На правах рукописи СЕВОСТЬЯНОВА МАРИЯ КОНСТАНТИНОВНА СРАВНЕНИЕ СПЕКТРАЛЬНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ
реклама
На правах рукописи СЕВОСТЬЯНОВА МАРИЯ КОНСТАНТИНОВНА СРАВНЕНИЕ СПЕКТРАЛЬНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ И КОНФОКАЛЬНОЙ СКАНИРУЮЩЕЙ ЛАЗЕРНОЙ ОФТАЛЬМОСКОПИИ В ДИАГНОСТИКЕ НАЧАЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ 14.01.07. – глазные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Межотраслевой Научно-Технический Комплекс «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель: Шпак Александр Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клиникофункциональной диагностики ФГБУ МНТК МГ Официальные оппоненты: Еричев Валерий Петрович доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела глаукомы ФГБУ "НИИ ГБ" РАМН Курышева Наталия Ивановна доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии ФГБОУ ИПК ФМБА России ГБОУ ВПО «РУДН» Минздрава России Ведущая организация: Защита состоится «17» марта 2014г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.014.01 при ФГБУ «МНТК МГ» им. акад. С.Н.Федорова» по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д.59А. С диссертацией можно ознакомиться «Микрохирургия глаза» им. акад. в С.Н. библиотеке Федорова» ФГБУ «МНТК Министерства Здравоохранения Российской Федерации Автореферат разослан « » февраля 2014 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Мушкова И.А. 2 Принятые сокращения ВВПС – высота вариации поверхности сетчатки ФГБУ МНТК МГ – ФГБУ «МНТК вдоль контурной линии «Микрохирургия глаза» им. акад. дБ – децибел С.Н. Федорова» Минздрава России ДЗН – диск зрительного нерва Э/Д – соотношение экскавации и ДЗН дптр - диоптрия AUC - area under the curve – площадь под КП – компьютерная периметрия характеристической ROC-кривой мкм, μм – микрометр, микрон HRT – гейдельбергская ретинотомография, НРП – нейроретинальный поясок гейдельбергский ретинальный томограф ОКТ – оптическая когерентная томография κ –критерий согласия - каппа Коэна СОКТ – спектральная оптическая когерентная MD – среднее отклонение томография светочувствительности от нормы СГКВП – слой ганглиозных клеток и TA - trend analysis – анализ тенденций внутренний плексиформный слой TCA - topographic change analysis –анализ СНВС – слой нервных волокон сетчатки топографических изменений ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы В последние годы методы визуализации, обеспечивающие количественные измерения параметров диска зрительного нерва (ДЗН) и слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), приобретают все более важную роль в диагностике и оценке прогрессирования глаукомы (Акопян А.И. 2007, Еричев В.П. 2007, Куроедов А.В. 2007, Курышева Н.И. 2006, Мачехин В.А.2005, Badala F. еt al, 2007; Ferreras A. еt al, 2008; Iester M. et al, 2009; Jampel H.D. et al, 2006; Leung C.K. et al 2010; Miglior S. еt al, 2002; Mwanza J.C. et al, 2010; Oddone F. et al, 2009; Park S.B. et al, 2009; Strouthidis N.G. et al, 2005; Verdonck N. еt al, 2002). Первоначально среди приборов, применяемых с этой целью, наибольшее распространение приобрел гейдельбергский ретинотомограф (HRT). Метод конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии, реализованный в приборе, нередко обозначают одноименным термином – гейдельбергская ретинотомография (HRT). За два десятилетия клинического использования прибор хорошо зарекомендовал себя и прошел несколько этапов модификации. В настоящее время выпускается третья версия прибора – HRT3, отличающаяся 3 от предыдущей, в первую очередь, более совершенными программами анализа и базами данных. Все большую конкуренцию HRT как в диагностике первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), особенно начальных стадий, так и в оценке прогрессирования заболевания составляет оптическая когерентная томография (ОКТ). Особенно перспективной следует считать быстро развивающуюся методику спектральной ОКТ (СОКТ), внедрение которой существенно повысило точность и информативность метода. Запросы практики требуют всестороннего объективного сравнения приборов для HRT и ОКТ. Исходным этапом в сравнении этих, как и любых других диагностических приборов, должно быть определение и сравнение ошибки методов, позволяющей количественно оценить точность и воспроизводимость измерений. Так, например, выполнен целый ряд работ, изучавших ошибку метода предыдущих версий прибора HRT (Акопян А.И. 2007; Funk et al, 2003; Iester M. et al, 2009; Jampel H.D. et al, 2006; Miglior S. еt al, 2002; Strouthidis N.G. et al, 2005; Verdonck N. еt al, 2002), однако результаты их нередко имели противоречивые результаты. Ошибка метода прибора HRT3 изучена пока недостаточно. В ряде работ (González-García A.O. et al, 2009; Kim J.S. et al, 2009; Vizzeri G. Et al, 2009) изучались показатели ошибки метода СОКТ на различных когерентных томографах. Было установлено, что использование СОКТ позволяет существенно снизить ошибку метода по отношению к так называемой «классической» ОКТ. Однако сравнения с аналогичными показателями HRT не проводилось. Вторым этапом в сравнении HRT и ОКТ, является закономерный вопрос о их информативности в диагностике ПОУГ и информативности конкретных показателей, входящих в программный пакет этих томографов. Этот вопрос изучался рядом авторов (Казарян Э.Э. 2009; Куроедов А.В. 2007; Badala F. еt al, 2007; Ferreras A. еt al, 2008; Leung C.K. et al 2010; Mwanza J.C. et al, 2010; Oddone F. et al, 2009; Park S.B. et al, 2009), однако лишь в единичных работах 4 (Казарян Э.Э. 2009; Куроедов А.В. 2007; Oddone F. et al, 2009; Park S.B. et al, 2009), начальная ПОУГ рассматривалась отдельно. Кроме того, как уже было сказано выше произошла модернизация существующих приборов - выпуск ретинотомографа HRT3 и создание новых приборов для СОКТ (в частности, Cirrus HD-OCT), что требует дальнейшего уточнения их диагностических возможностей. В настоящее время методы визуализации все большее значение приобретают в оценке прогрессирования глаукомной оптической нейропатии. Однако не до конца изучены возможности методов HRT и ОКТ в оценке прогрессирования ПОУГ, особенно начальной стадии, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования. В связи с изложенным, были определены цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования – изучить информативность методов OКT и HRT в диагностике ранних стадий и в оценке прогрессирования ПОУГ. Задачи исследования: 1. Оценить ошибку метода приборов для проведения спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) и гейдельбергской ретинотомографии (HRT3) у больных с начальной ПОУГ. 2. Выявить факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ. 3. Определить параметры, измеряемые на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT, наиболее информативные в выявлении начальной стадии ПОУГ. 4. Изучить возможности методов ОКТ, HRT и КП для выявления прогрессирования глаукомы. Научная новизна исследования 1. Впервые проведено сравнение ошибок методов приборов для проведения спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) и гейдельбергской ретинотомографии (HRT3) у больных с начальной ПОУГ. 2. Впервые изучены факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ. 5 3. Впервые выявлены параметры, измеряемые на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT, наиболее информативные в диагностике начальной стадии ПОУГ. 4. Впервые сформированы критерии прогрессирования начальной первичной открытоугольной глаукомы на базе аппаратных методов – КП, ОКТ, HRT3. Практическая значимость работы 1. Разработанные практические рекомендации по использованию приборов Cirrus-HD OCT и HRT3 для диагностики и оценки прогрессирования начальной ПОУГ предложены к широкому внедрению в практику высокотехнологичных офтальмологических учреждений, оснащенных оборудованием для проведения СОКТ и HRT. 2. Внедрение этих рекомендаций будет способствовать повышению качества диагностики и выявления прогрессирования ПОУГ, особенно в начальной ее стадии. 3. Установленная в работе высокая информативность метода СОКТ в диагностике и оценке прогрессирования ПОУГ, будет служить основанием для оснащения аппаратурой для СОКТ глаукомных центров и офтальмологических отделений. Основные положения, выносимые на защиту 1. Использование метода спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) для оценки параметров ДЗН и СНВС обеспечивает высокую повторяемость результатов и их существенно меньшую вариабельность, особенно в отношении средней толщины СНВС по сравнению с исследованием методом гейдельбергской ретинотомографии (HRT3). 2. Метод спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD- OCT) обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с гейдельбергской ретинотомографией (HRT3) в диагностике начальной ПОУГ. Наиболее информативными диагностическим параметрами являются: для ОКТ – толщина СНВС средняя, в верхнем и нижнем квадрантах, для HRT – соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации. 6 3. Комплекс не зависящих от оператора аппаратных методов для оценки прогрессирования глаукомы, включающий КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ при динамическом наблюдении позволяет с высокой информативностью выявлять функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. Апробация работы Материалы диссертации доложены на Федоровских чтениях (Москва, 2011, 2012), Российском глаукомном обществе «Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT – клуб» (Москва 2011, 2012, 2013), World Glaucoma Congress (Paris, 2011), The 1-st Asia-Pacific Glaucoma Congress (Bali, Indonesia, 2012), World Glaucoma Congress, 5th (Vancouver, Canada, 2013). Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ МНТК МГ и кафедры глазных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ (Москва, 2014). Публикации По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 4 – в зарубежной литературе. Структура и объем работы Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками. Список литературы включает 124 публикаций, из них 19 отечественных и 105 иностранных источников. Внедрение результатов исследования Теоретические диссертационном и практические исследовании, положения, внедрены в разработанные научно-практическую в и педагогическую деятельность ФГБУ МНТК МГ и кафедры глазных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ. 7 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Всего в работе было обследовано 164 человека, в том числе 64 пациента с начальной ПОУГ, 42 пациента с подозрением на глаукому, а также 58 здоровых добровольцев. У всех пациентов в анализ включали данные исследования одного глаза. Пациенты отбирались последовательно по мере обращения в поликлинику ФГБУ МНТК МГ. Исключали лиц с недостаточно прозрачными оптическими средами глаза, отсутствием устойчивой фиксации, медикаментозным миозом, миопией и гиперметропией высокой степени и астигматизмом более 3,0 дптр. Острота зрения с коррекцией в большинстве случаев была не ниже 0,8, у четырех пациентов 0,5-0,7. Наряду с традиционными методами обследование всех пациентов и здоровых добровольцев включало проведение КП, HRT3 и ОКТ. КП проводили на периметре Humphrey Field Analyzer II (Carl Zeiss Meditec Inc.) по программе «30-2 SITA standard», которая включает исследование 76 точек центрального поля зрения, расположенных в пределах 30 о от точки фиксации с шагом 4о. Гейдельбергскую ретинотомографию проводили по общепринятой методике на приборе HRT3 производства компании Heidelberg Engineering, Германия (программное обеспечение 1.5.1.0). Оценивали 13 стереометрических показателей: площадь нейроретинального пояска и его объем, площадь экскавации и ее объем, соотношение размеров экскавации и ДЗН (Э/Д) линейных и по площади, глубину экскавации среднюю и максимальную, объемный профиль экскавации, высоту вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии, среднюю толщину СНВС, площадь поперечного сечения СНВС по краю диска, площадь ДЗН. Наряду с этим анализировали дискриминантные функции FSM и RB, показатели вероятности глаукомы общий и по 6 секторам, а также данные Мурфильдского регрессионного анализа. ОКТ выполняли на приборе Cirrus HD-OCT производства компании Carl Zeiss Meditec Inc., США. Осуществляли сканирование области ДЗН по 8 протоколу «Optic Disc Cube 200x200» с последующим анализом. На первых этапах анализ проводили по программе «RNFL Thickness Analysis» (программное обеспечение версии 4.5.1.11). Данный анализ позволяет оценить только параметры СНВС: среднюю толщину СНВС (по всей окружности), толщину в 4 квадрантах – височном, верхнем, носовом и нижнем. На последующих этапах анализ выполняли по протоколу «ONH and RNFL OU Analysis» (программное обеспечение версии 5.2.0.210 и 6.0.0.599). Этот протокол дает возможность наряду с вышеназванными показателями СНВС анализировать и параметры ДЗН, в частности, площадь ДЗН (disc area), площадь нейроретинального пояска – НРП, объем экскавации, Э/Д усредненное и по вертикали. Все параметры, кроме последнего, на приборе HRT3 имеют соответствующий аналог. Названия этих аналогов на обоих приборах совпадают за исключением усредненного отношения Э/Д, которое на приборе HRT3 названо линейным отношением Э/Д. Ошибка методов HRT и OКТ при исследовании СНВС и ДЗН. На первом этапе работы проводили сравнение ошибки метода ОКТ (на приборе Cirrus HD-OCT) и HRT (на приборе HRT3) у больных с начальной ПОУГ (29 глаз). В качестве показателей ошибки методов использовали повторяемость и интраиндивидуальный коэффициент вариации по методике J.M. Bland, D.G. Altman (1996). Первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения ретроспективно было проведено аналогичное сравнение с показателями повторяемости и вариабельности для параметров ДЗН. Дизайн исследования на обоих приборах был одинаковым. Исследование на обоих приборах осуществляли два оператора. В течение одного сеанса оба оператора выполняли каждый по два измерения. При сравнении операторов между собой учитывали только первое из двух измерений. Для наглядности показатели обоих методов приведены на диаграмме (рис.1). Основной, наиболее часто рассматриваемый показатель ОКТ – средняя толщина СНВС – обладал наименьшей вариабельностью, примерно в 3 раза 9 превосходя наилучший параметр HRT – площадь НРП (отличие высоко достоверно: P<0,001) и в 7 раз аналогичный показатель HRT. Вариабельность СНВС по квадрантам, за исключением носового квадранта, была также достоверно ниже (P<0,05). Полученные результаты наглядно демонстрируют очевидные преимущества метода СОКТ, обеспечивающего наименьшую вариабельность параметров не только СНВС, но и ДЗН (кроме площади ДЗН). Так интраиндивидуальные коэффициенты вариации параметров ДЗН при измерении на Cirrus HD-OCT превосходят аналогичные показатели HRT3 в 6,4 раза для отношения Э/Д, в 5,4 раза для объема экскавации и в 1,9 раза для площади НРП. Вариабельность параметров HRT не достигает уровня ОКТ даже при полном исключении «выпадающих» значений, что на практике не осуществимо. Показатели повторяемости стереометрических параметров также имеют важное практическое значение. Так, например, на HRT3 повторяемость наименее вариабельного параметра площади НРП составляет 0,162 (усредненное для обоих операторов значение). Из чего следует, что при выполнении повторного исследования на приборе HRT3 одним и тем же оператором, уменьшение площади НРП на величину до 0,162 мм² может объясняться ошибкой метода и, само по себе, не должно расцениваться как признак прогрессирования ПОУГ. Из параметров толщины перипапиллярного СНВС на приборе Cirrus HDOCT наилучшую повторяемость демонстрировала средняя толщина СНВС (5,12 μм). Согласно полученным данным только уменьшение ее более, чем на 5,12 μм (т.е. на 6 μм и более), а у одного и того же оператора – более, чем на 4,45 μм (от 5 μм), следует рассматривать как патологическое (с надежностью 95%). 10 Рис.1. Интраиндивидуальные коэффициенты вариации при выполнении измерений одним и тем же оператором (усредненные данные для двух операторов, %). Показатели ОКТ – белого, HRT – черного цвета. 11 Аналогичным образом должны учитываться показатели повторяемости, установленные для других параметров, измеряемых на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT. Полученные результаты показывают, что метод ОКТ, реализованный в приборе Cirrus HD-OCT, обеспечивает высокую повторяемость и низкую вариабельность измерений параметров СНВС и ДЗН по сравнению с методом гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3. В этом же разделе изучали факторы, влияющие на ошибку метода HRT. При повторных исследованиях на приборе HRT3 основными факторами, влияющими на появление «выпадающих» значений стереометрических параметров ДЗН и СНВС, являются высота базисной плоскости (резко различающаяся в двух измерениях или очень большая), существенное различие глубины сканирования в двух измерениях, малые размеры ДЗН, астигматизм и старческий возраст, а при сравнении между операторами также выраженное различие площади ДЗН (положения контурной линии). Рекомендуется учитывать указанные факторы и по возможности проводить дополнительные исследований для повышения информативности метода HRT. Сравнительная ценность ОКТ и HRT в диагностике начальной ПОУГ. Сравнительную ценность HRT3 и ОКТ в диагностике начальной глаукомы оценивали в два этапа. Первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения была выполнена также оценка параметров ДЗН. Всего в этом разделе принимало участие 118 человек (118 глаз), в том числе 60 пациентов с начальной ПОУГ и 58 здоровых испытуемых. На первом этапе оценивали данные 55 пациентов с начальной ПОУГ и 47 здоровых испытуемых, на втором этапе дополнительно были обследованы 5 пациентов и 11 здоровых лиц. Исследование пациентов с ПОУГ и здоровых лиц на обоих приборах выполнял один оператор. У пациентов с ПОУГ, обследованных неоднократно, в статистический анализ включали данные первого обследования. 12 Оценку диагностических показателей выполняли путем построения характеристических (receiver operator characteristic – ROC) кривых. Анализ ROC-кривой позволяет для любой заданной специфичности диагностического показателя определить соответствующий уровень его чувствительности и пороговую величину показателя (точку отсечения), обеспечивающую искомые специфичность и чувствительность. В частности, вычисляли чувствительность и точки отсечения при фиксированных уровнях специфичности 95% и 80%. Для оценки в ROC-кривой целом (и, соответственно, любых уровней специфичности и чувствительности) рассчитывали также площадь под ROCкривой (area under the curve – AUC), которая может изменяться в диапазоне от 0,5 (полное отсутствие информативности диагностического показателя) до 1,0 (максимальная информативность). На первом этапе при определении сравнительной ценности ОКТ (параметры СНВС) и HRT в диагностике начальной глаукомы получены следующие результаты. Основные параметры рассчитанных ROC-кривых представлены в таблице 1. В таблицу включены по 3 наиболее информативных показателя, определяемых каждым методом. Как видно из таблицы, при фиксированной специфичности 95% (когда только 1 из каждых 20 здоровых ошибочно признается больным), наилучшую чувствительность демонстрировала толщина СНВС в нижнем квадранте, далее следовали толщина СНВС в верхнем квадранте и средняя толщина СНВС. Даже лучшие в диагностическом отношении показатели HRT (соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации) существенно отставали от указанных показателей СОКТ. Интегральный показатель AUC, отражающий чувствительность при любых значениях специфичности, был в пределах 0,87-0,89 для толщины СНВС (средней, в верхнем и нижнем квадрантах) и не превышал 0,75 для лучших показателей HRT3 (соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей) (отличие статистически достоверно P<0,01 – P<0,05) (рис.2) 13 Таблица 1 Чувствительность и точка отсечения при фиксированном специфичности 95%, площадь под ROC-кривой (AUC) уровне для наиболее информативных показателей СОКТ и HRT Точка Чувствитель- отсечения* ность (%) AUC 95% доверительный интервал AUC ОКТ Средняя толщина ≤83,5 48,5 0,892 0,833 - 0,952 ≤97,5 52,1 0,881 0,818 - 0,944 ≤108,5 58,8 0,871 0,806 - 0,937 ≥0,575 41,3 0,750 0,656 - 0,843 ≥0,325 44,0 0,749 0,656 - 0,843 ≥0,695 40,6 0,737 0,641 - 0,832 СНВС (μм) СНВС в верхнем квадранте (μм) СНВС в нижнем квадранте (μм) HRT Линейное соотношение Э/Д Соотношение Э/Д по площади Площадь экскавации (мм²) * Значения показателя (приближенно), при которых устанавливается наличие заболевания. На втором этапе определяли сравнительную ценность ОКТ (параметры ДЗН) и HRT в диагностике начальной глаукомы у большего количества испытуемых. Площади под ROC-кривыми для параметров ДЗН, измеряемых на приборе Cirrus HD-OCT (за исключением площади ДЗН, не являющейся дифференциально-диагностическим признаком) и их аналогов на приборе HRT3 представлены в таблице 2. Отличие показателя AUC в пользу ОКТ только для параметра НРП было статистически достоверно (P<0,02). Информативность указанного показателя 14 приближалась к наилучшим диагностическим параметрам ОКТ - средней толщине СНВС, толщине СНВС в верхнем и нижнем квадрантах. Рис.2. ROC-кривые средней толщины СНВС (А) и соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН (Б) (сплошные линии – эмпирические кривые, пунктир – сглаженные кривые). AUC - площадь под ROC-кривой (под кривой Б – более темной окраски). Двумя вертикальными штрих-пунктирными линиями обозначены уровни специфичности 95% и 80%. При фиксированной специфичности 95% чувствительность параметров Cirrus HD-OCT составляла для площади НРП 54,7%, для отношения Э/Д 39,3%, для объема экскавации 33,3%, чувствительность аналогичных параметров HRT3 составляла 36,7%, 36,3% и 25% соответственно. Измерение площади НРП на приборе Cirrus HD-OCT по сравнению с HRT3 обеспечивает более точную диагностику начальной ПОУГ, что, вероятно, 15 связано с принципиальными отличиями алгоритмов оценки ДЗН на приборе Cirrus HD-OCT. Другие параметры ДЗН, определяемые на обоих приборах, имеют сходную информативность в отношении диагностики начальной стадии ПОУГ. Таблица 2. Показатели AUC параметров ДЗН, измеряемых Cirrus HD-OCT, и их аналогов на приборе HRT3 (в скобках 95% доверительный интервал) Площадь НРП (мм²) Отношение Э/Д* Отношение Э/Д по вертикали Объем экскавации OКТ HRT P 0,837 0,729 <0,02 (0,765-0,909) (0,638-0,820) 0,774 0,763 (0,691-0,856) (0,678-0,848) 0,785 - - -** (0,704-0,866) 0,734 0,724 (0,645-0,824) (0,633-0,814) - * Average C/D ratio (Cirrus HD-OCT) = Linear C/D ratio (HRT 3) ** Сравнение с отношением Э/Д (Linear C/D ratio) Таким образом, в данном разделе исследования было установлено, что метод спектральной ОКТ (на приборе Cirrus HD-OCT) обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с HRT (на приборе HRT3) в диагностике начальной ПОУГ. Наиболее информативными диагностическим параметрами являются: для Cirrus HD-OCT – толщина СНВС средняя, в верхнем и нижнем квадрантах, для HRT3 – соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации. ОКТ и HRT в комплексной оценке прогрессирования начальной ПОУГ. В настоящее время «золотым стандартом» в оценке структурных изменений при глаукоме является стереофотография ДЗН и фотографирование СНВС в бескрасном свете. Однако эти методы достаточно субъективны, требуют большого опыта, а оценки специалистов могут существенно различаться. Субъективной является и методика компьютерной периметрии 16 (КП), используемая обычно в комплексе с фотографированием. Все большее значение в оценке прогрессирования глаукомы приобретают объективные методы визуализации – ОКТ и HRT. Однако не определено место этих методов в оценке прогрессирования глаукомы, особенно начальной стадии, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования. В связи с этим задачей последнего раздела явилось изучение возможностей методов ОКТ, HRT и КП в выявлении прогрессирования глаукомы. Методы КП и ОКТ, в («консервативные») критерии отличие от HRT3, имеют стандартные прогрессирования. Прогрессирование на периметре Humphrey Field Analyzer II оценивали с помощью программы GPA (Glaucoma Progression Analysis). Данная программа определяет значимое снижение светочувствительности в 3 и более точках в двух последовательных тестах как «возможное» (possible progression), а в трех последовательных тестах как «вероятное прогрессирование» (likely progression). Кроме того, методом линейной регрессии оценивается скорость снижения среднего отклонения светочувствительности от нормы (MD) с указанием значимости изменений (P). Для КП консервативными критериями являлись «вероятное прогрессирование» и/или достоверное (P<0,05) снижение MD (как правило со скоростью не менее 1 дБ/год; при обязательном исключении прогрессирования катаракты). На ОКТ прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Guided Progression Analysis). Подобно КП, данная программа определяет значимое изменение параметров в двух последовательных тестах как «возможную» (possible loss), а в трех тестах как «вероятную потерю» (likely loss). Оценивается СНВС (толщина средняя, в верхнем и нижнем квадрантах) и ДЗН (площадь НРП, объем экскавации, отношение Э/Д усредненное и по вертикали). Консервативным критерием прогрессирования служила «вероятная потеря» по одному параметру СНВС или ДЗН. Только в рамках данной работы была изучена возможность использования дополнительных («либеральных») критериев прогрессирования для поиска путей повышения информативности изучаемых методов в оценке динамики глаукомного процесса. Для КП в качестве 17 либеральных критериев рассматривалось «возможное прогрессирование» в сочетании со скоростью снижения MD более 0,5 дБ в год. Для ОКТ либеральным критерием условно считали «возможную потерю» по двум параметрам соответственно СНВС или ДЗН. Для оценки прогрессирования глаукомы методом HRT предусмотрены программы: анализ топографических изменений (Topographic Change Analysis – TCA) и анализ тенденций (trend analysis – TA). Анализ TCA красным цветом выделяет участки («суперпиксели»), в которых экскавация ДЗН за период наблюдения стала глубже. Согласно несколько модифицированным критериям Chauhan (2009), «возможным» и «вероятным прогрессированием» по TCA считали наличие суперпикселей c увеличением глубины более, чем на 100 μм. общей площадью соответственно более 1% и более 2% от площади ДЗН. Для графиков TA (усредненных по всем параметрам) «возможным» и «вероятным прогрессированием» считали их снижение в двух и трех последовательных измерениях. Консервативными критериями прогрессирования условно считали «вероятное прогрессирование» по данным TCA и/или TA; дополнительным либеральным критерием условно считали «возможное прогрессирование» согласно обоим показателям одновременно. При проведении анализа материала с использованием консервативных критериев прогрессирования (рис.3-б) отмечалось лишь слабое соответствие результатов, полученных разными методами: критерий согласия – каппа Коэна (κ) в среднем был равен 0,175. Подтвержденное 2-3 методами прогрессирование демонстрировали 8 пациентов, тогда как только одним из методов прогрессирование выявлялось в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН), и не было подтверждено другими методами. Чувствительность сравниваемых методов в плане выявления прогрессирования достоверно не различалась, в то же время специфичность HRT имела тенденцию к снижению относительно исследования СНВС методом ОКТ (P=0,08). 18 Рис.3. Число пациентов с прогрессированием по данным КП, ОКТ и HRT3 при использовании либеральных (а) и консервативных (б) критериев прогрессирования. * Без учета 3 пациентов с изменениями параметров только ДЗН. При использовании либеральных критериев прогрессирования ПОУГ (рис.3-а) данные КП, ОКТ и HRT также показали весьма слабое совпадение; критерий κ составлял в среднем всего 0,188. Подтвержденное 2-3 методами прогрессирование демонстрировали 13 пациентов (только 2 из них – тремя методами), в то время как в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН) прогрессирование, выявленное одним из методов, другими не подтверждалось. Следует отметить, что использование либеральных критериев может способствовать «избыточной» диагностике. Например, для КП такие критерии включают «возможное прогрессирование» (в сочетании с определенным снижением MD). Однако, у 4 пациентов «возможное прогрессирование» по КП не было стабильным: имело место на одном из промежуточных визитов, но отсутствовало при заключительном обследовании. Вместе с тем, можно полагать, что либеральные критерии хотя и являются несколько «избыточными», однако повышают настороженность врачей и обеспечивают более полный контроль состояния пациентов и возможность своевременной корректировки лечебных мероприятий. В настоящей работе для выявления прогрессирования ПОУГ мы использовали комплекс из 3 методов, имеющих, в сущности, различные 19 объекты исследования. Это различие не столь очевидно для ОКТ и HRT3, которые в той или иной мере оценивают и СНВС, и ДЗН. Однако информативность HRT3 при исследовании СНВС у пациентов с начальной глаукомой сравнительно невелика, и основным объектом исследования безусловно являются изменения ДЗН. С другой стороны, ОКТ, отлично зарекомендовавшая себя в исследовании СНВС, по-видимому, не столь информативна при оценке ДЗН. Так, на нашем материале ОКТ ни в одном случае не выявила характерных для прогрессирования ПОУГ изменений ДЗН у пациентов, имевших другие признаки прогрессирования, в том числе по данным HRT3. Поэтому в предложенный комплекс мы включили именно исследование СНВС методом ОКТ. В настоящем исследовании было показано весьма слабое совпадение данных КП, ОКТ и HRT3 при использовании как консервативных, так и либеральных критериев (κ<0,2). С учетом разнонаправленности и слабого соответствия данных КП, ОКТ и HRT, подтверждением прогрессирования ПОУГ, по нашему мнению, должна считаться регистрация характерных изменений не менее, чем двумя из трех указанных методов. Следует, однако, иметь в виду, что КП и ОКТ (на использованном оборудовании) позволяют немедленно получить результаты оценки прогрессирования, в то время, как HRT требует применения нестандартизированных приемов анализа. Таким образом, и ОКТ, и HRT имеют несомненную ценность в выявлении прогрессирования, в частности начальной ПОУГ, и наиболее информативны при совместном определенные использовании. преимущества по Вместе с тем, отношению к ОКТ HRT демонстрирует – наличие стандартизированных критериев прогрессирования (на приборе Cirrus HDOCT), а также существенную тенденцию к более высокой специфичности (последнее однако требует подтверждения по мере набора материала). В целом, представленные в работе данные показывают, что метод ОКТ обладает несомненными преимуществами по сравнению с HRT у больных глаукомой. 20 ВЫВОДЫ 1. Метод СОКТ, реализованный в приборе Cirrus HD-OCT, обеспечивает высокую повторяемость и низкую вариабельность измерений параметров по сравнению с методом гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3. Интраиндивидуальный коэффициент вариации лучшего параметра Cirrus HDOCT, средней толщины СНВС, в 7 раз превосходит интраиндивидуальный коэффициент вариации аналогичного параметра на HRT3, и в 3 раза - лучшего параметра HRT3, площади НРП. 2. Основными факторами, влияющими на повторяемость и вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ, являются очень большая высота базисной плоскости (более 634 μм), резкое отличие высоты базисной плоскости в двух измерениях (более 58 μм), различие глубины сканирования в двух измерениях (более 0,5 мм), малые размеры диска зрительного нерва (площадь менее 1,3 мм2), степень астигматизма (более 1,75 дптр), старческий возраст (свыше 70 лет и, особенно, 75 лет и старше). 3. Прибор Cirrus HD-OCT обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с HRT3 в диагностике начальной ПОУГ. Площадь под характеристической (ROC) кривой наилучшего диагностического параметра Cirrus HD-OCT – средней толщины СНВС (0,892; с 95% доверительным интервалом 0,833-0,952) достоверно выше по сравнению с лучшим диагностическим параметром HRT3 - соотношением линейных размеров экскавации и ДЗН (0,750; 0,656-0,843). При сравнении параметров ДЗН – аналогов на сравниваемых приборах только для площади НРП площадь под характеристической (ROC) кривой достоверно выше на Cirrus HD-OCT (0,837; 0,765-0,909) по сравнению с HRT3 (0,729; 0,638-0,820). 4. Предложен комплекс не зависящих от оператора аппаратных методов для оценки прогрессирования, включающий КП, HRT3 и исследование СНВС методом ОКТ. Указанный комплекс при динамическом наблюдении позволяет с высокой информативностью выявлять функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. 21 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для диагностики начальной ПОУГ целесообразно выполнять СОКТ, например, на приборе Cirrus HD-OCT. Гейдельбергская ретинотомография менее информативна в выявлении начальных стадий ПОУГ. 2. В диагностике начальной глаукомы наиболее информативными параметрами на Cirrus HD-OCT являются средняя толщина СНВС, толщина СНВС в верхнем и нижнем квадрантах, на HRT3 - соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН, соотношение размеров экскавации и ДЗН по площади, площадь экскавации. 3. При оценке динамики данных при повторных исследованиях на HRT3 необходимо учитывать факторы, являющиеся причиной возможных ошибок: большая высота базисной плоскости (более 634 μм), резкое отличие высоты базисной плоскости в двух измерениях (более 58 μм), различие глубины сканирования в двух измерениях (более 0,5 мм), малые размеры ДЗН (площадь менее 1,3 мм2), степень астигматизма (более 1,75 дптр), старческий возраст (свыше 70 лет и, особенно, 75 лет и старше). При наличии указанных факторов необходимо проводить дополнительные контрольные исследования для повышения информативности метода гейдельбергской ретинотомографии. 4. Комплекс методов, включающий КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ, при динамическом наблюдении позволяет выявить функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. Прогрессирование глаукомы устанавливается при наличии достоверных признаков прогрессирования по данным не менее 2-х методов из 3-х вышеперечисленных. При отсутствии возможности использования всех трех методов приоритетными являются КП и ОКТ. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Шпак А.А., Огородникова С.Н., Малаханова М.К. Повторяемость измерений слоя нервных волокон сетчатки на приборе Cirrus HD-OCT у лиц с начальной первичной открытоугольной глаукомой офтальмология: Сб. науч. тр.- Краснодар, 2010.- С. 61-63. 22 // Инновационная 2. Шпак А.А., Малаханова М.К., Шормаз И.Н. Оценка стереометрических параметров диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки на приборе HRT III. Сообщение 1. Повторяемость изменений и интраиндивидуальные коэффициенты вариации // Вестник офтальмологии.2011.- №2.- С. 40-43. 3. Шпак А.А., Малаханова М.К. Оценка стереометрических параметров диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки на приборе HRT III. Сообщение 2. Факторы, влияющие на повторяемость изменений // Вестник офтальмологии.- 2011.- №2.- С. 43-46. 4. Шпак А.А., Малаханова М.К., Огородникова С.Н. Оценка стереометрических параметров диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки на приборе HRT III. Сообщение 3. Сравнение ошибки методов гейдельбергской ретинотомографии и спектральной оптической когерентной томографии // Вестник офтальмологии.- 2011.- №2.- С. 46-49. 5. Шпак А.А., Малаханова М.К., Огородникова С.Н. Оценка стереометрических параметров диска зрительного нерава и слоя нервных волокон сетчатки на приборе HRT III. Сообщение 3. Сравнение ошибки методов гейдельбергской ретинотомографии и спектральной оптической когерентной томографии // Глаукома. Журнал НИИ глазных болезней РАМН. 2011.- №2.- С. 8-12. 6. Шпак А.А., Севостьянова М.К. Сравнительная ценность гейдельбергской ретинотомографии и спектральной оптической когерентной томографии в диагностике начальной глаукомы // Офтальмохирургия.- 2011.- N 4.- С.40- 44. 7. Шпак А.А., Севостьянова М.К. Сравнительная ценность гейдельбергской ретинотомографии (HRT) и спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ) в диагностике начальной глаукомы // Федоровские чтения – 2011: IX Всерос. науч.-практич. конф. с междунар. участием: Сб. тезисов. М., 2011.С.364-365. 8. Шпак А.А., Севостьянова М.К., Огородникова С.Н. Сравнение ошибки методов гейдельбергской ретинотомографии (HRT) и спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ) при оценке параметров диска зрительного 23 нерва// Федоровские чтения – 2012: 10-я Всерос. научно-практ. конф. с международным участием.- М., 2012.- С. 200. 9. Шпак А.А., Севостьянова М.К., Огородникова С.Н. Оценка макулярного слоя ганглиозных клеток методом спектральной оптической когерентной томографии в диагностике начальной глаукомы // Вестник офтальмологии.2013.- №6.- С. 16-18. 10. Шпак А.А., Севостьянова М.К., Огородникова С.Н., Усольцева Е.А. Оценка стереометрических параметров диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки на приборе HRT III. Сообщение 4. Сравнение ошибки методов гейдельбергской ретинотомографии и спектральной оптической когерентной томографии при оценке параметров диска зрительного нерва // Глаукома. Журнал НИИ глазных болезней РАМН. - 2013.- №4.- С. 11-20. 11. Shpak A., Malakhanova M., Ogorodnikova S., Shormaz I. Comparison of measurement error of spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) and Heidelberg retinal tomography (HRT) // World Glaucoma Gongress.- Paris, 2011.- P. 111-112. 12. Shpak A.A., Sevostyanova M.K., Ogorodnikova S.N., Shormaz I.N. Comparison of measurement error of Cirrus HD-OCT and Heidelberg Retina Tomograph 3 in patients with early glaucomatous visual field defect // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 2012.- Vol.250.- N 2.- P.271-277. 13. Shpak A., Sevostyanova M., Ogorodnikova S. Evaluation of the optic nerve head by spectral-domain optical coherence tomography and Heidelberg retinal tomography in diagnosis of the early stage glaucoma // The 1st Asia-Pacific Glaucoma Congress: Abstracts. Bali, Indonesia, 2012.- P.158. 14. Shpak A., Sevostyanova M., Ogorodnikova S. Repeatability and variability of Cirrus HD-OCT measurements in patients with early glaucomatous visual field defect // World Glaucoma Congress, 5th, Vancouver, Canada: Abstract book.- World Glaucoma Association, 2013.- P.1069-1070. 24 Автобиография Севостьянова (Малаханова) Мария Константиновна в 2006 г. окончила с отличием педиатрический факультет ГОУ ВПО «Российского Государственного Медицинского Университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». В 2006-2008 гг. проходила обучение в клинической ординатуре по офтальмологии на кафедре детских глазных болезней ГОУ ВПО «Российского Государственного Медицинского Университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». С 2008 г. работала в специализированном глазном центре и многопрофильных медицинских учреждениях в должности врача- офтальмолога. В 2009-2014 гг. занималась научной работой по теме «Сравнение спектральной оптической когерентной томографии и конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии в диагностике начальной глаукомы» в отделе клинико-функциональной диагностики ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России под руководством профессора А.А.Шпака. . 25
