1 005311 2 Настоящее изобретение относится к фар-

1
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям эстрамустина
фосфата для парентерального применения, точнее, к композициям эстрамустина фосфата для
парентерального применения, содержащим также основные аминокислоты.
Эстрамустина фосфат (The Merck Index,
XII Ed., № 3749, 1996) представляет собой производное эстрадиол-17β-фосфата, которое является широко известным в данной области противоопухолевым агентом, применяемым в настоящее время в лечении прогрессирующей
аденокарциномы простаты. Обычно лекарственное средство вводят перорально, предпочтительно в дозе 10-15 мг/кг/день. Однако в некоторых отдельных случаях применяют внутривенное введение. Например, было показано, что
вначале эстрамустина фосфат вводили внутривенно, затем перорально, причем дозировки
внутривенного введения были сравнимы с дозировками лекарственного препарата, вводимого
перорально, т.е. 300-600 мг препарата вводили
ежедневно с помощью внутривенной инъекции
и дозировку обычно повторяли в течение нескольких последующих дней (см., для ссылки,
British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J.
Urol. 108:303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol.
26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216218).
Известно, что эстрамустина фосфат, а также другие хорошо известные цитотоксические
соединения, применяемые в противоопухолевой
терапии, вызывают или, возможно, вызывают
поражения сосудов на участке инъекции при
парентеральном, в частности внутривенном,
введении.
В качестве примера приведены данные о
том, что проводимые на больных исследования,
которых лечили с помощью медленной внутривенной инъекции или с помощью болюса при
дозировке 300 мг/день, обнаружили появление
тромбофлебита и местных раздражений на периферических участках внутривенных инъекций.
Полагают, что указанные недостатки представляют собой основные ограничения внутривенного введения эстрамустина фосфата, таким
образом требуя для многих больных установления центральной линии приема лекарственного
препарата или, в некоторых случаях, даже прерывания лечения.
С целью снижения нежелательных эффектов, связанных с внутривенным введением цитотоксических агентов, исследователи сообщают о нескольких средствах, используемых в
данной области. Среди них описано использование циклодекстринов, например, гидроксипропилциклодекстрина для приготовления препаратов для парентерального введения цитотоксических агентов, которые вызывают язвенные
поражения. Смотри, например, патент США №
5804568 Supergen Inc. Известно также использо-
005311
2
вание композиций для внутривенного введения
эстрамустина фосфата, содержащих альбумин
человека, которые проявляют некоторые местные побочные реакции при введении активного
вещества (см., например, Н. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, II year, issue №. 3, 1988).
Неожиданно было обнаружено, что препараты для парентерального применения, содержащие эстрамустина фосфат вместе с основными аминокислотами обладают оптимальной защитой от побочных реакций, обусловленных
введением эстрамустина.
Поэтому, объектом настоящего изобретения является препарат для парентерального
применения, содержащий эстрамустина фосфат
и основную аминокислоту.
Внутривенное введение больным препаратов, являющихся объектом настоящего изобретения, не приводит ни к язвенным поражениям,
ни к тромбофлебиту на участке инъецирования.
В настоящем описании под термином основная аминокислота предпочтительно подразумевают основную α-аминокислоту;
предпочтительные аминокислоты выбирают из группы, состоящей из аргинина, гистидина и лизина. Более предпочтительно, когда препараты, являющиеся объектом настоящего изобретения, содержат аргинин. Под термином
препарат, содержащий эстрамустина фосфат,
подразумевают любой препарат эстрамустина
фосфата в качестве активного ингредиента или в
виде кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли для парентерального применения,
такой как, например, соли эстрамустина фосфата с основными аминокислотами как таковыми
или с N-метилглюкамином, иначе называемым
меглюмин. Предпочтительно, препараты согласно изобретению содержат эстрамустина
фосфат в виде его соли с аргинином или с меглюмином.
Из вышеприведенного специалисту в данной области понятно, что препараты согласно
настоящему изобретению могут содержать основную аминокислоту в виде ее соли с эстрамустина фосфатом, а также в виде смеси с солью
эстрамустина фосфата для парентерального
применения.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения, предложен препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустина
фосфат в виде его соли с аргинином, необязательно в смеси с дополнительными количествами основной аминокислоты, например, аргинина.
Другим предпочтительным аспектом изобретения является препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустина фосфат в виде его соли с меглюмином, в смеси с
аргинином.
В другом предпочтительном аспекте, эстрамустина фосфат получают в лиофилизированном виде и основную аминокислоту растворяют
3
в физиологическом растворе. Препараты такого
типа могут быть получены в виде набора.
Препараты согласно настоящему изобретению могут кроме того содержать дополнительные наполнители для парентерального применения. Применяют такие наполнители, которые, как известно в данной области, снижают
побочные эффекты, связанные с парентеральным введением цитотоксических агентов (в
описании названы как защитные агенты), такие
как, например, альбумин человека, циклодекстрины, простые сульфоалкильные эфиры циклодекстринов и их производные. Предпочтительно, когда препараты согласно изобретению дополнительно содержат альбумин человека.
Представляет интерес то, что препараты
согласно изобретению, содержащие также определенное количество альбумина человека, неожиданно оказались менее токсичными, чем
соответствующие препараты эстрамустина фосфатом, содержащие такое же количество альбумина человека, как единственного защитного
агента против язвенных поражений и тромбофлебита на участке инъецирования.
Поэтому, объектом изобретения также является препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустина фосфат и основную аминокислоту в смеси с альбумином человека.
Все вышеперечисленные препараты предпочтительно предназначены для внутривенного
применения. Как таковые, они могут быть введены больным или в виде медленной инъекции,
например, в течение приблизительно от 30 мин
до 3 ч, или в виде инъекции ударной дозы вещества (болюса), также названной как IV (внутривенный) удар.
Кроме того препараты согласно изобретению обеспечивают очень удобный способ доставки эстрамустина фосфата внутривенно, даже
в случае, когда требуются большие дозы активного вещества.
Поэтому, другим объектом изобретения
является препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустина фосфат, в виде разовой дозы активного вещества для инфузии, превышающей 1300 мг, и основную аминокислоту. Согласно другому предпочтительному
аспекту изобретения, также представлен препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустина фосфат в виде разовой дозы
активного вещества для инфузии, превышающей 950 мг/м2, и основную аминокислоту.
Препараты согласно изобретению предназначены для введения активного вещества в виде единственного агента или, альтернативно, в
соответствии с комбинированной схемой химиотерапии. Как пример, вышеуказанные препараты могут быть введены в комбинации с одним или более химиотерапевтических агентов,
таких как, например, производные таксана, например, паклитаксел и доцетаксел; камптотецин
005311
4
и его производные, например, СРТ-11, 9аминокамптотецин; производные антрациклина,
например, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин, алкициклин (4-деметокси-3'-деамино-3'-азиридинил-4'-метилсульфонилдаунорубицин; внутренний код PNU
159548); этопозид; навелбин; винбластин; производные платины, например, карбоплатин и
цисплатин; ингибиторы ангиогенеза, например,
Sugen SU-5416 и Sugen SU-6668 и тому подобное, необязательно в виде липосомных препаратов, содержащих указанные агенты.
Поэтому, объектом настоящего изобретения также является продукт, содержащий препарат для парентерального применения, включающий эстрамустина фосфат и основную аминокислоту, предпочтительно аргинин, как комбинированный препарат для одновременного,
раздельного или последовательного применения
в противораковой терапии.
Токсикология
Для того, чтобы изучить действие эстрамустина фосфата (в описании обозначенный как
ЕМР), вызывающего местное раздражение после повторных внутривенных введений крысам,
препарат был приготовлен, согласно настоящему изобретению, или в виде соли с основной
аминокислотой и/или в виде смеси с основной
аминокислотой. Далее, вышеуказанные препараты растворяли в различных носителях, таких
как водный раствор для инъекции и водный раствор для инъекции, также содержащий альбумин человека (в описании обозначенный как
НА). Кроме того, препараты эстрамустина фосфата в виде меглюминовых (в описании обозначенных как MEG) солей, необязательно в смеси
с НА только, использовали для сравнения. В
частности, следующие водные растворы для
инъекции были приготовлены и проверены
(табл. 1), где содержание активного ЕМР, а также основной аминокислоты или НА выражали в
виде молярных или весовых отношений:
Таблица 1
Были использованы самцы крыс SpragueDawley, поскольку они признаны как подходящие для прогнозирования токсических изменений у человека. Крысы были 6-недельные в начале исследования.
5
Вышеуказанные препараты вводили группам крыс в виде повторных внутривенных инъекций в течение 3 дней. Затем крыс умерщвляли: половину крыс на четвертый день и вторую
половину крыс на пятый день. Дозовый уровень
эстрамустина фосфата во всех различных тестовых растворах составлял 150 мг/кг/день. Клинические наблюдения записывали ежедневно. Побочное действие, такое как тромбофлебит, проявлялось в виде темного голубоватогочерноватого окрашивания хвоста в течение периода обработки. Метод, основанный на окрашивании хвоста и на распространении этого
окрашивания, был использован для оценки различных испытуемых препаратов.
Исходя из метода, препарат соли эстрамустина фосфата с меглюмином, раствор (b), рассматривают как положительный контроль (т.е.
заметная токсичность). Воду для инъекции (а)
вводили контрольной группе в качестве отрицательного контроля (т.е. без признаков токсичности). Гистологическая оценка была проведена на
хвосте крыс, обработанных композицией согласно изобретению. Эстрамустина фосфат в
водном растворе (b) вызывал, в используемой
дозе, местное раздражающее действие на участке инъецирования после первого введения и
заметные симптомы токсичности в конце эксперимента. Аналогично, симптомы токсичности
на участке инъецирования также наблюдали в
отношении ЕМР раствора для сравнения (с),
содержащего альбумин человека, в качестве
единственного защитного наполнителя против
язвенных поражений на участке инъецирования.
Наоборот, наблюдали сниженную в значительной степени токсичность или совсем не наблюдали токсичности в отношении препаратов согласно изобретению, содержащих аргинин (d),
(е) и (g), необязательно в смеси с альбумином
человека (f). Гистологическая оценка хвоста
крыс, обработанных указанными препаратами,
подтвердила полученные результаты. Кроме
того, защитное действие, оказанное основной
аминокислотой согласно изобретению, может
быть четко доказано путем сравнения препарата
(f) с препаратами (с), для которых наблюдали
признаки токсичности. Представляет интерес
то, что, действительно, оба препарата содержали одинаковое количество альбумина человека в
отношении активного вещества.
Таким образом, был сделан вывод, что эстрамустина фосфат в водном растворе, содержащем основную аминокислоту или в виде соли с
эстрамустина фосфатом или в смеси с ним, вызывал в значительно меньшей степени местное
раздражение по сравнению с водным раствором
эстрамустина фосфата как такового. Неожиданным оказалось то, что препараты согласно изобретению оказывали меньшее местное раздражение по сравнению с аналогичными растворами эстрамустина фосфата, содержащего извест-
005311
6
ные защитные наполнители, например, альбумин человека.
Особенно предпочтительной схемой введения препарата эстрамустина фосфата согласно
изобретению является разовая инфузия, которая
проводится раз в неделю, до максимальной дозы
4000 мг или 3500 мг/м2. Другой предпочтительной схемой является инфузия лекарственного
средства один раз каждые две - четыре недели.
Одна схема может превалировать над другой
при сравнении между собой схем с другой необязательной сопутствующей терапией. Указанные схемы могут повторяться курсами или в
виде многократных приемов.
Препараты согласно настоящему изобретению применяют в противоопухолевой терапии, в частности в лечении рака простаты, рака
молочной железы, меланомы, рака легкого, рака
поджелудочной железы, колоректального рака,
рака яичника и рака мозга.
Кроме вышесказанного заявители обнаружили, что аргинин и его фармацевтически приемлемые соли для парентерального применения
проявляли свое защитное действие против
тромбофлебита при использовании в комбинации с несколькими другими антинеопластическими агентами, которые, как известно, вызывают или, возможно, вызывают язвенные поражения на участке инъецирования при внутривенном введении.
Поэтому объектом изобретения также является фармацевтический препарат, который
содержит приемлемый для парентерального
введения носитель или разбавитель, антинеопластический агент, который, как известно,
вызывает язвенные поражения на участке инъецирования при внутривенном введении, и аргинин или его фармацевтически приемлемую
соль.
Кроме эстрамустина фосфата известны
другие антинеопластические агенты, вызывающие, по крайней мере, возможно вызывающие,
язвенные поражения и тромбофлебит на участке
инъецирования. Предпочтительно, указанные
антинеопластические агенты согласно изобретению выбирают из группы, состоящей из производных антрациклина, таких как доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин и
алкициклин (4-деметокси-3'-деамино-3'-азиридинил-4'-метилсульфонилдаунорубицин; внутренний код PNU 159548), и ингибиторы ангиогенеза, например, Sugen SU-5416 и Sugen SU6668.
Из вышеприведенного следует, что другим
предметом изобретения является применение
аргинина или его фармацевтически приемлемых
солей в приготовлении лекарственного средства
для лечения и профилактики побочных реакций,
обусловленных внутривенным введением антинеопластических агентов.
7
Как указано выше, эти побочные реакции
проявляются в виде язвенных поражений и
тромбофлебита на участке инъецирования.
В настоящем описании, если не указано
особо, под термином фармацевтически приемлемая соль аргинина подразумевают любую
соль для парентерального применения, включая,
предпочтительно, аддитивную соль аргинина с
хлористо-водородной, глутаминовой или аспарагиновой кислотой.
Препараты, являющиеся объектом настоящего изобретения, получают обычными способами, применяемыми в приготовлении фармацевтических форм для парентерального использования. Обычно соответствующее количество
эстрамустина фосфата диспергируют в воде и
затем растворяют путем добавления, по крайней
мере, эквимолярного количества основной аминокислоты, например, аргинина.
Дополнительное количество данной аминокислоты, например, аргинина, может присутствовать, чтобы достичь молярного соотношения эстрамустина фосфат:аргинин выше, чем
1:1, соответственно.
Иначе, соответствующее количество эстрамустина фосфата в виде фармацевтически
приемлемой соли для парентерального применения, например, меглюминовой соли эстрамустина фосфата, или в виде сухого порошка или в
лиофилизированном виде растворяют в фармацевтически приемлемом растворе для парентерального применения, например, в стерильной
воде или водном растворе декстрозы, например,
растворе 5% декстрозы в воде для внутривенного введения, и затем смешивают с соответствующим количеством основной аминокислоты,
например, аргинина. Вышеуказанную смесь
затем перемешивают, стерилизуют и впоследствии лиофилизируют обычными способами. Высушенный вымораживанием препарат получают
и хранят в ампулах для инъекции; добавление
соответствующего количества стерильной воды
или физиологического раствора для парентерального применения позволяет получить готовый для введения препарат.
Приведенный выше способ является подходящим также для приготовления препаратов с
высокими дозами эстрамустина фосфата, при
этом сохраняется желаемое весовое или молярное соотношение между компонентами. Единица активности инъецируемого препарата зависит от концентрации активного вещества в растворе этого вещества и, конечно, от объема ампул, которые используют для приготовления
готового к употреблению препарата.
Также, кроме вышеупомянутого альбумина человека, циклодекстринов, простого сульфоалкильного эфира циклодекстринов и их производных препараты согласно изобретению необязательно могут содержать дополнительные
фармацевтически приемлемые наполнители для
парентерального введения, такие как, например,
005311
8
наполнители, придающие объем, например, лактоза или маннит, буферные агенты, поддерживающие рН, антиоксиданты, консерванты, агенты, регулирующие тонус, и тому подобное.
Исходя из вышеприведенного, специалисту в данной области понятно, что указанные
выше способы применяют для приготовления
препаратов с эстрамустином, а также аргининсодержащих препаратов, включающих антинеопластические агенты, отличные от эстрамустина фосфата, которые, как известно, вызывают,
или, возможно, вызывают, побочные реакции
при внутривенном введении, проявляющиеся в
виде тромбофлебита.
Следующие примеры приведены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения без
представления каких-либо его ограничений.
Пример 1. Приготовление соли Nметилглюкамина и эстрамустина фосфата в смеси с альбумином человека (молярное соотношение эстрамустина фосфат:меглюмин=1:1, весовое соотношение эстрамустина фосфат:альбумин=1:0,21).
300 мг эстрамустина фосфата взвешивали
в химическом стакане и диспергировали в 5 мл
воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем добавляли 120,8 мг Nметилглюкамина к водной дисперсии активного
вещества при перемешивании и через несколько
минут получали прозрачный раствор. 0,250 мл
коммерчески доступного раствора человеческого альбумина в концентрации 25% добавляли,
продолжая при этом перемешивать раствор.
Конечный объем полученного раствора
доводили водой до 10 мл для того, чтобы достичь конечной концентрации 30 мг/мл эстрамустина фосфата и 6,25 мг/мл альбумина человека
(весовое соотношение 1:0,21, соответственно).
Раствор, приготовленный описанным способом, надлежащим образом стерилизовали путем фильтрации, затем тестировали на крысах в
отношении локальной чувствительности вен к
указанному раствору.
Пример 2.
Описанный в примере 1 препарат также
получали растворением коммерчески доступного, высушенного вымораживанием препарата
Estracyt®, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Препарат восстанавливали путем
использования 10 мл раствора альбумина человека в концентрации 6,25 мг/мл с тем, чтобы
получить конечную концентрацию 30 мг/мл
эстрамустина фосфата и 6,25 мг/мл альбумина
человека (весовое соотношение 1:0,21, соответственно).
Раствор альбумина может быть приготовлен или растворением в воде соответствующего
количества альбумина человека в виде сухого
порошка, или соответственно разбавлением
коммерчески доступного раствора альбумина
человека.
9
Пример 3. Приготовление соли аргинина и
эстрамустина фосфата (молярное соотношение
эстрамустина фосфат:аргинин=1:1).
300 мг эстрамустина фосфата взвешивали
в химическом стакане и диспергировали в 5 мл
воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем к водной дисперсии активного вещества добавляли 101 мг аргинина в виде основания, продолжая при этом перемешивание до тех пор, пока не образовывался прозрачный раствор.
Конечный объем полученного раствора
доводили водой до 10 мл для того, чтобы достичь конечной концентрации 30 мг/мл эстрамустина фосфата и 10,1 мг/мл аргинина (молярное
соотношение 1:1 соответственно).
Раствор, приготовленный описанным способом, надлежащим образом стерилизовали путем фильтрации, затем тестировали на крысах в
отношении локальной чувствительности вен к
указанному раствору.
Пример 4. Приготовление соли аргинина и
эстрамустина фосфата в смеси с аргинином (молярное соотношение эстрамустина фосфат:аргинин=1:2).
300 мг эстрамустина фосфата взвешивали
в химическом стакане и диспергировали в 5 мл
воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем к водной дисперсии активного вещества добавляли 202 мг аргинина в виде основания, продолжая при этом перемешивание до тех пор, пока не образовывался прозрачный раствор. Щелочной рН полученного раствора доводили до физиологического значения,
приблизительно до 7,5, путем медленного добавления разбавленной хлористо-водородной
кислоты.
Конечный объем полученного раствора
доводили водой до 10 мл для того, чтобы достичь конечной концентрации 30 мг/мл эстрамустина фосфата и 20,2 мг/мл аргинина (молярное
соотношение 1:2, соответственно).
Раствор, приготовленный описанным способом, надлежащим образом стерилизовали путем фильтрации, затем тестировали на крысах в
отношении локальной чувствительности вен к
указанному раствору.
Пример 5. Приготовление соли аргинина и
эстрамустина фосфата в смеси с альбумином
человека (молярное соотношение эстрамустина
фосфат:аргинин=1:1, весовое соотношение эстрамустина фосфат:альбумин=1:0,21).
300 мг эстрамустина фосфата взвешивали
в химическом стакане и диспергировали в 5 мл
воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем к водной дисперсии активного вещества добавляли 101 мг аргинина в виде основания, продолжая при этом перемешивание до тех пор, пока не образовывался прозрачный раствор. 0,250 мл коммерчески доступного
раствора человеческого альбумина в концентра-
005311
10
ции 25% добавляли, продолжая при этом перемешивание раствора.
Конечный объем полученного раствора
доводили водой до 10 мл для того, чтобы достичь конечной концентрации 30 мг/мл эстрамустина фосфата, 10,1 мг/мл аргинина и 6,25 мг/мл
альбумина человека. Молярные и весовые соотношения между компонентами раствора были
следующие: молярное соотношение эстрамустина фосфат:аргинин равно 1:1, весовое соотношение эстрамустина фосфат:альбумин человека равно 1:0,21.
Раствор, приготовленный описанным способом, надлежащим образом стерилизовали путем фильтрации, затем тестировали на крысах в
отношении локальной чувствительности вен к
указанному раствору.
Пример 6. Приготовление соли Nметилглюкамина и эстрамустина фосфата в смеси с аргинином (молярное соотношение эстрамустина фосфат:меглюмин:аргинин=1:1:2).
300 мг эстрамустина фосфата взвешивали
в химическом стакане и диспергировали в 5 мл
воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем добавляли 120,8 мг Nметилглюкамина к водной дисперсии активного
вещества при перемешивании и через несколько
минут получали прозрачный раствор. Затем было добавлено полное количество 202 мг аргинина к вышеописанному раствору путем использования подходящей смеси аргинина в виде основания и аргинина в виде гидрохлорида для
того, чтобы поддержать рН около физиологической величины 7,5.
Конечный объем полученного раствора
доводили водой до 10 мл для того, чтобы достичь конечной концентрации 30 мг/мл эстрамустина фосфата и 20,2 мг/мл аргинина (молярное
соотношение 1:2, соответственно).
Раствор, приготовленный описанным способом, надлежащим образом стерилизовали путем фильтрации, затем тестировали на крысах в
отношении локальной чувствительности вен к
указанному раствору.
Пример 7.
Описанный в примере 6 препарат также
получали путем солюбилизации коммерчески
доступного, высушенного вымораживанием
препарата Estracyt®, содержащего 300 мг/ампулу
активного вещества. Препарат получали путем
использования 10 мл раствора аргинина в концентрации 20,2 мг/мл с тем, чтобы получить
конечную концентрацию 30 мг/мл эстрамустина
фосфата и 20,2 мг/мл аргинина (молярное соотношение 1:2, соответственно).
Раствор аргинина, используемый для растворения высушенного вымораживанием препарата, содержал надлежащую смесь аргинина в
виде основания и аргинина в виде гидрохлорида, чтобы поддержать рН около физиологического значения 7,5.
11
Пример 8. Приготовление препарата, содержащего доксорубицин и аргинин при молярном соотношении 1:1.
Хлоргидрат доксорубицина (40 мг) и аргинин (12 мг) взвешивали в колбе и смесь растворяли в физиологическом растворе (15 мл) NaCl
0,9% маc./об. при перемешивании. Затем добавляли раствор хлористо-водородной кислоты до
рН=3. Приготовленный таким образом раствор
затем разбавляли указанным выше физиологическим раствором до конечного объема 20 мл,
чтобы достичь конечной концентрации 2 мг/мл
доксорубицина и 0,6 мг/мл аргинина (молярное
соотношение 1:1, соответственно).
Пример 9. Приготовление препарата, содержащего доксорубицин и аргинин при молярном соотношении 1:2.
Выполняя описанную в примере 8 процедуру и используя количество аргинина в два
раза больше, то есть 24 мг аргинина на 40 мг
гидрохлорида доксорубицина, получали раствор, содержащий доксорубицин и аргинин в
молярном соотношении 1:2, соответственно.
Пример 10. Приготовление препарата, содержащего Sugen SU-5416 и аргинин при молярном соотношении 1:1.
10 мл водного раствора NaCl (0,9%
маc./об.) разбавляли 10 мл воды в колбе для получения раствора NaCl в концентрации 0,45%
маc./об. Затем к полученному раствору добавляли хлоргидрат аргинина (39,79 мг) и растворяли
путем встряхивания. Приготовленный таким
образом раствор использовали, чтобы разбавить
раствор Sugen SU-5416, имеющий следующий
состав:
Разбавление проводили смешиванием одной части препарата, содержащего активное
вещество Sugen SU-5416, с двумя частями раствора, содержащего аргинин, с тем, чтобы получить конечный раствор Sugen SU-5416 и аргинина при молярном соотношении 1:1.
Пример 11. Приготовление препарата, содержащего Sugen SU-5416 и аргинин при молярном соотношении 1:2.
Выполняя описанную в примере 10 процедуру и используя количество гидрохлорида аргинина в два раза больше, то есть 79,58 мг, получали раствор, содержащий Sugen SU-5416 и
аргинин в молярном соотношении 1:2, соответственно.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический препарат, который
содержит приемлемый для парентерального
005311
12
введения носитель или разбавитель и эстрамустина фосфат и основную аминокислоту.
2. Препарат по п.1, в котором основной
аминокислотой является аргинин.
3. Препарат по п.1 или 2, в котором эстрамустина фосфат находится в виде фармацевтически приемлемой соли для парентерального
применения.
4. Препарат по п.3, в котором эстрамустина фосфат находится в виде соли с аргинином,
гистидином, лизином или N-метилглюкамином.
5. Препарат по п.4, в котором эстрамустина фосфат находится в виде соли с аргинином
или N-метилглюкамином.
6. Препарат по любому из предыдущих
пунктов, содержащий эстрамустина фосфат и
аргинин в молярном соотношении ниже, чем
1:1.
7. Препарат по п.6, содержащий эстрамустина фосфат и аргинин в молярном соотношении, составляющем приблизительно 1:2.
8. Препарат по п.1, который дополнительно содержит альбумин человека, циклодекстрин
или простой сульфоалкильный эфир циклодекстрина.
9. Препарат по п.1, который дополнительно содержит альбумин человека.
10. Препарат по любому из предыдущих
пунктов, который находится в виде разовой дозы для инфузии, содержащей по меньшей мере
1300 мг эстрамустина фосфата.
11. Препарат по любому из предыдущих
пунктов, который находится в виде разовой дозы для инфузии, содержащей по крайней мере
950 мг/м2 эстрамустина фосфата.
12. Препарат по п.10 или 11, в котором основной аминокислотой является аргинин.
13. Препарат по любому из предыдущих
пунктов для внутривенного применения.
14. Препарат по любому из предыдущих
пунктов для лечения рака.
15. Препарат по п.14, в котором рак представляет собой рак простаты, рак молочной железы, меланому, рак легкого, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак яичника
или рак мозга.
16. Препарат по п.1, в котором приемлемым для парентерального введения носителем
является физиологический раствор для парентерального применения, который содержит основную аминокислоту, а эстрамустина фосфат
находится в лиофилизированном виде.
17. Продукт, который включает:
(i) фармацевтический препарат, который
содержит приемлемый для парентерального
введения носитель или разбавитель и эстрамустина фосфат и основную аминокислоту, и
(ii) один или более химиотерапевтических
агентов, выбранных из группы, состоящей из
производных таксана, таких как паклитаксел и
доцетаксел; камптотецина и его производных,
таких как СРТ-11 и 9-аминокамптотецин; про-
13
005311
изводных антрациклина, как например, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин, алкициклин (4-деметокси-3'-деамино-3'азиридинил-4'-метилсульфонилдаунорубицин;
внутренний код PNU 159548); этопозида;
навелбина; винбластина;
производных платины, как например, карбоплатин и цисплатин;
ингибиторов ангиогенеза, таких как Sugen
SU-5416 и Sugen SU-6668, необязательно в виде
липосомных препаратов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в
противораковой терапии.
18. Продукт по п.17, в котором основной
аминокислотой является аргинин.
19. Продукт по п.17 для внутривенного
применения.
20. Продукт по п.17 для применения в лечении рака простаты, рака молочной железы,
меланомы, рака легкого, рака поджелудочной
железы, колоректального рака, рака яичника
или рака мозга.
21. Препарат, как определено в п.13, для
применения для подавления или снижения побочных реакций, обусловленных внутривенным
введением эстрамустина фосфата и его фармацевтически приемлемых солей.
22. Препарат по п.21, где побочные реакции проявляются в виде язвенных поражений и
тромбофлебита на участке инъецирования.
23. Продукт, который содержит эстрамустина фосфат в лиофилизированном виде и физиологический раствор для парентерального
применения, содержащий основную аминокислоту.
24. Применение эстрамустина фосфата и
основной аминокислоты в производстве лекар-
14
ственного препарата для парентерального введения.
25. Применение по п.24, где лекарственный препарат предназначен для внутривенного
введения.
26. Фармацевтический препарат, содержащий приемлемый для парентерального введения
носитель или разбавитель, антинеопластический
агент, выбранный из группы, состоящей из производных антрациклина, таких как доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин,
алкициклин (4-деметокси-3'-деамино-3'-азиридинил-4'-метилсульфонилдаунорубицин; внутренний код PNU 159548), и ингибиторов ангиогенеза, таких как Sugen SU-5416 и Sugen SU6668, который вызывает язвенные поражения на
участке инъецирования при внутривенном введении, и аргинин или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Применение аргинина или его фармацевтически приемлемых солей в приготовлении
лекарственного препарата для лечения и профилактики побочных реакций, обусловленных
внутривенным введением антинеопластических
агентов.
28. Применение по п.27, где побочные реакции проявляются в виде язвенных поражений
и тромбофлебита на участке инъецирования.
29. Применение по п.27, где антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из эстрамустина фосфата; производных
антрациклина, таких как доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин и алкициклин (4-деметокси-3'-деамино-3'-азиридинил-4'метилсульфонилдаунорубицин; внутренний код
PNU 159548), и ингибиторов ангиогенеза, таких
как Sugen SU-5416 и Sugen SU-6668.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6