (70%, метод В), желтые кристаллы, т. пл. 281-282 °C. ИК-спектр, , см-1: 3067, 1638, 1603, 1568, 1519, 1487, 1368, 1381, 1213, 1079, 1014, 829, 767, 748. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.50 с (3H, CH3), 2.51 с (3H, CH3), 2.84 с (3H, CH3), 3.39 с (3H, CH3), 7.55-7.56 м (2H, Ar), 7.82-7.85 м (3H, Ar), 8.37 104 8.38 м (2H, Ar), 8.51-8.53 м (2H, Ar), 8.96 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.9, 16.0, 21.7, 26.1, 113.5, 121.4, 128.4, 129.2, 129.5, 130.8, 130.9, 131.8, 133.5, 143.7, 144.65, 144.70, 149.5, 151.0, 162.1, 176.2. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C24H22ClN5O4 380.1870, найдено: 380.1869.
Общая методика синтеза соединений 175a-s.
Метод A. Смесь 1.0 ммоль соответствующего енамина 170e,f, 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 и 4 мл ацетонитрила (для соединения 175a) или 1 мл уксусной кислоты (для соединения 175b) кипятили в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждали, осадок отфильтровывали, перекристализовывали из смеси ацетонитрил/этанол (1:3) и высушивали. Метод Б. Смесь 1.0 ммоль соответствующего амина 150, 168a-e, 1.3 ммоль соответствующего дикетона 169a-g или 1,1,3,3-тетраметоксипропана 169h , 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 (для соединений 175a-c,e-s) или 0.11 г (1.05 ммоль) конц. H2SO4 (для соединения 175d) и 0.5 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 90 °C в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 2 мл этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из соответствующего растворителя. Перхлорат
9-(этоксикарбонил)-2,4,8-триметил-10-фенил-7,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (175a). Выход 325 мг (70%, метод A), 310 мг (67%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 226-227 °C (из этанола). ИКспектр, , см-1: 3234, 3173, 3082, 2980, 1707, 1666, 1640, 1599, 1531, 1441, 1378, 1270, 1249, 1073, 762. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.08 т (3H, СH2CH3), 2.53 с (3H, CH3), 2.65 с (3H, CH3), 2.72 с (3H, CH3), 3.98-4.07 м (2H, СH2CH3), 6.52 с (1H, Н-10), 7.30-7.38 м (3H, Ar), 7.46-7.50 м (2H, Ar), 7.67 с (1H, Н-3), 11.97 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7 (CH2CH3), 16.1 (CH3), 18.1 (CH3), 24.4 (8-CH3), 56.0 (C-10), 60.1 (CH2CH3), 99.9 (C-9), 116.0 (C-3), 127.9, 128.5, 128.9, 138.2 (Ph), 143.5 (C-6a или C-13a), 144.9 (C-8), 147.5 (C-13a или C-6a), 150.3 (C-2), 163.8 (CO), 168.4 (C-4). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – +
ClO 4 ] вычислено для C20H22ClN5O6 364.1768, найдено: 364.1769. Перхлорат 4,9,9-триметил-11-оксо-2,12-дифенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175b). Выход 466 мг (49%, метод A), 441 мг (45%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. > 300 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3275, 3202, 3143, 3089, 3011, 2967, 2934, 2875, 1671, 1639, 1604, 1375, 1330, 1254, 1109, 1038, 928, 756. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.06 с (3H, 9-CH3), 1.12 с (3H, 9-CH3), 2.21 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.32 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.69-2.77 м (2H, 8-CH2), 2.84 с (3H, 4-CH3), 6.60 с (1H, H-12), 7.28-7.31 м (1H, Ar), 7.38-7.41 м (2H, Ar), 7.61-7.69 м (5H, Ar), 8.31-8.32 м (2H, Ar), 8.45 с (1H, H-3), 12.42 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.1 (4-CH3), 27.5 (9-CH3), 28.6 (9-CH3), 32.9 (C-9), 40.2 (C-8), 50.2 (C10), 55.6 (C-12), 107.6 (C-11a), 112.4 (C-3), 128.6, 128.8, 129.0, 129.3, 130.1, 133.7, 134.3, 138.6 (2Ph), 145.0 (C-6a или C-13a), 148.4 (C-13a или C-6a), 149.6 (C-7a), 152.1 (C-4), 105 162.6 (C-2), 193.5 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C27H26ClN5O5 436.2132, найдено: 436.2130.
Перхлорат 2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-12-фенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175c). Выход 303 мг (78%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 268-269 °C (из этанола). ИК-спектр, , см-1: 3143, 3084, 3025, 2963, 1670, 1658, 1607, 1437, 1380, 1335, 1247, 1116, 1077, 1050, 1026, 929. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.01 с (3H, 9-CH3), 1.09 с (3H, 9-CH3), 2.19 д (1H, J = 16.3, 10-CH2), 2.30 д (1H, J = 16.3, 10-CH2), 2.64-2.70 м (2H, 8-CH2), 2.66 с (3H, CH3), 2.75 с (3H, CH3), 6.47 с (1H, H-12), 7.28-7.37 м (3H, Ar), 7.46-7.48 м (2H Ar), 7.70 с (1H, H-3), 12.32 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 16.1 (CH3), 24.5 (CH3), 26.9 (9-CH3), 28.0 (9-CH3), 32.4 (C-9), 39.7 (C-8), 49.6 (C-10), 54.7 (C-12), 107.1 (C-11a), 116.1 (C-3), 127.8, 128.4, 128.7, 137.9 (Ph), 144.0 (C-6a или C-13a), 147.6 (C-13a или C-6a), 149.0 (C-7a), 150.4 (C-4), 168.7 (C-2), 192.8 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C22H24ClN5O5 374.1975, найдено: 374.1975. Гидросульфат 2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-12-фенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175d). Выход 273 мг (68%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 275-276 °C (из 2-пропанола). ИК-спектр, , см-1: 3055, 2935, 2739, 1666, 1648, 1594, 1445, 1382, 1341, 1224, 1156, 1041, 881, 739. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.01 с (3H, 9-CH3), 1.09 с (3H, 9-CH3), 2.16-2.32 м (2H, 10-CH2), 2.65 с (3H, CH3), 2.70-2.72 м (2H, 8-CH2), 2.75 с (3H, CH3), 6.47 с (1H, H-12), 7.27-7.37 м (3H, Ar), 7.46-7.47 м (2H, Ar), 7.73 с (1H, H-3), 12.34 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 16.2, 24.5, 26.9, 28.1, 32.4, 42.2, 49.6, 54.7, 107.1, 116.2, 127.8, 128.5, 128.7, 138.1, 144.0, 147.6, 149.2, 150.4, 168.7, 192.9. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – HSO 4 ]+ вычислено для C22H25N5O5S 374.1975, найдено: 374.1970. Перхлорат
12-(4-метоксифенил)-2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-7,8,9,10,11,12гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175e). Выход 287 мг (67%, метод Б), желтоватые кристаллы, т. пл. 246-247 °C (из 2-пропанола). ИКспектр, , см-1: 3207, 2960, 2872, 1665, 1591, 1513, 1440, 1380, 1243, 1092, 1048, 1022, 849, 762. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.03 с (3H, 9-CH3), 1.09 с (3H, 9-CH3), 2.19 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.30 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.67 с (3H, CH3), 2.68-2.70 м (2H, 8CH2), 2.74 с (3H, CH3), 3.71 с (3H, CH3O), 6.43 с (1H, H-12), 6.88-6.90 м (2H, Ar), 7.387.40 м (2H, Ar), 7.69 с (1H, H-3), 12.29 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 16.1 (CH3), 24.5 (CH3), 26.9 (CH3), 28.1 (CH3), 32.4 (C-9), 39.7 (C-8), 49.7 (C-10), 54.2 (C-12), 55.1 (CH3O), 107.2 (C-11a), 113.8 (Ar), 116.0 (C-3), 129.2, 130.2 (Ar), 144.0 (C-6a или C13a), 147.6 (C-13a или C-6a), 148.8 (C-7a), 150.3 (C-4), 159.4 (CH3O-CAr), 168.6 (C-2), 192.9 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H26ClN5O6 404.2081, найдено: 404.2076. Перхлорат
2-(4-бромфенил)-2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-7,8,9,10,11,12гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175f). Выход 386 106 мг (80%, метод Б), желтоватые кристаллы, т. пл. 202-203 °C (из этанола). ИК-спектр, , см-1: 3209, 3146, 3085, 2962, 2877, 1666, 1597, 1441, 1382, 1273, 1246, 1089, 1010, 841, 764. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.02 с (3H, 9-CH3), 1.09 с (3H, 9-CH3), 2.19 д (1H, J = 16.1, 10-CH2), 2.29 д (1H, J = 16.1, 10-CH2), 2.65-2.69 м (5H, 8-CH2 + CH3), 2.75 с (3H, CH3), 6.45 с (1H, H-12), 7.43-7.45 м (2H, Ar), 7.54-7.56 м (2H, Ar), 7.70 с (1H, H-3), 12.38 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 16.1 (CH3), 24.5 (CH3), 27.0 (CH3), 28.0 (CH3), 32.4 (C-9), 39.5 (C-8), 49.6 (C-10), 54.3 (C-12), 106.6 (C-11a), 116.1 (C-3), 122.0, 130.3, 131.3, 137.2 (Ph), 144.0 (C-6a или C-13a), 147.5 (C-13a или C-6a), 149.4 (C-7a), 150.3 (C4), 168.7 (C-2), 192.9 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C22H23BrClN5O5 452.1080, найдено: 452.1057. Перхлорат
12-(2,4-дихлорфенил)-2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-7,8,9,10,11,12гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175g). Выход 374 мг (79%, метод Б), желтоватые кристаллы, т. пл. 279-280 °C (из смеси уксусная кислота/бензол (1:4)). ИК-спектр, , см-1: 3140, 3091, 2959, 1658, 1641, 1592, 1526, 1443, 1377, 1343, 1274, 1116, 1076, 866, 767. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.01 с (3H, 9-CH3), 1.07 с (3H, 9-CH3), 2.13 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.27 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.58 с (3H, CH3), 2.61-2.68 м (2H, 8-CH2), 2.74 с (3H, CH3), 6.73 с (1H, H-12), 7.40-7.42 м (1H, Ar), 7.51-7.64 м (2H, Ar), 7.69 с (1H, H-3), 12.44 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 16.7 (CH3), 25.2 (CH3), 27.5 (CH3), 28.7 (CH3), 32.9 (C-9), 40.3 (C-8), 50.3 (C-10), 53.5 (C-12), 106.4 (C-11a), 116.9 (C-3), 128.1, 129.5, 134.6, 134.74, 134.78 (сигналы бензольных колец частично перекрываются), 144.7 (C-6a или C-13a), 148.1 (C-13a или C-6a), 150.2 (C-7a), 150.9 (C-4), 169.4 (C-2), 193.6 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C22H22Cl3N5O5 442.1196, найдено: 442.1180. Перхлорат 2,3,4,9,9-пентаметил-11-оксо-12-фенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175h). Выход 351 мг (82%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 269-270 °C (из этанола). ИК-спектр, , см-1: 3204, 3149, 3089, 3028, 2962, 2873, 1669, 1632, 1598, 1447, 1373, 1335, 1245, 1116, 1050, 1037, 1003, 931, 740. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.02 с (3H, CH3), 1.10 с (3H, CH3), 2.20 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.31 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.37 с (3H, CH3), 2.65-2.70 м (5H, 8CH2 + CH3), 2.78 с (3H, CH3), 6.48 с (3H, H-12), 7.28-7.37 м (3H, Ar), 7.48 д (2H, J = 7.4, Ar), 12.30 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.5 (CH3), 13.7 (CH3), 24.0 (CH3), 26.7 (CH3), 27.9 (CH3), 32.2 (C-9), 39.7 (C-8), 49.5 (C-10), 54.4 (C-12), 106.8 (C-11a), 123.5 (C-3), 127.6, 128.3, 128.5, 137.9 (Ph), 141.7 (C-6a или C-13a), 147.1 (C-13a или C-6a), 147.7 (C-4), 148.9 (C-7a), 167.7 (C-2), 192.7 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H26ClN5O5 388.2132, найдено: 388.2128. Перхлорат 12-(2,4-дихлорфенил)-2,3,4,9,9-пентаметил-11-оксо-7,8,9,10,11,12гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175i). Выход 417 мг (85%, метод Б), желтоватые кристаллы, т. пл. 208-209 °C (из этанола). ИК-спектр, , см-1: 2956, 2869, 1666, 1589, 1452, 1379, 1340, 1274, 1100, 1051, 857, 757. Спектр ЯМР 1H, 107 δ, м.д. (J, Гц): 1.01 с (3H, 9-CH3), 1.08 с (3H, 9-CH3), 2.13 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.27 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.33 с (3H, CH3), 2.58 с (3H, CH3), 2.61-2.68 м (2H, 8-CH2), 2.76 с (3H, CH3), 6.73 с (1H, H-12), 7.40 д (1H, J = 7.2, Ar), 7.48-7.64 м (2H, Ar), 12.39 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.3 (CH3), 14.5 (CH3), 24.8 (CH3), 27.5 (9-CH3), 28.7 (9CH3), 32.9 (C-9), 40.2 (C-8), 50.3 (C-10), 53.2 (C-12), 106.4 (C-11a), 124.5 (C-3), 128.1, 129.5, 134.6, 134.8, 134.9 (сигналы бензольных колец частично перекрываются), 142.6 (C-6a или C-13a), 147.8 (C-13a или C-6a), 148.5 (C-4), 150.3 (C-7a), 168.6 (C-2), 193.6 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H24Cl3N5O5 456.1352, найдено: 456.1329. Перхлорат
3-хлор-2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-12-фенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175j). Выход 340 мг (77%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 213-214 °C (из 2-пропанола). ИК-спектр, , см-1: 3214, 3150, 3082, 2961, 2878, 1662, 1590, 1452, 1379, 1246, 1104, 1059, 1018, 805, 760, 720. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.03 с (3H, 9-CH3), 1.10 с (3H, 9-CH3), 2.20 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.31 д (1H, J = 16.2, 10-CH2), 2.67-2.76 м (5H, CH3 + 8-CH2), 2.87 с (3H, 4-CH3), 6.51 с (1H, H-12), 7.29-7.38 м (3H, Ph), 7.48-7.50 м (2H, Ar), 12.48 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.0 (CH3), 24.2 (CH3), 26.9 (9-CH3), 28.1 (9-CH3), 32.4 (C9), 39.5 (C-8), 49.6 (C-10), 55.0 (C-12), 107.1 (C-11a), 123.3 (C-3), 127.9, 128.5, 128.8, 137.7 (Ph), 142.0 (C-6a или C-13a), 148.1 (C-13a или C-6a), 148.8 (C-7a), 148.9 (C-4), 165.7 (C2), 192.9 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C22H23Cl2N5O5 408.1586, найдено: 408.1579. Перхлорат
3-хлор-12-(2-метоксифенил)-2,4,9,9-тетраметил-11-оксо7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия
(175k). Выход 315 мг (69%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 269-270 °C (из смеси ДМФА/этанол (1:3)). ИК-спектр, , см-1: 3233, 2956, 2842, 1671, 1637, 1592, 1496, 1453, 1378, 1336, 1268, 1110, 1060, 1026, 755. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.92 с (3H, 9CH3), 1.07 с (3H, 9-CH3), 2.09 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.29 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.512.54 м (1H, 8-CH2), 2.67 с (3H, CH3), 2.69-2.72 м (1H, 8-CH2), 2.85 с (3H, CH3), 3.67 с (3H, CH3O), 6.52 с (1H, H-12), 6.95-6.96 м (2H, Ar), 7.25-7.28 м (1H, Ar), 7.54-7.56 м (1H, Ar), 12.37 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.1, 24.2, 25.9, 28.5, 32.2, (сигнал C-8 перекрывается с сигналом ДМСО), 49.1, 53.6, 55.4, 105.5, 111.6, 119.8, 123.2, 124.4, 130.4, 131.6, 142.0, 148.6, 148.9, 149.0, 157.4, 165.5, 192.8. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C23H25Cl2N5O6 438.1691, найдено: 438.1685. Перхлорат
3-бутил-2,4,9,9-тетраметил-11-оксо-12-фенил-7,8,9,10,11,12гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175l). Выход 233 мг (54%, метод Б) бесцветные кристаллы, т. пл. 186-187 °C (из этанола). ИК-спектр, , см-1: 3199, 3142, 3080, 3030, 2958, 2872, 1663, 1636, 1593, 1450, 1378, 1337, 1255, 1095, 1052, 928, 840. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.94 т (3H, J = 6.9, (CH2)3CH3), 1.03 с (3H, 9-CH3), 1.10 с (3H, 9-CH3), 1.40-1.51 м (4H, CH2(CH2)2CH3), 2.19 д (1H, J = 16.3, 10-CH2), 108 2.31 д (1H, J = 16.3, 10-CH2), 2.66-2.74 м (5H, CH3 + 8-CH2), 2.77-2.81 м (5H, CH3 + CH2(CH2)2CH3), 6.47 с (1H, H-12), 7.28-7.38 м (3H, Ar), 7.48-7.50 м (2H, Ar), 12.31 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.3 ((CH2)3CH3), 13.5 (CH3), 21.8 (CH2), 23.3 (CH3), 26.7 (9-CH3), 26.8 (CH2), 27.9 (9-CH3), 30.0 (CH2), 32.2 (C-9), 39.5 (сигнал C-8 перекрывается с сигналом ДМСО), 49.5 (C-10), 54.4 (C-12), 106.9 (C-11a), 127.3 (C-3), 127.7, 128.3, 128.5, 137.9 (Ph), 141.8 (C-6a или C-13a), 147.2 (C-13a или C-6a), 148.1 (C-7a), 148.9 (C4), 167.3 (C-2), 192.7 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C26H32ClN5O5 430.2601, найдено: 430.2598. Перхлорат 9,9-диметил-11-оксо-2,4,12-трифенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175m). Выход 438 мг (84%, метод Б), желтые кристаллы, т. пл. 287-288 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3060, 2948, 2695, 1684, 1628, 1577, 1543, 1491, 1378, 1365, 1277, 1252, 1071, 844, 751. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.08 с (3H, CH3), 1.13 с (3H, CH3), 2.23 д (1H, J = 16.5, 10CH2), 2.35 д (1H, J = 16.5, 10-CH2), 2.69-2.77 м (2H, 8-CH2), 6.67 с (1H, H-12), 7.33-7.35 м (1H, Ar), 7.43-7.46 м (2H, Ar), 7.68-7.81 м (8H, Ar), 8.21-8.23 м (2H, Ar), 8.50-8.52 м (2H, Ar), 8.63 с (1H, H-3), 12.48 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 27.5, 28.6, 33.0, (сигнал C-8 перекрывается с сигналом ДМСО), 50.2, 55.7, 107.6, 111.8, 128.3, 128.9, 129.0, 129.3, 130.0, 130.8, 133.4, 133.8, 134.4, 138.6 (сигналы бензольных колец частично перекрываются), 145.8, 148.4, 149.7, 150.0, 163.3, 193.5. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C32H28ClN5O5 498.2288, найдено: 498.2284. Перхлорат 9,9-диметил-11-оксо-12-фенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175n). Выход 282 мг (74%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 194-195 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3211, 3094, 2961, 2873, 1671, 1634, 1590, 1403, 1335, 1249, 1121, 1038, 920, 813, 767. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.03 с (3H, 9-CH3), 1.11 с (3H, 9-CH3), 2.20 д (1H, J = 16.4, 10CH2), 2.31 д (1H, J = 16.4, 10-CH2), 2.68-2.77 м (2H, 8-CH2), 6.54 с (1H, H-12), 7.29-7.38 м (3H, Ar), 7.50-7.52 м (2H, Ar), 7.88-7.90 м (1H, Ar), 9.11-9.12 м (1H, Ar), 9.69-9.70 м (1H, Ar), 12.42 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 27.4 (9-CH3), 28.6 (9-CH3), 32.9 (C-9), (сигнал C-8 перекрывается с сигналом ДМСО), 50.2 (C-10), 55.7 (C-12), 107.7 (C-11a), 116.8 (C-3), 128.6, 129.0, 129.3, 138.4 (Ph), 140.4 (C-4), 145.1 (C-13a), 149.0 (C-6a), 149.4 (C-7a), 158.9 (C-2), 193.5 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C20H20ClN5O5 346.1662, найдено: 346.1666. Перхлорат 12-(4-метоксифенил)-9,9-диметил-11-оксо-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ия (175o). Выход 392 мг (70%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 201-202 °C (из смеси уксусная кислота/этилацетат (1:4)). ИК-спектр, , см-1: 3261, 3206, 3159, 3082, 3032, 2954, 1669, 1633, 1585, 1512, 1404, 1244, 1104, 1171, 808, 764. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.03 с (3H, 9CH3), 1.09 с (3H, 9-CH3), 2.18 д (1H, J = 16.3, 10-CH2), 2.29 д (1H, J = 16.3, 10-CH2), 2.652.74 м (2H, 8-CH2), 3.70 с (3H, CH3O), 6.48 с (1H, H-12), 6.88 д (2H, J = 7.3, Ar), 7.41 д 109 (2H, J = 7.3, Ar), 7.85-7.87 м (1H, Ar), 9.09-9.10 м (1H, Ar), 9.65-9.66 м (1H, Ar), 12.34 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 26.9 (9-CH3), 28.1 (9-CH3), 32.4 (C-9), 39.5 (C-8), 49.7 (C-10), 54.7 (C-12), 55.1 (CH3O), 107.3 (C-11a), 113.8 (C Ar), 116.2 (C-3), 129.5, 130.0, 139.9 (Ar), 144.6 (C-13a), 148.5 (C-6a), 148.6 (C-7a), 158.3 (C-2), 159.4 (CH3O-CAr), 193.0 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C21H22ClN5O6 376.1768, найдено: 376.1761. Перхлорат
9-(этоксикарбонил)-2,3,4,8-тетраметил-10-фенил-7,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (175p). Выход 382 мг (90%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 228-229 °C (из 2-пропанола). ИК-спектр, , см-1: 3216, 3169, 3099, 3033, 2986, 1721, 1672, 1635, 1598, 1535, 1386, 1247, 1109, 1075, 1055, 1003, 758. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.10 т (3H, J = 7.0, CH2CH3), 2.37 с (3H, CH3), 2.55 с (3H, 8-CH3), 2.67 с (3H, CH3), 2.77 с (3H, CH3), 4.03-4.06 м (2H, CH2), 6.55 с (1H, H-10), 7.31-7.40 м (3H, Ar), 7.51-7.52 м (2H, Ar), 12.0 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.5 (CH3), 13.6 (OCH2CH3), 13.8 (CH3), 18.0 (CH3), 23.9 (CH3), 55.7 (C-10), 59.9 (OCH2CH3), 99.7 (C-9), 123.4 (C-3), 127.7, 128.4, 128.7, 138.2 (Ph), 141.3 (C-11a), 144.8 (C8), 147.0 (C-6a), 147.7 (C-4), 163.7 (COOEt), 167.5 (C-2). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – +
ClO 4 ] вычислено для C21H24ClN5O6 378.1925, найдено: 378.1921. Перхлорат 3-хлор-9-(этоксикарбонил)-2,4,8-триметил-10-фенил-7,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (175q). Выход 353 мг (81%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 236-237 °C (из 2-пропанола). ИК-спектр, , см-1: 3148, 3080, 1701, 1663, 1587, 1530, 1369, 1265, 1111, 1062, 1026, 1004, 757. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.09 т (3H, J = 7.1, OCH2CH3), 2.55 с (3H, 8-CH3), 2.76 с (3H, CH3), 2.85 с (3H, CH3), 4.02-4.05 м (2H, OCH2CH3), 6.57 с (1H, H-10), 7.33-7.40 м (3H, Ph), 7.51-7.52 м (2H, Ph), 12.16 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7 (OCH2CH3), 15.1 (CH3), 18.2 (CH3), 24.1 (8-CH3), 56.3 (C-10), 60.2 (OCH2CH3), 100.2 (C-9), 123.3 (C-3), 128.0, 128.6, 129.0, 138.0 (Ph), 141.7 (C-11a), 144.8 (C-8), 147.9 (C-6a), 148.7 (C-4), 163.8 (CO), 165.5 (C-2). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C20H21Cl2N5O6 398.1378, найдено: 398.1371. Перхлорат 3-бензил-9-(этоксикарбонил)-2,4,8-триметил-10-фенил-7,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (175r). Выход 366 мг (76%, метод
Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 156-157 °C (из 2-пропанола). ИК-спектр, , см-1: 3213, 3161, 2926, 1706, 1660, 1593, 1527, 1455, 1383, 1271, 1248, 1107, 1057, 930, 739, 703. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.08 т (3H, J = 7.0, CH2CH3), 2.56 с (6H, 2CH3), 2.79 с (3H, CH3), 4.02-4.04 м (2H, OCH2CH3), 4.28 с (2H, CH2Ph), 6.55 с (1H, H-10), 7.13-7.14 м (2H, Ph), 7.21-7.24 м (1H, Ar), 7.28-7.34 м (3H, Ar), 7.37-7.40 м (2H, Ar), 7.52-7.54 м (2H, Ar), 12.05 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.8 (OCH2CH3), 14.2 (CH3), 18.2 (CH3), 23.8 (8-CH3), 32.5 (CH2Ph), 56.0 (C-10), 60.1 (OCH2CH3), 99.9 (C-9), 125.4 (C-3), 126.6, 127.9, 128.0, 128.6 (2C), 128.9, 136.8, 138.4 (2Ph), 142.1 (C-11a), 145.1 (C-8), 147.4 (C-6a), 110 149.3 (C-4), 163.9 (COOEt), 168.1 (C-2). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C27H28ClN5O6 454.2238, найдено: 454.2230. Перхлорат 9-(этоксикарбонил)-8-метил-10-фенил-7,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ия (175s). Выход 270 мг (72%, метод Б), бесцветные кристаллы, т. пл. 259-260 °C (из ацетонитрила). ИК-спектр, , см-1: 3166, 3099, 2976, 1708, 1670, 1629, 1594, 1533, 1402, 1262, 1246, 1123, 1045, 1089, 767. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.09 т (3H, J = 7.0, OCH2CH3), 2.55 с (3H, 8-CH3), 4.01-4.04 м (2H, OCH2CH3), 6.60 с (1H, H-10), 7.31-7.40 м (3H, Ph), 7.52-7.53 м (2H, Ph), 7.85-7.87 м (1H, H-3), 9.08 д (1H, J = 3.9, H-4), 9.65 д (1H, J = 6.5, H-2), 12.09 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.7 (OCH2CH3), 18.2 (CH3), 56.5 (C-10), 60.2 (OCH2CH3), 100.2 (C-9), 116.2 (C-3), 128.2, 128.6, 128.9, 138.1 (Ph), 139.8 (C-2), 144.2 (C-11a), 144.6 (C-8), 148.4 (C-6a), 158.1 (C-4), 163.8 (COOEt). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C18H18ClN5O6 336.1455, найдено: 336.1452. Реакция 2-амино-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина (149c), 5,5диметилциклогексан-1,3-диона и бензальдегида. Смесь 326 мг (2.0 ммоль) амина 149, 308 мг (2.2 ммоль) 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона, 233 мг (2.2 ммоль) бензальдегида, 302 мг (2.1 ммоль) 70%-ной HClO4 и 1 мл уксусной кислоты нагревали при 90 °C в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 5 мл этанола. Выпавший осадок 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантин-1,8(2H)-диона (177) отфильтровывали промывали этанолом. Выход 392 мг (73%), бесветные кристаллы, т. пл. 201-203 °C (лит. 202-204 °C [166]). ИК-спектр, , см-1: 2959, 2915, 2871, 1679, 1625, 1360, 1198, 1140, 1002, 699. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.91 с (6H, 2CH3), 1.04 с (6H, 2CH3), 2.08 д (2H, J = 16.2, CH2), 2.27 д (2H, J = 16.2, CH2), 2.51-2.60 м (4H, CH2), 4.53 с (1H, CH), 7.08-7.24 м (5H, Ph). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 350 (71) [M]+, 273 (100), 265 (11), 217 (15), 161 (10), 133 (4), 77 (6). Раствор после отделения соединения 177 упаривали до объема ~ 2 мл, охлаждали, отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола, получая перхлорат 2-амино-5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина (176). Выход 368 мг (70%), бесцветные кристаллы, т. пл. 256-258 °C. ИК-спектр, , см-1: 3333, 3148, 3002, 2764, 1654, 1563, 1538, 1421, 1360, 1204, 1116, 1028, 775. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.45 с (3H, CH3), 2.56 с (3H, CH3), 6.25 уш. с (2H, NH2), 6.84 с (1H, H-6). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.0, 24.5, 109.0, 145.3, 154.7, 161.8, 166.5. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C7H10ClN5O4 164.0931, найдено: 164.0931. Перхлорат 10,10-диметил-8-оксо-7-фенил-7,8,9,10,11,12-гексагидропиримидо[1',2':2,3][1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-6-ия (179n). Смесь 0.3 г (1.0 ммоль) амина 168a, 0.29 г (1.3 ммоль) 1,1,3,3-тетраметоксипропана 169h, 0.15 г (1.05 ммоль) 70%-ной HClO4 и 0.5 мл уксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем реакционную массу разбавяли 3 мл ацетона. Образовавшийся осадок от 111 фильтровывали и сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход 231 мг (52%), бесцветные кристаллы, т. пл. 197-198 °C. ИК-спектр, , см-1: 3217, 3137, 3088, 2959, 2895, 1659, 1626, 1566, 1538, 1497, 1412, 1331, 1274, 1109, 1039, 908, 799. Спектр ЯМР 1
H, δ, м.д. (J, Гц): 0.99 с (3H, 10-CH3), 1.11 с (3H, 10-CH3), 2.21 д (1H, J = 16.2, 9-CH2), 2.36 д (1H, J = 16.2, 9-CH2), 2.68-2.75 м (2H, 11-CH2), 7.08 с (1H, H-7), 7.34-7.41 м (3H, Ar), 7.59-7.60 м (2H, Ar), 7.74 дд (1H, J = 6.9, 4.6, Ar), 9.15-9.16 м (1H, Ar), 9.48-9.49 м (1H, Ar), 12.81 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 27.2 (10-CH3), 28.5 (10-CH3), 32.9 (C-10), 39.7 (C-11), 50.0 (C-9), 57.7 (C-7), 109.8 (C-7a), 114.0 (C-3), 128.7, 129.4, 130.1, 134.9 (Ph), 135.7 (C-2 или C-4), 148.7 (C-11a), 150.4 (C-12a), 152.2 (C-13a), 161.6 (C-4 или C-2), 193.6 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – ClO 4 ]+ вычислено для C20H20ClN5O5 346.1662, найдено: 346.1658. Перегруппировка соединения 179n в соединение 175n. Смесь 0.45 г (1.0 ммоль) соединения 179n и 0.5 мл уксусной кислоты нагревали при 90 °C в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 2 мл этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали, получая соединение 175n (405 мг, 91%). Общая методика синтеза соединений 180a-c. Мелкоизмельченный порошок 1 ммоль соответствующего перхлората 171b,f,h суспендировали в 5 мл насыщенного спиртового раствора KOH и перемешивали реакционную массу в течение 15 мин, затем реакционную массу разбавляли 5 мл воды, осадок отфильтровывали, промывали 5 мл воды, перекристаллизовывали из смеси хлороформ/этилацетат (1:3) и высушивали.
8,10-Диметил-2,4-дифенил-3,4-дигидро-2H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин (180a). Выход 263 мг (74%), оранжево-красные кристаллы, т. пл. 206-207 °C. ИКспектр, , см-1: 3057, 3029, 2962, 2873, 2837, 1655, 1634, 1563, 1528, 1299, 1281, 1181, 746. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.63-1.72 м (1Н, H-3), 2.23 с (3H, CH3), 2.46-2.48 м (1H, H-3), 2.81 с (3H, CH3), 4.70-4.74 м (1Н, Н-2), 5.29 дд (1H, J = 10.6, 4.6, Н-4), 6.15 с (1H, H-9), 7.17-7.33 м (8Н, Ar), 7.46 д (2H, J = 7.4, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 18.4, 25.2, 41.9, 56.7, 59.4, 107.5, 126.7, 126.9, 127.8, 128.0, 128.4, 128.7, 140.8, 145.9, 147.1, 147.2, 149.1, 168.6. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C22H21N5 356.1870, найдено: 356.1867.
2,4,8,10-Тетрафенил-3,4-дигидро-2H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин
(180b). Выход 402 г (84%), фиолетовые кристаллы, т. пл. 207-208 °C. ИК-спектр, , см-1: 3064, 3033, 2965, 2920, 1653, 1617, 1599, 1516, 1490, 1360, 1297, 1282, 1184, 1132, 1016. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.70-1.80 м (1Н, H-3), 2.50-2.54 м (1H, H-3), 4.61-4.65 м (1Н, Н-2), 5.32-5.36 м (1H, Н-4), 7.05-7.60 м (17H, Ar), 7.86 д (2Н, J = 6.0, Ar), 8.20 д (2Н, J = 7.0, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 41.5 (C-3), 56.2 (C-2), 59.3 (C-4), 105.2 (C-9), 125.9, 126.4, 126.8, 127.39, 127.43, 127.5, 127.6, 128.2, 128.8, 129.9, 130.0, 130.5, 131.6, 135.5, 112 140.2, 145.1, 145.2, 146.9, 149.4, 162.1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C32H25N5 480.2183, найдено: 480.2177.
9-Хлор-8,10-диметил-2,4-дифенил-3,4-дигидро-2H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин (180c). Выход 296 г (76%), красные кристаллы, т. пл. 193-194 °C. ИКспектр, , см-1: 3026, 2911, 2836, 1659, 1617, 1564, 1517, 1494, 1429, 1319, 1367, 1269, 1187, 1028, 733. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.64-1.73 м (1Н, H-3), 2.37 с (3H, CH3), 2.51-2.53 м (1H, H-3), 3.03 с (3H, CH3), 4.71-4.75 м (1Н, Н-2), 5.32 дд (1H, J = 10.8, 4.7, Н4), 7.18-7.34 м (8Н, Ar), 7.46 д (2H, J = 7.6, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.0, 24.7, 41.6, 56.8, 59.7, 113.8, 126.7, 126.9, 127.8, 128.0, 128.4, 128.7, 140.6, 145.0, 145.8, 146.4, 147.1, 165.3. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C22H20ClN5 390.1480, найдено: 390.1469. Общая методика синтеза соединений 181a-c. Суспензию соответствующего перхлората 175a,c,i в 5 мл водного раствора CH3COONa перемешивали в течение 15 мин, сформировавшийся осадок отфильтровывали, промывали 5 мл воды и перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (1:3). 2,4,9,9-Тетраметил-11-оксо-12-фенил-8,10,11,12-тетрагидро-9H-пиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ий-7-ид (181a). Выход 313 мг (85%), желтые кристаллы, т. пл. > 300 °C. ИК-спектр, , см-1: 3272, 3145, 3076, 3025, 2964, 2870, 1670, 1658, 1608, 1436, 1381, 1336, 1247, 1118, 1050, 930, 741. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.94 с (3H, 9-CH3), 1.02 с (3H, 9-CH3), 2.10 д (1H, J = 16.1, 10-CH2), 2.21 д (1H, J = 16.1, 10-CH2), 2.54-2.63 м (5H, 10-CH2 + CH3), 2.67 с (3H, CH3), 6.40 с (1H, H-12), 7.217.39 м (5H, Ph), 7.59 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 16.7 (CH3), 25.0 (CH3), 27.5 (9CH3), 28.7 (9-CH3), 32.9 (C-9), 41.0 (C-8), 50.3 (C-10), 55.1 (C-12), 107.1 (C-11a), 116.4 (C3), 128.3, 129.0, 129.1, 139.0 (Ph), 144.5 (C-13a), 149.2 (C-6a), 150.5 (C-4), 151.9 (C-7a), 168.6 (C-2), 193.1 (CO). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C22H24N5O 374.1975, найдено: 374.1977. 12-(2,4-Дихлорфенил)-2,3,4,9,9-пентаметил-11-оксо-8,10,11,12-тетрагидро-9Hпиримидо[1',2':1,5][1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-5-ий-7-ид (181b). Выход 333 мг (73%), желтые кристаллы, т. пл. > 300 °C. ИК-спектр, , см-1: 2950, 2920, 2865, 1633, 1566, 1528, 1494, 1381, 1355, 1265, 1199, 1124, 1090, 851. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.92 с (3H, 9-CH3), 1.00 с (3H, 9-CH3), 1.90 д (1H, J = 15.9, 10-CH2), 2.10 д (1H, J = 15.9, 10-CH2), 2.21 с (3H, CH3), 2.35-2.43 м (2H, 8-CH2), 2.45 с (3H, CH3), 2.65 с (3H, CH3), 6.65 с (1H, H-12), 7.19-7.39 м (2H, J = 16.0, Ar), 7.42 уш. с (1H, Ar). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.1, 14.3, 24.3, 27.7, 29.8, 32.5, (сигнал C-8 перекрывается с сигналом ДМСО), 47.1, 50.9, 102.9, 122.1, 127.8, 128.9, 132.4, 133.2, 134.1, 138.6, 142.8, 146.2, 155.0, 163.9, 165.9, 191.0. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C23H24Cl2N5O 456.1352, найдено: 456.1342. 9-(Этоксикарбонил)-2,4,8-триметил-10-фенил-7,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (181с). Выход 323 мг (89%), желтые кристаллы, т. пл. 113 208-209 °C. ИК-спектр, , см-1: 3210, 3173, 3074, 2979, 2941, 1707, 1667, 1639, 1596, 1531, 1439, 1378, 1245, 1106, 1067, 753, 706. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.09 т (3H, J = 7.1, OCH2CH3), 2.53 с (3H, CH3), 2.65 с (3H, CH3), 2.73 с (3H, CH3), 4.0-4.04 м (2H, OCH2CH3), 6.53 с (1H, H-10), 7.29-7.39 м (3H, Ph), 7.48-7.50 м (2H, Ph), 7.66 с (1H, H-3). Спектр ЯМР 13
C, δ, м.д.: 13.8, 16.2, 18.9, 24.4, 56.0, 59.9, 99.3, 115.9, 127.9, 128.6, 128.8, 138.7, 143.6, 146.6, 148.2, 150.1, 164.0, 168.0. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C20H22N5O2 364.1768, найдено: 364.1762. Перхлорат
2-амино-5,7-дифенил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-8-ия (189). Раствор 0.46 г (1 ммоль) соединения 171b в 5 мл этанола или 2 мл ДМФА кипятили (или нагревали при 90 °C в случае ДМФА) в течение 24 ч, затем реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 265 мг (68%, в этаноле), 202 мг (52%, в ДМФА), бесцветные кристаллы, т. пл. 203-204 °C. ИК-спектр, , см-1: 3447, 3363, 3184, 3090, 2970, 1656, 1458, 1074, 753, 699, 622. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 2.25-2.33 м (1H, CH2), 2.46-2.55 м (1H, CH2), 4.86-4.90 м (1H, H-5), 5.26-5.30 м (1H, H-7), 7.32-7.58 м (10H, 2Ph), 8.92 уш. с (1H, NH) (сигналы NH2 и NH уширены и сливаются с фоном). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 39.8, 53.5, 58.5, 126.8, 127.7, 128.2, 128.4, 128.6, 137.6, 139.7 (2С), 148.0, 150.8. Вычислено для C17H18ClN5O4: C, 52.11; H, 4.63; N, 17.87; найдено: С, 51.94; H, 4.65; N, 17.81.
Гидролиз соединения 171b до амина 141d. Суспензию 0.46 г (1 ммоль) соединения 171b в 5 мл 5%-ного раствора KOH в этаноле кипятили в течение 24 ч, затем реакционную массу охлаждаили, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали, получая соединение 141d, выход 279 мг (87%). Спектральные характеристики (ЯМР 1H,13C) и физические свойства полученного соединения и амина 141d идентичны. Этил 2-[(4-этокси-4-оксобут-2-ен-2-ил)амино]-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат (191a). Смесь 1.0 ммоль амина 150, 130 мг (1.3 ммоль) ацетоуксусного эфира 190а и 0.3 мл ДМФА нагревали при 90 °С в течение 8 ч, затем реакционную массу охлаждали и отфильтровывали осадок непрореагировавшего амина. Фильтрат упаривали в вакууме, к полученному остатку приливали ацетонитрил, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Выход 177 мг (43%), бесцветные кристаллы, т. пл. 165-166 °С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.03 т (3Н, J = 7.1, CH2СH3), 1.16 т (3Н, J = 7.1, CH2СH3), 2.19 с (3Н, 1-СH3), 2.40 с (3Н, 5-СH3), 3.91-3.99 м (2Н, СH2), 4.04 к (2Н, J =7.1, СH2), 4.73 с (1Н, H-3 енаминного фрагмента), 6.13 с (1Н, H-7), 7.22-7.33 м (5H, Ph), 10.63 с (1Н, NH), 10.80 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.2, 14.6, 19.3, 21.6, 59.3, 60.0, 60.2, 89.9, 99.3, 127.5, 128.3, 128.6, 141.4, 146.2, 146.5, 155.8, 156.9, 165.8, 169.8. HRMS (ESITOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C21H25N5O4 434.1799, найдено: 434.1796. 114 Общая методика синтеза соединений 191b-f. Смесь 1.0 ммоль соответствующего амина 141a,b,d, 149b или 150, 0.28 г (1.3 ммоль) диэтилэтоксиметиленмалоната 190b и 0.5 мл ДМФА нагревают при 90 °С в течение 4 ч, затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 3 мл этанола, сформировавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают и высушивают.
Диэтил 2-{[(6-(этоксикарбонил)-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)амино]метилен}малонат (191b). Выход 361 мг (77%), бесцветные кристаллы, т. пл. 187-188 °С (из смеси CHCl3/AcOEt, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.02 т (3Н, J = 7.1, СH2СH3), 1.16-1.22 м (6Н, 2СH2СH3), 2.39 с (3Н, 5ʹ-СH3), 3.82-3.98 м (2Н, СH2), 4.05-4.19 м (4Н, 2СH2), 6.15 с (1Н, H-7ʹ), 7.22-7.34 м (Ph), 8.41 д (1Н, J = 26.4, 2ʹ-NHCH), 10.49 д (1Н, J = 26.4, 2ʹ-NH), 10.97 с (1Н, 4ʹ-NH). Спектр ЯМР 13
C, δ, м.д.: 14.2, 14.4, 14.5, 19.3, 60.3, 60.4, 60.5, 60.8, 96.3, 100.2, 127.5, 128.6, 128.7, 141.0, 145.0, 146.9, 150.9, 155.6, 165.3, 165.5, 168.3. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C23H27N5O6 492.1854, найдено: 492.1862. Диэтил 2-{[(5,7-дифенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2ил)амино]метилен}малонат (191c). Выход 373 мг (81%), бесцветные кристаллы, т. пл. 195-196 °С (из смеси CHCl3/AcOEt, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.25-1.32 м (6H, 2CH3), 1.95-2.01 (1H, м, 6ʹ-CH2), 2.27-2.32 м (1H, 6ʹ-CH2), 3.70-3.75 м (1H, H-5ʹ), 4.07-4.15 м (4H, 2СH2), 5.16-5.21 м (1H, H-7ʹ), 7.46 с (1Н, 4ʹ-NH), 7.20-7.38 м (10Н, 2Ph), 8.44 д (1H, J = 13.3, CHNH), 10.42 д (1H, J = 13.3, 2ʹ-NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.5, 14.6, 43.1, 55.3, 60.0, 60.2, 60.5, 95.1, 126.4, 127.0, 128.6, 128.7, 129.0, 129.1, 138.8, 140.3, 151.3, 155.28, 155.32, 165.5, 168.2. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C25H27N5O4 484.1955, найдено: 484.1959. Диэтил 2-{[(5-метил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)амино]метилен}малонат (191d). Выход 319 мг (80%), бесцветные кристаллы, т. пл. 149-150 °С (из смеси CHCl3/AcOEt, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.25-1.32 м (9H, 3CH3), 1.94-2.00 м (1H, м, 6ʹ-CH2), 2.32-2.36 м (1H, 6ʹ-CH2), 3.71-3.77 м (1H, H-5ʹ), 4.17-4.25 м (4H, 2СH2СH3), 5.10-5.13 м (1H, H-7ʹ), 5.91 с (1Н, 4ʹ-NH), 7.20-7.23 м (2H, Ar), 7.32-7.39 м (3Н, Ar), 8.59 д (1H, J = 13.3, CHNH), 10.70 д (1H, J = 13.3, 2ʹ-NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.4, 14.5, 21.3, 41.7, 46.4, 59.7, 60.1, 60.4, 95.0, 127.0, 128.5, 129.0, 139.2, 151.3, 155.0, 155.1, 165.4, 168.2. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C20H25N5O4 422.1799, найдено: 422.1794. Диэтил
2-{[(7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)амино]метилен}малонат (191e). Выход 363 мг (74%), бесцветные кристаллы, т. пл. 151-152 °С (из смеси CHCl3-CCl4, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.26-1.34 м (6H, 3CH3), 2.27 дд (1H, J = 25.1, 11.5, 6ʹ-CH2), 2.44-2.50 м (1H, 6ʹCH2), 3.77 с (3H, CH3O), 4.15-4.25 м (4H, 2CH2), 4.63-4.67 м (1H, H-5ʹ), 5.21-5.26 м (1H, H-7ʹ), 5.71 с (1H, NH), 6.84 д (2H, J = 8.4, Ar), 7.20-7.38 м (7H, Ar), 8.52 д (1H, J = 13.2, CHNH), 10.64 д (1H, J = 13.2, CHNH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.8, 13.9, 42.5, 54.1, 54.8, 115 59.4, 59.5, 59.8, 94.4, 113.8, 126.4, 127.0, 128.4, 128.0, 131.5, 138.2, 150.6, 154.4, 154.6, 159.2, 164.8, 167.6. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C26H29N5O5 492.2241, найдено: 492.2243. Диэтил
2-{[(7-фенил-5-(п-толил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2ил)амино]метилен}малонат (191f). Выход 325 мг (69%), желтоватые кристаллы, т. пл. 232-233 °С (из смеси CHCl3/AcOEt, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.36 т (3H, J = 7.1, СH2CH3), 1.40 т (3H, J = 7.1, СH2CH3), 2.46 с (3H, CH3), 4.28 к (2H, J = 7.1, СH2), 4.36 к (2H, J = 7.1, СH2), 7.36 д (2H, J = 8.0, Ar), 7.60-7.66 м (4H, Ar), 8.11-8.17 м (4H, Ar), 9.03 д (1H, J = 12.8, CHNH), 11.21 д (1H, J = 12.9, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.4, 14.6, 21.6, 60.5, 60.9, 98.0, 106.0, 127.7, 129.0, 129.5, 129.94, 129.99, 132.0, 133.5, 142.2, 147.2, 150.6, 156.4, 161.3, 161.7, 164.8, 168.4. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C26H25N5O4 494.1799, найдено: 494.1803.
Общая методика синтеза соединений 192a-c, 193a,b. Мелкоизмельченный порошок 1.0 ммоль соответствующего енаминоэфира 191a-e прибавляют к раствору 69 мг (3 ммоль) натрия в 5 мл абсолютного этанола, полученный раствор кипятят в течение 15 мин, затем реакционную массу охлаждают. В случае соединений 193a,b сначала отфильтровывают осадок, получая соли 195a,b. В случае соединений 191c-e реакционную массу нейтрализуют уксусной кислотой до pH ~ 6-7, выпавший осадок соединений 192ac отфильтровывают, перекристаллизовывают и высушивают. Соли 195a,b суспендируют в 3 мл этанола и прибавляют уксусную кислоту до pH ~ 6-7, реакционную массу разбавляют 6 мл воды, осадок соединений 193a,b отфильтровывают и высушивают.
9-(Этоксикарбонил)-10-оксо-2,4-дифенил-2,3,4,10-тетрагидро-1H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (192a). Выход 332 мг (80%), бесцветные кристаллы, т. пл. 154-155 °С (из смеси этанол/вода, 1:2). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.32 т (3H, J = 7.1, CH3), 2.39-2.47 м (1H, 3-CH2), 2.65-2.69 м (1H, 3-CH2), 4.22-4.31 м (2H, СH2), 4.99-5.04 м (1H, H-2), 5.45-5.50 м (1H, H-4), 7.20-7.37 м (2Ph), 8.08 уш. с (1H, NH), 8.68 с (1H, H-8). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.5 (CH3), 40.5 (С-3), 54.4 (С-2), 59.9 (CH2CH3), 60.2 (С-4), 96.5 (C-9), 126.2, 127.2, 128.9, 129.0, 129.1, 129.2, 135.6, 137.6 (2Ph), 144.7 (С-11a), 152.4 (C-6a), 157.9 (C-10), 164.1 (C-8), 165.2 (COCH2). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C23H21N5O3 438.1537, найдено: 438.1533. 9-(Этоксикарбонил)-2-метил-10-оксо-4-фенил-2,3,4,10-тетрагидро-1H[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (192b). Выход 260 мг (74%), бесцветные кристаллы, т. пл. 185-187 °С (из смеси этанол/вода, 1:2). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.30-1.35 м (6H, 2-CH3 + CH2CH3), 2.05-2.11 м (1H, 3-CH2), 2.46-2.50 м (1H, 3CH2), 3.94-3.99 м (1H, H-2), 4.27 к (2H, J = 7.1, CH2CH3), 5.24-5.28 м (1H, H-4), 7.17-7.20 м (2H, Ar), 7.32-7.36 м (3H, Ar), 7.71 уш. с (1H, NH), 8.68 с (1H, H-8). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.6 (CH2CH3), 20.6 (CH3), 39.3 (C-3), 46.5 (C-2), 60.0 (2C, CH2CH3 + C-4), 96.6 (C-9), 127.4, 129.09, 129.14, 136.2 (Ph), 144.4 (C-11a), 152.5 (C-6a), 158.1 (C-10), 164.3 (C-8), 116 165.4 (COCH2). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C18H19N5O3 376.1380, найдено: 376.1385. 9-(Этоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-10-оксо-2-фенил-2,3,4,10-тетрагидро1H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипирмидин-5-ий-7-ид (192c). Выход 290 мг (65%), бесцветные кристаллы, т. пл. 232-233 °С (из смеси CHCl3/AcOEt, 1:3). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.33 т (3H, CH2CH3), 2.39-2.47 м (1H, 3-CH2), 2.60-2.67 м (1H, 3-CH2), 3.79 с (3H, CH3O), 4.24-4.30 м (2H, CH2CH3), 4.91-4.97 м (1H, H-2), 5.39-5.47 м (1H, H-4), 6.84 д (2H, J = 7.9, Ar), 7.20-7.35 м (7H, Ar), 7.94 с (1H, NH), 8.68 с (1H, H-8). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.0, 40.2, 53.7, 54.9, 59.6, 60.0, 96.3, 114.0, 126.8, 127.1, 128.6, 128.68, 128.74, 135.0, 144.2, 151.4, 157.3, 159.7, 163.1, 164.6. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C24H23N5O4 468.1642, найдено: 468.1641.
3-(Этоксикарбонил)-2,8-диметил-10-оксо-4-фенил-4,10-дигидро-1H[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (193a). Выход 0.3 г (82%), кремовые кристаллы, т. пл. 283-284 °С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.10 т (3H, J = 6.9, CH2CH3), 2.27 с (3H, 8-CH3), 2.67 с (3H, 2-CH3), 4.02-4.14 м (2H, CH2), 5.46 с (1H, H-9), 6.47 с (1H, H-4), 7.28-7.40 м (5H, Ph), 9.79 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.8 (CH2CH3), 18.7 (2-CH3), 25.4 (8-CH3), 60.4 (C-4), 60.8 (CH2), 92.8 (C-9), 101.6 (C-3), 127.7, 128.7, 129.1 (Ar), 134.6 (C-11a), 138.6 (Ar), 142.8 (C-2), 153.1 (C-6a), 158.2 (C-10), 164.3 (COOCH2), 171.5 (C-8). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C19H19N5O3 366.1561, найдено: 366.1561. 3,9-Бис(этоксикарбонил)-2-метил-10-оксо-4-фенил-4,10-дигидро-1H[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ий-7-ид (193b). Выход 317 мг (75%), белые кристаллы, т. пл. 274-275 °С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.95-1.05 (3H, м, CH2CH3), 1.17-1.27 (3H, м, CH2CH3), 2.53 (3H, c, 2-CH3), 3.90-4.02 (2H, м, CH2), 4.10-4.20 (2H, м, CH2), 6.31 (1H, с, H-4), 7.25-7.45 (5H, м, Ph), 8.50 (1H, с, H-8), 11.15 (1H, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.1, 14.8, 18.1, 59.5, 60.5, 60.6, 96.7, 101.8, 128.5, 128.9, 129.2, 137.7, 140.1, 144.0, 153.3, 155.5, 162.7, 164.5, 165.3. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C21H21N5O5 446.1435. найдено: 446.1438. Натрия
3-(этоксикарбонил)-2,8-диметил-10-оксо-4-фенил-4,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-7-ид (195a). Выход 298 мг (87%), желтые кристаллы, т. пл. 285-286 °С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.98-1.08 м (3H, CH2СH3), 2.01 c (3H, СH3), 2.36 с (3H, СH3), 3.85-3.94 м (2H, CH2СH3), 5.08 c (1H, H-9), 6.15 с (1H, H-4), 7.12-7.28 м (5H, Ph). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.8, 24.7, 25.1, 59.0, 60.5, 91.8, 95.9, 127.6, 128.2, 128.7, 144.6, 144.8, 153.1, 159.7, 159.8, 166.6, 167.8. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M – Na + H]+ вычислено для C19H18N5NaO3 366.1561, найдено: 366.1555.
Натрия
3,9-бис(этоксикарбонил)-2-метил-10-оксо-4-фенил-4,10-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-7-ид (195b). Выход 374 мг (94%), желтые кристаллы, т. пл. > 300 °С. ИК-спектр, , см-1: 2980, 1698, 1600, 1552, 1445, 1496, 1374, 1301, 1215, 1169, 1072, 1037, 974, 794. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.00-1.06 м (3H, CH2СH3), 1.13-1.20 м (3H, CH2СH3), 2.43 с (3H, 2-СH3), 3.88-3.96 м (2H, CH2СH3), 4.01 117 4.09 м (2H, CH2СH3), 6.21 с (1H, H-4), 7.17-7.30 м (5H, Ph), 8.42 c (1Н, H-8). Спектр ЯМР 13
C, δ, м.д.: 14.5 (CH2СH3), 14.7 (CH2СH3), 24.3 (2-СH3), 59.0 (CH2СH3), 59.3 (CH2СH3), 60.3 (С-4), 95.2 (С-3), 97.6 (С-9), 127.5, 128.2, 128.5, 143.7 (Ph), 145.8 (C-11a), 152.0 (C6a), 158.5 (C-10), 158.9 (C-2), 161.2 (C-8), 165.8 (COOCH2), 166.1 (COOCH2). HRMS (ESITOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C21H20N5NaO5 446.1435, найдено: 446.1424.
Этил
2,9-диметил-7-оксо-4-фенил-4,7-дигидро-1H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:2,3a']дипиримидин-3-карбоксилат (197a). Суспензию 0.73 мг (2.0 ммоль) соединения
193a в 1 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 90 °С в течение 30 мин, затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 5 мл этанола, осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме. Выход 540 мг (74%), белые кристаллы, т. пл. 288-289 °С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.04-1.18 м (3H, CH2СH3), 2.11 с (3H, 9-СH3), 2.46 с (3H, 2-CH3), 4.02-4.12 м (2H, CH2), 5.77 с (1H, H-8), 6.85 с (1H, H-4), 7.16-7.34 м (5H, Ph), 11.66 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.6 (CH2CH3), 18.6 (2-CH3), 24.4 (9-CH3), 59.7 (C-4), 60.8 (CH2), 102.8 (C-3), 103.0 (C-8), 127.6, 129.5, 129.8, 138.2 (Ph), 146.4 (C-2), 155.1 (С11a), 156.8 (C-7 или C-10a), 157.0 (C-10a или C-7), 165.0 (COOCH2), 165.7 (C-9). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ вычислено для C19H19N5O5: 366.1561, найдено: 366.1562. Этил 2,8-диметил-4-оксо-10-фенил-7,10-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин-9-карбоксилат (198a). Суспензию 365 мг (1.0 ммоль) соединения 197a в 5 мл ДМФА нагревали при температуре 90 °С в течение 30 мин, затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 10 мл этанола и отфильтровывали. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси ДМСО-вода, 1:3 и высушивали. Выход 318 мг (87%), белые кристаллы, т. пл. 291-292 °С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.05-1.15 м (3H, CH2CH3), 2.16 с (3H, 2-CH3), 2.47 с (3H, 8-CH3), 3.94-4.06 м (2H, CH2), 5.85 с (1H, H3), 6.19 с (1H, H-10), 7.20-7.40 м (5H, Ph), 11.12 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 13.9 (CH2CH3), 18.4 (8-CH3), 23.6 (2-CH3), 54.5 (C-10), 59.7 (CH2), 98.9 (C-9), 102.8 (C-3), 127.8, 128.4, 128.5, 139.9 (Ph), 144.9 (С-6a), 145.7 (C-11a), 146.2 (C-8), 154.9 (С-4), 161.9 (С-2), 164.4 (COOCH2). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C19H19N5O3 388.1380, найдено: 388.1366. Диэтил
8-метил-4-оксо-10-фенил-7,10-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин-3,9-дикарбоксилат (198b). Раствор 0.42 г (1.0 ммоль) соединения 193b в 0.5 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 90 °С в течение 2 ч, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли 3 мл этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси ДМФА-этанол, 1:3 и высушивали. Выход 0.3 г (72%), белые кристаллы, т. пл. 278-279 °С. ИК-спектр, , см-1: 3200, 2976, 1741, 1690, 1658, 1603, 1534, 1448, 1307, 1271, 1249, 1125, 1082, 1030, 793. Спектр ЯМР 1
H, δ, м.д. (J, Гц): 1.20 т (3H, J = 7.1, CH2СH3), 1.38 т (3H, J = 7.1, CH2СH3), 2.86 с (3H, 8CH3), 4.13 к (2H, J = 7.0, CH2), 4.36 к (2H, J = 6.7, CH2), 6.51 с (1H, H-10), 7.27-7.34 м (3H, Ar), 7.50 (2H, J = 6.9, Ar), 8.78 с (1H, H-2), 10.41 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.0 118 (CH2CH3), 14.2 (CH2CH3), 18.7 (8-CH3), 55.7 (С-10), 60.5 (CH2), 60.8 (CH2), 100.2 (C-9), 107.6 (C-3), 127.7, 128.7, 129.0, 138.8 (Ph), 146.2 (С-6a), 147.3 (C-8 или С-11a), 147.4 (С11a или C-8), 154.0 (C-4), 158.7 (C-2), 164.4 (COOCH2), 164.6 (COOCH2). HRMS (ESITOF) m/z: [M + Na]+ вычислено для C21H21N5O5 446.1435, найдено: 446.1447.
119 ВЫВОДЫ
1. Степень насыщенности пиримидинового цикла 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов оказывает существенное влияние на N-нуклеофильность аминотриазольного фрагмента этих субстратов, направленность их реакций с биэлектрофилами, таутомерное строение и термодинамическую устойчивость образующихся полициклических производных. 2. На основе квантовохимических расчетов и экспериментальных исследований установлено, что глобальная нуклеофильность частично гидрированных аминотриазолопиримидинов существенно выше, чем ароматических. Наиболее вероятными центрами атаки электрофила в частично гидрированных аминотриазолопиримидинах являются атомы N-1 (при отсутствии стерических препятствий со стороны заместителя в положении 7), N-3 и аминогруппа, при этом с увеличением жесткости электрофила увеличивается вероятность атаки атома N-3. В ароматических аминотриазолопиримидинах нуклеофильность аминогруппы и атома N-1 существенно понижена, наиболее вероятными центрами атаки жестких электрофилов являются атом N-3 и, при благоприятных стерических факторах, N-4. 3. Первой стадией реакции между 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиами и αбромкетонами является селективное алкилирование атома N-3 с образованием соответствующих бромидов 2-амино-3-(2-арил-2-оксоэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиния, дальнейшие превращения которых зависят от насыщенности пиримидинового цикла и характера заместителя R в положении 6. При R = H продукты алкилирования 4,7дигидротриазолопиримидинов претерпевают окислительную ароматизацию пиримидинового цикла, а при R = COOEt циклизуются c образованием бромидов 5,8-дигидро-1Hимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиния. Продукты алкилирования 4,5,6,7тетрагидро- и ароматических триазолопиримидинов удается подвергнуть циклизации в соответствующие имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины при нагревании в щелочных растворах. Обнаружена необычная реакция кислотно-катализируемого гидролитического раскрытия имидазольного цикла в тетрагидро- и ароматических имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинах. 4. Первой стадией реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов с 1,3-дикетонами, β-кетоэфирами и их эквивалентами является конденсация с участием группы 2-NH2 с образованием соответствующих енаминокетонов и енаминоэфиров. Циклизация продуктов конденсации протекает в условиях катализа сильными кислотами (енаминокетоны) или основаниями (енаминоэфиры) и приводит к соответствующим [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин(он)ам, на устойчивость ко 120 торых существенное влияние оказывает насыщенность пиримидинового фрагмента и природа заместителя R в положении 6 исходного триазолопиримидина. При R = H производные 4,7-дигидротриазолопиримидинов претерпевают окислительную ароматизацию в процессе циклизации соответствующих енаминокетонов. Аналогичные трициклические производные устойчивых к окислению дигидротриазолопиримидинов, содержащих карбонильный заместитель в положении 6, склонны к перегруппировкам в термодинамически более стабильные изомеры. Обнаружена и исследована новая каскадная перегруппировка дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин(он)ов и их аналогов, сопровождающаяся необычной рециклизацией дигидропиримидинового цикла по типу ретро-Димрота. Направленность рециклизаций объяснена с помощью квантовохимических расчетов, которые показывают существенное влияние насыщенности пиримидинового цикла на термодинамическую стабильность возможных полициклических изомеров. 5. Разработаны новые селективные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина с различной насыщенностью пиримидинового цикла, на основе реакций 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов и их аналогов с карбонильными биэлектрофилами. Предложен эффективный метод ароматизации 4,7-дигидропиримидинового цикла [1,2,4]триазоло[1,5a]дипиримидин-8-онов молекулярным йодом в этаноле, а также метод получения 3-(2карбоксиэтил)замещенных аминотриазолопиримидинов, труднодоступных другими способами. 121 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Fischer G. / Recent Progress in 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemistry // Adv. Hete-
rocycl. Chem. – 2007. – V. 95. – P. 143-219. 2.
Guan A., Liu Ch., Yang X., Dekeyser M. / Application of the Intermediate Derivatization Approach in Agrochemical Discovery // Chem. Rev. – 2014. – V. 114, I. 14. – P. 70797107. 3.
Rodríguez-Torres M., Yoshida E. M., Marcellin P., Srinivasan S., Purohit V. S., Wang C., Hammond J. L. / A phase 2 study of filibuvir in combination with pegylated IFN alfa and ribavirin for chronic HCV // Ann. Hepatol. – 2014. – V. 13, I. 4. – P. 364-375. 4.
Bhowmik P. C., Bussan A. J., Griffin J. L., Hazen J. L., Miller T. W., Reddy K. N., Salisbury C. D., Tranel P. J., Vencill W. K., Wright T. R / Common and Chemical Names of Herbicides Approved by the Weed Science Society of America // Weed Sci. – 2000. – V. 48, N. 6. – P. 786-792. 5.
Sabra F. S., Mahmoud M. S. / Utilization of Herbicidal Treatments to Overcome Weed Problems in Peppermint (Mentha piperita L.) Cultivation under Egyptian Conditions // Asian
Journal of Agriculture and Food Sciences – 2015. – V. 3, I. 3. – P. 103-108.
6.
Hu M., Liu X., Dong F., Xu J., Li Sh., Xu H., Zheng Y. / Determination of ametoctradin residue in fruits and vegetables by modified quick, easy, cheap, effective, rugged, and safe method using ultra-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry // Food
Chem. – 2015. – V. 175. – P. 395-400. 7.
Zhu X., Zhang M., Liu J., Ge J., Yang G. / Ametoctradin is a Potent Qo Site Inhibitor of the Mitochondrial Respiration Complex III // J. Agric. Food Chem. – 2015. – V. 63, I. 13. – P. 3377-3386.
8.
deBoer G. J., Thornburgh S., Gilbert J., Gast R. E. / The impact of uptake, translocation and metabolism on the differential selectivity between blackgrass and wheat for the herbicide pyroxsulam // Pest. Manag. Sci. – 2011. – V. 67, I. 3. – P. 279-286. 9.
Vidler L. R., Filippakopoulos P., Fedorov O., Picaud S., Martin S., Tomsett M., Woodward H., Brown N., Knapp S., Hoelder S. / Discovery of Novel Small-Molecule Inhibitors of BRD4 Using Structure-Based Virtual Screening // J. Med. Chem. – 2013. – V. 56, I. 20. – P. 8073-8088. 10. Łakomska I., Hoffmann K., Wojtczak A., Sitkowski J., Maj E., Wietrzyk J. / Cytotoxic malonate platinum(II) complexes with 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives: Structural characterization and mechanism of the suppression of tumor cell growth // J. Inorg. Biochem. – 2014. – V. 141. – P. 188-197. 122 11. Deng X., Kokkonda S., El Mazouni F., White J., Burrows J. N., Kaminsky W., Charman S. A., Matthews D., Rathod P. K., Phillips M. A. / Fluorine Modulates Species Selectivity in the Triazolopyrimidine Class of Plasmodium falciparum Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors // J. Med. Chem. – 2014. – V. 57, I. 12. – P. 5381-5394.
12. Da Silva E. R., Boechat N., Pinheiro L. C. S., Bastos M. M., Costa C. C. P., Bartholomeu J. C., da Costa T. H. / Novel Selective Inhibitor of Leishmania (Leishmania) amazonensis Arginase / Chem. Biol. Drug Des. – 2015. – V. 86, I. 5. – P. 969-978. 13. Caballero A. B., Rodríguez-Diéguez A., Quirós M., Salas J. M., Huertas Ó., RamírezMacías I., Olmo F., Marín C., Chaves-Lemaur G., Gutierrez-Sánchez R., Sánchez-Moreno M. / Triazolopyrimidine compounds containing first-row transition metals and their activity against the neglected infectious Chagas disease and leishmaniasis // Eur. J. Med. Chem. – 2014. – V. 85. – P. 526-534. 14. Luo Y., Zhang Sh., Liu Z.-J., Chen W., Fu J., Zeng Q.-F., Zhu H.-L. / Synthesis and antimicrobical evaluation of a novel class of 1,3,4-thiadiazole: Derivatives bearing 1,2,4triazolo[1,5-a]pyrimidine moiety // Eur. J. Med. Chem. – 2013. – V. 64. – P. 54-61. 15. Wang L., Tian Y., Chen W., Liu H., Zhan P., Li D., Liu H., De Clercq E., Pannecouque C., Liu X. / Fused heterocycles bearing bridgehead nitrogen as potent HIV-1 NNRTIs. Part 2: Discovery of novel [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidines using a structure-guided core-refining approach // Eur. J. Med. Chem. – 2014. – V. 85. – P. 293-303. 16. Huang B., Li C., Chen W., Liu T., Yu M., Fu L., Sun Y., Liu H., De Clercq E., Pannecouque C., Balzarini J., Zhan P., Liu X. / Fused heterocycles bearing bridgehead nitrogen as potent HIV-1 NNRTIs. Part 3: Optimization of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine core via structure-based and physicochemical property-driven approaches // Eur. J. Med.
Chem. – 2015. – V. 92. – P. 754-765. 17. Singer R. A., Ragan J. A., Bowles P., Chisowa E., Conway B. G., Cordi E. M., Leeman K. R., Letendre L. J., Sieser J. E., Sluggett G. W., Stanchina C. L., Strohmeyer H., Blunt J., Taylor S., Byrne C., Lynch D., Mullane S., O’Sullivan M. M., Whelan M. / Synthesis of Filibuvir. Part I. Diastereoselective Preparation of a β-Hydroxy Alkynyl Oxazolidinone and Conversion to a 6,6-Disubstituted 2H-Pyranone // Org. Process Res. Dev. – 2014. – V. 18, I. 1. – P. 26-35.
18. Massari S., Nannetti G., Desantis J., Muratore G., Sabatini S., Manfroni G., Mercorelli B., Cecchetti V., Palù G., Cruciani G., Loregian A., Goracci L., Tabarrini O. / A Broad Antiinfluenza Hybrid Small Molecule That Potently Disrupts the Interaction of Polymerase Acidic Protein–Basic Protein 1 (PA-PB1) Subunits // J. Med. Chem. – 2015. – V. 58, I. 9. – P. 38303842.
19. Khalymbadzha I. A., Shestakova T. S., Subbotina J. O., Eltsov O. S., Musikhina A. A., Rusinov V. L., Chupakhin O. N., Karpenko I. L., Jasko M. V., Kukhanova M. K., Deev S. L. / 123 Synthesis of acyclic nucleoside analogues based on 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ones by one-step Vorbrüggen glycosylation // Tetrahedron – 2014. – V. 70, I .6. – P. 1298-1305. 20. Lepri S., Nannetti G., Muratore G., Cruciani G., Ruzziconi R., Mercorelli B., Palù G., Loregian A., Goracci L. / Optimization of Small-Molecule Inhibitors of Influenza Virus Polymerase: From Thiophene-3-Carboxamide to Polyamido Scaffolds // J. Med. Chem. – 2014. – V. 57, I. 10. – P. 4337-4350.
21. Brigance R. P., Meng W., Fura A., Harrity Th., Wang A., Zahler R., Kirby M. S., Hamann L. G. / Synthesis and SAR of azolopyrimidines as potent and selective dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitors for type 2 diabetes // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2010. – V. 20, I. 15. – P. 4395-4398. 22. Orlov V. D., Getmanskii N. V., Paponov B. V., Komykhov S. A. / Derivatives of a new heterocyclic system – 4,11-dihydro-10H-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimido[6,5-c]benzo[b]pyrans // Chem. Heterocycl. Compd. – 1993. – V. 29, N. 10. – P. 1234-1235. 23. Lipson V. V., Ignatenko I. V., Desenko S. M., Shishkina S. V., Shishkin O. V., Komykhov S. A., Logvinenko N. V., Orlov V. D., Meier H. / Reactions of 4,7-Dihydro-1,2,4triazolo[1,5-a]pyrimidines with α,β-Unsaturated Carbonyl Compounds // J. Heterocycl. Chem.
– 2003. – V. 40, I. 6. – P. 1081-1086. 24. Lipson V. V., Desenko S. M., Ignatenko I. V., Shishkin O. V., Shishkina S. V. / Synthesis and chemical transformations of partially hydrogenated [1,2,4]triazolo[5,1-b]quinazolines // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2006. – V. 55, N. 2. – P. 345-350. 25. Lipson V. V., Desenko S. M., Shishkin O. V. / Heterocyclization of 6-hydroxyimino6,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines into 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimido[5,4-b]- and [5,6-b]indoles // Mendeleev Commun. – 2006. – V. 16, I. 5. – Р. 280-282. 26. Sidorenko D. Yu., Orlov V. D. / Synthesis of [1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolines from 7methyl-5-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine // Mendeleev Commun. – 2010. – V. 20, N. 3. – P. 170-171. 27. Sidorenko D. Yu., Orlov V. D. / Synthesis of azoloquinazolinic systems using ultrasound // Ultrasonics Sonochemistry – 2011. – V. 18, I. 1. – P. 300-302. 28. Sokolov A. N., Mischenko M. S., Gladkov E. S., Chernyshev V. M. / Novel route for the synthesis of partially hydrogenated 1,2a,5a,8a-tetraazaacenaphthylenes and 1,4a,5,9,8apentaazafluorenes // Chem. Heterocycl. Compd. – 2011. – V. 47, N. 2. – P. 249-251. 29. Соколов А.Н. / Частично гидрированные производные 2-амино-1,2,4триазоло[1,5-а]пиримидина: синтез и реакции с электрофильными реагентами: дисс. … канд. хим. наук : 02.00.03. – Ростов-на-Дону, 2008. – 146 с. 30. Chebanov V. A., Desenko S. M., Gurley T. W. Azaheterocycles Based on ɑ,ßUnsaturated Carbonyls; Springer: Berlin/Heidelberg – 2008. – P. 61-147. 124 31. Sedash Yu. V., Gorobets N. Yu., Chebanov V. A., Konovalova I. S., Shishkin O. V., Desenko S. M. / Dotting the i's in three-component Biginelli-like condensations using 3amino-1,2,4-triazole as a 1,3-binucleophile // RSC Advances – 2012. – V. 2, I. 17. – P. 67196728. 32. Chernyshev V. M., Sokolov A. N., Taranushich V. A. / A new approach to synthesis of 2-sulfonylamino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines // Russ. J. Appl. Chem. – 2007. – V. 80, I. 10. – P. 1691-1694. 33. Chernyshev V. M., Sokolov A. N., Khoroshkin D. A., Taranushich V. A. / 2-amino4,5,6,7-tetrahydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines: Synthesis and reactions with electrophilic reagents // Russ. J. Org. Chem. – 2008. – V. 44, I. 5. – P. 715-722. 34. Chernyshev V. M., Khoroshkin D. A., Sokolov A. N., Gladkov E. S., Shishkina S. V., Shishkin O. V., Desenko S. M., Taranushich V. A. / Synthesis, Structure and Some Reactions of 4a',5',6',7',8',8a'-Hexahydro-4'H-spiro[cyclohexane-1,9'-[1,2,4]triazolo[5,1-b]quinazolines] // J. Heterocycl. Chem. – 2008. – V. 45, I. 5. – P. 1419-1427. 35. Chernyshev V. M., Sokolov A. N., Taranushich V. A. / Improved synthesis of 2-amino1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines // Russ. J. Appl. Chem. – 2006. – V. 79, I. 7. – P. 1134-1137. 36. Chebanov V. A, Gura K. A., Desenko S. M. / Aminoazoles as Key Reagents in Multicomponent Heterocyclizations // Top. Heterocycl. Chem. – 2010. – V. 23. – P. 41-84. 37. Desenko S. M., Estrada K., Orlov V. D., Ponomarev O. A. / Carbocycle annelated 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd. – 1991. – V. 27, N. 1. – P. 8891. 38. Ma Z., Yan G., Zhu S., Yang G., Luo D. / Cyclocondensation Reations of 3-Amino1,2,4-triazole with 3-(Benzylidene)-6-fluoro-thiochroman-4-ones to Tetracyclically Fused Dihydropyrimidines and Pyrimidines // Chinese Journal of Chemistry – 2009. – V. 27. – P. 987992. 39. Hassan G. S., El-Sherbeny M. A., El-Ashmawy M. B., Bayomi S. M., Maarouf A. R., Badria F. A. / Synthesis and antitumor testing of certain new fused triazolopyrimidine and triazoloquinazoline derivatives // Arabian J. Chem. – 2013. – doi: 10.1016/j.arabjc.2013.04.002. 40. Huang L.-H., Zheng Y.-F., Song Ch.-J., Wang Y.-G., Xie Zh.-Yu, Lai Y.-W., Lu Y.Zh., Liu H.-M. / Synthesis of novel D-ring fused 7’-aryl-androstano[17,16d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines // Steroids – 2012. – V. 77. – P. 367-374. 41. Huang L.-H., Zheng Y.-F., Lu Y.-Z., Song C.-J., Wang Y.-G., Yu B., Liu H.-M. / Synthesis and biological evaluation of novel steroidal[17,16-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines // Steroids – 2012. – V. 77. – P. 710-715. 42. Yu B., Shi X.-J., Zheng Y.-F., Fang Y., Zhang E., Yu D.-Q., Liu H.-M. / A novel [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-based phenyl-linked steroid dimer: synthesis and its cytotoxic activity // Eur. J. Med. Chem. – 2013. – V. 69. – P. 323-330. 125 43. Britsun V. N., Esipenko A. N., Chernega A. N., Rusanov E. B., Lozinskii M. O. / Synthesis and reactions of 1-R-3-benzoyl-5-ethoxycarbonyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridine-2thiones // Chem. Heterocycl. Compd. – 2007. – V. 43, N. 11. – P. 1411-1419. 44. Esses-Reiter K., Reiter J. / On Triazoles X. [1]. The Reaction of 5-Amino-1,2,4triazoles with Tetrahydrothiophene β-Keto-esters [2] // J. Heterocycl. Chem. – 1988. – V. 24. – P. 1503-1508. 45. Reiter J., Rivo E. / On Triazoles XVII. [1]. The Reaction of 5-Amino-1,2,4-Triazoles with N-Heterocyclic β-Oxo-esters // J. Heterocycl. Chem. – 1988. – V. 25. – P. 1497-1502. 46. Reiter J., Pongo L. / Synthesis Of Novel 1,2,4-Triazoloquinazoline Ring Systems // Org. Prep. Proced. Int. – 1989. – V. 21, I. 2. – P.163-171. 47. Wu M. T., MacCoss M., Ikeler T. J., Hirshfield J., Arison B. H., Tolman R. L. / Annelated piperazinyl-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidines // J. Heterocycl. Chem. – 1990. – V. 27, N. 6. – P. 1559-1563. 48. Reiter J. Jr., Reiter J. / On Triazoles XXXIX. [1,2]. Synthesis and Structure of Some 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-one Oximes // J. Heterocycl. Chem. – 1997. – V. 34. – P. 1519-1526. 49. Berecz G., Reiter J. Jr., Reiter J. / On Triazoles XLII [1,2]. A New Convenient Method for the N-Alkylation of Highly Insoluble Cyclic Amides // J. Heterocycl. Chem. – 2001. – V. 38. – P. 237-252. 50. Reiter J., Rivo E. / On Triazoles XVIII. [1]. An Unexpected Rearrengement Observed During the Reaction of 5-Amino-1,2,4-triazoles with N-Heterocyclic β-Oxo-esters // J. Heterocycl. Chem. – 1989. – V. 26. – P. 971-980. 51. Voskressensky L. G., Borisova T. N., Ovcharov M. V., Sorokina E. A., Khrustalev V. N., Varlamov A. V. / Reactions of tetrahydropyrido[4,5-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-4ones with activated alkynes. Synthesis of [1,2,4]triazolo[1´,5´:1,2]pyrimido[4,5-d]azocines // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2012. – V. 61, N. 8. – P. 1603-1608. 52. Desenko S. M., Orlov V. D., Getmanskii N. V., Shishkin O. V., Lindeman S. V., Struchkov Yu. T. / Three component condensation of 3-amino-1,2,4-triazole with carbonyl compounds. A new synthesis of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines // Chem. Heterocycl.
Compd. – 1993. – V. 29, N 4. – P. 481-485. 53. Chebanov V. A., Desenko S. M. / Dihydroazines Based on α,β-Unsaturated Ketones Reactions // Curr. Org. Chem. – 2006. – V. 10. – P. 297-317. 54. Lipson V. V., Desenko S. M., Shirobokova M. G., Borodina V. V. / Synthesis of 9Aryl-6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydro-1,2,4-triazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)ones // Chem. Heterocycl. Compd. – 2003. – V. 39, I. 9. – P. 1213-1218. 126 55. Lipson V. V., Desenko S. M., Borodina V. V., Shishkin O. V., Zubatyuk R. I. / Cascade cyclization reactions of 3,4,5-triamino-1,2,4-triazole with aromatic aldehydes and cycloalkanones // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2006. – V. 55, N. 7. – P. 1224-1228. 56. Mourad A.-F. E., Aly A. A., Farag H. H., Beshr E. A. / Microwave assisted synthesis of triazoloquinazolinones and benzimidazoquinazolinones // Beilstein Journal of Organic Chemistry – 2007. – V. 3, N. 11. 57. Heravi M. M., Derikvand F., Ranjbar L. / Sulfamic Acid–Catalyzed, Three-Component, One-Pot Synthesis of [1,2,4]Triazolo/Benzimidazolo Quinazolinone Derivatives // Synthetic
Commun. – 2010. – V. 40, I. 5. – P. 677-685. 58. Heravi M. M., Ranjbar L., Derikvand F., Alimadadi B., Oskooie H. A., Bamoharram F. F. / A three component one-pot procedure for the synthesis of [1,2,4]triazolo/benzimidazoloquinazolinone derivatives in the presence of H6P2W18O62·18H2O as a green and reusable catalyst // Mol. Divers. – 2008. – V. 12, I. 3. – P. 181-185. 59. Kidwai M., Chauhan R. / Nafion-H® catalyzed Efficient One-pot Synthesis of Triazolo[5,1-b]quinazolinones and Triazolo[1,5-a]pyrimidines: A Green Strategy // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical – 2010. – http://dx.doi.org/10.1016/j.molcata.2013.04.014. 60. Desenko S. M., Orlov V. D., Getmanskii N. V., Komyshov S. A., Paponov B. V., Kovalevskii A. Yu., Shishkin O. V., Struchkov Yu. T. / Synthesis and structure of 3,7-dihydro2H-1,2,4-triazolo-[1’,5’-a’]tripyrimido[4,5-d]benzo[b]pyrans // Chem. Heterocycl. Compd. – 1996. – V. 32, N 1. – P. 215-220. 61. Desenko S. M., Komykhov S. A., Orlov V. D., Meier H. / Cyclocondensation of 6Acetyl-4,7-dihydro-5-methyl-7-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine with Hydroxylamine and Hydrazine // J. Heterocycl. Chem. – 1998. – V. 35, N. 4. – P. 989-990. 62. Chupakhin O. N., Rusinov V. L., Pilicheva T. L., Tumashov A. A. / Eine einstufige Synthese von Azolo-anellierten Derivaten des Pyrido[2,3-d]pyrimidins // Synthesis – 1990. – N. 8. – P. 713-717. 63.
Liu Y., Zhang X.‐H., Ren J., Jin G.‐Yu / Convenient Preparation of Novel Fused Tri‐heterocyclic Compounds // Synthetic Commun. – 2004. – V. 34, N 1. – P. 151-157. 64. Kornienko A. N., Pil'o S. G., Kozachenko A. P., Prokopenko V. M., Rusanov E. B., Brovarets V. S. / Reaction of 2-aryl-4-cyano-1,3-oxazole-5-sulfonyl chlorides with 5-amino1H-pyrazoles and 5-amino-1H-1,2,4-triazole // Chem. Heterocycl. Compd. – 2015. – V. 50, N. 1. – P. 76-86. 65. Popov S. A., Rybalova T. V., Gatilov Yu. V., Tkachev A. V. / Formation of an optically active 2-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivative in the reaction of (+)-3-carenederived β-chlorovinylketone with benzylidene aminoguanidine // Mendeleev Commun. – 2002. – V. 12, I. 6. – P. 226-227. 127 66. Ovchinnikova I. G., Matochkina E. G., Kodess M. I., Slepukhin P. A., Fedorova O. V., Rusinov G. L., Charushin V. N. / Synthesis of crownophane with the bicyclo[2.2.2]octane core // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2011. – V. 60, N. 5. – P. 1022-1024. 67. Petrov A. A., Kasatochkin A. N. / Synthesis of 8,9-Dihydro[1,2,4]triazolo[1,5a]quinazolin-6(7H)-one Derivatives / Russ. J. Org. Chem. – 2013. – V. 49, N. 2. – P. 502-507. 68. Farghaly T. A., Hafez N. A. A., Ragab E. A., Awad H. M., Abdalla M. M. / Synthesis, anti-HCV, antioxidant, and peroxynitrite inhibitory activity of fused benzosuberone derivitives // Eur. J. Med. Chem. – 2010. – V. 45. – P. 492-500. 69.
Sayed A. A., Osama M. A., Abdou O. A. / Synthesis and anti‐tumor activities of new [1,2,4]triazolo[1,5‐a]pyrimidine derivatives // European Journal of Chemistry – 2014. – V. 5, I. 2. – P. 334‐338. 70. Bajwa J. S., Sykes P. J. / Synthesis and Structure of SomeAzolo[a]pyrimidines, 2,6,7,8Tetrahydro-1H-cyclopenta[e]azolo[a]pyrimidines, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[f]azolo[a]pyrimidines, 7,8-Dihydro-6H-cyclopenta[f]-s-triazolo[4,3-b]pyridazine, 5,6,7,8Tetrahydro-azolo [b]quinazolines, 6,7,8,9-Tetrahydroazolo[a]quinazolines, and 7,8,9,10Tetrahydro-s-triazolo[3,4-a]phthalazine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 – 1979. – P. 30853094. 71. Shikhaliev Kh. S., Kryl´skii D. V., Potapov A. Yu., Krysin M. Yu. / Synthesis of 8,8R,R-8,9-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-6(7H)-ones // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2005. – V. 54, N. 12. – P. 2903-2904. 72. Zhang Ch.-B., Yang Ch.-W., Deng X.-Q., Quan Zh.-Sh. / Design and synthesis of 6alkyoxyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazoline derivatives with anticonvulsant activity // Med.
Chem. Res. – 2012. – V. 21. – P. 3294-3300. 73. Ovchinnikova I. G., Valova M. S., Matochkina E. G., Kodess M. I., Tumashov A. A., Slepukhin P. A., Fedorova O. V., Rusinov G. L., Charushin V. N. / Unusual heterocyclization of chalcone podands with 3-amino-1,2,4-triazole // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2011. – V. 60, N. 5. – P. 965-974. 74. Lipson V. V., Desenko S. M., Borodina V. V., Shirobokova M. G., Musatov V. I. / Synthesis of partially Hydrogenated 1,2,4-Triazoloquinazolines by Condensation of 3,5-diamino1,2,4-triazole with Aromatic Aldehydes and Dimedone // Russ. J. Org. Chem. – 2005. – V. 41, N 1. – P. 114-119. 75. Petrova O. N., Zamigajlo L. L., Shishkina S. V., Shishkin O. V., Musatov V. I., Borisov A. V., Lipson V. V. / A facile one-pot highly chemo- and regioselective synthesis of the novel heterocyclic system indolo[1,2-c]azolo[1,5-a]quinazoline-8,10-dione // Tetrahedron – 2013. – V. 69, I. 52. – P. 11185-11190. 128 76. Lipunova G. N., Nosova E. V., Laeva A. A., Kodess M. I., Charushin V. N. / FluorineContaining Heterocycles: XII.* Fluorine-Containing Quinazolin-4-ones and Azolo[a]quinazolinone Derivatives // Russ. J. Org. Chem. – 2005. – V. 41, N. 7. – P. 1071-1080. 77. Niu X., Yang B., Fang S., Li Y., Zhang Z., Jia J., Ma C. / An efficient one-pot synthesis of 1,2,4-triazoloquinoxalines // Tetrahedron – 2014. – V. 70, I. 31. – P. 4657-4660. 78. Gorbunov E. B., Rusinov G. L., Ulomskii E. N., Isenov M. L., Charushin V. N. / Synthesis of 2Н-azolo[1,5-а][1,2,3]triazolo[4,5-е]pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd. – 2015. – V. 51, N 5. – P. 491-495. 79.
Rusinov G. L., Gorbunov E. B., Charushin V. N., Chupakhin O. N. / An unusual aroma-
tisation of dihydropyrimidines facilitated by reduction of the nitro group // Tetrahedron Lett. – 2007. – V. 48. – P. 5873-5876. 80. Gorbunov E. B., Rusinov G. L., Chupakhin O. N., Charushin V. N. / Design of fused systems based on σН-adducts of 6-nitro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine with π-excessive heteroaromatic compounds // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. – 2009. – V. 58, N. 6. – P. 1309-1314. 81. Sato Y., Shimoji Y., Fujita H., Nishino H., Mizuno H., Kobayashi Sh., Kumakura S. / Studies on Cardiovascular Agents. 6. Synthesis and Coronary Vasodilating and Antihypertensive Activities of 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines Fused to Heterocyclic Systems // J. Med.
Chem. – 1980. – V. 23, N. 8. – P. 927-937. 82. Al-Salahi R. / Synthesis and Reactivity of [1,2,4]Triazolo-annelated Quinazolines // Molecules – 2010. – V. 15, N. 10. – P. 7016-7034. 83. Al-Salahi R., Geffken D. / Novel synthesis of 2-alkoxy(aralkoxy)-5- chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolines and their derivatives // Heterocycles – 2011. – V. 81, N. 8. – P. 1843-1859. 84. Al-Salahi R., Geffken D. / Synthesis of Novel 2-Methylsulfanyl-4H- [1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-5-one and Derivatives // Synthetic Commun. – 2011. – V. 41. – P. 3512-3523. 85. Al-Salahi R., Geffken D. / Synthesis of Novel 2-Alkoxy(aralkoxy)-4H[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-5-ones Starting with Dialkyl-N-Cyanoimidocarbonates // J.
Heterocycl. Chem. – 2011. – V. 48. – P. 656-662. 86. Bruche L., Garanti L., Zecchi G. / Reaction of C-(Triphenyphosphinimido)hydrazones with Isocyanates as a Route to 5-Arylamino- and 5-Alkylamino-1H-1,2,4-triazoles // J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1 – 1986. – P. 2177-2179. 87. Майданник А. Г., Чуйгук В. А., Толмачев А. И. / Мезоионные имидазо[2’,1’:3,4]1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины // Украинский химический журнал – 1986. – Т. 46, № 2. – С. 200-206. 129 88. D. Moderhack / Heteropentalene Mesomeric Betaines of Type C: Progress Since The Early 1980s // Heterocycles – 2008. – V. 75, N. 1. – P. 1-33. 89. Чуйгук В. А., Глухова Т. И. / Триазоло[1,5-a:4,3-aʹ]дипиримидинивые соли // Украинский химический журнал – 1980. – Т. 46, № 8. – С. 835-839. 90. Chuiguk V. A., Rudnik I. A. / Mesoionic 1,2,4-triazolo[5',1':3,4]-1,2,4-triazolo[1,5a]pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd. – 1982. – V. 18, N. 7. – P. 762. 91. Golubushina G. M., Ponomarenko O. G., Poshtaruk G. N., Chuiguk V. A. / New heterocyclic sym-triazolopyrimidinium systems – quinoline, pyridazine, and phthalazine derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. – 1975. – V. 10, N. 6. – P. 732-734. 92. Чуйгук В. А., Федотов К. В. / Конденсация 3,6,7-триамино-7Н-s-триазоло[5,1-с]-sтриазола с α- и β-дикетонами и 3,5,7-триамино-s-триазоло[4,3-а]-s-триазина с βдикетонами // Украинский химический журнал – 1980. – Т. 46, № 10. – С. 1092-1094. 93. Berecz G., Reiter J. / On Triazoles XLIV [1]. Synthesis of New Ring Systems Containing Imidazo[2',1':3,4][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine and Imidazo[1',2':2,3][1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidine Skeleton // J. Heterocycl. Chem. – 2002. – V. 39, I. 2. – P. 319-325. 94. Murdoch R. W., Tully R., Westwood R. / Synthesis of [1,2,4]Triazoloquinazolinones and Imidazoquinazolinones // J. Heterocycl. Chem. – 1986. – V. 23. – P. 833-841. 95. Revankar G. R., Robins R. K., Tolman R. L. / s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine nucleosides. Site of N-glycosylation studies and the synthesis of an N-bridgehead guanosine analog // J.
Org. Chem. – 1974. – V. 39, N. 9. – P. 1256-1262. 96. Berecz G., Reiter J. / On triazoles XLVII [I]. Synthesis of 1,3a,5,6,ωcpentaazacycloalka[e]acenaphtylenes // J. Heterocycl. Chem. – 2003. – V. 40. – P. 813-820. 97. Berecz G., Parkanyi L., Kalman A., Reiter J. / On Triazoles XLVI [1]. Synthesis of 1,3a,5,6,10c-Pentaazaacephenanthrylenes // J. Heterocycl. Chem. – 2002. – V. 39. – P. 703718. 98. El-Brollosy N. R., Abdel-Megeed M. F., Genady A. R. / A Facile and Efficient Synthesis of Novel 1,2,4-Triazolo[5,1-b]quinazolin-9-one Derivatives // Monatsh. Chem. – 2001. – V. 132, I. 9. – P. 1063-1073. 99. El-Sherbeny M. A., El-Ashmawy M. B., El-Subbagh H. I., El-Emam A. A., Badria F. A. / Synthesis, antimicrobial and antiviral evaluation of certain thienopyrimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem. – 1995. – V. 30, I. 5. – P. 445-449. 100. Harvey Al. L., Young L. C., Kornisiuk Ed., Snitcofsky M., Colettis N., Blanco C., Jerusalinsky D., Jamieson An. G., Hartleyd R. C., Stone T. W. / A novel dihydro-pyrazolo[3,4d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-4-one (AJ23) is an antagonist at adenosine A1 receptors and enhances consolidation of step-down avoidance // Behavioural Brain Research – 2012. – V. 234, I. 2. – P. 184-191. 130 101. Wang H.-Q., Zhou W.-P., Wang Yu-Yu., Lin C.-R. / Synthesis and Antifungal Activities of Novel 5-Amino-6-arylamino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one Derivatives // J.
Agric. Food Chem. – 2008. – V. 56, N. 16. – P. 7321-7325. 102. Ashour H. M., Shaaban O. G., Rizk O. H., El-Ashmawy I. M. / Synthesis and biological evaluation of thieno[2’,3’:4,5]pyrimido[1,2-b][1,2,4]triazines and thieno[2,3d][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-inflammatory and analgesic agents // Eur. J. Med.
Chem. – 2013. – V. 62. – P. 341-351. 103. Modica M., Santagati M., Santagati A. / Synthesis of New Thienotriazolopyrimidine and Thienopyrimidotetrazine Derivatives from Bifunctional Intermediates // J. Heterocycl.
Chem. – 2001. – V. 38, I. 4. – P. 973-978. 104. Alagarsamya V., Pathak U. S. / Synthesis and antihypertensive activity of novel 3benzyl-2-substituted-3H-[1,2,4]triazolo[5,1-b]quinazolin-9-ones // Bioorganic & Medicinal
Chemistry – 2007. – V. 15. – P. 3457-3462. 105. Guccione S., Scolaro L. M., Russo F. / Synthesis of 3-methyl-substituted pyrazolotriazolopyrimidin-4-one and pyrazolothiazolopyrimidin-4-one derivatives // J. Heterocycl. Chem. – 1996. – V. 33, N 2. – P. 459-463. 106. Guccione S., Russo F., Langer T. / Alkylation of non-electron rich nitrogen heterocycles by alkyl orthoformates: Quantum chemistry calculations // J. Heterocycl. Chem. – 1996. – V. 33. – P. 1413-1415. 107. Guccione S., Raffaelli A., Barretta G. U., Scolaro L. M., Pucci S., Russo F. / Unforeseen alkylating effect of triethylorthoformate in the synthesis of pyrazolotriazolopyrimidine derivative // Eur. J. Med. Chem. – 1995 – V. 30, I. 4 – P. 333-337. 108. Guccione S., Russo F., Raffaelli A., Barretta G. U., Pucci S., Scolaro L. M. Potential of alkyl orthoformates as alkylating agents of non-electron rich nitrogen heterocycles // J. Heterocycl. Chem. – 1995. V. 32. – P. 1149-1158. 109. Russo F., Guccione S., Romeo G., Monsu'Scolaro L., Pucci S., Caruso A., Cutuli V., Roxas M. A. / Synthesis and pharmacological properties of pyrazolotriazolopyrimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem. – 1992. – V. 27, I. 1. – P. 73-80. 110. Ding M.-W., Chen Y.-F., Huang N.-Yu. / New Efficient Synthesis of 1,2,4Triazolo[5,1-b]quinazolin-9(3H)-ones via a Tandem Aza-Wittig/Heterocumulene-Mediated Annulation // Eur. J. Org. Chem. – 2004. – V. 2004, I. 18. – P. 3872-3878. 111. Zhao J.-F., Xie C., Xu S.-Z., Ding M.-W., Xiao W.-J. / Iminophosphorane-mediated efficient synthesis of new tricyclic 3,5-dihydro-1,2,3-triazolo[4,5-d]-1,2,4-triazolo[1,5a]pyrimidin-9-ones // Org Biomol. Chem. – 2006. – V. 4, I. 1. – P. 130-134. 112. Blanco G., Quintela J. M., Peinador C. / Application of the aza-Wittig reaction to the synthesis of pyrazinothienotriazolopyrimidinones: a new tetracyclic ring system // Tetrahedron – 2008. – V. 64, I. 7. – P. 1333-1344. 131 113. Hu Y.-G., Du S.-M., Li Q., Ding M.-W. / Synthesis and Crystal Structure of 1-(4Fluorophenyl)-2-hexylthiobenzo[4,5]furo[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(1H)-one //
Chinese J. Struct. Chem. – 2011. – V. 30, N. 1. – P. 75-78. 114. Li Q., Chen Y.-M., Hu Y.-G., Luo X., Shun Ko J. K., Cheung C. W. / Synthesis and biological activity of fused furo[2,3-d]pyrimidinone derivatives as analgesic and antitumor agents // Res. Chem. Intermed. – 2015. – P. 1-11. 115. Saleh M. A., Hafez Y. A., Abdel-hay F. E., Gad W. I. / Synthesis and Reactions of 3Amino-2-methyl-3H-[1,2,4]Triazolo[5,1-b]-quinazolin-9-one and 2-Hydrazino-3phenylamino-3H-quinazolin-4-one // J. Heterocycl. Chem. – 2003. – V. 40. – P. 973-978. 116. Allen J. G., Bourbeau M. P., Wohlhieter G. E., Bartberger M. D., Michelsen K., Hungate R., Gadwood R. C., Gaston R. D., Evans B., Mann L. W., Matison M. E., Schneider S., Huang X., Yu D., Andrews P. S., Reichelt A., Long A. M., Yakowec P., Yang E. Y., Lee T. A., Oliner J. D. / Discovery and Optimization of Chromenotriazolopyrimidines as Potent Inhibitors of the Mouse Double Minute 2-Tumor Protein 53 Protein-Protein Interaction // J. Med.
Chem. – 2009. – V. 52. – P. 7044-7053. 117. Beck H. P., DeGraffenreid M., Fox B., Allen J. G., Rew Y., Schneider S., Saiki A. Y., Yu D., Oliner J. D., Salyers K., Ye Q., Olson S. / Improvement of the synthesis and pharmacokinetic properties of chromenotriazolopyrimidine MDM2-p53 protein-protein inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2011. – V. 21. – P. 2752-2755. 118. US Pat. 4831029, Int. Cl. C07 D 471/14. Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use / Reiter J., et al. – Заявл. 05.11.1987; Опубл. 16.05.1989. 119. US Pat. 5064826, Int. Cl. C07 D 495/04. Novel triazolo-pyrimidine derivatives / Reiter nee Esses K., et al. – Заявл. 02.03.1990; Опубл. 12.11.1991. 120. Wang H., Lee M., Peng Zh., Blázquez B., Lastochkin E., Kumarasiri M., Bouley R., Chang M., Mobashery S. / Synthesis and Evaluation of 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines as Antibacterial Agents Against Enterococcus faecium // J. Med. Chem. – 2015. – V. 58, N. 10. – P. 4194-4203. 121. US Pat. 0289524, Int. Cl. C07 D 471/14. Pyrrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidines derivatives as inhibitors of microglia activation / Scopes D., Horwell D. – Заявл. 26.07.2012; Опубл. 15.11.2012. 122. European Pat. 1433480 Int. Cl. C07 D 487/14. Medicine containing pyrimidine derivative / Oda T., Uryu S., Tokuhiro S. – Заявл. 11.07.2002; Опубл. 30.06.2004. 123. Uryu S., Tokuhiro S., Murasugi T., Oda T. / A novel compound, RS-1178, specifically inhibits neuronal cell death mediated by b-amyloid-induced macrophage activation in vitro // Brain Research – 2002. – V. 946. – P. 298-306. 132 124. Al-Salahi R. A., El-Tahir K.-E., Alswaidan I., Lolak N., Hamidaddin M., Marzouk M. / Biological effects of a new set 1,2,4-triazolo[1,5-a]quinazolines on heart rate and blood pressure / Chemistry Central Journal – 2014. – V. 8:3. – P. 1-8. 125. US Pat. 7345056, Int. Cl. C07 D 487/00. Bridged N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase / Bowers S., et al. – Заявл. 18.08.2006; Опубл. 18.03.2008. 126. Hou Y., Zhou J., Gao Zh., Sun X., Liu Ch., Shangguan D., Yang W., Gao M. / A Protease-Activated Ratiometric Fluorescent Probe for pH-Mapping of Malignant Tumor // ACS
Nano – 2015. – V. 9. I. 3. – P. 3199-3205. 127. Karpińska G., Dobrowolski J. Cz. / On tautomeric equilibria in the guanazole molecule. A DFT study // J. Mol. Struct.: THEOCHEM – 2008. – V. 853. – P. 7-17. 128. Desenko S. M., Orlov V. D., Lipson V. V., Shishkin O. V., Lindeman S. V., Struchkov Yu. T. / Imine-enamine tautomerism of dihydroazolopyrimidines. 3. 5-Aryl-substituted 4,7(6,7)-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd. – 1991. – V. 27, N. 11. – P. 1242-1246. 129. Parr R. G., Donnelly R. A., Levy M., Palke W. E. / Electronegativity: The density functional viewpoint // J. Chem. Phys. – 1978. – V. 68. – P. 3801-3807. 130. Parr R. G., Pearson R. G. / Absolute hardness: companion parameter to absolute electronegativity // J. Am. Chem. Soc. – 1983 – V. 105. – P. 7512-7516. 131. Yang W., Parr R. G. / Hardness, softness, and the fukui function in the electronic theory of metals and catalysis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 1985. – V. 82. – P. 6723-6726. 132. Chattaraj P. K., Maiti B. / Reactivity Dynamics in Atom-Field Interactions: A Quantum Fluid Density Functional Study // J. Phys. Chem. A – 2001. – V. 105. – P. 169-183. 133. Pratihar S., Roy S. / Nucleophilicity and Site Selectivity of Commonly Used Arenes and Heteroarenes // J. Org. Chem. – 2010. – V. 75. – P. 4957-4963. 134. Fukui K. / Role of Frontier Orbitals in Chemical Reactions // Science – 1982. – V. 218. – P. 747-754. 135. Fuentealba P., Contreras, R. In Reviews in Modern Quantum Chemistry; Sen, K. Ed.; Elsevier – 2002. – V. 2. – P. 1013-1052. 136. Koopmans T. A. / Über die Zuordnung von Wellenfunktionen und Eigenwerten zu den Einzelnen Elektronen Eines Atoms // Physica – 1934. – V. 1, I. 1-6. – P. 104-113. 137. Contreras R., Andres J., Safont V. S., Campodonico P., Santos J. G. / A Theoretical Study on the Relationship between Nucleophilicity and Ionization Potentials in Solution Phase // J. Phys. Chem. A – 2003. – V. 107. – P. 5588-5593. 138. Domingo L. R., Chamorro E., Pérez P. / Understanding the Reactivity of Captodative Ethylenes in Polar Cycloaddition Reactions. A Theoretical Study // J. Org. Chem. – 2008. – V. 73. – P. 4615-4624. 133 139. Chattaraj P. K. / Chemical Reactivity and Selectivity: Local HSAB Principle versus Frontier Orbital Theory // J. Phys. Chem. A – 2001. – V. 105. – P. 511-513. 140. Bader R. F. W. Atoms in Molecules: A Quantum Theory; Oxford University Press: Oxford, U.K. – 1990. 141. Gadre S. R., Shrivastava I. H. / Shapes and sizes of molecular anions via topographical analysis of electrostatic potential // J. Chem. Phys. – 1991. – V. 94. – P. 4384-4390. 142. Suresh C. H., Alexander P., Vijayalakshmi K. P., Sajith P. K., Gadre S. R. / Use of molecular electrostatic potential for quantitative assessment of inductive effect // Phys. Chem.
Chem. Phys. – 2008. – V. 10. – P. 6492-6499. 143. Carroll F. A. Perspectives on Structure and Mechanism in Organic Chemistry; Wiley: Hoboken – 2010. – P. 350-353. 144. Chernyshev V. M., Vlasova A. G., Astakhov A. V., Shishkina S. V., Shishkin O. V. / Reactivity of C-Amino-1,2,4-triazoles toward Electrophiles: A Combined Computational and Experimental Study of Alkylation by Halogen Alkanes // J. Org. Chem. – 2015. – V. 80. – P. 375-385. 145. Bishop B. C., Marley H., Preston P. N., Wright S. H. B. / Synthesis and reactions of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinium-2-aminides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 – 1999. – I. 11. – P. 1527-1532. 146. Pretsch E., Bühlmann P., Badertscher M. Structure Determination of Organic Compounds: Tables of Spectral Data; Springer: Berlin – 2009. – 433 p. 147. Grimmet M. R. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky A. R., Rees C. W. Eds.; Pergamon: Oxford – 1984. – Vol. 5. – P. 345-372. 148. Preston Ed. P. N., Smith D.M., Tennant G. Benzimidazoles and Its Congeneric Tricyclic
Compounds. Part 2. Willey Intersci: New York – 1981. 149. Grimmet M. R. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky A. R.; Rees C. W. Eds.; Pergamon: Oxford – 1984. – Vol. 5. – P. 373-456. 150. Hovinen J., Shugar D., Lönnberg H. / Acid-Catalyzed Hydrolysis of 2-Amino-9-(α-DRibofuranosyl)-purine and its Acyclo and 2-Methyl Analogues: Competition Between Depurination and Opening of the Imidazole Ring // Nucleosides Nucleotides – 1990. – V. 9, I. 5. – P. 697-712. 151. Zeng J., Bai Y., Cai S., Ma J., Liu X.-W. / Direct synthesis of pyrroles via a silverpromoted three-component reaction involving unusual imidazole ring opening // Chem. Commun. – 2011. – V. 47. – P. 12855-12857. 152. Barrera-Ventura C., Salvatierra D., Giralt F., Giralt J. / Hydrolysis of imidazole and 2chloropyridine under subcritical and supercritical water conditions // Can. J. Chem. Eng. – 2013. – V. 91, I. 6. – P. 1131-1139. 134 153. Blanco F., Alkorta I., Elguero J. / Statistical analysis of 13C and 15N NMR chemical shifts from GIAO/B3LYP/6-311++G** calculated absolute shieldings // Magn. Reson. Chem. – 2007. – V. 45, I. 9. – P. 797-800. 154. Robin M. B., Bovey F. A., Basch H. In The Chemistry of Amides; Zabicky J., Ed.; Wiley: New York – 1970. – P. 1-72. 155. Fogarasi G. / Studies on tautomerism: Benchmark quantum chemical calculations on formamide and formamidine // J. Mol. Struct. – 2010. – V. 978, I. 1-3. – P. 257-262. 156. Bratulescu G. / Improved method for the synthesis of 1,2,4-triazolo[4,5-a]pyrimidin-5ones // Synthesis – 2005. – V. 17. – P. 2833-2834. 157. Chernyshev V. M., Astakhov, A. V., Starikova Z. A. / Reaction of 1-substituted 3,5diamino-1,2,4-triazoles with β-keto esters: synthesis and new rearrangement of mesoionic 3amino-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-ones // Tetrahedron – 2010. – V. 66, I. 18. – P. 3303-3313. 158. Astakhov A. V., Chernyshev V. M. / Synthesis of mesoionic 1,2,4-triazolo[4,3a]pyrimidin-5-ones and subsituted formamidines from diethyl (5-1-R-1H-1,2,4-triazol-3yl)aminomethylenemalonates // Chem. Heterocycl. Compd. – 2010. – V. 46, I. 9. – P. 11441145. 159. Astakhov A. V., Zubatyuk R. I., Abagyan R. S., Chernyshev V. M. / Synthesis of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(1H)-ones by the Condensation of 3-Alkylamino-5-amino-1phenyl[1,2,4]triazoles with β-Keto Esters or Diethyl Ethoxymethylenemalonate // Chem. Heterocycl. Compd. – 2014. – V. 49, I. 10. – P. 1500-1507. 160. Astakhov A. V., Chernyshev V. M. / Molecular structure of 3-amino[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-5-one in various tautomeric forms: investigation by dft and qtaim methods // Chem. Heterocycl. Compd. – 2014. – V. 50, I. 3. – P. 319-326. 161. Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H. B., Scuseria G. E., Robb M. A., Cheeseman J. R., Scalmani G., Barone V., Mennucci B., Petersson G. A., Nakatsuji H., Caricato M., Li X., Hratchian H. P., Izmaylov A. F., Bloino J., Zheng G., Sonnenberg J. L., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Vreven T., Montgomery J. A., Peralta Jr. J. E., Ogliaro F., Bearpark M., Heyd J. J., Brothers E., Kudin K. N., Staroverov V. N., Kobayashi R., Normand J., Raghavachari K., Rendell A., Burant J. C., Iyengar S. S., Tomasi J., Cossi M., Rega N., Millam J. M., Klene M., Knox J. E., Cross, J. B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R. E., Yazyev O., Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Martin R. L., Morokuma K., Zakrzewski, V. G., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Dapprich S., Daniels A. D., Farkas O., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cioslowski J., Fox D. J. Gaussian 09, Revision A.02; Gaussian, Inc., Wallingford, 2009. 135 162. Lee C., Yang W., Parr R. G. / Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Phys. Rev. B: Condens. Matter Mater. Phys. – 1988. – V. 37, I. 2. – P. 785-789. 163. Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. / Quantum mechanical continuum solvation models // Chem. Rev. – 2005. – V. 105, I. 8. – P. 2999-3094. 164. Ditchfield R. / Self-consistent perturbation theory of diamagnetism: I. A gaugeinvariant LCAO method for NMR chemical shifts // Mol. Phys. – 1974. – V. 27, I. 4. – P. 789–
807. 165. Desenko S. M., Kolos N. N., Tuéni M., Orlov V. D. / Cyclocondensation of chalcones with di- and triamino-1,2,4-triazoles // Chem. Heterocycl. Compd. – 1990. – V. 26, I. 7. – P. 782-784. 166. Al-Omran F, Mohareb R. M., El-Khair A. A. / New route for synthesis, spectroscopy, and X-ray studies of 2-[aryl-(6′-hydroxy-4′,4′-dimethyl-2′-oxocyclohex-6′-enyl)methyl]-3hydroxy-5,5-dimethylcyclohex-2-enone and 1,8-dioxo-octahydroxanthenes and antitumor evaluation // Med. Chem. Res. – 2014. – V. 23, I. 4. – P. 1623-1633. 136 ПРИЛОЖЕНИЕ
137 Таблица 1 – Относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль) и относительные концентрации x (%)* таутомеров A-C модельных катионов 182-186 при 25 °C согласно B3LYP/6-311++G(2d,2p), влияние растворителя учитывалось с помощью IEF-PCM.
Вакуум (ε = 1) ДМСО (ε = 46.7) Вода (ε = 78.4) Таутомер ΔG298 x ΔG298 x ΔG298 182-A
0
100.00
0
100.00
182-B 10.96 9.2·10-7 15.56 182-C 12.84 3.9·10-8 184-A
0
184-B 11.73 Вакуум (ε = 1) ДМСО (ε = 46.7) Вода (ε = 78.4) x Таутомер ΔG298 x ΔG298 x ΔG298 x 0
100.00
183-A
0
100.00
0
100.00
0
100.00
3.9·10-10 15.54 4.1·10-10 183-B
13.85 7.1·10-9 15.15 7.8·10-10 15.15 7.8·10-12 14.85 1.3·10-9 14.79 1.4·10-9 183-C
25.85 1.1·10-17 21.30 2.4·10-14 21.18 3.0·10-14 100.00 0
100.00
0
100.00
185-A
0
~ 100
0
~ 100
0
~ 100
2.1·10-7 11.41 2.7·10-7 11.42 2.7·10-7 185-B 13.60 1.1·10-8 12.89 3.5·10-8 12.93 3.3·10-8 138 184-C
10.73 1.2·10-6 13.65 6.1·10-9 13.72 5.5·10-9 186-A
0
100.00
0
100.00
0
100.00
186-B 26.16 6.6·10-18 21.69 1.3·10-14 21.51 1.7·10-14 40.08 4.2·10-28 27.83 4.0·10-19 27.52 6.7·10-19 *Значения x посчитаны так же, как в табл. 2.2.4 (п. 2.2.1) 185-C
24.32 1.5·10-16 17.15 2.7·10-11 16.99 3.5·10-11 186-C
139 Таблица 2 – Относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль) и относительные концентрации x (%)* таутомеров модельных соединений 196-198 при 25 °C согласно B3LYP/6-311++G(2d,2p), влияние растворителя учитывалось с помощью IEF-PCM. Таутомер 196-A
Вакуум (ε = 1) ΔG298 x 0
100.00
-4
ДМСО (ε = 46.7) ΔG298 x 0
100.00
-7
Вода (ε = 78.4) ΔG298 x 0
100.00
-7
Таутомер 197-A
Вакуум (ε = 1) ΔG298 x 0
100.00
ДМСО (ε = 46.7) ΔG298 x 0
100.00
Вода (ε = 78.4) ΔG298 x 0
100.00
196-B
7.52 3.1∙10 11.63 3.0∙10 11.71 2.6∙10 197-B 7.22 5.1∙10 10.34 2.6∙10 10.39 2.4∙10-6 196-C
13.82 7.4∙10-9 13.14 2.3∙10-8 13.12 2.4∙10-8 197-C
12.00 1.5∙10-7 9.96 5.0∙10-6 9.92 5.4∙10-6 196-D
31.85 1.5∙10-21 30.49 4.5∙10-21 30.42 5.0∙10-21 197-D
28.54 1.2∙10-19 24.00 2.5∙10-16 23.90 3.1∙10-16 -4
-6
140 196-E
31.12 4.5∙10-22 27.49 5.0∙10-19 27.60 5.9∙10-19 197-E
198-A
0
100.00
0
100.00
0
100.00
198-B 10.51 1.9∙10-6 14.73 1.6∙10-9 14.79 1.4∙10-9 198-C
28.91 6.4∙10-20 20.20 1.5∙10-13 20.00 198-D
18.57 2.4∙10-12 22.06 6.7∙10-15 22.10 29.81 1.4∙10-20 26.92 1.8∙10-18 26.90 1.9∙10-18 2.1∙10-13 6.2∙10-15 25.82 1.2∙10-17 24.27 1.6∙10-16 24.21 1.8∙10-16 *Значения x посчитаны так же, как в табл. 2.2.4 (п. 2.2.1) 198-E